KR20090086075A - 2-아미노카르보닐-피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-아미노카르보닐-피리딘 유도체 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)로서 이들의 용도에 관계한다.
2-아미노카르보닐-피리딘 유도체

Description

2-아미노카르보닐-피리딘 유도체{2-AMINOCARBONYL-PYRIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 2-아미노카르보닐-피리딘 유도체 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)로서 이들의 용도에 관계한다.
지혈(haemostasis)은 혈관계(vascular system)에서 혈액의 유동성(fluidity)을 유지하면서 고형 응혈(solid blood clot)의 신속한 형성으로 혈관 손상(blood vessel injury) 이후 과도한 혈액 손실을 예방하는 자연적 균형(natural balance)을 지칭한다. 혈관 손상후, 혈관의 수축과 혈소판 유착(platelet adhesion)이 진행되고, 그 직후에 혈소판의 응집, 응고 캐스케이드(coagulation cascade)의 활성화와 최종적으로, 섬유소 용해계(fibrinolytic system)의 활성화가 진행된다. 지혈 비정상(haemostatic abnormality)은 치명적인 과도한 출혈(bleeding) 또는 혈전증(thrombosis)을 유발할 수 있다.
상이한 작용 기전(mechanisms of action)에 기초한 일련의 항혈소판제(antiplatelet agent)가 과거 수년 동안 개발되었다. 항혈소판 치료에서 가장 폭넓게 이용되는 작용제는 아스피린(aspirin)인데, 이는 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)-1을 비가역적으로 저해하고, 따라서 트롬복산 경로(thromboxane pathway)에 영향을 준다. 최적으로 효과적인 것은 아니지만, 아스피린 치료는 새로운 치료제가 비교되고 판단되는 표준 요법(standard therapy)이다.
다른 약제, 예를 들면, 포스포디에스테라아제 저해물질(phosphodiesterase inhibitor) 디피리다몰(dipyridamole)과 실로스타졸(cilostazol) 및 비타민 K 길항물질(와파린(warfarin))이 시판되고 있긴 하지만 이들 약물에서 바람직한 특징만 관찰되는 것은 아니다. 혈소판 응집을 차단하는 정맥내 적용가능한 3가지 강력한 GPIIb/IIIa 수용체 길항물질(압식시맙(abciximab), 엡티피바타이드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban))이 시판되고 있다. 이들 이외에, 일부 경구 활성 GPIIb/IIIa 길항물질(가령, 시브라피반(sibrafiban), 세밀로피반(xemilofiban) 또는 오르보피반(orbofiban))은 현재까지 임상적 개발에서 성공적이지 못하였다.
아데노신 5'-디포스페이트(Adenosine 5'-diphosphate, ADP)는 혈소판 활성화와 응집에서 핵심 매개인자이고, 2가지 혈소판 ADP 수용체 P2Y1과 P2Y12를 간섭한다.
혈소판 ADP 수용체의 길항물질은 혈소판 응집의 저해와 항혈전 활 성(antithrombotic activity)을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 현재까지 알려진 가장 효과적인 길항물질은 티에노피리딘 티클로피딘(thienopyridines ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel)과 CS-747인데, 이들은 항혈전제(antithrombotic agent)로서 임상적으로 이용되고 있다. 이들 약물은 그들의 반응성 대사물질(reactive metabolite)을 통하여, ADP 수용체 아형 P2Y12를 비가역적으로 차단하는 것으로 밝혀졌다.
일부 P2Y12 길항물질, 예를 들면, AR-C69931MX(Cangrelor) 또는 AZD6140은 II기 임상 연구 중에 있다. 이들 저해물질은 선택적 혈소판 ADP 수용체 길항물질인데, 이들은 ADP-의존성 혈소판 응집을 저해하고, 생체내에서 효과적이다.
피페라지노-카르보닐메틸아미노카르보닐-나프틸 또는 -퀴놀릴 유도체는 WO 02/098856과 WO 2004/052366에서 ADP 수용체 길항물질로서 기술되었다.
본 발명은 먼저, 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염에 관계한다:
Figure 112009027911294-PCT00001
R1은 할로겐, 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리이고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 치환될 수 있고, 또는 R1은 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 내지 3회 치환된(바람직하게는, 선택적으로 1회 또는 2회 치환된, 더욱 바람직하게는, 선택적으로 1회 치환된) 페닐이고;
W는 단일 결합이고, R2는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 선택적으로 치환되고;
Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고, 또는 Ra는 수소이고, Rb는 알콕시이고;
R4와 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
R6은 알콕시이고;
Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -COOH, 시아노, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7은 알킬이고;
단서로써,
R1이 할로겐이면, W와 R2는 W가 단일 결합이고 R2가 수소 또는 할로겐이 되는 경우가 제외되고,
Ra가 불소이면, i) R1은 불소, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고, ii) W는 O- 또는 -S-가 아니고, iii) W가 단일 결합이면, R2는 수소가 아니다.
화학식 I 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 따라서 화학식 I 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)이다. 따라서 이들은 요법(복합 요법(combination therapy) 포함)에 유용한데, 여기서 이들은 혈소판 활성화(activation), 응집(aggregation)과 탈과립(degranulation)의 저해물질(inhibitor)로서, 혈소판 세분(disaggregation)의 촉진물질(promoter)로서, 또는 항혈전제(anti-thrombotic agent)로서 폭넓게 이용될 수 있다.
아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에서 다양한 화학적 모이어티(chemical moiety)의 정의를 제공한다. 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.
본 명세서에서, “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 불소 또는 염소를 지칭한다.
본 명세서에서, “알킬”(단독으로 또는 조합으로)은 1개 내지 7개의 탄소 원자(가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, n-헵틸 또는 이소-헵틸), 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, “하이드록시알킬”은 하나의 수소 원자가 하이드록시(즉, -OH) 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 하이드록시알킬의 실례에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-1-메틸-에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸, 1-하이드록시-프로필, 3-하이드록시-프로필, 1-하이드록시-부틸, 3-하이드록시-부틸, 4-하이드록시-부틸, 3-하이드록시-펜틸과 3-하이드록시-3-메틸-부틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알콕시알킬”은 하나의 수소 원자가 아래에 정의된 바와 같은 알콕시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알콕시알킬의 실례에는 메톡시메틸과 2-메톡시-1-메틸-에틸이 포함되지만 이들에 국한 되지 않는다.
본 명세서에서, “사이클로알킬”은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸(바람직하게는, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸, 더욱 바람직하게는, 메톡시메틸) 또는 알콕시(바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시, 더욱 바람직하게는, 메톡시)에 의해 1회 치환될 수 있는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 환형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 사이클로알킬의 대표적인 실례에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시-사이클로헥실, 2-하이드록시메틸-사이클로프로필과 2-메톡시메틸-사이클로프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “아릴”은 6개 내지 14개의 탄소 고리-원자, 바람직하게는, 6개 내지 10개의 탄소 고리-원자를 보유하는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 갖는 방향족 환형 기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 기(특히, 페닐 기)를 지칭한다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 아릴 기(특히, 임의의 페닐 기)는 1개, 2개 또는 그 이상의 치환기(바람직하게는, 1개 내지 3개의 치환기, 더욱 바람직하게는, 1개 또는 2개의 치환기, 특히, 1개의 치환기)로 치환될 수 있는데, 이들 치환기는 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 선택된다. 아릴 기의 특정 실례는 페닐, 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 2,4-디메톡시페닐과 2,4-디메틸페닐이다.
본 명세서에서, “헤테로아릴”은 단독으로 또는 조합으로, 최대 14개의 고리 원자를 보유하는 단일-, 이중- 또는 삼중환형 방향족 고리 시스템을 지칭하는데, 여기서 최소한 하나의 고리는 질소, 산소와 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최소한 하나의 헤테로원자를 보유한다; 이에 더하여, “헤테로아릴”은 또한, 1-옥시-피리디닐 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기(바람직하게는, 1개 내지 2개의 치환기, 더욱 바람직하게는, 1개의 치환기)로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 1-옥시-4-피리디닐, 1-옥시-3-피리디닐, 1-옥시-2-피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 카르바졸릴, 페노티아지닐과 페녹사지닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “단일환형 헤테로아릴”은 5개 또는 6개의 고리 원자를 보유하는 단일환형 방향족 고리 시스템을 지칭하는데, 이들 원자 중에서 1개 또는 2개는 O, N 또는 S에서 선택되는 헤테로원자이다. 이러한 단일환형 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 2개의 치환기(바람직하게는, 1개의 치환기)로 치환된다. 단일환형 헤테로아릴의 대표적인 실례에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐과 피리미디닐 이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “헤테로사이클릴”은 단독으로 또는 임의의 조합으로, 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 보유하는 3개 내지 7개 고리 구성원의 치환되지 않은 포화된 단일환형 모이어티를 지칭하지만, (i) 헤테로사이클릴 기는 질소 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되지 않고, (ii) 3개 또는 4개 고리 구성원의 헤테로사이클릴 기는 질소 원자인 단지 하나의 헤테로원자를 보유하고, (iii) 헤테로사이클릴 기는 2개의 황 원자를 보유하지 않는다. 헤테로사이클릴 기의 황 원자는 산화된 형태(oxidised form), 다시 말하면, 술폭시드(sulfoxide) 또는 술포닐(sulfonyl)로서 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴의 대표적인 실례에는 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐과 티오모르폴리닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알콕시”(단독으로 또는 조합으로)는 1개 내지 6개의 탄소 원자(가령, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 이소-헥실옥시), 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다.
본 명세서에서, “알콕시알킬”은 하나의 수소 원자가 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알콕시알킬의 실례에는 메톡시메틸과 2-메톡시-1-메틸-에틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알킬렌”은 단독으로 또는 조합으로, 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 실례에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), n-프로필렌(-CH2-CH2-CH2-)과 이소-프로필렌(-CH2-CH(CH3)-)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “페닐알킬렌”은 알킬이 앞서 정의된 바와 같은 치환되지 않은 2가 페닐알킬 기를 지칭하는데, 상기 2가 기는 한쪽 면에서 페닐 기의 탄소 원자 중에서 하나에 의해, 그리고 다른 면에서 알킬 기의 탄소 원자 중에서 하나에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
게다가, 원자 주변에 배치된 기호 “*”는 분자의 나머지 부분에 라디칼(radical)의 부착 지점(point of attachment)을 지시하는데 이용된다. 가령,
Figure 112009027911294-PCT00002
는 테트라하이드로푸란-3-일 라디칼을 지시한다.
이들 이외에, 아래의 단락에서는 다양한 다른 용어의 정의를 제공한다. 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.
“제약학적으로 허용되는 염”은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다 .
본 명세서에서, “실온”은 25℃의 온도를 지칭한다.
온도와 관련하여 이용되지 않으면, 수치(numerical value) “X”에 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, X - X의 10% 내지 X + X의 10% 범위의 간격(interval), 바람직하게는, X - X의 5% 내지 X + X의 5% 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 “Y” 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 범위의 간격, 바람직하게는, 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 범위의 간격을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 특히, 화학식 ICE의 화합물이다.
Figure 112009027911294-PCT00003
R1은 할로겐, 피라졸릴, 또는 할로겐 또는 메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
W는 단일 결합이고, R2는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 헤테로사이클릴; 하이드록시, 하이드록시메틸과 알콕시메틸로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 또는 알콕시 기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R3은 수소이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 피라졸릴 고리를 형성하고;
Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고, 또는 Ra는 수소이고, Rb는 알콕시 이고;
R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
R6은 알콕시이고;
Y는 알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -COOH, 시아노, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7은 알킬이고;
단서로써,
R1이 할로겐이면, W와 R2는 W가 단일 결합이고 R2가 수소 또는 할로겐인 경우가 제외되고,
Ra가 불소이면, i) R1은 불소 또는 메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고, ii) W는 O- 또는 -S-가 아니고, iii) W가 단일 결합이면, R2는 수소가 아니다.
본 발명의 특정 구체예는 화학식 IP의 화합물 또는 이런 화합물의 염인 화학식 I의 화합물에 관계한다:
Figure 112009027911294-PCT00004
R1은 할로겐, 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리이고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 치환될 수 있고, 또는 R1은 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 내지 3회 치환된(바람직하게는, 선택적으로 1회 또는 2회 치환된, 더욱 바람직하게는, 선택적으로 1회 치환된) 페닐이고;
W는 단일 결합이고, R2는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴 이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R4와 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
R6은 알콕시이고;
Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 시아노, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7은 알킬이고;
단서로써, R1이 할로겐이면, W와 R2는 W가 단일 결합이고 R2가 수소 또는 할로겐인 경우가 제외되고,
W가 단일 결합이고 R2가 수소 또는 할로겐이면, R1은 할로겐이 아니다.
화학식 IP의 화합물은 특히, 화학식 ICEP의 화합물이다:
Figure 112009027911294-PCT00005
R1은 할로겐, 피라졸릴, 또는 할로겐 또는 메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
W는 단일 결합이고, R2는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 헤테로사이클릴; 하이드록시, 하이드록시 메틸과 알콕시메틸로 구성된 군에서 선택되는 치환기로 선택적으로 1회 치환된 3개 내지 7개의 탄소 원자의 사이클로알킬, 알콕시 기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R3은 수소이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 피라졸릴 고리를 형성하고;
R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
R6은 알콕시이고;
Y는 알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 시아노이고;
단서로써,
R1이 할로겐이면, W와 R2는 W가 단일 결합이고 R2가 수소 또는 할로겐인 경우가 제외되고,
W가 단일 결합이고 R2가 수소 또는 할로겐이면, R1은 할로겐이 아니다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 할로겐, 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리이고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 치환될 수 있고, 또는 R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회(바람직하게는, 1회) 치환된 페닐이고;
- W는 단일 결합이고, R2는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 단일환형 헤테로아릴, 또는 각각, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R6은 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 수소, -OH, -COOH, 시아노 또는 테트라졸릴이다.
화학식 IP의 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 할로겐, 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4- 트리아졸릴 고리이고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 치환될 수 있고, 또는 R1은 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 선택적으로 1회 또는 2회(바람직하게는, 1회) 치환된 페닐이고;
- W는 단일 결합이고, R2 는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 단일환형 헤테로아릴, 또는 각각, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- R6은 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 시아노 또는 테트라졸릴이다.
화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- W는 단일 결합이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 단일환형 헤테로아릴, 또는 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군의 구성원에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH 또는 테트라졸릴이다.
화학식 IP의 더욱 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- W는 단일 결합이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 단일환형 헤테로아릴, 또는 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군의 구성원에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH 또는 테트라졸릴이다.
화학식 I의 이보다 더욱 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 할로겐 또는 메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- W는 단일 결합이고, R2는 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시와 에톡시로 구성된 군의 구성원에 의해 선택적으로 1회 치환된 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 헤테로사이클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 메톡시 또는 에톡시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 3개 또는 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
화학식 IP의 이보다 더욱 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 할로겐 또는 메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- W는 단일 결합이고, R2는 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시와 에톡시로 구성된 군의 구성원에 의해 선택적으로 1회 치환된 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 헤테로사이클릴이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 메톡시 또는 에톡시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 페닐이고;
- W는 단일 결합이고, R2는 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된(바람직하게는, 1회 치환된) 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 헤테로사이클릴(특히, 테트라하이드로푸란-3-일)이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 하이드록시알킬이고, R3은 수소이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원 중에서 하나는 -CHRx-이고, 다른 구성원은 각각, -CH2-이고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸 또는 메톡시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리(특히, 피라졸릴 고리)를 형성하고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 부톡시(특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
화학식 IP의 특히 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존 재하는 화합물이다:
- R1은 페닐이고;
- W는 단일 결합이고, R2는 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된(바람직하게는, 1회 치환된) 하이드록시알킬 또는 사이클로알킬이고; 또는
W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 헤테로사이클릴(특히, 테트라하이드로푸란-3-일)이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2는 하이드록시알킬이고, R3은 수소이고; 또는
W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원 중에서 하나는 -CHRx-이고, 다른 구성원은 각각, -CH2-이고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸 또는 메톡시이고; 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리(특히, 피라졸릴 고리)를 형성하고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 에톡시이고;
- Y는 알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더 나아가, 화학식 I 또는 IP의 화합물(여기서, Y는 알킬렌)은 일반적으로, 화학식 I 또는 IP의 다른 화합물보다 선호된다. 게다가, 화학식 I 또는 IP의 화합물(여기서, Z는 -OH, -COOH 또는 테트라졸릴)은 일반적으로, 화학식 I 또는 IP의 다른 화합물보다 선호된다.
W가 -O- 또는 -S-이고, R2가 헤테로사이클릴이면, R2는 바람직하게는, 아래 화학식의 기(group)이다:
Figure 112009027911294-PCT00006
여기서 X는 O, S, NH, SO 또는 SO2(특히, O)이고, m은 1이고 n은 2 또는 3이거나, 또는 m은 2이고 n은 2이다.
특히, W가 -O- 또는 -S-이고, R2가 헤테로사이클릴이면, R2는 아래 화학식 중에서 하나의 기:
Figure 112009027911294-PCT00007
특히, 아래 화학식의 기이다:
Figure 112009027911294-PCT00008
화학식 I 또는 IP 의 화합물(또는 이의 염, 특히, 이의 제약학적으로 허용되는 염)의 아래의 주요 구체예가 특히 바람직하다.
본 발명의 첫 번째 주요 구체예에 따라,
화학식 I의 화합물은 W가 단일 결합인 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IB의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IB의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기로 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 단일환형 헤테로아릴, 또는 각각, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 수소, -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
본 발명의 상기 첫 번째 주요 구체예의 이형에 따라, 화학식 I의 화합물은 W가 단일 결합인 화학식 IP의 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IBP의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IBP의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 단일환형 헤테로아릴, 또는 각각, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
적절하게는, 화학식 IB의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유 한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 단일환형 헤테로아릴 또는 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군의 구성원에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
적절하게는, 화학식 IBP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 단일환형 헤테로아릴, 또는 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군의 구성원에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IB의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐과 메틸로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시와 에톡시로 구성된 군의 구성원에 의해 선택적으로 1회 치환된(바람직하게는, 1회 치환된) 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고(특히, Ra는 수소이고, Rb는 수소이고);
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은
3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IBP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐과 메틸로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시와 에톡시로 구성된 군의 구성원에 의해 선택적으로 1회 치환된(바람직하게는, 1회 치환된) 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 에톡시이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 두 번째 주요 구체예에 따라, 화학식 I의 화합물은 W가 -O-인 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IO의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IO의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 각각, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
- Ra가 수소 또는 불소이고, Rb가 수소이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 수소, -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
본 발명의 상기 두 번째 주요 구체예의 이형에 따라, 화학식 I의 화합물은 W가 -O-인 화학식 IP의 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 I의 화합물OP”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IOP의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 각각, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
적절하게는, 화학식 IO의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 페닐이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
적절하게는, 화학식 IOP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 페닐이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IO의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 사이클로알킬(특히, 사이클로펜틸) 또는 헤테로사이클릴(특히, 테트라하이드로푸란-3-일)이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고(특히, Ra는 수소이고, Rb는 수소이고);
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IOP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 사이클로알킬(특히, 사이클로펜틸) 또는 헤테로사이클릴(특히, 테트라하이드로푸란-3-일)이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 에톡시이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 세 번째 주요 구체예에 따라, 화학식 I의 화합물은 W가 -S-인 화 합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IS의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IS의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 각각, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
- Ra가 수소 또는 불소이고, Rb가 수소이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 수소, -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
본 발명의 상기 세 번째 주요 구체예의 이형에 따라, 화학식 I의 화합물은 W가 -S-인 화학식 IP의 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 ISP의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 ISP의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 각각, 할로겐, 알킬과 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
적절하게는, 화학식 IS의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 페닐이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
적절하게는, 화학식 ISP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 페닐이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IS의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 알킬 또는 페닐(특히, 알킬)이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고(특히, Ra는 수소이고, Rb는 수소이고);
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 ISP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 알킬 또는 페닐(특히, 알킬)이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 에톡시이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 네 번째 주요 구체예에 따라, 화학식 I의 화합물은 W가 -NR3-인 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IN의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IN의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3이 수소 또는 알킬이고; 또는
R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- Ra가 수소 또는 불소이고, Rb가 수소이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬이고, Z가 수소, -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
본 발명의 상기 네 번째 주요 구체예의 이형에 따라, 화학식 I의 화합물은 W는 -NR3-인 화학식 IP의 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 INP의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 INP의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3이 수소 또는 알킬이고; 또는
R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
적절하게는, 화학식 IN의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
- R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 메톡시 또는 에톡시이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
적절하게는, 화학식 INP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 메톡시 또는 에톡시이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IN의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R3은 수소이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시 또는 메톡시이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 피라졸릴 고리를 형성하고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고(특히, Ra는 수소이고, Rb는 수소이고);
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 INP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R3은 수소이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시 또는 메톡시이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 피라졸릴 고리를 형성하고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 에톡시이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
상기 네 번째 주요 구체예의 이형에 따라, 화학식 IN의 화합물은 -NR3- 라디칼의 질소 원자가 고리의 구성원이 아닌 화합물, 다시 말하면, R2가 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬인 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 INL의 화합물”로 총칭된다.
상기 네 번째 주요 구체예의 상기 이형의 하위집합에 따라, 화학식 IN의 화합물은 -NR3- 라디칼의 질소 원자가 고리의 구성원이 아닌 화학식 INP의 화합물, 다시 말하면, R2가 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬인 화학식 INP의 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 INPL의 화합물”로 총칭된다.
적절하게는, 화학식 INL의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유 한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
적절하게는, 화학식 INPL의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 INL의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 알킬 또는 하이드록시알킬(특히, 하이드록시알킬)이고, R3은 수소이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고(특히, Ra는 수소이고, Rb는 수소이고);
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 INPL의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 알킬 또는 하이드록시알킬(특히, 하이드록시알킬)이고, R3은 수소이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 에톡시이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
상기 네 번째 주요 구체예의 다른 이형에 따라, 화학식 IN의 화합물은 -NR3- 라디칼의 질소 원자가 고리의 구성원인 화합물, 다시 말하면, R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원이 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리가 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx가 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시인 화합물, 또는 R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸 릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리가 메틸 기에 의해 선택적으로 치환된 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 INR의 화합물”로 총칭된다.
상기 네 번째 주요 구체예의 다른 이형의 하위집합에 따라, 화학식 IN의 화합물은 -NR3- 라디칼의 질소 원자가 고리의 구성원인 화학식 INP의 화합물, 다시 말하면, R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원이 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리가 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx가 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시인 화학식 INP의 화합물, 또는 R2와 R3이 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리가 메틸 기에 의해 선택적으로 치환된 화학식 INP의 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 I의 화합물NPR”로 총칭된다.
적절하게는, 화학식 INR의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 수소 또는 -COOH이다.
적절하게는, 화학식 INPR의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 INR의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 메톡시 또는 에톡시(특히, 하이드록시 또는 메톡시)이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리(특히, 피라졸릴 고리)를 형성하고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 수소 또는 -COOH(바람직하게는, -COOH)이다.
더욱 적절하게는, 화학식 INPR의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선 택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸, 메톡시 또는 에톡시(특히, 하이드록시 또는 메톡시)이고; 또는
R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리(특히, 피라졸릴 고리)를 형성하고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 에톡시이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
화학식 INR의 특히 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 6개 구성원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 메톡시 또는 에톡시, 특히, 메톡시이고(적절하게는, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 특히, (S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일을 형성한다);
- Ra와 Rb는 각각, 수소이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시, 더욱 바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이다.
화학식 INR의 다른 특히 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선 택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 6개 구성원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 메톡시 또는 에톡시, 특히, 메톡시이고(적절하게는, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 특히, (S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일을 형성한다);
- Ra는 불소이고, Rb는 수소이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시, 더욱 바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이다.
본 발명의 다섯 번째 주요 구체예에 따라, 화학식 I의 화합물은 W가 -C≡C-인 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IT의 화합 물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IT의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 수소, -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
본 발명의 다섯 번째 주요 구체예의 이형에 따라, 화학식 I의 화합물은 W가 -C≡C-인 화학식 IP의 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 ITP의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 ITP의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
적절하게는, 화학식 IT의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 하이드록시알킬이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
적절하게는, 화학식 ITP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구 성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 하이드록시알킬이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IT의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 하이드록시알킬(특히, 1-하이드록시-1-메틸-에틸)이고;
- Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고(특히, Ra는 수소이고, Rb는 수소이고);
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 ITP의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸과 메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 하이드록시알킬(특히, 1-하이드록시-1-메틸-에틸)이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 에톡시이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 여섯 번째 주요 구체예에 따라, 화학식 I의 화합물은 Ra가 불소인 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IF의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IF의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 불소, 메틸 또는 메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R6이 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 수소, -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
적절하게는, 화학식 IF의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 불소, 메틸 또는 메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고, 또는
W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 선택적으로 치환되고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡 시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IF의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 불소, 메틸 또는 메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4개 내지 6개 구성원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 메톡시 또는 에톡시, 특히, 메톡시이고(적절하게는, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 3-메톡시-피롤리딘-1-일, 특히, (S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일을 형성한다);
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람 직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
본 발명의 일곱 번째 주요 구체예에 따라, 화학식 I의 화합물은 Ra가 수소이고, Rb가 알콕시인 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IA의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IA의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R6이 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 수소, -OH, -COOH, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
적절하게는, 화학식 IA의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- W는 단일 결합이고, R2는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸(바람직 하게는, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸, 더욱 바람직하게는, 메톡시메틸) 또는 알콕시(바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시, 더욱 바람직하게는, 메톡시)에 의해 1회 치환될 수 있는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 사이클로알킬이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(특히, n-프로폭시 또는 n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH이다.
더욱 적절하게는, 화학식 IA의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1은 불소, 메틸 또는 메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- W는 단일 결합이고, R2는 하이드록시, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시 또는 에톡시에 의해 1회 치환될 수 있는 사이클로프로필(특히, 치환되지 않은 사이클로프로필)이고;
- Rb는 메톡시이고;
- R4와 R5는 각각, 수소이고;
- R6은 3개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(바람직하게는, n-프로폭시 또는 n-부톡시, 특히, n-부톡시)이고;
- Y는 알킬렌(바람직하게는, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2-)이고, Z는 -COOH이다.
게다가, 일반적인 방식으로, 화학식 I의 화합물의 측쇄(side chain) Y-Z는 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 알킬이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬인 하이드록시알킬, 알킬이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬인 카르복시알킬, 알킬이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬인 시아노알킬, 알킬이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬인 테트라졸릴알킬, 또는 (4-카르복시-페닐)알킬이다. 더욱 적절하게는, 일반적으로 방식으로, 화학식 I의 화합물의 측쇄 Y-Z는 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬, 알킬이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬인 하이드록시알킬, 알킬이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬인 카르복시알킬, 알킬이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알킬인 테트라졸릴알킬, 또는 (4-카르복시-페닐)알킬이다. 이보다 더욱 적절하게는, 일반적으로 방식으로, 화학식 I의 화합물의 측쇄 Y-Z는 이소-프로필, 하이드록시메틸, 카르복시메틸, 2-카르복시-에틸, 3-카르복시-프로필, 2H-테트라졸-5-일-메틸과 (4-카르복시-페닐)메틸로 구성된 군(특히, 이소-프로필, 하이드록시메틸, 2-카르복시-에틸, 2H-테트라졸-5-일-메틸과 (4-카르복시-페닐)메틸로 구성된 군)에서 선택된다.
화학식 I의 아래의 화합물이 특히 바람직하다:
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티 릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-클로로-4-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]- 아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-o-톨릴-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-p-톨릴-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H[1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-시아노-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(4-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-메틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-페닐-4-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-O-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2 카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-O-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-[(R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H[1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-(2H-테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-3-하이드록시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘- 2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[5-플루오르-4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-사이클로프로필-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[5-플루오르-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-사이클로프로필-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(4-부틸아미노-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(4-부틸아미노-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르; 또는
이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염).
화학식 IP의 아래의 화합물이 특히 바람직하다:
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-클로로-4-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미 노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-o-톨릴-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-p-톨릴-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H[1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-3-시아노-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(4-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-메틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-페닐-4-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-O-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2 카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-O-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-[(R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스 테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H[1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보 닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부 티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-(2H-테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르; 또는
이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염).
본 발명의 다른 목적은 약제(medicament)로서 화학식 I 또는 IP(또는 화학식 ICE 또는 ICEP)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I 또는 IP의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 장관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 최소한 하나의 화합물(바람직하게는, 화학식 I 또는 IP 또는 ICE 또는 ICEP의 화합물), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다. 특히, 본 발명은 최소한 하나의 화학식 I 또는 IP(또는 화학식 ICE 또는 ICEP)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다.
이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 I 또는 IP의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제 약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
본 발명의 또 다른 목적은 안정형 협심증(stable angina), 불안정형 협심증(unstable angina), 심근 경색(myocardial infarction), 색전증(embolism)(동맥경화증(atherosclerosis)의 합병증, 특히, 색전성 뇌졸중(embolic stroke) 포함), 동맥 혈전증(arterial thrombosis)(동맥경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증(primary arterial thrombotic complication), 특히, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke) 포함), 정맥 혈전증(특히, 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis)), 혈관 손상이나 염증에 수반되는 혈전증(맥관염(vasculitis), 동맥염(arteritis)과 사구체신염(glomerulonephritis) 포함), 정맥폐색성 질환(venoocclusive disease), 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 혈전용해(thrombolysis)를 수반하거나 수반하지 않는 심근 경색(myocardial infarction), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 혈소판증가증(thrombocythaemia), 겸상 적혈구 질환(sickle cell disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 혈전성 혈소판 감소 자반증(thrombotic thrombocytopaenic purpura), 또는 용혈성 요독성 증후군(haemolytic uraemic syndrome)을 비롯한 질환의 치료 또는 예방;
- 패혈증(septicaemia)의 혈전성 합병증(thrombotic complication), 성인 호 흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndrome), 항인지질 증후군(anti-phospholipid syndrome), 헤파린-유도된 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopaenia), 또는 자간전증(pre-eclampsia)/경련(eclampsia)의 예방;
- 특정의 수술 절차(surgery procedure)(특히, 경피적 관상동맥 성형술 (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA)과 같은 관상동맥 재개통(coronary revascularisation), 다른 혈관 이식 수술(vascular graft surgery), 동맥 내막 절제술(endarterectomy) 또는 스텐트 배치(stent placement)) 이후, 또는 사고로 인한 외상(accidental trauma) 이후 심혈관 합병증(cardiovascular complication)의 예방;
- 장기 이식 거부반응(organ graft rejection)의 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I 또는 IP(또는 화학식 ICE 또는 ICEP)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
더욱 일반적으로, 본 발명은 폐색성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I 또는 IP(또는 화학식 ICE 또는 ICEP)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예 방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I 또는 IP(또는 화학식 ICE 또는 ICEP)의 화합물의 용도에 관계한다.
약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 IP(또는 화학식 ICE 또는 ICEP)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 상기한 용도 중에서, 심근 경색(myocardial infarction), 동맥 혈전증(arterial thrombosis)(특히, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke)), 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 안정형 협심증(stable angina)과 불안정형 협심증(unstable angina)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 용도가 바람직하다.
본 발명은 또한, 시험관내에서 혈액 산물의 보관(가령, 혈소판 농축물(platelet concentrate)의 보관), 또는 인공(extra-corporeal) 혈액이나 혈액 산물 처리 기계(가령, 신장 투석 기계(renal dialysis machine) 또는 혈장분리방출 기계(plasmapheresis machine))에서 폐색(occlusion)의 예방을 위한 화학식 I 또는 IP(또는 화학식 ICE 또는 ICEP)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.
본 발명은 또한, 이들 질환의 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I 또는 IP(또는 화학식 ICE 또는 ICEP)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I의 화합물에 대하여 지시된 선호(preference)는 화학식 IP, 화학식 ICE, 화학식 ICEP, 화학식 IB, 화학식 IBP, 화학식 IO, 화학식 IOP, 화학식 IS, 화학식 ISP, 화학식 IN, 화학식 INP, 화학식 INL, 화학식 INPL, 화학식 INR, 화학식 INPR, 화학식 IT 또는 화학식 ITP의 화합물 및 화학식 I, 화학식 IP, 화학식 ICE, 화학식 ICEP, 화학식 IB, 화학식 IBP, 화학식 IO, 화학식 IOP, 화학식 IS, 화학식 ISP, 화학식 IN, 화학식 INP, 화학식 INL, 화학식 INPL, 화학식 INR, 화학식 INPR, 화학식 IT 또는 화학식 ITP의 화합물의 염과 제약학적으로 허용되는 염에 필요에 따라 변경 적용된다. 이는 약제로서 이들 화합물, 활성 성분(active principle)으로 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도에 동일하게 적용된다.
본 발명에 따라, 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물은 아래에 기술된 공정으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
약어:
명세서 및 특허청구범위 전반에서 아래의 약어가 이용된다:
abs. 무수성
Ac 아세틸
aq. 수성
br. 넓음
BSA 소 혈청 알부민
CC 칼럼 크로마토그래피
conc. 농축된
DCC 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아마이드
EA 에틸 아세트산염
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드(HCl 염)
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
Et 에틸
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HV 높은 진공
MCPBA meta-클로로과산화벤조산
Me 메틸
n-BuLi n-부틸 리튬
org. 유기
Pd/C 탄소에서 팔라듐
Ph 페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-
헥사플루오르-인산염
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오르화물
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N’,N’-테트라메틸우로늄
테트라플루오르붕산염
tBu tert-부틸
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMSCN 트리메틸실릴 시안화물
RT 실온
tR 체류 시간
Tris 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄
전반적인 제조 경로:
R a 와 R b 둘 모두 수소인 화학식 I의 화합물의 제조
Ra와 Rb 둘 모두 수소인 화학식 I의 다양한 화합물은 아래의 반응식 1에 요 약된 전반적인 경로를 이용하여 제조될 수 있다:
Figure 112009027911294-PCT00009
Ra와 Rb 둘 모두 수소이고 Z가 COOR7인 화학식 I의 화합물(즉, W, Y, R1, R2, R4, R5와 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고 Z'가 COOR7인 화학식 I.1의 화합물), Ra와 Rb 둘 모두 수소이고 Z가 CN인 화학식 I의 화합물(즉, W, Y, R1, R2, R4, R5와 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고 Z'가 CN인 화학식 I.2의 화합물), Ra와 Rb 둘 모두 수소이고 Z가 O-PG1이고, PG1이 알코올 기능기(alcohol function)에 대한 적절한 보호기(protecting group)인 화학식 I의 화합물(즉, W, Y, R1, R2, R4, R5와 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고 Z'가 O-PG1인 화학식 I.3의 화합물), 또는 Ra와 Rb 둘 모두 수소이고 Z가 수소인 화학식 I의 화합물(즉, W, Y, R1, R2, R4, R5와 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고 Z'가 수소인 화학식 I.7의 화합물)은 선택적으로, 적절한 염기, 예를 들면, TEA, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF 내에서, 그리고 가급적 대략 RT 온도에서, 표준 펩티드 결합 방법(standard peptide coupling method), 예를 들면, HOBT, EDCI, DCC, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오르인산염, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르인산염, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 테트라플루오르붕산염을 이용하여, R4, R5, R6, Y와 Z'가 화학식 I.1, I.2, I.3 또는 I.7에서와 동 일한 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 W, R1과 R2가 화학식 I.1, I.2, I.3 또는 I.7에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 III의 화합물과 결합시켜 제조할 수 있다(반응식 1). 이후, 화학식 I.4의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에, Z'가 -COOR7(R7은 알킬)인 화학식 I.1의 상응하는 화합물의 가수분해(hydrolysis)로 획득될 수 있다(반응식 1).
화학식 I.5의 테트라졸 유도체는 선택적으로, 아연 이브롬화물(zinc dibromide)의 존재에서, 널리 공지된 방법을 이용하여 아지드화나트륨(sodium azide)으로, Z'가 -CN인 화학식 I.2의 상응하는 시아노 유도체의 전환으로 제조될 수 있다(반응식 1).
화학식 I.6의 화합물은 Z'가 -O-PG1이고 PG1이 알코올 기능기에 대한 적절한 보호기인 화학식 I.3의 상응하는 화합물의 탈보호(deprotection)로 제조될 수 있다. 적절한 알코올 기능 보호기 및 보호와 탈보호 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(참조: “Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999).
대안으로, R1이 할로겐이 아닌 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물은 아래에 기술된 바와 같이 획득될 수 있다.
화학식 IV의 화합물(여기서 R1은 할로겐이 아닌 점을 제외하고 화학식 I.1, I.2 또는 I.3에서와 동일한 의미를 갖고, 다른 기호는 화학식 I.1, I.2 또는 I.3에 서 정의된 바와 동일하다)은 화학식 HNR2R3의 아민과의 방향족 치환 반응(aromatic substitution reaction)으로, W가 -NR3인 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응은 가급적, 160℃ 내지 180℃ 온도에서, 적절한 용매, 예를 들면, THF, MeCN 또는 DMF 내에서 마이크로파 기구(microwave apparatus)에서 수행된다.
화학식 IV의 중간물질은 또한, 적절한 염기, 예를 들면, NaH의 존재에서, 화학식 HOR2의 알코올과의 방향족 치환 반응에 의해, W가 -O-인 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물로 전환될 수 있는데, 이러한 반응은 적절한 용매, 예를 들면, THF, MeCN 또는 DMF 내에서, 그리고 가급적 50℃ 내지 80℃ 온도에서 수행된다.
화학식 IV의 중간물질은 또한, 적절한 용매, 예를 들면, NaH의 존재에서 화학식 HSR2의 티올과의 방향족 치환 반응에 의해, W가 -S-인 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물로 전환될 수 있는데, 이러한 반응은 적절한 용매, 예를 들면, THF, MeCN 또는 DMF 내에서, 그리고 가급적 대략 RT에서 수행된다.
화학식 IV의 중간물질은 또한, 적절한 염기, 예를 들면, aq. Na2CO3 또는 K2CO3의 존재에서, 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 또는 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐의 존재에서, 선택적으로, PPh3과 같은 리간드의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DME, EtOH 또는 톨루엔과 같은 적 절한 용매 내에서, 그리고 가급적 90℃ 내지 110℃ 온도에서, Suzuki 반응물, 바람직하게는, 보론산 또는 에스테르 유도체에 대한 표준 조건(standard condition)을 이용하여 화학식 R2B-(OR)2(R은 수소 또는 알킬)의 시약으로, W가 단일 결합인 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 IV의 중간물질은 또한, 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 내에서, 그리고 가급적 110℃ 내지 130℃ 온도에서, Stille 반응물, 바람직하게는, 스타난(stannane) 유도체에 대한 표준 조건을 이용하여 화학식 R2Sn-(Bu)3의 시약으로, W가 단일 결합인 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 IV의 중간물질은 또한, 적절한 염기, 예를 들면, NEt3의 존재에서, 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)-이염화물의 존재에서, 적절한 구리 촉매, 예를 들면, CuI의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DMF 내에서, 그리고 RT에서 Sonogashira 반응물, 바람직하게는, 알킨 유도체에 대한 표준 조건을 이용하여 화학식 R2C≡CH의 시약으로, W가 -C≡C-인 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물로 전환될 수 있다. 이후, W가 C≡C인 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물은 수소 하에 적절한 촉매, 예를 들면, Raney Nickel의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, MeOH 내에서, 그리고 가급적 대략 RT에서 환원시켜 W가 단일 결합인 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 특정 화합물을 제조할 수 있다.
W가 단일 결합이고 R2가 페닐인 특정 사례에서, 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물은 화학식 IV의 화합물에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 방법을 이용하여 화학식 I.0의 화합물의 전환으로 획득될 수 있다.
화학식 I.0의 화합물은 하기 반응식 1a에 요약된 바와 같이 획득될 수 있다:
Figure 112009027911294-PCT00010
4-페닐-피리딘-2-카르보니트릴은 기존 문헌(J. Org. Chem. (1992), 57, 6020-6025)의 절차를 이용하여 용이하게 입수가능하다. 이는 적절한 용매, 예를 들면, DCM 내에서, RT 내지 40℃ 온도에서, 피리딘의 산화를 위한 표준 조건을 이용하여 MCPBA와 같은 표준 산화제(standard oxidizing agent)로 산화될 수 있다. 이렇게 획득된 피리딘 산화물 유도체는 표준 조건(가령, 환류에서 포스포릴 염화물)을 이용하여 염소화될 수 있다. 시아노 기는 표준 조건(가령, 환류에서 농축된 염화수소산)을 이용하여 더욱 가수분해될 수 있다. 이러한 클로로피리딘 유도체는 화 학식 II와 III의 화합물에 관련된 결합 반응에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 결합 방법을 이용하여, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물에 결합시켜 화학식 (I.0)의 화합물을 산출할 수 있다.
특정 사례에서, 화학식 IV의 중간물질은 화학식 V의 중간물질로 대체될 수도 있다:
Figure 112009027911294-PCT00011
이는 이탈기(leaving group)로서 클로로 대신에 페닐술포닐을 보유한다.
R a 가 불소인 화학식 I의 화합물(화학식 I F 의 화합물)의 제조
화학식 IF의 화합물은 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112009027911294-PCT00012
여기서 W, R1과 R2는 화학식 IF에서와 동일한 의미를 갖는다. 이후, 화학식 XVI의 화합물은 화학식 IF의 화합물을 산출하기 위하여, 반응식 1의 상응하는 경로에서 화학식 III의 화합물 대신에 이용될 수 있다.
대안으로, 화학식 IF의 화합물은 화학식 IVF의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112009027911294-PCT00013
여기서 R1, R2, R4, R5, R6, Y와 Z'는 화학식 IF에서와 동일한 의미를 갖는다. 이후, 화학식 IVF의 화합물은 화학식 IF의 화합물을 산출하기 위하여, 반응식 1의 상응하는 경로에서 화학식 IV의 화합물 대신에 이용될 수 있다.
R b 가 알콕시인 화학식 I의 화합물(화학식 I A 의 화합물)의 제조
화학식 IA의 화합물은 화학식 IVA의 화합물로부터 제조될 수 있다:
Figure 112009027911294-PCT00014
여기서 R1, Y, Z', R4, R5와 R6은 화학식 IV에서와 동일한 의미를 갖고, Rb는 화학식 IA에서와 동일한 의미를 갖는다. 이후, 화학식 IVA의 화합물은 화학식 IA의 화합물을 산출하기 위하여, 반응식 1의 상응하는 경로에서 화학식 IV의 화합물 대신에 이용될 수 있다.
다양한 합성 중간물질의 제조:
화학식 II의 화합물의 제조
화학식 II의 화합물은 화학식 II와 III의 화합물에 관련된 결합 반응에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 펩티드 결합 방법을 이용하여, R4, R5와 R6이 화학식 II에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 VI의 피페라진 유도체를 Y와 Z'가 화학식 II에서와 동일한 의미를 갖고 PG2가 아민 기능기에 대한 적절한 보호기인 화학식 VII의 화합물과 결합시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 2). 이후, 화학식 VIII의 생성 중간물질은 화학식 II의 화합물을 산출하기 위하여, 표준 방법(참고: “ Protective groups in oranic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., WileyInterscience, 1999)을 이용하여 탈보호될 수 있다.
Figure 112009027911294-PCT00015
화학식 III의 화합물의 제조
W가 산소 원자이고 R1이 페닐인 화학식 III의 카르복시피리딘 유도체는 하기 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009027911294-PCT00016
출발 물질 2-메틸-6-페닐-1H-피리딘-4-원은 기존 문헌(J. Med. Chem. (2004), 47, 4277-4285)의 절차를 이용하여 용이하게 입수가능하다. 이는 적절한 염기, 예를 들면, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, MeCN, THF 또는 DMF 내에서, 그리고 가급적 RT 내지 70℃ 온도에서, 화학식 R2Hal(여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I)의 시약으로 알킬화될 수 있다. 이후, 이렇게 획득된 화학식 IX의 중간물질은 당업자에게 공지된 표준 방법을 이용하여, 바람직하게는, SeO2의 존재에서 피리딘에서 이를 환류시킴으로써 산화될 수 있다.
대안으로, W는 단일 결합이고 R2가 아릴, 헤테로아릴 또는 피라졸릴인 화학식 III의 카르복시피리딘 유도체는 하기 반응식 3a에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009027911294-PCT00017
이러한 대안적 경로에 따라, 2-메틸-6-페닐-1H-피리딘-4-원은 표준 조건(가령, 환류에서 포스포릴 염화물)을 이용하여 염소화시켜 4-클로로-2-메틸-6-페닐-피리딘을 산출한다. 이후, 4-클로로-2-메틸-6-페닐-피리딘은 NaH와 같은 염기의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 내에서, 그리고 가급적 80℃ 내지 120℃ 온도에서, 피라졸에 의해 치환(방향족 친핵성 치환(nucleophilic substitution))될 수 있다. 그 다음, 화학식 X의 생성 화합물은 화학식 IX의 화합 물의 산화 반응(oxidation reaction)에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 방법을 이용하여 화학식 III의 화합물로 산화될 수 있다.
대안으로, 4-클로로-2-메틸-6-페닐-피리딘은 화학식 IV의 화합물에 관련된 Suzuki 반응에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한, Suzuki 반응을 위한 표준 조건을 이용하여 화학식 R2B-(OR)2(R은 수소 또는 알킬)의 시약으로, W가 단일 결합인 화학식 X의 화합물로 전환될 수도 있다.
게다가, 4-클로로-2-메틸-6-페닐-피리딘은 화학식 IX의 화합물의 산화 반응에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 방법을 이용하여, 4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르복실산으로 전환될 수도 있다. 이후, 4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르복실산은 화학식 IV의 화합물의 방향족 친핵성 치환에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 조건을 이용하여 화학식 HNR2R3의 아민으로, W가 -NR3-인 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 제조
화학식 IV의 화합물은 화학식 II와 III의 화합물에 관련된 결합 반응에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 결합 방법을 이용하여, 바람직하게는, PyBOP를 이용하여, 화학식 II의 화합물을 R1이 화학식 IV에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 XI의 클로로피리딘 유도체와 결합시킴으로써 획득될 수 있다(반응식 4).
Figure 112009027911294-PCT00018
화학식 IV F 의 화합물의 제조
화학식 IVF의 화합물은 하기 반응식 4a에 요약된 바와 같이 획득될 수 있다:
Figure 112009027911294-PCT00019
4-클로로-3-플루오르피리딘은 적절한 용매, 예를 들면, DCM 또는 CHCl3 내에서, RT 내지 45℃ 온도에서, 피리딘의 산화를 위한 표준 조건을 이용하여 MCPBA와 같은 표준 산화제로 화학식 XVII의 화합물로 산화될 수 있다. 이렇게 획득된 화학식 XVII의 피리딘 산화물 유도체는 적절한 팔라듐 촉매, 예를 들면, 팔라듐 디아세트산염의 존재에서, 적절한 리간드, 예를 들면, tri-tert-부틸포스포늄 테트라플루오르붕산염의 존재에서 적절한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 내에서, 그리고 가급적 110℃ 온도에서, Br-R1을 이용하여 화학식 XVIII의 화합물로 전환될 수 있다. 이후, 화학식 XVIII의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면, DCM 내에서, 그리고 가급적 RT에서 시아노 기의 도입을 위한 표준 조건을 이용하여 트리메틸실릴 시안화물과 아세틸 염화물과 같은 시약으로, 화학식 XIX의 화합물로 전환될 수 있다. 이후, 화학식 XX의 화합물은 시아노 기의 가수분해를 위한 표준 조건(가령, 환류에서 농축된 염화수소산)을 이용하여 획득될 수 있다. 그 다음, 화학식 XX의 화합물은 화학식 IVF의 화합물을 산출하기 위하여 반응식 4의 상응하는 경로에서 화학식 XI의 화합물 대신에 이용될 수 있다.
화학식 IV A 의 화합물의 제조
화학식 IVA의 화합물은 화학식 II와 III의 화합물에 관련된 결합 반응에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 결합 방법을 이용하여, 바람직하게는, PyBOP를 이용하여, 화학식 XXI의 화합물:
Figure 112009027911294-PCT00020
(여기서 R1은 화학식 IV에서와 동일한 의미를 갖고 Rb가 화학식 IA에서와 동일한 의미를 갖는다) 및 화학식 II의 적절한 화합물을 결합시킴으로써 획득될 수 있다.
화학식 V의 화합물의 제조
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 5에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009027911294-PCT00021
따라서, 요구되는 티올 중간물질(이는 W가 -S-이고 R2가 페닐인 화학식 I의 화합물)은 W가 S인 화학식 I.1, I.2 또는 I.3의 화합물을 제조하기 위하여 앞서 기술된 방법을 이용하여 화학식 IV의 화합물로부터 수득되고, 이후 적절한 용매, 예를 들면, DCM 내에서, 0℃ 내지 RT 온도에서 MCPBA와 같은 표준 산화제를 이용하여 화학식 V의 화합물로 산화될 수 있다.
화학식 VI 의 화합물의 제조
화학식 VI의 화합물의 제조에서 3가지 상황, 다시 말하면, R4와 R5 둘 모두 수소인 경우(반응식 5), R4와 R5 중에서 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 경우(반응식 5a) 및 R4와 R5 둘 모두 메틸인 경우가 구별되어야 한다.
Figure 112009027911294-PCT00022
R4와 R5 둘 모두 수소인 화학식 VI의 화합물은 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, DIPEA, 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF 내에서, 그리고 가급적 대략 RT 온도에서, 화학식 XII(여기서 PG3은 아민 기능기의 적절한 보호기)의 피페라진 유도체를 화학식 R6-CO-Cl(여기서 R6은 화학식 VI에서와 동일한 의미를 갖는다)의 산 염화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 6). 화학식 XIV의 중간물질은 아민의 탈보호를 위한 표준 조건, 바람직하게는, 적절한 용매, 예를 들면, MeOH, EtOH, THF 또는 EA 내에서 Pd/C, 또는 적절한 용매, 예를 들면, DCM, Et2O, 디옥산 또는 EA 내에서 TFA 또는 염화수소산을 이용하여 보호기 PG3을 절단함으로써 화학식 VIII의 화합물로 전환된다. R4와 R5 중에서 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 이들 2가지 경우는 하기 반응식 6a에서 제시된다:
Figure 112009027911294-PCT00023
화학식 VI.1의 화합물은 화학식 R6COCl의 클로로 유도체와의 직접적인 결합에 의해 제조될 수 있다(반응식 6a의 위쪽). 화학식 VI.2화합물(반응식 6a의 아래 쪽)을 획득하기 위하여, 아민 보호기 PG4에 의한 보호가 선행되어야 한다. 이후, 이렇게 획득된 화학식 XIV의 중간물질은 화학식 R6COCl의 산 염화물과 결합되고, 화학식 XV의 결합 산물(coupling product)은 화학식 XIII의 화합물에 대하여 앞서 기술된 바와 같이 탈보호된다.
R4와 R5 둘 모두 메틸인 특정 경우에, 이중치환된 피페라진이 Bishop M. J., et al. in J. Med. Chem. (2003), 623-633에서 기술된 절차에 따라 화학식 R6COCl의 산 염화물에 결합되어 화학식 VI의 상응하는 피페라진 유도체를 산출할 수 있다.
화학식 VII의 화합물의 제조
이들 화합물은 상업적으로 가용하지 않은 경우에, 상업적으로 가용한 화합물로부터 당업자에 의해 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물의 제조
화학식 XVI의 화합물은 하기 반응식 7에 요약된 바와 같이 획득될 수 있다.
Figure 112009027911294-PCT00024
4-클로로-3-플루오르피리딘은 화학식 IV의 화합물의 방향족 친핵성 치환에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 조건을 이용하여 화학식 HNR2R3의 아민으로, 화학식 XXII(여기서 W는 -NR3-)의 화합물로 전환될 수 있다(반응식 7). 대안으로, 4-클로로-3-플루오르피리딘은 화학식 IV의 화합물에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한, Suzuki 반응을 위한 표준 조건을 이용하여 화학식 R2B-(OR)2(R은 수소 또는 알킬이고, R2는 아릴)의 시약으로, 화학식 XXII(W는 단일 결합)의 화합물로 전환될 수도 있다. 더 나아가, 4-클로로-3-플루오르피리딘은 화학식 IV의 화합물에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한, Stille 반응을 위한 표준 조건을 이용하여 화학식 R2Sn-(Bu)3(R2는 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 사이클로알킬)의 시약으로, 화학식 XXII(W는 단일 결합)의 화합물로 전환될 수도 있다. 게다가, 4-클로로-3-플루오르피리딘은 화학식 IV의 화합물에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 Sonogashira 반응을 위한 표준 조건을 이용하여 화학식 R2-C≡CH의 시약으로, 화학식 XXII(W는 -C≡C-)의 화합물로 전환될 수도 있다.
화학식 XXII의 중간물질은 4-클로로-3-플루오르피리딘에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한, 피리딘의 산화를 위한 표준 조건을 이용하여 산화될 수 있다. 이렇게 획득된 화학식 XXIII의 피리딘 산화물 유도체는 화학식 XVIII의 화합물에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 조건을 이용하여 Br-R1로, 화학식 XXIV의 화합물로 전환될 수 있다. 이후, 화학식 XXIV의 화합물은 아세틸 염화물 대신에 디메틸카르바모일 염화물을 이용한 점을 제외하고, 화학식 XXX의 화합물에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한, 시아노 기의 도입을 위한 표준 조건을 이용하여 화학식 XXV의 화합물로 전환될 수 있다. 그 다음, 화학식 XVI의 화합물은 시아노 기의 가수분해를 위한 표준 조건(가령, 환류에서 농축된 염화수소산)을 이용하여 획득될 수 있다.
화학식 XXI의 화합물의 제조
화학식 XXI의 화합물은 하기 반응식 8에 요약된 바와 같이 획득될 수 있다.
Figure 112009027911294-PCT00025
화학식 XXVI의 화합물은 POCl3에서 환류시킴으로써 화학식 XXVII의 화합물로 전화될 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 Suzuki 반응에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 조건을 이용하여 화학식 R1-B-(OH)2의 시약으로, 획득될 수 있다. 이후, 화학식 XXIX의 화합물은 4-페닐-피리딘-2-카르보니트릴의 피리딘 산화 반응에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한 표준 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 이후, 화학식 XXX의 화합물은 아세트산 무수물에서, 바람직하게는, 120℃에서 가열함으로써 획득될 수 있다. 화학식 XXX의 화합물의 가수분해는 에스테르 절단 반응(cleavage reaction)을 위한 표준 조건(가령, MeOH/H2O에서 NaOH)을 이용하여 수행될 수 있다. 이후, 이렇게 획득된 화학식 XXXI의 중간물질은 가급적, NaOH와 같은 염기의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, 디옥산 내에서 KMnO4와 같은 표준 산화제(standard oxidising agent)를 이용하여, 화학식 XXI의 산으로 산화될 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물의 제조
화학식 XXVI의 화합물은 하기 반응식 9에 요약된 바와 같이 획득될 수 있다.
Figure 112009027911294-PCT00026
4-클로로-3-메톡시-2-메틸피리딘 N-산화물은 적절한 용매, 예를 들면, DCM 내에서 0℃ 내지 RT 범위의 적절한 온도에서 BBr3과 같은 탈메틸화 반응(demethylation reaction)을 위한 표준 시약을 이용하여 4-클로로-3-하이드록시-2메틸피리딘 N-산화물로 전환될 수 있다. 이후, 화학식 XXVI의 화합물은 화학식 III의 화합물(여기서 W는 산소 원자)에 대하여 앞서 기술된 것들과 동일한, 알킬화 반응(alkylation reaction)을 위한 표준 조건을 이용하여 화학식 R'b-Hal(여기서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고, R'b는 알킬 기, 따라서 OR'b = Rb)의 시약으로 획득될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 아래의 실시예에서 기술되는데, 이들 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는 역할을 하며, 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.
이용된 특성화 방법:
LC-MS 체류 시간은 아래의 용출(elution) 조건을 이용하여 획득하였다:
A) LC-MS (A):
X-terra® 칼럼(MS C18 5 ㎛, 4.6x50mm)이 이용되었다. 2가지 용출 용매(elution solvent)는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.06% 포름산; 용매 B = 아세토니트릴 + 0.06% 포름산. 용리제 유속(eluent flow rate)은 3 ㎖/min이고, 용출의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용출 혼합물 비율(eluting mixture proportion)의 특징은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점(consecutive time point) 사이에 선형 구배(linear gradient)가 이용된다):
t (min) 0 1 1.25 1.30 1.75
용매 A (%) 95 5 5 95 95
용매 B (%) 5 95 95 5 5
B) LC-MS (B):
Zorbax® 칼럼(Agilent SB.Aq 5 ㎛, 4.6x50mm)이 이용되었다. 2가지 용출 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리제 유속은 4.5 ㎖/min이고, 용출의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용출 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점 사이에 선형 구배가 이용된다):
t (min) 0 1 1.45 1.55
용매 A (%) 95 5 5 95
용매 B (%) 5 95 95 5
이용된 예비 LC-MS 방법:
예비 LC-MS에 의한 정제는 아래에 기술된 조건을 이용하여 수행하였다.
Zorbax® 칼럼(PrepHT SB.Aq 5 mm, 21.2x50mm)이 이용되었다. 2가지 용출 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.2% 포름산; 용매 B = 아세토니트릴 + 0.2% 포름산. 용리제 유속은 95 ㎖/min이고, 용출의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용출 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점 사이에 선형 구배가 이용된다):
I) 예비 LC-MS (I):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 89.5 89.5 68.5 68.5 0 0 89.5 89.5
용매 B (%) 10.5 10.5 31.5 31.5 100 100 10.5 10.5
II) 예비 LC-MS (II):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 79 79 58 58 0 0 79 79
용매 B (%) 21 21 42 42 100 100 21 21
III) 예비 LC-MS (III):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 68.5 68.5 42 42 0 0 68.5 68.5
용매 B (%) 31.5 31.5 58 58 100 100 31.5 31.5
IV) 예비 LC-MS (IV):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 58 58 31.6 31.6 0 0 58 58
용매 B (%) 42 42 68.4 68.4 100 100 42 42
V) 예비 LC-MS (V):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 42 42 21 21 0 0 42 42
용매 B (%) 58 58 79 79 100 100 58 58
실시예 1: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
1.1. (Z)-4-페닐아미노-펜트-3-엔-2-원:
톨루엔 (70 ㎖)에 녹인 2,4-펜탄디원 (7.2 ㎖), 아닐린 (7.65 ㎖)과 촉매량의 para-톨루엔술폰산 일수화물 (665 ㎎)의 용액은 Dean Stark 기구와 응축기가 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 8시간 동안 환류시켰다. 용액은 농축 건조시키고, 정제되지 않은 산물은 CC (Hept/EA 8:2, 이후 7:3)로 정제하여 6.74의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 176.3.
1.2. 2-메틸-6-페닐-4(1H)-피리디논:
THF (160 ㎖)에 녹인 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (18.2 ㎖) 용액에, -78℃에서 n-BuLi (43 ㎖, Hex에서 2.5M 용액)를 방울방울 첨가하였다. 첨가후, 반응 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에, -78℃에서 THF (20 ㎖)에 녹 인 중간물질 1.1 (6.17 g)를 첨가하였다. 첨가후, 30분 동안 교반을 지속하였다. THF (20 ㎖)에 벤조니트릴 (4.67 ㎖) 용액을 -78℃에서 방울방울 첨가하였다. 첨가후, 혼합물은 -50℃로 천천히 데우고 20분 동안 교반하였다. 용액은 10% aq. HCl (200 ㎖)에 부어 넣고, RT에서 45분 동안 교반하고, aq. NaOH로 pH 9-10으로 중화시켰다. 유기상은 분리하고, 수상은 EA로 2회 추출하고, 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고. CC (Hept/EA 1:1, 이후 DCM/MeOH 95:5, 이후 DCM/MeOH 8:2)로 정제하여 1.96 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.62 min; [M+H]+: 186.2.
1.3. 4-클로로-2-메틸-6-페닐-피리딘:
중간물질 1.2 (1.68 g)은 POCl3 (12 ㎖)에 현탁시키고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 조심스럽게 부어 넣고 DCM으로 추출하였다. 수상은 Na2CO3으로 중화시키고 EA로 세척하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켜 1.75 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 204.2.
1.4. 4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르복실산:
디옥산 (20 ㎖)에 녹인 중간물질 1.3 (950 ㎎)과 SeO2 (776 ㎎)의 용액은 환류에서 5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 셀리트(celite)에서 여과하고 증발시 켰다. 정제되지 않은 산물은 EtOH/H2O (1:1, 140 ㎖)에 용해시키고, NaOH (1.73 g)와 AgNO3 (2.30 g)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반하고, 이후 aq. HCl (1N)으로 산성화시켰다. 셀리트에서 여과후, 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 수상은 EA로 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 소요 화합물 (0.88 g)은 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 234.2.
1.5. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM/THF (1:1, 42 ㎖)에 녹인 Z-(L)Glu(OtBu)-OH (5 g) 용액에, RT에서 HOBT (2.5 g)와 EDCI (3.1 g)을 첨가하였다. RT에서 15분 교반후, 1-에톡시카르보닐피페라진 (2.6 g)을 첨가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 150 ㎖의 EA와 60 ㎖의 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상은 aq. NaHSO4 (1M) 용액과 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. HV 건조후, 7 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 478.12.
1.6. 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 1.5 (7 g)는 Pd/C (10%, 350 ㎎)를 포함하는 EtOH (17 ㎖)에서 24시간 동안 수소화시켰다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 증발시켰다. HV 건조로 5.3 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (A): tR = 0.66 min; [M+H]+: 344.06.
1.7. 4-{(S)-4-O-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (30 ㎖)에 녹인 중간물질 1.4 (900 ㎎) 용액에, PyBOP (2.2 g)를 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 10분 동안 교반하였다. 중간물질 1.6 (1.32 g)과 DIPEA (0.79 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 aq. Na2CO3 (2N)으로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 모아진 수상은 DCM으로 추출하고, 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (EA/Hept 1:1)에 의한 정제로 1.2 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 559.3.
1.8. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (10 ㎖)에 녹인 중간물질 1.7 (500 ㎎) 용액에, RT에서 TFA (1.72 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반하고, 상기 용매를 증발시켰다. CC (DCM/MeOH 95/5 내지 90/10)로 정제하여 420 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 503.5.
실시예 2: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(6-클로로-4-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
2.1. 2-시아노-4-페닐피리딘:
DCM (50 ㎖)에 녹인 4-페닐피리딘 N-산화물 (5 g) 용액에, RT에서 TMSCN (4 ㎖)을 첨가하고, 용액은 RT에서 5분 동안 교반하였다. 이후, 디메틸카르바모일 염화물 (2.8 ㎖)을 RT에서 첨가하고, 생성 용액은 RT에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 aq. 10% K2CO3 (50 ㎖) 용액을 첨가하고, 10분 동안 교반을 지속하였다. 상은 분리하고, 수층은 DCM으로 2회 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. SiO2 (Hept/EA 8:2)에서 여과로 4.98 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M+H]+: 181.2.
2.2. 1-옥시-4-페닐-피리딘-2-카르보니트릴:
MCPBA (4.88 g)을 RT에서, DCM (80 ㎖)에 녹인 중간물질 2.1 (3.40 g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반하고, 이후 하룻밤동안 40-45℃로 가열하였다. 추가의 MCPBA (1.63 g)를 첨가하고, 반응 혼합물은 환류에서 6시간 동안, 그리고 RT에서 48시간 동안 가열하였다. 반응은 0℃에서 aq. 40% NaHSO3으 로 소멸시키고, 혼합물은 여과하였다. 고체는 sat. aq. Na2CO3, H2O와 DCM으로 세척하였다. 모액(mother liquor)은 aq. sat. Na2CO3으로 처리하고 여과하고, 고체는 H2O로 세척하였다. 소요 화합물 (3.76 g)은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 238.3.
2.3. 6-클로로-4-페닐-피리딘-2-카르보니트릴:
중간물질 2.2 (3.76 g)에, RT에서 POCl3 (50 ㎖)을 동시에 첨가하고, 현탁액은 환류에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 진정(quench)을 위하여 H2O로 조심스럽게 이전하였다. 수상은 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기상은 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시켜 3.08 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H+CH3CN]+: 256.3.
2.4. 6-클로로-4-페닐-피리딘-2-카르복실산:
conc. HCl (50 ㎖)에 녹인 중간물질 2.3 (1.45 g)은 150분 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물은 conc. NaOH 용액에 첨가하고, pH를 4-5로 조정하였다. 수상은 EA로 추출하고, conc. HCl로 산성화시키고, EA로 다시 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 1.56 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 234.3.
2.5. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-4-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (20 ㎖)에 녹인 중간물질 2.4 (1.24 g)의 용액에, DIPEA (1.82 ㎖)와 PyBOP (3.32 g)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 RT에서 15분 동안 교반하고, 이후 DCM (10 ㎖)에 녹인 중간물질 1.6 (2.01 g)을 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 교반하였다. 유기 용매는 증발시키고, 잔류물은 EA에 집어넣었다. 유기상은 sat. aq. NaHCO3과 sat. aq. NH4Cl로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시켰다. CC (Hept/EA 8:2, 이후 7:3)로 정제하여 1.73 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 559.4.
2.6. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-클로로-4-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.5가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 503.4.
실시예 3: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
3.1. 4-사이클로펜틸옥시-2-메틸-6-페닐-피리딘:
DMF (15 ㎖)에 녹인 중간물질 1.2 (400 ㎎) 용액에, RT에서 Cs2CO3 (1.76 g)과 사이클로펜틸브롬화물 (0.58 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물은 하룻밤동안 50℃로 가열하였다. RT로 냉각후, 반응 혼합물은 H2O로 희석하고 EA로 2회 추출하였다. 모아진 유기상은 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발시켜 0.43 g의 소요 고체를 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.11 min.
1H-NMR (CDCl3): 7.9 (d, 2H); 7.35-7.46 (m, 3H); 7.0 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 4.86 (m, 1H); 2.6 (s, 3 H); 1.6-2.0 (m, 8H).
3.2. 4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2-카르복실산:
피리딘 (10 ㎖)에 녹인 중간물질 3.1 (400 ㎎) 용액에, RT에서 SeO2 (210 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류에서 하룻밤동안 교반하고, 차후에 셀리트에서 여과하고, 여과액이 pH = 9-10에 도달하도록 aq. NaOH (1M)를 첨가하였다. 수상은 HCl (2M)로 산성화시키고 EA로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 430 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 284.0.
3.3. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (5 ㎖)에 녹인 중간물질 3.2 (450 ㎎) 용액에, RT에서 HOBT (322 ㎎)와 EDCI (365 ㎎)를 순차적으로 첨가하였다. 15분간 교반후, DCM (2 ㎖)에 녹인 중간물질 1.6 (545 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl과 염수로 세척하였다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (Hept/EA 1/1 내지 3/7)로 정제하여 600 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 609.4.
3.4. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 3.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 553.4.
실시예 4: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
4.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(1-에톡시-비닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 1.7 (400 ㎎)과 (1-에톡시비닐)-트리부틸스타난 (0.36 ㎖)에 톨루엔 (10 ㎖)을 첨가하고, 용액은 아르곤 하에 RT에서 5분 동안 교반하였다. 이후, Pd(PPh3)4 (84 ㎎)를 첨가하고, 환류에서 3시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 증발시켰다. CC (Hept/EA 1:1)로 정제하여 420 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M+H]+: 595.5.
4.2. 4-{(S)-2-[(4-아세틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
아세톤 (4 ㎖)에 녹인 중간물질 4.1 (420 ㎎) 용액에, RT에서 aq HCl (1M, 0.92 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 sat. aq. NaHCO3에 집어넣었다. 수상은 EA로 추출하고, 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 소요의 정제되지 않은 화합물 (380 ㎎)은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 567.5.
4.3. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
Et2O (5 ㎖)에 녹인 중간물질 4.2 (380 ㎎) 용액에, -20℃에서 MeMgBr (0.45 ㎖, Et2O에서 3M 용액으로)을 방울방울 첨가하고, 반응 혼합물은 2시간 동안 RT로 데웠다. 반응 혼합물은 sat. aq. NH4Cl로 진정시키고, 수상은 EA로 추출하였다. 모 아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (Hept/EA 1:1)로 정제하여 165 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 583.52.
4.4. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.5가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다, 부가적으로, 화합물은 예비 LC-MS (IV)로 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 527.4.
실시예 5: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
5.1. 2-메틸-4,6-디페닐-피리딘:
DME (15 ㎖)에 녹인 중간물질 1.3 (2.1 g)과 Pd(PPh3)4 (0.33 g)의 현탁액에 aq. K2CO3 (10.3 ml, 2M) 및 EtOH (1 ㎖)에 녹인 페닐보론산 (1.64 g) 현탁액을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물은 2시간 동안 90℃로 가열하고, 셀리트에서 여과하고, 상기 용매를 증발시켰다. CC (Hept/EA 95:5)로 정제하여 0.12 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.80 min; [M+H]+: 246.0.
5.2. 4,6-디페닐-피리딘-2-카르복실산:
피리딘 (5 ㎖)에 녹인 중간물질 5.1 (120 ㎎)에, RT에서 SeO2 (120 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물은 48시간 동안 환류로 가열하였다. H2O를 첨가하고, 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 상기 셀리트는 EA로 세척하였다. 유기상은 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. CC (EA/Hept 7:3 내지 EA/MeOH 95:5)로 정제하여 25 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 276.2.
5.3. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 5.2가 중간물질 3.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3, 단계 3.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 601.3.
5.4. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (2 ㎖)에 녹인 중간물질 5.3 (54 ㎎) 용액에, RT에서 TFA (1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매의 증발 및 예비 LC-MS (IV)에 의한 정제로 15 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M+H]+: 545.2.
실시예 6: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
6.1. 2-메틸-6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘:
abs. DMF (5 ㎖)에 녹인 피라졸 (290 ㎎) 용액에, RT에서 NaH (186 ㎎, 미네랄 오일에서 55%)를 첨가하였다. RT에서 5분 동안 교반한 이후, 중간물질 1.3 (174 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물은 120℃에서 하룻밤동안 교반하였다. sat aq. NH4Cl과 H2O를 순차적으로 첨가하고, 수상은 EA로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (Hept/EA 1:1)로 정제하여 195 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.68 min; [M+H]+: 236.1.
6.2. 6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 6.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 266.0.
6.3. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카 르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DMF (1 ㎖)에 녹인 중간물질 6.2 (54 ㎎) 용액에, RT에서 TBTU (85 ㎎), 이후 DIPEA (0.1 ㎖)와 중간물질 1.6 (140 ㎎)을 순차적으로 첨가하였다. RT에서 3시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 증발시키고 CC (Hept/EA) 1:1로 직접적으로 정제하여 60 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 591.5.
6.4. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.5가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 535.2.
실시예 7: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
7.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DME에 녹인 중간물질 1.7 (100 ㎎), 4-메톡시페닐보론산 (33 ㎎), Pd(PPh3)4 (6 ㎎), aq. K2CO3 (0.18 ㎖, 2M)의 혼합물은 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 셀리트에서 여과하고 용매를 증발시켰다. CC (Hept/EA 85/15)로 정제 하여, 약간의 탈할로겐화된 부산물(side-product)(20%)과 함께 51 ㎎의 소요 화합물을 얻었다. 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 631.6.
7.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 7.1이 중간물질 5.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 575.4.
실시예 8: 4-(( S )-4- 카르복시 -2-{[4- 사이클로프로필 -6- 페닐 -피리딘-2-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
8.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 사이클로프로필보론산이 4-메톡시페닐보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계 7.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다 .
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 565.5.
8.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 8.1이 중간물질 5.3을 대체하는 점을 제외하고, 실 시예 5, 단계 5.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 509.4.
실시예 9: 4-{( S )-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
9.1. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 부틸보론산이 4-메톡시페닐보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계 7.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 581.5.
9.2. 4-{(S)-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 9.1이 중간물질 5.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 525.5.
실시예 10: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DME (2 ㎖)에 녹인 중간물질 2.6 (50 ㎎), 2-플루오르페닐보론산 (70 ㎎), Pd(PPh3)4 (6 ㎎), aq. K2CO3 (0.1 ㎖, 2M)의 혼합물은 아르곤 하에 밀봉된 바이알 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 셀리트에서 여과하고 상기 용매를 증발시켰다. 예비 LC-MS (IV)로 정제하여 26 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 563.4.
실시예 11: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[6-(4-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-플루오르페닐보론산이 2-플루오르페닐보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 10의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 563.4.
실시예 12: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-페닐-6- o -톨릴-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 o-톨릴보론산이 2-플루오르페닐보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 10의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이는 예비 LC-MS (V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 559.4.
실시예 13: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-페닐-6- p -톨릴-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 p-톨릴보론산이 2-플루오르페닐보론산을 대체하는 점을 제외 하고, 실시예 10의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다, 하지만, 이는 예비 LC-MS (V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 559.4.
실시예 14: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(( R )-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
14.1. 4-{(S)-4-O-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-[(R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
THF에 녹인 중간물질 1.7 (100 ㎎)과 (R)-3-피롤리디놀 (62 ㎎)의 혼합물은 반응의 완결 때까지 마이크로파 조사(microwave irradiation) 하에 160℃에서 가열하였다. 상기 용매는 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 CC (Hept/EA 1:1)로 직접적으로 정제하여 60 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 609.7.
14.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 14.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M+H]+: 554.4.
실시예 15: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2 H [1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
15.1. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H[1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-하이드록시피페리딘이 (R)-3-피롤리디놀을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 14, 단계 14.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 624.5.
15.2. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 15.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M+H]+: 568.4.
실시예 16: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
16.1. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘- 2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 피롤리딘이 (R)-3-피롤리디놀을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 14, 단계 14.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 594.5.
16.2. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 16.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M+H]+: 538.4.
실시예 17: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
17.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 에탄올아민이 (R)-3-피롤리디놀을 대체하고, 반응 혼합물이 마이크로파 조사 하에 180℃에서 추가로 12시간 동안 가열되는 점을 제외하고, 실시예 14, 단계 14.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 584.5.
17.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘- 2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 16.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 부가적으로, 상기 화합물은 펜탄으로부터 침전과 여과에 의해 더욱 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.67 min; [M+H]+: 528.5.
실시예 18: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
18.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (S)-3-피롤리디놀이 (R)-3-피롤리디놀을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 14, 단계 14.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 610.5.
18.2. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
THF (1 ㎖)에 녹인 중간물질 18.1 (80 ㎎) 용액에, RT에서 NaH (24 ㎎, 미네랄 오일에서 55%)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 10분 동안 교반하고. 이후 MeI (0.01 ㎖)를 첨가하였다. 추가로 2시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. 예비 LC-MS (IV)로 정제하여 25 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 624.6.
18.3. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 18.2가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (II)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 568.5.
실시예 19: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
19.1. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
톨루엔 (2 ㎖)에 녹인 중간물질 1.7 (100 ㎎), 이소프로필아민 (0.018 ㎖), 아세타토(2'-디-t-부틸포스피노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐 (0.8 ㎎), KOH (15 ㎎)의 혼합물은 90℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 상기 용매를 증발시켰다. CC (Hept/EA 7:3)로 정제하여 58 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 582.5.
19.2. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 19.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M+H]+: 526.4.
실시예 20: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
20.1. (E)-3-트리부틸스타난닐-프로프-2-엔-1-올:
순수한 프로파르길 알코올(propargyl alcohol)(1 ㎖)에 트리부틸틴 수소화물 (5.8 ㎖)과 1,1'-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴) (213 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물은 80℃에서 2시간 동안 가열하고, RT로 냉각하고, CC (EA/Hept 4/96 내지 5/95)로 직접적으로 정제하여 2.98 g의 소요 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 6.2 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 1.55-1.25 (m, 18H); 0.90 (t, 9H).
20.2. 트랜스-(2-트리부틸스타난닐-사이클로프로필)-메탄올:
abs. DCM (5 ㎖)에 녹인 디에틸아연 (3.32 ㎖, 헥산에서 1M)의 교반된 용액에, 0℃에서 디요오드메탄 (538 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 10분 동안 교반하고, DCM (10 ㎖)에 녹인 중간물질 20.1 (514 ㎎) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, sat. aq. NH4Cl 용액으로 진정시켰다. 유기상은 분리하고, 수상은 EA로 추출하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (EA/Hept 5/95)로 정제하여 434 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.52-3.60 (m, 1H); 3.37-3.43 (m, 1H); 1.55-1.25 (m, 13H); 1.10 (m, 1H); 0.90 (t, 9H); 0.75 (m, 1H); 0.51-0.57 (m, 2H); -0.35 - -0.28 (m, 1H).
20.3. 트랜스-트리부틸-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-스타난:
THF (20 ㎖)에 녹인 중간물질 20.2 (600 ㎎) 용액에, RT에서 NaH(104 ㎎, 미네랄 오일에서 60%)를 첨가하고, 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반하였다. MeI (0.5 ㎖)를 0℃에서 첨가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 MeOH로 진정시키고 증발시켰다. 정제되지 않은 산물은 H2O로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (Hept/EA 95:5)로 정제하여 353 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.42-3.48 (dd, 1H); 3.38 (s, 3 H); 3.08-3.14 (dd, 1H); 1.55-1.25 (m, 18H); 1.10 (m, 1H); 0.90 (t, 9H); 0.51-0.57 (m, 2H); -0.35 - -0.28 (m, 1H).
20.4. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
탈기(degassing)된 톨루엔 (3 ㎖)에 녹인 중간물질 1.7 (100 ㎎), 중간물질 20.3 (101 ㎎), Pd(PPh3)4 (10 ㎎)의 혼합물은 반응 완결 때까지, 밀봉된 바이알 내에서 130℃에서 가열하였다. 정제되지 않은 혼합물은 셀리트에서 여과하고, 증발시키고, CC (Hept/EA 5.6/4.4 내지 1:1)로 직접적으로 정제하여 78 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 609.6.
20.5. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 20.4가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 553.3.
실시예 21: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6- 페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
21.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 20.2가 중간물질 20.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 20.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 595.3.
21.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (2 ㎖)에 녹인 중간물질 21.1 (51 ㎎) 용액에 TFA (1 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 MeOH (2 ㎖)에 집어넣고, aq. LiOH (2 ㎖, 1N)를 첨가하여 트리플루오르에스테르를 가수분해시켰다. RT에서 4시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 aq. HCl (1N)로 산성화시키고, H2O로 희석하고, EA로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (DCM/MeOH, 95:5, 이후 9:1, 이후 DCM/MeOH/AcOH 95:5:0.33)와 prep TLC (DCM/MeOH 9:1)로 정제하여 9 ㎎의 소요 산물을 얻었다
LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 539.4.
실시예 22: 4-{( S )-3-시아노-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
22.1. 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시아노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
THF/DCM (25 ㎖, 4:1)에 녹인 Boc-β-시아노-(L)-Ala-OH (566 ㎎) 용액에, HOBT (428 ㎎)와 EDCI (608 ㎎)를 첨가하였다. RT에서 5분후, 1-(에톡시카르보닐)피페라진 (418 ㎎)을 첨가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 EA와 H2O로 희석하고, 상은 분리하고, 유기상은 aq. Na2CO3 (2M)으로 2회 세척하였다. 모아진 유기상은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켜 863 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 355.2.
22.2. 4-((S)-2-아미노-3-시아노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
EA (5 ㎖)에 녹인 중간물질 22.1 (863 ㎎) 용액에, RT에서 HCl (5 ㎖, EA에서 3N 용액으로)을 첨가하였다. 4시간후, HCl (5 ㎖, EA에서 3N 용액으로)을 다시 첨가하고, 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 Et2O에 집어넣고 여과하고, 침전물은 Et2O로 세척하고 HV에서 건조시켜 551 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.47 min; [M+H]+: 255.3.
22.3. 4-{(S)-3-시아노-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (2 ㎖)에 녹인 중간물질 5.2 (200 ㎎) 용액에 PyBOP (416 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 10분 동안 교반하였다. 중간물질 22.2 (1.32 g) 및 DCM (1 ㎖)에 녹인 DIPEA (0.79 ㎖)를 첨가하고, 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고, sat. aq. Na2CO3과 염수로 세척하였다. 모아진 수상은 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켰다. CC (EA/Hept 3:7 내지 1:1)에 의한 정제로, 215 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 512.5.
실시예 23: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
23.1. 3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
MeOH (12 ㎖)에 녹인 2-메틸피페라진 (1 g) 용액에 AcOH (1.8 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 에틸 클로로포름산염(0.95 ㎖)을 60분 동안 첨가하였다. 혼합물은 RT로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가하고, MeOH를 증발시켰다. 잔류물은 톨루엔으로 추출하고, 유기층은 물로 세척하였다. 모아진 수층은 aq. NaOH (2M) 용액으로 pH 14로 염기화시키고 톨루엔으로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켜 936 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.1 (q, 2H); 3.95 (br s, 2H); 2.9 (d, 1H); 2.75 (m, 3H); 2.4 (t, 1H); 1.6 (br. s, 1H); 1.25 (t, 3H); 1.05 (t, 3H).
23.2. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 23.1이 1-(에톡시카르보닐)피페라진을 대체하고, DCM/THF (10 ㎖, 1:1)에서 Z-(L)-Glu(OtBu)-OH가 Boc-β-시아노-(L)-Ala-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 22. 단계 22.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M+H]+: 492.6.
23.3. 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
EtOH (6 ㎖)에 녹인 중간물질 23.2 (200 ㎎) 용액에 4 방울의 AcOH를 첨가하였다. 탈기된 반응 혼합물은 RT(1 atm)에서 1시간 동안 수소화시켰다. 정제되지 않은 산물은 셀리트에서 여과하고, 증발시켜 142 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 358.5.
23.4. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)- 아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 23.3이 중간물질 22.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 22, 단계 22.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 615.5.
23.5. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 23.4가 중간물질 5.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (III)로 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 559.5.
실시예 24: 4-{( S )-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
24.1. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Z(L)Ser(tBu)-OH가 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 436.1.
24.2. 4-((S)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.1이 중간물질 1.5를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.63 min; [M+H]+: 302.2.
24.3. 4-{(S)-3-tert-부톡시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.2가 22.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 22, 단계 22.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M+H]+: 559.5.
24.4. 4-{(S)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (1 ㎖)에 녹인 중간물질 24.3 (41 ㎎) 용액에 TFA (0.4 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 MeOH (1 ㎖)에 집어넣고, aq. LiOH (1 ㎖, 1N)를 첨가하여 트리플루오르에스테르를 가수분해시켰다. RT에서 2시간 동안 교반을 지속하였다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 예비 LC-MS (III)로 직접적으로 정제하였다.
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M+H]+: 503.5.
실시예 25: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보 닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
25.1. 4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보니트릴:
DMF (2 ㎖)에 녹인 피라졸 (666 ㎎) 용액에, RT에서 NaH (569 ㎎, 미네랄 오일에서 55%)를 첨가하였다. RT에서 15분후, DMF (2 ㎖)에 녹인 중간물질 2.3 (700 ㎎) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. H2O를 첨가하고, 수상은 EA로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 상기 용매를 증발시켜, 상응하는 아마이드(니트릴의 부분 가수분해로부터)와 함께 750 ㎎의 소요 화합물을 얻었다. 정제되지 않은 혼합물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M+H]+: 247.1.
25.2. 5-피라졸-1-일-비페닐-3-카르복실산:
Conc. HCl (20 ㎖)을 중간물질 25.1 (750 ㎎)에 첨가하고, 현탁액은 30분 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물은 H2O로 희석하고 DCM/MeOH (9:1)로 추출하였다. 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발시켜 780 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 266.3.
25.3. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2- 카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.2가 중간물질 2.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계 2.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, DMF가 용매로서 이용되고, CC가 수행되지 않았다.
LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M+H]+: 591.3.
25.4. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 부가적으로, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 535.4.
실시예 26: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
26.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-프로프-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
NEt3 (75 ㎕) 및 DMF (1.35 ㎖)에 녹인 프로파르길 알코올 (32 ㎕)은 아르곤 하에, 아이오딘화구리(cupper iodide)(2.75 ㎎), 비스-(트리페닐포스핀) 팔라 듐(II)-이염화물 (6.96 ㎎)과 중간물질 1.7 (151 ㎎)을 포함하는 플라스크 내로 주입하였다. 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응이 완결되지 않았기 때문에, 동일한 양의 각 시료를 혼합물에 첨가하고, 이는 60℃에서 36시간 동안 가열하였다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 크로마토그래피(EA/Hept 2/1)를 수행하여 33 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 579.64.
26.2. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
물에 녹인 라니 니켈(Raney Nickel)은 이동시키고, 상층액을 제거하고, MeOH를 첨가한다. 이러한 과정은 3회 반복하고, MeOH에 녹인 라니 니켈은 MeOH (3 ㎖)에 녹인 중간물질 26.1 (35 ㎎) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 수소 하에 하룻밤동안 교반하고 셀리트를 통하여 여과하고, 용액은 증발시켰다. 생성된 화합물 (37 ㎎)은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 583.60.
26.3. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 26.2 (37 ㎎)는 TFA/DCM (1/2, 0.9 ㎖)에 용해시키고, RT에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 THF/LiOH 용액에 집어넣 어 트리플루오르아세틱 에스테르를 분열시켰다. 2시간후, 소요 화합물을 얻었다. 혼합물은 산성화시키고(1M HCl) EA로 2회 추출하였다. 유기상은 건조시키고 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 예비 LC-MS (II)로 정제하여 1.5 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 527.61.
실시예 27: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
27.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-메틸-3-부틴-2-올이 프로파르길 알코올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 26, 단계 26.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 607.69.
27.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 27.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. CC는 수행되지 않았다. 하지만, 표제 화합물은 예비 LC-MS (III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 551.62.
실시예 28: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
28.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 27.1이 중간물질 26.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 26, 단계 26.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 611.75.
28.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 28.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. CC는 수행되지 않았지만, 표제 화합물은 예비 LC-MS (III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 555.68.
실시예 29: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(4-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
29.1. 트리플루오르-메탄술폰산 1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-7-엔-8-일 에스테르:
THF (38 ㎖)에 녹인 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 용액 (THF에서 1M, 13.7 ㎖)은 -78℃로 냉각하고, THF(14 ㎖)에 녹인 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-원 (2 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물은 -78℃에서 2시간 30분 동안 교반하였다. THF (15 ㎖)에 녹인 N-페닐-비스(트리플루오르메탄술폰이미드)(4.76 g)를 천천히 첨가하였다. 이후, 온도를 0℃로 증가시켰다. 이는 0℃에서 2시간 동안 더욱 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고(수조 온도: 25℃), HV 건조시켰다. 정제되지 않은 산물은 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): 7.05 (m, 4H); 5.6 (s, 1H); 3.9 (s, 4H); 2.5 (s, 2H); 2.3 (s, 2H); 1.8 (m, 2H).
29.2. 8-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-7-엔:
중간물질 29.1 (3.58 g), 비스(피나콜라토) 디보론 (3.48 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디염화물 (262 ㎎), 트리페닐포스핀 (195 ㎎)과 K2CO3 (2.57 g)은 아르곤 하에 무수성 디옥산 (75 ㎖)에 용해시키고, 하룻밤동안 환류시켰다. 냉각후, NaCl 용액을 첨가하고, 혼합물은 Hept로 추출하였다. 유기층은 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 화합물은 다음 단계에 정제 또는 특성화 없이 사용하였다.
29.3. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-7-엔-8-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 29.2 (2.16 mmol), 중간물질 1.7 (0.36 mmol, 201 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0.011 mmol, 9.96 ㎎)과 트리페닐포스핀 (0.076 mmol, 19.8 ㎎)은 톨루엔 (0.432 ㎖), EtOH (0.108 ㎖)와 1M Na2CO3 용액 (0.108 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 아르곤 하에 48시간 동안 환류시켰다. 냉각한 이후, 물을 첨가하고, 혼합물은 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. CC (EA/Hept 1/1)로 정제하여 238 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 663.56.
29.4. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 29.3 (238 ㎎)은 백금 이산화물 (60 ㎎)을 포함하는 EtOH (5 ㎖)에서 48시간 동안 수소화시켰다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 증발시켰다. HV 건조로 242 ㎎의 소요 산물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 665.41.
29.5. 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-옥소-사이클로헥실)-2-페닐-피리미딘-4 카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 29.4 (239 ㎎)는 디옥산 (3 ㎖)에 용해시키고, 용액은 5℃로 냉각하였다. 10℃에서 냉각된 황산 (0.421 ㎖)과 물 (0.421 ㎖)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물은 RT에서 1시간 30분 동안 더욱 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 정제되지 않은 잔류물은 DCM/TFA (2/1, 3 ㎖)에 집어넣었다. 혼합물은 RT에서 1시간 30분 동안 교반하고, 이들 용매를 공기 흐름 하에 제거하였다. 잔류물은 EA에 집어넣고 물로 세척하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 소요 화합물 (203 ㎎)을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 565.24.
29.6. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(4-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 29.5 (203 ㎎)는 MeOH (3.6 ㎖)에 용해시키고 NaBH4 (14.2 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물은 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 수상은 2M HCl 용액 (0.2 ㎖)으로 산성화시키고 EA로 다시 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 TLC (EA/Hept, 5/1)와 예비 LC-MS (II)를 순차적으로 수행하여 6.2 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 567.67.
실시예 30: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
30.1. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카 르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
티오페놀(44 ㎖)을 0℃에서, 무수성 DMF (0.16 ㎖)에 녹인 NaH (16 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 교반후, 중간물질 1.7 (200 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물은 RT로 데우고, 반응의 완결 때까지 RT에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 정제되지 않은 산물은 다음 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 633.37.
30.2. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 30.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다, CC는 수행되지 않았지만, 표제 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 577.42.
실시예 31: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
31.1. 4-{(S)-2-[(4-벤젠술포닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-tert부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
MCPBA (205 ㎎)를 DCM (12 ㎖)에 녹인 중간물질 30.1 (240 ㎎)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반후, 혼합물은 RT로 데우고 RT에서 1시간 30분 동안 교반하였다. K2CO3 용액을 첨가하고, 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 260 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 665.42.
31.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-옥소-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
사이클로헥사논 (405 ㎕)을 THF (2.5 ㎖)에 녹인 NaH (62 ㎎)의 현탁액에 첨가하였다. RT에서 15분간 교반후, 중간물질 31.1 (260 ㎎)을 첨가하고, 혼합물은 RT에서 48시간 동안 교반하였다. NaH (60 ㎎)와 사이클로헥사논 (420 ㎕)을 다시 첨가하였다. RT에서 2시간후, 혼합물은 Na2CO3 용액/DCM으로 추출하였다. 수층은 DCM으로 더욱 세척하였다. 모아진 DCM 유기상은 물로 세척하고, 모아진 수상은 산성화시키고(1M HCl) EA로 추출하였다. 모아진 DCM과 EA 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 150 ㎎의 정제되지 않은 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M+H]+: 565.45.
31.3. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 31.2 (150 ㎎)은 MeOH (2 ㎖)에 용해시키고, NaBH4 (20 ㎎)를 0℃ 에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간후, NaBH4 (40 ㎎)를 다시 첨가하였다. RT에서 18시간 동안 교반한 이후, 물과 DCM을 첨가하였다. 수상은 산성화시키고(1M HCl) DCM으로 추출하였다. 최종 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 LC-MS (III)로 정제하여 5 ㎎의 소요 산물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 567.49.
실시예 32: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
32.1. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 1.7 (100 ㎎), 3-티오펜보론산 (27 ㎎)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (12.4 ㎎)은 무수성 DME (1 ㎖)과 2M K2CO3 용액 (0.179 ㎖)에 용해시키고, 혼합물은 아르곤으로 탈기하였다. 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 가열하고, 셀리트를 통하여 여과하고, 증발시켰다. 예비 TLC (EA/Hept 1/1)로 29 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 607.49.
32.2. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 32.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실 시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. CC는 수행되지 않았지만, 표제 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M+H]+: 551.42.
실시예 33: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
33.1. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-푸란보론산이 3-티오펜보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 32, 단계 32.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M+H]+: 591.58.
33.2. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 33.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. CC는 수행되지 않았다. 하지만, 표제 화합물은 예비 LC-MS (III)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 535.45.
실시예 34: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
34.1. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 2-프로판티올이 티오페놀을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 30, 단계 30.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 599.54.
34.2. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. CC는 수행되지 않았지만, 표제 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 543.43.
실시예 35: 4-(( S )-3-(4-카르복시-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
35.1. [(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (100 ㎖)에 녹인 Z-p-카르복시-(L)-Phe(OtBu)-OH (5 g) 용액에 RT에서 HOBT (2.11 g), EDCI (2.5 g)와 DIPEA (4.4 ㎖)를 첨가하였다. RT에서 15분간 교반 한 이후, 1-에톡시카르보닐피페라진 (2 g)을 첨가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 150 ㎖의 EA와 60 ㎖의 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상은 aq. NaHSO4 (1M) 용액과 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. HV 건조후, 6 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 540.58.
35.2. 4-[(S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 35.1이 중간물질 1.5을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 406.53.
35.3. 4-[(S)-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-(4-에톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 35.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 621.47.
35.4. 4-((S)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 35.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 20, 단계 20.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EE/Hept 3/7)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 671.58.
35.5. 4-((S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 35.4가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 TLC (DCM/MeOH/AcOH 100/5/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 615.45.
실시예 36: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-메틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 1.8이 중간물질 1.7을 대체하고, 메틸보론산이 4-메톡시페닐보론산을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 7, 단계 7.1,8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 이러한 화합물은 예비 LC-MS (V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 483.46.
실시예 37: 4-(( S )-4- 카르복시 -2-{[6- 페닐 -4-( 테트라하이드로 -푸란-3- 일옥시 )-피리딘-2-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1- 카르복실산 에틸 에스테르:
DMF (6 ㎖)에 녹인 3-하이드록시테트라하이드로푸란 (314 ㎎) 용액에, RT에서 NaH (156 ㎎, 오일에서 55%)를 첨가하고, 15분간 교반후, RT에서 중간물질 1.7 (400 ㎎)을 첨가하였다. 70℃에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. Sat. aq. NH4Cl을 첨가하고, 혼합물은 Et2O로 추출하였다. 수상은 aq. HCl (1M) 용액으로 산성화시키고 Et2O와 DCM으로 다시 추출하였다. 유기상은 모으고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. CC (EA/AcOH 100/1)와 예비 LC-MS (III, 이후 II)에 의한 순차적인 정제후, 21 ㎎의 소요 산물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 555.49.
실시예 38: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
38.1. 2-페닐-피리딘 1-산화물:
3-클로로과산화벤조산 (19 g)을 DCM (30 ㎖)에 녹인 2-페닐피리딘 (10 g)의 차가운 용액에 방울방울 첨가하였다. 혼합물은 RT로 데우고 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 100 ㎖의 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 상을 분리하였다. 수상은 DCM으로 더욱 추출하고, 모아진 유기상은 aq. NaHSO3 (40%) 용액으로 세척하고 증발시켰다. 재결정화(recrystallisation)(EA)로 8.77 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.65 min; [M+H]+: 172.10.
38.2. 6-페닐-피리딘-2-카르보니트릴:
트리메틸실릴시안화물 (8 ㎖)은 DCM (95 ㎖)에 녹인 중간물질 38.1 (8.16 g) 용액에 첨가하였다. DCM (50 ㎖)에 녹인 벤조일 염화물 (7 ㎖) 용액을 이전 혼합물에 방울방울 첨가하였다. 반응물은 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 디이소프로필아민 (10.2 ㎖)을 첨가하고, 반응물은 3시간 동안 교반하였다. Na2CO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층은 분리하고, 수상은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 모으고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 이러한 화합물은 CC (EA/Hept 1/3)로 정제하여 8.13 g의 소요 산물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M+H+MeCN]+: 222.34.
38.3. 6-페닐-피리딘-2-카르복실산:
중간물질 38.2 (8.12 g)는 EtOH (30 ㎖), 물 (30 ㎖)과 32% aq. NaOH 용액에 용해시켰다. 혼합물은 110℃에서 2시간 30분 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 물 (60 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이후 10% aq. HCl 용액 (60 ㎖, pH 1까지)을 첨가하였다. 현탁액은 여과하고, 분말은 물로 세척하고 건조시켜 8.11 g의 소요 화합물을 얻었다. 추가 정제는 수행하지 않았다.
LC-MS (B): tR = 0.78 min; [M+H]+: 200.02.
38.4. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 1.6이 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고, 중간물질 38.3이 Z(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하고, DCM이 DCM/THF 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 525.50.
38.5. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 38.4가 중간물질 1.7을 대시하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. CC는 수행되지 않았지만, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (V)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 469.38.
실시예 39 내지 65의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 실시되지 않음 점을 제외하고, 괄호 안에 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다,
실시예 39: 4-{( S )-4- O - tert -부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 1). LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 559.3.
실시예 40: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 3). LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 609.4.
실시예 41: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 4). LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 583.52.
실시예 42: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 5). LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 601.3.
실시예 43: 4-{( S )-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 6). LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 591.5.
실시예 44: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 7). LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 631.6.
실시예 45: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 8). LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 565.5.
실시예 46: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 9). LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 581.5.
실시예 47: 4-{( S )-4- O - tert -부톡시카르보닐-2-[(4-[( R )-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 14). LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 609.7.
실시예 48: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2 H [1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 15). LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 624.5.
실시예 49: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 16). LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 594.5.
실시예 50: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 17). LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 584.5.
실시예 51: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 18). LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 624.6.
실시예 52: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 19). LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 582.5.
실시예 53: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 20). LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 609.6.
실시예 54: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 21). LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 595.3.
실시예 55: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 23). LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 615.5.
실시예 56: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 25). LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M+H]+: 591.3.
실시예 57: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 26). LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 583.60.
실시예 58: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 27). LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 607.69.
실시예 59: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 28). LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 611.75.
실시예 60: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 30). LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 633.37.
실시예 61: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 32). LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 607.49.
실시예 62: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 33). LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M+H]+: 591.58.
실시예 63: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 34). LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 599.54.
실시예 64: 4-(( S )-3-(4- tert -부톡시카르보닐-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 35). LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 671.58.
실시예 65: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 38). LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 525.50.
실시예 66: 4-[( S )-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-(2 H -테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
마이크로파 바이알(microwave vial)에 중간물질 22.3 (50 ㎎), 아지드화나트륨 (7 ㎎)과 아연 이브롬화물 (22 ㎎)을 첨가하였다. 물 (0.4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 마이크로파 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. pH 1까지 2M HCl 용액을 첨가하고, 이후 EA를 처가하였다. 수층은 EA로 추출하고, 모아진 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 이러한 화합물은 CC (DCM 내지 DCM/MeOH 8/2)로 정제하여 20 ㎎의 소요 산물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 555.39.
실시예 67: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[4-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
67.1. 4-벤질-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (100 ㎖)에 녹인 1-벤질-피페라진 (1.97 ㎖)과 NEt3 (1.9 ㎖)의 용액에 n-부틸 클로로포름산염 (1.47 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기상은 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 3.13 g의 황색 오일을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M+H]+: 277.42.
67.2. 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.1이 중간물질 1.5을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M+H+MeCN]+: 226.39.
67.3. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.2이 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고, DCM이 DCM/THF 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M+H]+: 506.49.
67.4. 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 아세트산 염:
상기 화합물은 중간물질 67.3이 중간물질 1.5를 대체하고, EtOH/AcOH (100/1)가 EtOH 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 372.49.
67.5. (S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
디-tert-부틸-디탄산염 (27.5 g)을 DCM (240 ㎖)에 녹인 (S)-3-하이드록시피롤리딘 (10 g)과 NEt3 (32 ㎖)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기상은 분리하였다. 이는 sat. aq. NH4Cl, sat. aq. NaHCO3과 sat. aq. NaCl로 세척하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 21.4 g의 소요 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.43 (br. s, 1H); 3.40 (m, 4H); 2.70 (m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.46 (s, 9H).
67.6. (S)-3-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
THF (300 ㎖)에 녹인 중간물질 67.5 (22 g)의 차가운 용액에 NaH (7.7 g, 미 네랄 오일에서 55%)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, MeI (11 ㎖)를 방울방울 첨가하였다. RT에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 물과 에탄올아민 (14 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이는 15분 동안 교반하였다. 유기상은 분리하고, 수상은 DCM으로 3회 추출하였다. 모아진 유기상은 sat. aq. NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 27.5 g의 황색 오일을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.94 (br. s, 1H); 3.44 (m, 4H); 3.35 (s, 3H); 1.99 (m, 2H); 1.48 (s, 9H).
67.7. (S)-메톡시-피롤리딘 염산염:
중간물질 67.6 (27.5 g)은 EA (300 ㎖)에 녹인 1M HCl에 용해시키고, EA (50 ㎖)에 녹인 3M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하고, 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물은 Et2O (500 ㎖)에 집어넣고, 화합물은 침전시켰다. 현탁액은 1시간 동안 교반하고 여과하고, 분말은 Et2O로 세척하였다. HV 건조로, 13.9 g의 소요 염산염을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 9.84 (br. s, 1H); 4.10 (br s, 1H); 3.43 (m, 4H); 3.33 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.04 (m, 1H).
67.8. 4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르복실산:
중간물질 1.4 (나트륨 염, 1.5 g)와 중간물질 67.7 (963 ㎎)은 THF (2 ㎖)에 용해시키고 DIPEA (2.2 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 전자레인지(microwave oven) 내에서 110℃에서 10시간 동안, 140℃에서 추가로 6시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 수상은 1M HCl로 pH 5로 산성화시키고 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물은 CC (EA/MeOH 4/1 내지 3/2)로 정제하여 1.06 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 299.08.
67.9. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.4가 중간물질 1.6을 대체하고, 중간물질 67.8이 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 652.32.
67.10. 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.9가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/MeOH 9/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M+H]+: 596.30.
실시예 68: 4-(( S )-3-하이드록시-2-{[4-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
68.1. 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고, N-(tert-부톡시카르보닐)-L-세린이 Z-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하고, DCM이 DCM/THF 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept 7/3)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 374.17.
68.2. 4-((S)-2-아미노-3-하이드록시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 트리플루오르아세트산염:
상기 화합물은 중간물질 68.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 톨루엔에 넣어지고, 용매는 잔류 TFA를 제거하기 위하여 증발되었다.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 274.10.
68.3. 4-((S)-3-하이드록시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피 리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 68.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고, 중간물질 67.8이 Z(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하고, DCM이 DCM/THF 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/NEt3 9.9/0.1 내지 EA/MeOH/NEt3 9.6/0.3/0.1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 554.35.
실시예 69: 4-(( S )-2-{[4-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
69.1. 4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고, Boc-L-발린이 Z(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 386.49.
69.2. 4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 69.1이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실 시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 아래와 같이 획득되었다: pH는 0℃에서 1M NaOH의 느린 첨가로 13로 조정하고, 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 sat. aq. NaCl과 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 소요 산물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M+H]+: 286.48.
69.3. 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2 카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 69.2가 중간물질 1.6을 대체하고, 중간물질 67.8이 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 566.43.
실시예 70: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[5-플루오르-4-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
70.1. 3-플루오르-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘:
MeCN (1 ㎖)에 녹인 4-클로로-3-플루오르피리딘 (500 ㎎) 용액에 중간물질 67.7 (560 ㎎)과 DIPEA (1.45 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 전자레인지 내에서 130℃에서 30분 동안, 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물 은 CC (EA/Hept 0/1 내지 EA/Hept 1/0)로 정제하여 265 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.14 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 6.45 (dd, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 3H); 3.39 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.05 (m, 1H).
70.2. 3-플루오르-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-피리딘 1-산화물:
MCPBA (280 ㎎)를 RT에서, 클로로포름 (3 ㎖)에 녹인 중간물질 70.1 (265 ㎎) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 하룻밤동안 40-45℃로 가열하였다. aq. 아황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물은 DCM과 EA로 추출하였다. 모아진 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시키고, 잔류물은 CC (DCM/MeOH 9/1 내지 MeOH)로 정제하여 280 ㎎의 소요 산물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 213.45.
70.3. 3-플루오르-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-피리딘 1-산화물:
톨루엔 (3 ㎖)에 녹인 브로모벤젠 (0.495 ㎖) 용액을 아르곤 하에 K2CO3 (466 ㎎), 팔라듐 이아세트산염 (62 ㎎), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오르붕산염 (52 ㎎)과 중간물질 70.2 (250 ㎎)에 첨가하였다. 반응 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 교반하고 셀리트를 통하여 여과하였다. 생성 용액은 증발시키고, 잔류물은 CC (Hept/EA 7/3)로 정제하여 280 ㎎의 소요 산물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 289.41.
70.4. 5-플루오르-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보니트릴:
상기 화합물은 중간물질 70.3이 4-페닐피리딘 N-산화물을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 2, 단계 2.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 반응물은 RT에서 하룻밤동안 교반되고 4시간 동안 환류되었다.
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 298.43.
70.5. 5-플루오르-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르복실산:
conc. HCl (1 ㎖)에서 중간물질 70.4 (170 ㎎)는 RT에서 하룻밤동안 교반하고 150분 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물은 냉각하고, pH 5까지 aq. Na2CO3 용액으로 진정시켰다. 혼합물은 EA로 추출하고, 모아진 유기층은 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물은 CC (Hept/EA 1/0 to 0/1)로 정제하여 20 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 317.08.
70.6. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[5-플루오르-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 67.4가 중간물질 1.6을 대체하고, 중간물질 70.5가 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept 0/1 내지 EA/Hept 1/0)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M+H]+: 670.11.
70.7. 4-((S)-4-카르복시-2-{[5-플루오르-4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 70.6이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (DCM/MeOH 1/0 내지 DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 613.98.
실시예 71: 4-{( S )-4-카르복시-2-[(4-사이클로프로필-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
71.1. 4,6-디클로로-3-메톡시-2-메틸-피리딘:
상기 화합물은 4-클로로-3-메톡시-2-메틸피리딘 N-산화물이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제 조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 233.03.
71.2. 4-클로로-3-메톡시-2-메틸-6-페닐-피리딘:
상기 화합물은 중간물질 71.1이 중간물질 1.3을 대체하고, EtOH가 사용되지 않고, 워크-업(work-up)이 수행되지 않은 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 234.10.
71.3. 4-클로로-3-메톡시-2-메틸-6-페닐-피리딘 1-산화물:
MCPBA (1.1 g)를 RT에서, DCM (20 ㎖)에 녹인 중간물질 71.2 (1 g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 생성 현탁액에 EA와 aq. sat. Na2CO3을 첨가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층은 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물은 CC (EA)로 정제하여 860 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 0.82 min; [M+H]+: 250.14.
71.4. 아세트산 4-클로로-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-일메틸 에스테르:
Ac2O (7 ㎖)에 녹인 중간물질 71.3 (430 ㎎) 용액은 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 HV 건조시켜 465 ㎎의 소요 화합물 을 얻고, 이는 추가로 정제하지 않았다.
LC-MS (B): tR = 1.02 min; [M+H]+: 291.98.
71.5. (4-클로로-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-일)-메탄올:
MeOH (7 ㎖)에 녹인 중간물질 71.4 (920 ㎎) 용액에 1M NaOH 용액 (5 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 5분 동안 교반하였다. 이는 EA로 추출하고, 모아진 유기층은 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 780 ㎎의 소요 화합물을 얻고, 이는 추가로 정제하지 않았다.
LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 249.98.
71.6. 4-클로로-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르복실산:
디옥산 (20 ㎖)에 녹인 중간물질 71.5 (780 ㎎) 용액에 NaOH 용액 (400 ㎖의 H2O에서 125 ㎎)과 KMnO4 (1.48 g)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 5시간 30분 동안 교반하였다. 2M HCl 용액 (150 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 20분 동안 교반하였다. EA (200 ㎖)를 첨가하고, 이는 추가로 10분 동안 교반하였다. 상은 분리하고, 수상은 EA로 추출하였다. 모아진 유기층은 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물은 톨루엔에 집어넣고, 용액은 증발시키고, 잔류물은 HV 건조시켜 810 ㎎의 소요 화합물을 얻고, 이는 추가로 정제하지 않았다.
LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 264.22.
71.7. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 71.6이 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (Hept/EA 1/0 내지 0/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 589.31.
71.8. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-사이클로프로필-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 71.7이 중간물질 1.3을 대체하고, 사이클로프로필보론산이 페닐보론산을 대체하고, DME가 DME/EtOH 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 595.54.
71.9. 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-사이클로프로필-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2 카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 71.8이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (III)와 CC (DCM/MeOH 9/1)에 의해 순차적으로 정제되었다.
LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M+H]+: 539.48.
실시예 72 내지 74의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 괄호 안에 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 72: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[4-(( S )-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
(실시예 67). LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 652.32.
실시예 73: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[5-플루오르-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
(실시예 70). LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M+H]+: 670.11.
실시예 74: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-사이클로프로필-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 71). LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 595.54.
실시예 75: 4-{( S )-2-[(4-부틸아미노-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보 닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
75.1. 4-클로로-3-플루오르-피리딘 1-산화물:
MCPBA (28.1 g)를 DCM (150 ㎖)에 녹인 4-클로로-3-플루오르-피리딘 (10.0 g) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물은 RT에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 10% aq. Na2S2O3으로 진정시키고, 수상의 염기성(basicity)은 aq. sat. Na2CO3으로 pH 9로 조정하였다. 수상은 EA (6 x)로 추출하고, 모아진 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 소요 화합물 (8.4 g)은 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 0.46 min; [M+H]+: 148.2.
75.2. 4-클로로-3-플루오르-2-페닐-피리딘 1-산화물:
톨루엔 (5 ㎖)에 녹인 중간물질 75.1 (200 ㎎) 용액에 RT에서, 브로모벤젠 (0.57 ㎖), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오르붕산염 (59 ㎎), K2CO3 (537 ㎎)과 Pd(OAc)2 (72 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 아르곤 하에 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. CC (DCM 내지 DCM/MeOH 8/2)로 정제하여 소요 화합물 (136 ㎎)을 얻었다.
75.3. 4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보니트릴:
DCM (5 ㎖)에 녹인 중간물질 75.2 (20 ㎎) 용액에 RT에서, TMSCN (27 ㎎)과 AcCl (10 ㎕)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하 였다. 반응 혼합물은 aq. sat. Na2CO3으로 세척하고, 수층은 EA (3x)로 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 15 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 8.00 (m, 2 H); 7.76 (d, 1 H, J = 4.5 Hz); 7.55 (m, 3 H).
LC-MS (B): tR = 1.07 min.
75.4. 4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르복실산:
중간물질 75.3 (800 ㎎)에, RT에서 conc. HCl (1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 aq. sat. NaHCO3으로 pH=4-5에 도달하도록 하고, 현탁액은 EA (3x)로 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 정제되지 않은 산물 (600 ㎎)은 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 252.0.
75.5. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (4 ㎖)에 녹인 중간물질 75.4 (270 ㎎) 용액에, RT에서 PyBOP (614 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 15분 동안 교반하고, 이후 DIPEA (0.22 ㎖) 와 중간물질 1.6 (400 ㎎)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하고 Aq. sat Na2CO3을 첨가하고, 수상은 EA (3x)로 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. CC (Hept 내지 EA)로 정제하여 소요 화합물 (230 ㎎)을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 576.3.
75.6. 4-{(S)-2-[(4-부틸아미노-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4 카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
톨루엔 (1 ㎖)에 녹인 중간물질 75.5 (90 ㎎), 아세타토 (2'-디-tert-부틸포스피노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐 (3.5 ㎎), tBuONa (54.3 ㎎)와 부틸아민 (15 ㎕)의 혼합물은 탈기시키고, 아르곤 하에 90℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 증발 건조시키고, CC (DCM 내지 DCM/MeOH 8:2)와 예비 LC-MS (IV)로 순차적으로 직접 정제하여 소요 산물 (10 ㎎)을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 557.9.
실시예 76: 4-{( S )-2-[(4-부틸아미노-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
76.1. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (4 ㎖)에 녹인 중간물질 75.4 (270 ㎎) 용액에, RT에서 PyBOP (614 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 15분 동안 교반하고, 이후 DIPEA (0.22 ㎖)와 중간물질 67.4 (유리 염기(free base)로서, 399 ㎎)를 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. aq. sat Na2CO3을 첨가하고, 수상은 EA (3x)로 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. CC (Hept 내지 EA)로 정제하여 소요 화합물 (440 ㎎)을 얻었다.
LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M+H]+: 604.9
76.2. 4-{(S)-2-[(4-부틸아미노-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4 카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
톨루엔 (1 ㎖)에 녹인 중간물질 76.1 (100 ㎎), 아세타토 (2'-디-tert-부틸포스피노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐 (1.5 ㎎), NaOtBu (44.5 ㎎)와 부틸아민 (16 ㎕)의 혼합물은 탈기하고, 아르곤 하에 90℃에서 교반하였다. 2시간후, NaOtBu (16 ㎎)와 0.02 eq의 팔라듐 촉매 (1.5 ㎎)를 첨가하고, 반응 혼합물은 90℃에서 하룻밤동안 더욱 교반하였다. 반응 혼합물은 증발 건조시키고 CC (DCM 내지 DCM/MeOH 8:2)와 예비 LC-MS (IV)로 순차적으로 직접 정제하였다.
LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 586.0.
실시예 77과 78의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 괄호 안에 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 77: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 75). LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 576.3.
실시예 78: 4-{( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
(실시예 76). LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M+H]+: 604.9
생물학적 검사
P2Y 12 수용체 결합 검사
절차
인간 P2Y12 수용체의 재조합 발현을 나타내는 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포는 24 웰 세포-배양 평판에서 배양하였다. 세포는 결합 완충액(binding buffer)(50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA)으로 3회 세척하였다. 이후, 이들 세포는 트리튬-표지된 2-메틸-티오-아데노신 5'-디인산염 (2-메틸-S-ADP) (웰당 100,000 내지 300,000 dpm)과 다양한 농도의 검사 화합물을 포함하는, 웰당 0.5 ㎖ 결합 완충액과 함께 배양하였다. RT에서 2시간 동안 배양후, 세포는 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 이후, 이들 세포는 0.5 ㎖ 용해 완충액(solubilization buffer) (SDS, NaOH, EDTA)의 첨가로 용해시켰다. 각 웰의 내용물은 베타-카운터 바이알(beta-counter vial)로 이전하고, 2.0 ㎖의 Ultima Gold 신틸레이션 액(Scintillation liquid)을 첨가하였다. 세포-연관된 신호의 정량후, 과량의 차가운 2-메틸-SADP의 첨가에서 나타나는 가능한 최대 저해에 상대적인 저해 정도를 산정하였다.
화학식 I의 화합물에서 획득된 결과
P2Y12 수용체 결합 검사에 대하여 앞서 기술된 절차를 이용하여, 실시예 1 내지 38, 66 내지 71, 75와 76의 화합물에서 8 nM 내지 35 μM 범위의 IC50 및 대략 908 nM의 평균값(average value)이 측정되었다.
가령, P2Y12 수용체 결합 검사에 대하여 앞서 기술된 절차를 이용하여, 실시예 화합물로부터 아래의 결과가 획득될 수 있었다:
실시예 No . P2Y 12 수용체 결합 검사 (nM)에서 IC 50
1 34
24 204
28 96
32 67
37 94
66 40
69 109
71 510
75 386
게다가, P2Y12 수용체 결합 검사에 대하여 앞서 기술된 절차를 이용하여, 실시예 화합물로부터 아래의 추가적인 결과가 획득될 수 있었다:
실시예 No. P2Y 12 수용체 결합 검사 (nM)에서 IC 50
39 2148
72 1760

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염:
    화학식 I
    Figure 112009027911294-PCT00027
    R1은 할로겐, 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리이고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 치환될 수 있고, 또는 R1은 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 내지 3회 치환된 페닐이고;
    W는 단일 결합이고, R2는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는
    W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 또는
    W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
    W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
    W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고에서 선택되고, 하지만 상기 헤테로환형 고리는은 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
    W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Ra는 수소 또는 불소이고, Rb는 수소이고, 또는 Ra는 수소이고, Rb는 알콕시이고;
    R4와 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
    R6은 알콕시이고;
    Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 시아노, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7은 알킬이고;
    단서로써,
    R1이 할로겐이면, W와 R2는 W가 단일 결합이고 R2가 수소 또는 할로겐이 되는 경우가 제외되고,
    Ra가 불소이면, i) R1은 불소, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고, ii) W는 O- 또는 -S-가 아니고, iii) W가 단일 결합이면, R2는 수소가 아니다.
  2. 청구항 1에 있어서, 화학식 IP의 화합물 또는 이런 화합물의 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 IP
    Figure 112009027911294-PCT00028
    R1은 할로겐, 또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리이고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 치환될 수 있고, 또는 R1은 각각, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 내지 3회 치환된 페닐이고;
    W는 단일 결합이고, R2는 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 또는
    W는 -O- 또는 -S-이고, R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 또는
    W는 -NR3-이고, R2는 알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고, R3은 수소 또는 알킬이고; 또는
    W는 -C≡C-이고, R2는 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고; 또는
    W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 4 내지 7-원의 헤테로환형 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로환형 고리를 완성하는데 필요한 구성원은 각각 독립적으로, -CH2- 또는 -CHRx-에서 선택되고, 하지만, 상기 헤테로환형 고리는 하나이상의 -CHRx- 구성원을 보유하지 않고, Rx는 하이드록시, 하이드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알콕시이고; 또는
    W는 -NR3-이고, R2와 R3은 그들을 보유하는 질소와 함께, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴 고리를 형성하고, 상기 고리는 메틸 기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R4와 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
    R6은 알콕시이고;
    Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 시아노, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7은 알킬이고;
    단서로써, R1이 할로겐이면, W와 R2는 W가 단일 결합이고 R2가 수소 또는 할로겐인 경우가 제외된다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, W는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, W는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, W는 -S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, W는 -NR3-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, W는 -C≡C-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -COOH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, Ra는 불소이고, Rb는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-클로로-4-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아 미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(2-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(4-플루오르-페닐)-4-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-o-톨릴-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-p-톨릴-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티 릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H[1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-3-시아노-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(4-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-(2-하이드록시-사이클로헥실)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-메틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-페닐-4-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-O-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-사이클로펜틸옥시-6-페닐-피리딘-2 카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(4-메톡시-페닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-사이클로프로필-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-부틸-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-O-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-[(R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일]-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-하이드록시-6'-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로-2H[1,4']비피리디닐-2'-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시-에틸아미노)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필아미노-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(2-하이드록시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-페닐-6-피라졸-1-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부트-1-이닐)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-페닐술파닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-4-티오펜-3-일-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-푸란-3-일-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-이소프로필술파닐-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-2-{[4-(2-메톡시메틸-사이클로프로필)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-[(4,6-디페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-(2H-테트라졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-((S)-3-하이드록시-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-((S)-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[5-플루오르-4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페 닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-카르복시-2-[(4-사이클로프로필-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[4-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[5-플루오르-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-6-페닐-피리딘-2-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-사이클로프로필-3-메톡시-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(4-부틸아미노-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-2-[(4-부틸아미노-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(4-클로로-5-플루오르-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르; 또는
    이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 약제로서, 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 청구항 1에 따른 최소한 하나의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물.
  14. 폐색성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
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