JP5341763B2 - 2−アミノカルボニル−ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、2−アミノカルボニル-ピリジン誘導体、及びヒト又は他の哺乳動物の末梢血管、内臓血管、肝血管、腎血管、心臓血管、脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び/又は予防における、P2Y12受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
R1は、ハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル若しくは1,2,4−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はR1は、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい(好ましくは1又は2個の置換基によって置換されていてもよい、より好ましくは1個の置換基によって置換されていてもよい)フェニル基を表してもよく、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;Wが結合を表し、かつR2が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し;又はWが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく;
Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表すか、又はRaが水素を表し、かつRbがアルコキシを表し;
R4とR5のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
R6はアルコキシを表し;そして
Yは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは水素、−OH、−COOH、シアノ、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表し;
ただし
−R1がハロゲンを表す場合には、W及びR2に関し、Wが結合を表し、かつR2が水素又はハロゲンを表すことは無く、
−Raがフッ素を表す場合には、i)R1は、1個のフッ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し、i
i)Wは−O−又は−S−を表さず、かつiii)Wが結合の場合には、R2は水素を表さないものと理解されるべきである。
R1は、ハロゲン、ピラゾリル又は1個のハロゲン又はメチルにより置換されていてもよいフェニルを表し;
Wが結合を表し、かつR2が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し;
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル;ヘテロシクリル;ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及びアルコキシメチルから成る群より選択される1個の置換基により置換されていてもよい、3から7個の炭素原子を持つシクロアルキル;1個のアルコキシ基によって置換されていてもよいフェニル基を表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素を表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ又はアルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、ピラゾリル環を形成し;
Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表し、又はRaが水素を表し、かつRbがアルコキシを表し;
R4及びR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表し;
R6がアルコキシを表し;そして
Yがアルキレンを表し、Zが水素、−OH、−COOH、シアノ、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7がアルキルを表し;
ただし
−R1がハロゲンを表す場合には、W及びR2に関し、Wが結合を表し、かつR2が水素又はハロゲンを表すことは無く、
−Raがフッ素を表す場合には、i)R1は、1個のフッ素又はメチルにより置換されていてもよいフェニルを表し、ii)Wは−O−又は−S−を表さず、かつiii)Wが結合の場合には、R2は水素を表さないものと理解されるべきである。
R1は、ハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル若しくは1,2,4−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はR1は、1〜3個の置換基によって置換されていてもよい(好ましくは1又は2個の置換基によって置換されていてもよい、より好ましくは1個の置換基によって置換されていてもよい)フェニル基を表してもよく、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;Wが結合を表し、かつR2が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又は
アルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく;
R4とR5のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
R6はアルコキシを表し;そして
Yは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは水素、−OH、−COOH、シアノ、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表し;
ただし
−R1がハロゲンを表す場合には、W及びR2に関し、Wが結合を表し、かつR2が水素又はハロゲンを表すことは無く、
−Wが結合を表し、かつR2が水素又はハロゲンを表す場合には、R1はハロゲンを表さないものと理解されるべきである。
R1は、ハロゲン、ピラゾリル又は1個のハロゲン若しくはメチルよって置換されていてもよいフェニル基を表し;
Wが結合を表し、かつR2が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し;
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル;ヘテロシクリル;ヒドロキシ、ヒドロキシメチル及びアルコキシメチルから成る群より選択される1個の置換基により置換されていてもよい、3から7個の炭素原子を持つシクロアルキル;1個のアルコキシ基により置換されていてもよいフェニルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素を表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7
員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ又はアルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、ピラゾリル環を形成し;
R4とR5の一方は水素又はメチルを表し、他方は水素を表し;
R6はアルコキシを表し;そして
Yは、アルキレンを表し、Zは−OH、−COOH、テトラゾリル又はシアノを表し;
ただし
−R1がハロゲンを表す場合には、W及びR2に関し、Wが結合を表し、かつR2が水素又はハロゲンを表すことは無く、
−Wが結合を表し、かつR2が水素又はハロゲンを表す場合には、R1はハロゲンを表さないものと理解されるべきである。
−R1がハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル若しくは1,2,4−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はR1は、1又は2個(好ましくは1個)の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される;
−Wが結合を表し、かつR2が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される2個までの置換基により置換されていてもよいフェニルを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R6が1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが水素、−OH、−COOH、シアノ又はテトラゾリルを表す。
−R1がハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル若しくは1,2,4−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はR1は、1又は2個(好ましくは1個)の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される;
−Wが結合を表し、かつR2が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される2個までの置換基により置換されていてもよいフェニルを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−R6が1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−OH、−COOH、シアノ又はテトラゾリルを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;−Wが結合を表し、かつR2がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群の1個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル、シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;
又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−OH、−COOH又はテトラゾリルを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;−Wが結合を表し、かつR2がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群の1個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル、シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−OH、−COOH又はテトラゾリルを表す。
−R1が、1個のハロゲン若しくはメチルよって置換されていてもよいフェニル基を表す;
−Wが結合を表し、かつR2がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ及びエトキシから成る群の1個の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素を表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が3又は4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn−プロポキシ又はn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、1個のハロゲン若しくはメチルよって置換されていてもよいフェニル基を表す;
−Wが結合を表し、かつR2がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ及びエトキシから成る群の1個の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素を表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1がフェニルを表す;
−Wが結合を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又は1個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルによって置換されていてもよい(好ましくは1個の置換基により置換されている)シクロアルキルを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がヘテロシクリル(特にテトラヒドロフラン−3−イル)を表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素を表し;又はWが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーの一つは−CHRx−であり、他のメンバーはそれぞれ−CH2−であり、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル又はメトキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環(特にピラゾリル環)を形成する;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がブトキシ(特にn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1がフェニルを表す;
−Wが結合を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又は1個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルによって置換されていてもよい(好ましくは1個の置換基により置換されている)シクロアルキルを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がヘテロシクリル(特にテトラヒドロフラン−3−イル)を表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素を表し;又はWが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーの一つは−CHRx−であり、他のメンバーはそれぞれ−CH2−であり、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシ
メチル、メトキシメチル又はメトキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環(特にピラゾリル環)を形成する;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がエトキシを表す;
−Yが、アルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R2は、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、2個までの置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群の1個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表す;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn-プロポキシ又はn-ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群の1個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン及びメチルから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよい(特に未置換の)フェニルを表す;
−R2がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ及びエトキシから成る群の1個の置換基により置換されていてもよい(好ましくは1個の置換基によって置換されている)シクロアルキルを表す;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す(特にRaが水素を表し、かつRbが水素を表す);
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn-プロポキシ及びn-ブトキシ、特にn-ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン及びメチルから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよい(特に未置換の)フェニルを表す;
−R2がヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシ及びエトキシから成る群の1個の置換基により置換されていてもよい(好ましくは1個の置換基によって置換されている)シクロアルキルを表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がエトキシを表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R2は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Raは水素又はフッ素を表し、Rbは水素を表す;
−R6は1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは水素、−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R2は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−R6は1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がシクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニルを表す;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn−プロポキシ又はn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がシクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニルを表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2がシクロアルキル(特にシクロペンチル)又はヘテロシクリル(特にテトラヒドロフラン-3−イル)を表す;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す(特にRaが水素を表し、かつRbが水素を表す);
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2がシクロアルキル(特にシクロペンチル)又はヘテロシクリル(特にテトラヒドロフラン−3−イル)を表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がエトキシを表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R2は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
−Raは水素又はフッ素を表し、Rbは水素を表す;
−R6は1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは水素、−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R2は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はハロゲン、アルキル及びアルコキシから成る群より、それぞれ独立に選択される、1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R6は1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニルを表す;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn−プロポキシ又はn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はフェニルを表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2がアルキル又はフェニル(特にアルキル)を表す;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す(特にRaが水素を表し、かつRbが水素を表す);
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2がアルキル又はフェニル(特にアルキル)を表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がエトキシを表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し; 又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−Raは水素又はフッ素を表し、Rbは水素を表す;
−R6は1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは水素、−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し; 又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−R6は1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し; 又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn−プロポキシ又はn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し; 又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシを表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素を表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ又はメトキシを表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共にピラゾリル環を形成する;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す(特にRaが水素を表し、かつRbが水素を表す);
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素を表し; 又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ又はメトキシを表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共にピラゾリル環を形成する;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がエトキシを表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表す;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn−プロポキシ又はn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がアルキル又はヒドロキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2がアルキル又はヒドロキシアルキル(特にヒドロキシアルキル)を表し、かつR3が水素を表し;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す(特にRaが水素を表し、かつRbが水素を表す);
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2がアルキル又はヒドロキシアルキル(特にヒドロキシアルキル)を表し、かつR3が水素を表し;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がエトキシを表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn−プロポキシ又はn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成する;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシ(特にヒドロキシ又はメトキシ)を表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環(特にピラゾリル環)を形成する;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが水素又は−COOH(好ましくは−COOH)を表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、メトキシ又はエトキシ(特にヒドロキシ又はメトキシ)を表し;又は
R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環(特にピラゾリル環)を形成する;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がエトキシを表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜6員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxはメトキシ又はエトキシ、特にメトキシを表す(特に、R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、特に(S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イルを形成する);
−Ra及びRbのそれぞれが水素を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(好ましくは3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ、とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜6員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxはメトキシ又はエトキシ、特にメトキシを表す(特に、R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、特に(S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イルを形成する);
−Raがフッ素を表し、Rbが水素を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(好ましくは3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ、とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す。
−R2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表す;
−R6は1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは水素、−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表す;
−R6は1〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がヒドロキシアルキルを表す;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn−プロポキシ又はn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−R2がヒドロキシアルキルを表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が1〜3個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2が1〜4個の炭素原子を持つヒドロキシアルキル(特に1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)を表す;
−Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表す(特にRaが水素を表し、かつRbが水素を表す);
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される1個の置換基によって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−R2が1〜4個の炭素原子を持つヒドロキシアルキル(特に1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)を表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6がエトキシを表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yがアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは水素、−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R1が1個のフッ素、メチル又はメトキシによって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Wが-NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Wが-NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよい;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn-プロポキシ又はn-ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、1個のフッ素、メチル又はメトキシによって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−Wが-NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜6員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、-CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxはメトキシ又はエトキシ、特にメトキシを表す(特に、R2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、3−メトキシ−ピロリジン−1−イル、特に(S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イルを形成する);
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシを表す;
−Yがアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは水素、−OH、-COOH、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表す。
−R1が1個のハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシによって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Wが結合を表し、かつR2が1個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル(好ましくはメトキシメチル又はエトキシメチル、より好ましくはメトキシメチル)又はアルコキシ(好ましくはメトキシ又はエトキシ、より好ましくはメトキシ)によって置換されていてもよい、3〜6個の炭素原子を持つシクロアルキルを表す;
−R4とR5の一方が水素又はメチルを表し、他方が水素を表す;
−R6が2〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(特にn−プロポキシ又はn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す。
−R1が、1個のフッ素、メチル又はメトキシによって置換されていてもよいフェニル(特に未置換のフェニル)を表す;
−Wが結合を表し、かつR2が1個のヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ又はエトキシによって置換されていてもよいシクロアルキル(特に未置換のシクロアルキル)を表す;
−Rbがメトキシを表す;
−R4とR5のそれぞれが水素を表す;
−R6が3〜4個の炭素原子を持つアルコキシ(とりわけn−プロポキシ又はn−ブトキシ、特にn−ブトキシ)を表す;
−Yが、アルキレン(好ましくは-CH2−、-CH2-CH2−又は-CH2-CH2-CH2−、より好ましくは-CH2-CH2−)を表し、Zが−COOHを表す。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−クロロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−クロロ−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−シクロペンチルオキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4−ブチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−o−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−p−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−ヒドロキシ−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−3−シアノ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチ−1−ニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−フェニルスルファニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フラン−3−イル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−イソプロピルスルファニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−3−(4−カルボキシ−フェニル)−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−フェニル−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−O−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−シクロペンチルオキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ブチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−O−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−[(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ヒドロキシ−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−bブチ−1−ニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−フェニルスルファニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−フラン−3−イル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルスルファニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−[(S)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−((S)−3−ヒドロキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−((S)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−フルオロ−4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−シクロプロピル−3−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−フルオロ−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−シクロプロピル−3−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4−ブチルアミノ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4−ブチルアミノ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−クロロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−クロロ−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−シクロペンチルオキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4−ブチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−o−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−p−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−ヒドロキシ−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−3−シアノ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチ−1−ニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−フェニルスルファニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フラン−3−イル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−イソプロピルスルファニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−3−(4−カルボキシ−フェニル)−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−フェニル−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−O−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−シクロペンチルオキシ−6−フェニル−ピリジン−2 カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ブチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−O−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−[(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ヒドロキシ−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチ−1−ニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−フェニルスルファニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−フラン−3−イル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルスルファニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−[(S)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル。
式I若しくはIPの化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
ための使用においても同様に扱われる。
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる:
Ac アセチル
aq. 水性
br. ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
CC カラムクロマトグラフィー
conc. 濃縮された
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
Et エチル
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HV 高度真空
MCPBA メタ−クロロ過安息香酸
Me メチル
n−BuLi n−ブチルリチウム
org. 有機
Pd/C 炭素上パラジウム
Ph フェニル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム
テトラフルオロホウ酸塩
tBu tert−ブチル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMSCN トリメチルシリルシアニド
RT 室温
tR 保持時間
Tris トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン
式IFの化合物は、式XVIの化合物から製造することができる。
式IIの化合物の製造
式IIの化合物は、R4、R5及びR6が式IIにおける場合と同じ意味を有する式VIのピペラジン誘導体の、Y及びZ’が式IIにおける場合と同じ意味を有し、PG2がアミン官能基の適宜な保護基である式VIIの化合物とのカップリングにより製造することができる(スキーム2)。上記のカップリングは、式IIとIIIの化合物に関するカップリング反応について上記した方法と同じ通常のカップリング法を用いて行われる。得られた式VIIIの中間体は、通常の方法(例えば“Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P.G. M., Wiley−Interscience, 1999を参照されたい。)を用いて脱保護することができ、式IIの化合物を与える。
式IVの化合物は、式IIの化合物の、R1が式IVにおける場合と同じ意味を有する式XIのクロロピリジン誘導体とのカップリングにより得ることができる(スキーム4)。上記反応は、式IIとIIIの化合物に関するカップリング反応について上記した方法と同じ、通常のカップリング法を用いて、好ましくはPyBOPを用いて行われる。
このようにして得られた式XVIIのピリジンオキシド誘導体は、パラジウムジアセテート等の適宜なパラジウム触媒の存在下、トリ-tert-ブチルホスホニウム テトラフルオロホウ酸等の適宜なリガンドの存在下、K2CO3等の適宜な塩基の存在下、トルエン等の適宜な溶媒中で、そして好ましくは110℃で加熱しながら、Br−R1を用いて、式XVIIIの化合物に変換することができる。そして、式XVIIIの化合物は、シアノ基の導入の通常の条件で、トリメチルシリルシアニド及び塩化アセチル等の試薬を用いて、DCM等の適宜な溶媒中で、そして好ましくはRTで、式XIXの化合物に変換することができる。式XXの化合物は、シアノ基の加水分解の通常の条件(例えば、濃塩酸との還流)を用いて得ることができる。スキーム4の対応するルートにおいて、式XXの化合物を、式XIの化合物の代わりに用いて、式IVFの化合物を製造することができる。
式IVAの化合物は、R1が式IVにおける場合と同じ意味を有し、Rbが式IAにおける場合と同じ意味を有する式XXIの化合物
式VIの化合物の製造に関し、3種の状況が区別されなければならない。すなわち、R4及びR5が共に水素である場合(スキーム5)、R4及びR5の一方が水素であり、他方がメチルである場合(スキーム5a)並びにR4及びR5が共にメチルである場合である。
商業的に入手可能でない場合には、これらの化合物は、商業的に入手可能な化合物から、当業者によって、通常の方法に従って製造される。
LC−MS保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。
A)LC−MS(A);
X−terra(登録商標)カラム(MS C18 5μm、4.6×50mm)が用いられた。2種類の展開溶媒は次の通りである;
溶媒A=水+0.06%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル+0.06%ギ酸。
展開速度は3ml/分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間tの関数として、下の表に要約されている。(2つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された)。
Zorbax(登録商標)カラム(Agilent SB.Aq 5μm、4.6×50mm)が用いられた。2種類の展開溶媒は次の通りである;
溶媒A=水+0.04%TFA;溶媒B=アセトニトリル。
展開速度は4.5ml/分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間tの関数として、下の表に要約されている。(2つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された)。
調製用LC−MSによる精製が、以下に記載される条件を用いて実行された。
溶媒A=水+0.2%ギ酸;溶媒B=アセトニトリル+0.2%ギ酸。
展開速度は95ml/分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間tの関数として、下の表に要約されている。(2つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された)。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−クロロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
1.1 (Z)−4−フェニルアミノ−ペンテ−3−エン−2−オン:
2,4−ペンタンジオン(7.2ml)、アニリン(7.65ml)及び触媒量のパラ−トルエンスルホン酸水和物(665mg)のトルエン(70ml)溶液を、Dean Stark装置及びコンデンサを装着した丸底フラスコ中で8h還流した。溶液を濃縮乾固し、粗生成物をCC(Hept/EA8:2、続いて7:3)で精製して、所望の化合物6.74g得た。LC-MS(B):tR=0.88min;[M+H]+:176.3。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(18.2ml)のTHF(160ml)溶液に、−78℃にて、BuLi(43ml、2.5Mのヘキサン溶液)を滴下した。添加後、反応混合物を−78℃で30分撹拌した。この溶液に、THF(20ml)中の中間体1.1(6.17g)を−78℃にて添加した。添加後、撹拌を30分継続した。ベンゾニトリル(4.67ml)のTHF(20ml)溶液を−78℃にて滴下した。添加後、混合物をゆっくりと−50℃に温め、20分撹拌した。溶液を10%HCl(200ml)を水溶液に注ぎ、45分間RTで撹拌し、NaOH水溶液でpH9−10に中和した。有機相を分離し、水相をEAで2回抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥した。CC(Hept/EA1:1、続いてDCM/MeOH 95:5、続いてDCM/MeOH 8:2)により、1.96gの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.62 min; [M+H]+: 186.2。
中間体1.2(1.68g)をPOCl3(12ml)中に懸濁し、80℃で3h加熱した。反応混合物を注意深く氷水上に注ぎ、DCMで抽出した。水相をNa2CO3で中和し、EAで洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、蒸発させ、1.75gの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 204.2。
中間体1.3(950mg)及びSeO2(776mg)のジオキサン(20ml)溶液を5日間、過熱還流した。反応混合物をセライト上でろ過し、蒸発させた。粗生成物をEtOH/H2O(1:1、140ml)に溶解し、NaOH(1.73g)、続いてAgNO3(2.30g)を添加した。反応混合物をRTで2h撹拌し、続いて1N HCl水溶液で酸性化した。セライト上でのろ過の後、有機溶媒を真空除去した。有機相をEAで抽出し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。所望の化合物(0.88g)を、さらに精製することなく用いた。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 234.2。
Z−(L)Glu(OtBu)−OH(5g)のDCM/THF(1:1、42ml)溶液に、RTにて、HOBT(2.5g)及びEDCI(3.1g)を添加した。15分間、RTで撹拌した後、1−エトキシカルボニルピペラジン(2.6g)を添加し、撹拌をRTで一晩継続した。150mlのEA及び60mlのNaHCO3溶液を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相を1M NaHSO4水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。HV乾燥の後、所望の化合物7gを得た。LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 478.12。
中間体1.5(7g)を、EtOH(17ml)中、Pd/C(10%、350mg)で、24h水素化した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。HV乾燥の後、5.3gの所望の化合物を得た。LC-MS (A): tR = 0.66 min; [M+H]+: 344.06。
中間体1.4(900mg)のDCM(30ml)溶液にPyBOP(2.2g)を添加し、反応混合物を10分間、RTで撹拌した。中間体1.6(1.32g)及びDIPEA(0.79ml)を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を、2NNa2CO3水溶液(2N)で2回、塩水で1回洗浄した。合わせた水相をDCMで抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CC(EA/Hept 1:1)での精製の後、1.2gの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 559.3。
中間体1.7(500mg)のDCM(10ml)溶液にTFA(1.72ml)をRTにて添加した。反応混合物をRTで2h撹拌し、溶媒を蒸発させた。CC(DCM/MeOH 95/5〜90/10)の後、420mgの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 503.5。
2.1 2−シアノ−4−フェニルピリジン:
4−フェニルピリジンN−オキシド(5g)のDCM(50ml)溶液に、RTでTMSCN(4ml)を添加し、溶液をRTで5分間、撹拌した。続いて、ジメチルカルバモイルクロリド(2.8ml)をRTにて添加し、得られた溶液をRTで48h撹拌した。反応混合物に10%K2CO3(50ml)水溶液を添加し、撹拌を10分間継続した。相を分離し、水層をDCMで2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。SiO2のプラグ上でのろ過(Hept/EA 8:2)により、所望の化合物4.98gを得た。LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M+H]+: 181.2。
MCPBA(4.88g)を、中間体2.1(3.40g)のDCM(80ml)溶液にRTで添加した。反応混合物を30分間、RTで撹拌し、続いて40−45℃に一晩加熱した。別バッチのMCPBA(1.63g)を添加し、反応混合物を6h加熱還流し、48h以上RTで還流した。反応を0℃にて、40%NaHSO3水溶液でクェンチし、混合物をろ過した。固形物を、飽和Na2CO3水溶液、水及びDCMで洗浄した。母液を飽和Na2CO3水溶液で処理し、ろ過し、固形物をH2Oで洗浄した。所望の化合物(3.76g)をさらに精製することなく、次の工程で用いた。LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 238.3。
中間体2.2(3.76g)に、RTにて、POCl3(50ml)を一度に添加し、懸濁液を還流しながら30分間撹拌した。反応混合物をクェンチするために、注意深くH2Oに移した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、3.08gの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H+CH3CN]+:256.3。
濃HCl(50ml)中の中間体2.3(1.45g)を、150分間、還流加熱した。反応混合物を濃NaOH溶液に添加し、pHを4−5に調整した。水相をEAで抽出し、濃HClで酸性化し、再びEAで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、1.56gの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 234.3。
中間体2.4(1.24g)のDCM溶液(20ml)にDIPEA(1.82ml)を、続いてPyBOP(3.32g)を添加した。混合物をRTで15分間撹拌した後、DCM(10ml)中の中間体1.6(2.01g)を添加し、反応混合物をRTにて撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をEA中に溶解した。有機相を飽和NaHCO3水溶液及び飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、CC(Hept/EA 8:2、続いて7:3)により1.73gの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 559.4。
中間体1.7の代わりに中間体2.5を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法で化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 503.4。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−シクロペンチルオキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
3.1 4−シクロペンチルオキシ−2−メチル−6−フェニル−ピリジン:
中間体1.2(400mg)のDMF(15ml)溶液に、RTにて、Cs2CO3(1.76g)を、続いてシクロペンチルブロミド(0.58ml)を添加し、反応混合物を一晩、50℃に加熱した。RTに冷却した後、反応混合物をH2Oで希釈し、EAで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、0.43gの所望の固体を得た。
LC-MS (B): tR = 1.11 min。
1H-NMR (CDCl3): 7.9 (d, 2H);7.35-7.46 (m, 3H); 7.0 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 4.86 (m, 1H); 2.6 (s, 3 H);1.6-2.0 (m, 8H)。
中間体3.1(400mg)のピリジン溶液(10ml)に、SeO2(210mg)をRTにて添加した。反応混合物を一晩還流撹拌し、続いてセライト上でろ過し、ろ液に1M NaOH水溶液を添加してpH=9−10とした。水相をHCl(2M)で酸性化し、EAで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、430mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 284.0。
中間体3.2(450mg)のDCM(5ml)溶液に、HOBT(322mg)を、続いてEDCI(365mg)をRTにて添加した。15分間撹拌した後、中間体1.6(545mg)のDCM(2ml)溶液を添加し、反応混合物をRTで4h撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、CC(Hept/EA 1/1から3/7)により600mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 609.4。
中間体1.7の代わりに中間体3.3を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 553.4。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
4.1 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(1−エトキシ−ビニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.7(400mg)及び(1−エトキシビニル)−トリブチルスタンナン(0.36ml)にトルエン(10ml)を添加し、溶液を、アルゴン下、RTで5分間撹拌した。続いてPd(PPh3)4(84mg)を添加し、撹拌を還流しながら3h継続した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、CC(Hept/EA 1:1)により、420mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.11 min; [M+H]+: 595.5。
中間体4.1(420mg)のアセトン(4ml)溶液に、HCl(1M、0.92ml)水溶液をRTにて添加し、反応混合物を1h、加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3水溶液に溶解した。水相をEAで抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、所望の粗製化合物(380mg)を、さらに精製することなく次の工程で用いた。LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 567.5。
中間体4.2(380mg)のEt2O(5ml)溶液に、-20℃にて、MeMgBr(0.45ml、3MのEt2O溶液として)を滴下し、反応混合物を2hでRTに温めた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクェンチし、水相をEAで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、CC(Hept/EA 1:1)により、165mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 583.52。
中間体1.7の代わりに中間体2.5を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。さらに、化合物を調製用LC−MS(IV)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 527.4.
5.1 2−メチル−4,6−ジフェニル−ピリジン:
中間体1.3(2.1g)及びPd(PPh3)4(0.33g)のDME(15ml)懸濁液に、K2CO3(10.3ml、2M)水溶液、続いてフェニルホウ酸(1.64g)のEtOH(1ml)懸濁液を添加した。混合物を2hで90℃に加熱し、セライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、CC(Hept/EA 95:5)により、0.12gの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.80 min; [M+H]+: 246.0。
中間体5.1(120mg)のピリジン(5ml)溶液に、SeO2(120mg)をRTで添加し、反応混合物を48h、過熱還流した。H2Oを添加し、反応混合物をセライトを通してろ過し、そしてセライトをEAで洗浄した。有機相を分離し、MgSO4上で乾燥し、蒸発乾固させた。CC(EA/Hept 7:3からEA/MeOH 95:5)により、25mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 276.2。
中間体3.2の代わりに中間体5.2を用い、実施例3、工程3.3と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 601.3.
中間体5.3(54mg)のDCM(2ml)溶液に、TFA(1ml)をRTにて添加した。反応混合物をRTで2h撹拌した。溶媒の蒸発除去及び調製用LC−MS(IV)による精製により、15mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.97 min; [M+H]+: 545.2。
6.1 2−メチル−6−フェニル−4−ピラゾール−1−イル−ピリジン:
ピラゾール(290mg)のabs.DMF(5ml)溶液に、RTにて、NaH(186mg、鉱油中55%)を添加した。RTで5分間撹拌した後、中間体1.3(174mg)を添加し、反応混合物を120℃で一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液、続いてH2Oを添加し、水相をEAで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、CC(Hept/EA 1:1)により、195mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.68 min; [M+H]+: 236.1。
中間体5.1の代わりに中間体6.1を用い、実施例5、工程5.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 266.0。
中間体6.2(54mg)のDMF(1ml)溶液に、RTにて、TBTU(85mg)を、続いてDIPEA(0.1ml)及び中間体1.6(140mg)を添加した。RTで3h撹拌した後、反応混合物の溶媒を蒸発させ、CC(Hept/EA) 1:1により直接精製して、60mgの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 591.5。
中間体1.7の代わりに中間体2.5を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 535.2。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
7.1 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.7(100mg)、4−メトキシフェニルホウ酸(33mg)、Pd(PPh3)4(6mg)、K2CO3水溶液(0.18ml、2M)のDME中混合物を48h、90℃に加熱した。反応混合物をセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、CC(Hept/EA 85/15)により、51mgの所望の化合物を、脱ハロゲン化された副生成物(20%)と共に得た。混合物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。LC-MS(B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 631.6。
中間体5.3の代わりに中間体7.1を用い、実施例5、工程5.4と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 575.4。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
8.1. 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
4−メトキシフェニルホウ酸の代わりにシクロプロピルホウ酸を用い、実施例7、工程7.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 565.5。
中間体5.3の代わりに中間体8.1を用い、実施例5、工程5.4と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は調製用LC−MS(III)で精製された。LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 509.4。
4−{(S)−2−[(4−ブチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
9.1 4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ブチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
4−メトキシフェニルホウ酸の代わりにブチルホウ酸を用い、実施例7、工程7.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 581.5。
中間体5.3の代わりに中間体9.1を用い、実施例5、工程5.4と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 525.5。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体2.6(50mg)、2−フルオロフェニルホウ酸(70mg)、Pd(PPh3)4(6mg)、K2CO3水溶液(0.1ml、2M)のDME溶液(2ml)を、アルゴン下、封止したバイアル中で、120℃で30分間加熱した。反応混合物くをセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、調製用LC−MS(IV)により、26mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 563.4。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
2−フルオロフェニルホウ酸の代わりに4−フルオロフェニルホウ酸を用い、実施例10と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 563.4。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−o−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
2−フルオロフェニルホウ酸の代わりにo−トリルホウ酸を用い、実施例10と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、調製用LC−MS(V)で精製した。LC-MS (B): tR = 1.00min; [M+H]+: 559.4。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−p−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
2−フルオロフェニルホウ酸の代わりにp−トリルホウ酸を用い、実施例10と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、調製用LC−MS(V)で精製した。LC-MS (B): tR = 1.01min; [M+H]+: 559.4。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
14.1 4−{(S)−4−O−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−[(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.7(100mg)及び(R)−3−ピロリジノール(62mg)のTHF中混合物を、マイクロ波照射下、160℃で、反応が完了するまで加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を直接CC(Hept/EA 1:1)に付し、60mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 609.7.
中間体1.7の代わりに中間体14.1を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.69 min; [M+H]+: 554.4。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−ヒドロキシ−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
15.1 4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ヒドロキシ−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(R)−3−ピロリジノールの代わりに4−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例14、工程14.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 624.5。
中間体1.7の代わりに中間体15.1を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.76 min; [M+H]+: 568.4。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
16.1 4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(R)−3−ピロリジノールの代わりにピロリジンを用い、実施例14、工程14.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 594.5。
中間体1.7の代わりに中間体16.1を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.74 min; [M+H]+: 538.4。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
17.1 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(R)−3−ピロリジノールの代わりにエタノールアミンを用い、反応混合物をマイクロ波照射下、180℃でさらに12h加熱して、実施例14、工程14.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 584.5。
中間体1.7の代わりに中間体16.1を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。さらに、化合物を沈殿及びペンタンからのろ過によりさらに精製した。LC-MS (B): tR = 0.67 min; [M+H]+: 528.5。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
18.1 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(R)−3−ピロリジノールの代わりに(S)−3−ピロリジノールを用い、実施例14、工程14.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 610.5。
中間体18.1(80mg)のTHF溶液(1ml)に、NaH(24mg、鉱油中55%)をRTで添加した。反応混合物を10分間、RTで撹拌し、続いてMeI(0.01ml)を添加した。撹拌をさらに2h継続した。反応混合物をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。調製用LC−MS(IV)での精製により、25mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 624.6。
中間体1.7の代わりに中間体18.2を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用LC−MS(II)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.75min; [M+H]+: 568.5。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
19.1 4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.7(100mg)、イソプロピルアミン(0.018ml)、アセテート(2’−ジt−ブチルホスフィノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(0.8mg)、KOH(15mg)のトルエン(2ml)中の混合物を、一晩、90℃で加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させ、CC(Hept/EA 7:3)により、58mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 582.5。
中間体1.7の代わりに中間体19.1を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用LC−MS(IV)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.76min; [M+H]+: 526.4。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
20.1 (E)−3−トリブチルスタナニル−プロペ−2−エン−1−オール:
ニートのプロパルギルアルコール(1ml)に、トリブチル水素化スズ(5.8ml)、続いて1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(213mg)を添加した。混合物を80℃で2h撹拌し、RTに冷却し、CC(EA/Hept 4/96から5/95)で直接精製して、2.98gの所望の化合物を得た。1H-NMR(CDCl3): 6.2 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 1.55-1.25 (m, 18H); 0.90 (t, 9H)。
ジエチル亜鉛(3.32ml、ヘキサン中1M)のabs.DCM(5ml)溶液に、撹拌下、0℃にて、ジヨードメタン(538ml)を添加した。混合物を0℃で10分撹拌し、中間体20.1(514mg)のDCM溶液(10ml)をゆっくりと添加した。混合物をRTで2h撹拌し、0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液でクェンチした。有機相を分離し、水相をEAで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CC(EA/Hept 5/95)により、434mgの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 3.52-3.60(m, 1H); 3.37-3.43 (m, 1H); 1.55-1.25 (m, 13H); 1.10 (m, 1H); 0.90 (t, 9H);0.75 (m, 1H); 0.51-0.57 (m, 2H); -0.35 - -0.28 (m, 1H)。
中間体20.2(600mg)のTHF(20ml)溶液に、NaH(104mg、鉱油中60%)をRTで添加し、混合物をRTで30分間撹拌した。MeI(0.5ml)を0℃で添加し、撹拌をRTで一晩継続した。反応混合物をMeOHでクェンチし、溶媒を蒸発させた。粗生成物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CC(Hept/EA 95:5)により、353mgの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 3.42-3.48(dd, 1H); 3.38 (s, 3 H); 3.08-3.14 (dd, 1H); 1.55-1.25 (m, 18H); 1.10 (m, 1H);0.90 (t, 9H); 0.51-0.57 (m, 2H); -0.35 - -0.28 (m, 1H)。
中間体1.7(100mg)、中間体20.3(101mg)、Pd(PPh3)4(10mg)の脱気トルエン(3ml)中の混合物を、封止したバイアル中で、130℃にて、反応が完了するまで加熱した。粗製混合物をセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、CC(Hept/EA 5.6/4.4から1:1)で直接精製して、78mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 609.6。
中間体1.7の代わりに中間体20.4を用い、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 553.3。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
21.1 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体20.3の代わりに中間体20.2を用い、実施例20、工程20.4と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 595.3。
中間体21.1(51mg)のDCM(2ml)溶液にTFA(1ml)を添加し、反応混合物をRTで3h撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH(2ml)に溶解し、1NLiOH(2ml)を添加して、トリフルオロエステルを加水分解した。撹拌をRTで4h継続した。反応混合物を1NHCl水溶液で酸性化し、H2Oで希釈し、EAで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CC(DCM/MeOH、95:5、続いて9:1、続いてDCM/MeOH/AcOH 95:5:0.33)及び調製用TLC(DCM/MeOH 9:1)により、9mgの所望の生成物を得た。LC-MS(B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 539.4。
4−{(S)−3−シアノ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
22.1 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シアノ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
Boc−β−シアノ−(L)−Ala−OH(566mg)のTHF/DCM(25ml、4:1)溶液に、HOBT(428mg)及びEDCI(608mg)を添加した。RTで5分置いた後、1−(エトキシカルボニル)ピペラジン(418mg)を添加し、撹拌をRTで一晩継続した。反応混合物をEA及びH2Oで希釈し、相を分離し、有機相を2M Na2CO3水溶液で2回洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、863mgの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 355.2。
中間体22.1(863mg)のEA溶液(5ml)に、HCl(5ml、3NのEA溶液として)をRTにて添加した。4h後、HCl(5ml、3NのEA溶液として)を再び添加し、撹拌を一晩継続した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、粗生成物をEt2Oに溶解し、ろ過し、沈殿物をEt2Oで洗浄し、HV乾燥して、551mgの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.47 min; [M+H]+: 255.3。
中間体5.2(200mg)のDCM溶液(2ml)にPyBOP(416mg)を添加し、反応混合物をRTで10分間撹拌した。DCM(1ml)中の中間体22.2(1.32g)及びDIPEA(0.79ml)を添加し、混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和Na2CO3水溶液及び塩水で洗浄した。合わせた水相をDCMで抽出した。合わせた有機相MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CC(EA/Hept 3:7から1:1)による精製により、215mgの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 512.5。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
23.1 3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
2−メチルピペラジン(1g)のMeOH溶液(12ml)にAcOH(1.8ml)を添加した。混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸エチル(0.95ml)を60分以上かけて添加した。混合物を放置してRTにし、一晩撹拌した。水を添加し、MeOHを蒸発させた。残渣をトルエンで抽出し、有機相を水で洗浄した。合わせた水相を、2N NaOH水溶液でpH14に塩基性化し、トルエンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、936mgの所望の化合物を得た。1H-NMR(CDCl3): 4.1 (q, 2H); 3.95 (br s, 2H); 2.9 (d, 1H); 2.75 (m, 3H);2.4 (t, 1H); 1.6 (br. s, 1H); 1.25 (t, 3H); 1.05 (t, 3H)。
1−(エトキシカルボニル)ピペラジンの代わりに中間体23.1を用い、Boc−β−シアノ−(L)−Ala−OHの代わりにZ−(L)−Glu(OtBu)−OHを用いて、実施例22、工程22.1と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、DCM/THF(10ml、1:1)中で行った。LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M+H]+: 492.6。
中間体23.2(200mg)のEtOH溶液(6ml)に、4滴のAcOHを添加した。脱気した反応混合物を、RT(1atm)で1h、水素添加した。粗生成物をセライト上でろ過し、溶媒を蒸発させ、142mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 358.5。
中間体22.2の代わりに中間体23.3を用いて、実施例22、工程22.3と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 615.5。
中間体5.3の代わりに中間体23.4を用いて、実施例5、工程5.4と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用LC−MS(III)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 559.5。
4−{(S)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
24.1 4−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
Z−(L)Glu(OtBu)−OHの代わりにZ−(L)−Ser−(tBu)−OHを用いて、実施例1、工程1.5と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (A): tR = 1.08 min; [M+H]+: 436.1。
中間体1.5の代わりに中間体24.1を用いて、実施例1、工程1.6と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS(A): tR = 0.63 min; [M+H]+: 302.2。
中間体22.2の代わりに中間体24.2を用いて、実施例22、工程22.3と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.11 min; [M+H]+: 559.5。
中間体24.3(41mg)のDCM溶液(1ml)にTFA(0.4ml)を添加し、反応混合物をRTで3h撹拌した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH(1ml)中に溶解し、1N LiOH(1ml)水溶液を添加して、トリフルオロエステルを加水分解した。撹拌をRTで2h継続した。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用LC−MS(III)で直接精した。LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M+H]+: 503.5。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
25.1 4−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニトリル:
ピラゾール(666mg)のDMF溶液(2ml)に、RTにて、NaH(569mg、鉱油中55%)を添加した。15分後、RTにて、中間体2.3(700mg)のDMF溶液(2ml)を添加し、反応混合物を110℃で2h加熱した。H2Oを添加し、水相をEAで抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、750mgの所望の化合物を、(ニトリルの部分加水分解に由来する)対応するアミドとともに得た。粗製混合物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。LC-MS(B): tR = 1.02 min; [M+H]+: 247.1。
濃HCl(20ml)を中間体25.1(750mg)に添加し、懸濁液を30分間加熱還流した。反応混合物をH2Oで希釈し、DCM/MeOH(9:1)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、780mgの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 266.3。
中間体2.4の代わりに中間体25.2を用いて、実施例2、工程2.5と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、DMFを溶媒として用い、CCは行わなかった。LC-MS (B): tR = 1.08 min; [M+H]+: 591.3。
中間体1.7の代わりに中間体25.3を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。加えて、化合物を調製用LC−MS(IV)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.81 min; [M+H]+: 535.4。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
26.1 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピ−1−ニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
DMF(1.35ml)中のNEt3(75μl)及びプロパルギルアルコール(32μl)を、ヨウ化銅(2.75mg)、ビス−(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II)−ジクロリド(6.96mg)及び中間体1.7(151mg)を含むフラスコ中に、アルゴン下、シリンジで添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。反応が不完全だったので、同量の各試薬を混合物に添加し、60℃で36h加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(EA/Hept 2/1)にかけ、33mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.00 min; [M+H]+: 579.64。
水中のラニー・ニッケルをデカントして、上澄みを除去し、MeOHを添加した。この手順を3回繰り返し、得られたMeOH中のラニー・ニッケルを、中間体26.1(35mg)のMeOH溶液(3ml)に添加した。混合物を、水素下、一晩撹拌し、セライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。得られた化合物(37mg)を、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 583.60。
中間体26.2(37mg)をTFA/DCM(1/2、0.9ml)に溶解し、RTで1h30撹拌した。混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をLiOHのTHF溶液に溶解し、トリフルオロ酢酸エステルを開裂した。2h後、所望の化合物を得た。混合物を酸性化し(1M HCl)、EAで2回抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を調製用LC−MS(II)で精製し、1.5mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 527.61。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチ−1−ニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
27.1 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチ−1−ニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
プロパルギルアルコールの代わりに2−メチル−3−ブチン−2−オールを用いて、実施例26、工程26.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 607.69。
中間体1.7の代わりに中間体27.1を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。CCは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用LC−MS(III)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 551.62。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
28.1 4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体26.1の代わりに中間体27.1を用いて、実施例26、工程26.2と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 611.75。
中間体1.7の代わりに中間体28.1を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。CCは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用LC−MS(III)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.87 min; [M+H]+: 555.68。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
29.1 トリフルオロ−メタンスルホン酸 1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デス−7−エン−8−イルエステル:
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(1MのTHF溶液、13.7ml)のTHF溶液(38ml)を−78℃に冷却し、1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(2g)のTHF溶液(14ml)をゆっくりと添加した。混合物を−78℃で2h30撹拌した。N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(4.76g)のTHF溶液(15ml)をゆっくりと添加した。続いて温度を0℃に上昇させた。0℃でさらに2h撹拌した。溶媒を蒸発させ(水浴温度:25℃)、HV乾燥した。粗生成物を精製無しで用いた。1H-NMR(CDCl3): 7.05 (m, 4H); 5.6 (s, 1H); 3.9 (s, 4H); 2.5 (s, 2H); 2.3(s, 2H); 1.8 (m, 2H)。
中間体29.1(3.58g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.48g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(262mg)、トリフェニルホスフィン(195mg)及びK2CO3(2.57g)を、アルゴン下、無水ジオキサン(75ml)に溶解し、一晩還流した。冷却後、NaCl溶液を添加し、混合物をHeptで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。化合物は、精製又は定性分析をすることなく、次の工程に使用した。
中間体29.2(2.16mmol)、中間体1.7(0.36mmol、201mg)、トリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0.011mmol、9.96mg)及びトリフェニルホスフィン(0.076mmol、19.8mg)を、トルエン(0.432ml)、EtOH(0.108ml)及び1M Na2CO3溶液(0.108ml)に溶解した。混合物をアルゴン下、48h還流した。冷却後、水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。CC(EA/Hept 1/1)により、238mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 663.56。
中間体29.3(238mg)をEtOH(5ml)中で、酸化白金(60mg)を用いて、48h水素添加した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。HV乾燥により242mgの所望の生成物を得た。LC-MS(B): tR = 1.10 min; [M+H]+: 665.41。
中間体29.4(239mg)をジオキサン(3ml)に溶解し、溶液を5℃に冷却した。スルホン酸(0.421ml)と水(0.421ml)の混合物を10℃で冷却して添加し、混合物をさらにRTで1h30撹拌した。水を添加し、混合物をEAで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。粗製残渣をDCM/TFA(2/1、3ml)中に溶解した。混合物を1h30、RTで撹拌し、溶媒を気流下で除去した。残渣をEA中に溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、所望の化合物(203mg)を得た。LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 565.24。
中間体29.5(203mg)をMeOH(3.6ml)に溶解し、NaBH4(14.2mg)を添加した。混合物をRTで5h撹拌した。水を添加し、混合物をEAで抽出した。水相を2M HCl溶液(0.2ml)で酸性化し、再びEAで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。調製用TLC(EA/Hept、5/1)、続いて調製用LC−MS(II)により、6.2mgの所望の化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 567.67。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−フェニルスルファニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
30.1 4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−フェニルスルファニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
チオフェノール(44ml)を、NaH(16mg)の無水DMF(0.16ml)懸濁液に0℃にて添加した。0℃で1h撹拌した後、中間体1.7(200mg)を添加した。混合物を放置してRTにした後、反応が完了するまで、RTで撹拌した。水を添加し、得られた混合物をDCMで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。粗生成物を次の工程で直接使用した。LC-MS(B): tR = 1.14min; [M+H]+: 633.37。
中間体1.7の代わりに中間体30.1を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。CCは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用LC−MS(IV)で精製した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 577.42。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
31.1 4−{(S)−2−[(4−ベンゼンスルホニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−tert−ブトキシカルボニル−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
MCPBA(205mg)を、中間体30.1(240mg)の0℃のDCM溶液(12ml)に添加した。30分、0℃で撹拌した後、混合物を放置してRTにし、RTで1h30撹拌した。K2CO3溶液を添加し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、260mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 665.42。
シクロヘキサノン(405μl)をNaH(62mg)のTHF懸濁液(2.5ml)に添加した。RTで15分撹拌した後、中間体31.1(260mg)を添加し、混合物をRTで48h撹拌した。NaH(60mg)及びシクロヘキサノン(420μl)を再び添加した。2h、RTに置いた後、混合物をNa2CO3溶液/DCMで抽出した。有機層をDCMでさらに洗浄した。合わせたDCM有機相を水で洗浄し、合わせた水相を酸性化(1MHCl)し、EAで抽出した。合わせたDCM及びEA有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、150mgの粗製化合物を得た。LC-MS (B): tR = 0.92 min; [M+H]+: 565.45。
中間体31.2(150mg)をMeOH(2ml)に溶解し、NaBH4(20mg)を0℃で添加した。0℃で2h置いた後、NaBH4(40mg)を再び添加した。18h、RTで撹拌した後、水及びDCMを添加した。水相を酸性化し(1MHCl)、DCMで抽出した。最後の有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。調製用LC−MS(III)により、5mgの所望の生成物を得た。LC-MS(B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 567.49。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
32.1 4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
中間体1.7(100mg)、3−チオフェンホウ酸(27mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12.4mg)を無水DME(1ml)及び2MK2CO3溶液(0.179ml)に溶解し、混合物をアルゴンで脱気した。混合物を80℃で一晩撹拌し、セライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。調製用TLC(EA/Hept 1/1)により、29mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.10min; [M+H]+: 607.49。
中間体1.7の代わりに中間体32.1を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。CCは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用LC−MS(IV)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.97 min; [M+H]+: 551.42。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フラン−3−イル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
33.1 4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−フラン−3−イル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
3−チオフェンホウ酸の代わりに3−フランホウ酸を用いて、実施例32、工程32.2と同様の方法でこの化合物を製造した。CCは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用LC−MS(IV)で精製した。LC-MS (B): tR = 1.09 min; [M+H]+: 591.58。
中間体1.7の代わりに中間体33.1を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。CCは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用LC−MS(III)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 535.45。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−イソプロピルスルファニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
34.1 4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルスルファニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
チオフェノールの代わりに2−プロパンチオールを用いて、実施例30、工程30.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 599.54。
中間体1.7の代わりに中間体34.1を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。CCは行わなかった。しかしながら、表題化合物を調製用LC−MS(IV)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.98 min; [M+H]+: 543.43。
4−((S)−3−(4−カルボキシ−フェニル)−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
35.1 [(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−プロピオニル]ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
Z−p−カルボキシ−(L)−Phe(OtBu)−OH(5g)のDCM溶液(100ml)に、RTで、HOBT(2.11g)、EDCI(2.5g)及びDIPEA(4.4ml)を添加した。RTで15分間撹拌した後、1−エトキシカルボニルピペラジン(2g)を添加し、撹拌をRTで一晩継続した。150mlのEA及び60mlのNaHCO3溶液を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相をNaHSO4(1M)水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。HV乾燥の後、6gの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 540.58。
中間体1.5の代わりに中間体35.1を用いて、実施例1、工程1.6と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 406.53。
中間体1.6の代わりに中間体35.2を用いて、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.13 min; [M+H]+: 621.47。
中間体1.7の代わりに中間体35.3を用いて、実施例20、工程20.4と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EE/Hept 3/7)で精製した。LC-MS (B): tR = 1.12 min; [M+H]+: 671.58。
中間体1.7の代わりに中間体35.4を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用TLC(DCM/MeOH/AcOH 100/5/1)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 615.45。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
中間体1.7の代わりに中間体1.8を用い、4−メトキシフェニルホウ酸の代わりにメチルホウ酸を用いて、実施例7、工程7.1、8と同様の方法でこの化合物を製造した。化合物を調製用LC−MS(V)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 483.46。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−フェニル−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(314mg)のDMF溶液(6ml)に、RTで、NaH(156mg、オイル中55%)を添加し、RTで15分間撹拌した後、中間体1.7(400mg)を添加した。撹拌を70℃で一晩継続した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物をEt2Oで抽出した。水相を1MHCl水溶液で酸性化し、Et2O及びDCMで再び抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CC(EA/AcOH 100/1)、続いて調製用LC−MS(III、続いてII)による精製の後、21mgの所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR= 0.89 min; [M+H]+: 555.49。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
38.1 2−フェニル−ピリジン 1−オキシド:
3−クロロ過安息香酸(19g)を、2−フェニルピリジン(10g)の氷冷DCM溶液(30ml)に少しづつ添加した。混合物を放置してRTに温め、RTで4h撹拌した。100mlのNaHCO3溶液を反応混合物に添加し、相を分離した。水相をDCMでさらに抽出し、合わせた有機相をNaHSO3水溶液(40%)で洗浄し、溶媒を蒸発させた。再結晶(EA)により、8.77gの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.65 min; [M+H]+: 172.10。
トリメチルシリルシアニド(8ml)を、中間体38.1(8.16g)のDCM溶液(95ml)に添加した。ベンゾイルクロリド(7ml)のDCM溶液(50ml)を、前記の混合物に滴下した。反応液をRTで24h撹拌した。ジイソプロピルアミン(10.2ml)を添加し、反応液3h撹拌した。Na2CO3溶液を反応混合物に添加した。相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。化合物をCC(EA/Hept 1/3)で精製し、8.13gの所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR = 0.94 min; [M+H+MeCN]+:222.34。
中間体38.2(8.12g)を、EtOH(30ml)、水(30ml)及び32%NaOH水溶液に溶解した。混合物を110℃で2h30加熱した。エタノールを蒸発させ、水(60ml)、続いて10%HCl(60ml、pH1になるまで)を残った混合物に添加した。懸濁液をろ過し、粉末を水で洗浄し、乾燥し、8.11gの所望の化合物を得た。さらなる精製は行わなかった。LC-MS(B): tR = 0.78 min; [M+H]+: 200.02。
1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体1.6を用い、Z−(L)Glu(OtBu)−OHの代わりに中間体38.3を用い、DCM/THFの代わりにDCMを用いて、実施例1、工程1.5と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 525.50。
中間体1.7の代わりに中間体38.4を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。CCは行わなかったが、化合物を調製用LC−MS(V)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.85 min; [M+H]+: 469.38。
4−{(S)−4−O−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例1). LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+:559.3。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−シクロペンチルオキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例3). LC-MS(B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 609.4。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例4). LC-MS (B): tR= 0.99 min; [M+H]+: 583.52。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例5). LC-MS (B): tR = 1.10 min;[M+H]+: 601.3。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
(実施例6). LC-MS (B): tR= 1.06 min; [M+H]+: 591.5。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例7). LC-MS (B): tR= 1.10 min; [M+H]+: 631.6。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例8). LC-MS (B): tR = 1.07 min;[M+H]+: 565.5。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ブチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例9). LC-MS (B): tR = 1.13 min;[M+H]+: 581.5。
4−{(S)−4−O−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−[(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例14). LC-MS (B): tR= 0.81 min; [M+H]+: 609.7。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ヒドロキシ−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル;
(実施例15). LC-MS (B): tR= 0.83 min; [M+H]+: 624.5。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例16). LC-MS (B): tR= 0.89 min; [M+H]+: 594.5。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例17). LC-MS (B): tR= 0.89 min; [M+H]+: 584.5。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例18).LC-MS (B): tR = 0.88 min; [M+H]+: 624.6。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例19). LC-MS (B): tR= 0.87 min; [M+H]+: 582.5。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例20). LC-MS (B): tR = 1.06 min;[M+H]+: 609.6。.
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例21). LC-MS (B): tR= 1.01 min; [M+H]+: 595.3。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例23). LC-MS (B): tR = 1.12 min;[M+H]+: 615.5。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例25). LC-MS (B): tR= 1.08 min; [M+H]+: 591.3。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例26). LC-MS (B): tR= 0.98 min; [M+H]+: 583.60。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−but−1−ynyl)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例27). LC-MS (B): tR= 1.03 min; [M+H]+: 607.69。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例28). LC-MS (B): tR = 1.01 min;[M+H]+: 611.75。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−フェニルスルファニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例30). LC-MS (B): tR= 1.14 min; [M+H]+: 633.37。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例32). LC-MS (B): tR= 1.10 min; [M+H]+: 607.49。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−フラン−3−イル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例33). LC-MS (B): tR= 1.09 min; [M+H]+: 591.58。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルスルファニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例34). LC-MS (B): tR= 1.12 min; [M+H]+: 599.54。
4−((S)−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例35). LC-MS (B): tR= 1.12 min; [M+H]+: 671.58。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例38). LC-MS (B): tR = 1.03 min; [M+H]+: 525.50。
4−[(S)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
マイクロ波バイアルに、中間体22.3(50mg)、アジ化ナトリウム(7mg)、二臭化亜鉛(22mg)、水(0.4ml)を添加し、混合物をマイクロ波照射下、100℃で1h加熱した。2M HCl溶液をpHが1になるまで添加し、続いてEAを添加した。有機層をEAで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。化合物をCC(DCMからDCM/MeOH 8/2)により精製し、20mgの所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 555.39。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
67.1 4−ベンジル−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
1−ベンジル−ピペラジン(1.97ml)及びNEt3(1.9ml)のDCM溶液(100ml)に、クロロギ酸n−ブチル(1.47ml)を添加した。混合物をRTで2h撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、3.13gの黄色の油状物を得た。LC-MS (B): tR = 0.73 min; [M+H]+: 277.42。
中間体1.5の代わりに中間体67.1を用い、実施例1、工程1.6と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.54 min; [M+H+MeCN]+: 226.39。
1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体67.2を用い、DCM/THFの代わりにDCMを用いて、実施例1、工程1.5と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.04 min; [M+H]+: 506.49。
中間体1.5の代わりに中間体67.3を用い、EtOHの代わりにEtOH/AcOH (100/1)を用いて、実施例1、工程1.6と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.75 min; [M+H]+: 372.49。
ジ−tert−ブチル−ジカルボネート(27.5g)を、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(10g)及びNEt3(32ml)のDCM溶液(240ml)に少しづつ添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。水を添加し、有機相を分離した。有機相を飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、21.4gの所望の化合物を得た。1H-NMR(CDCl3): 4.43 (br. s, 1H); 3.40 (m, 4H); 2.70 (m, 1H); 1.93 (m, 2H);1.46 (s, 9H)。
中間体67.5(22g)の氷冷THF溶液(300ml)に、NaH(7.7g、鉱油中55%)を少しづつ添加した。反応混合物を、RTで30分撹拌し、0℃に冷却し、MeI(11ml)を滴下した。撹拌をさらに2h、RTで継続した。水及びエタノールアミン(14ml)を反応混合物に添加し、15分間撹拌した。有機相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、27.5gの黄色の油状物を得た。1H-NMR(CDCl3): 3.94 (br. s, 1H); 3.44 (m, 4H); 3.35 (s, 3H); 1.99 (m, 2H);1.48 (s, 9H)。
中間体67.6(27.5g)を、1M HClのEA溶液(300ml)に溶解し、EA(50ml)中3M HClを添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をEt2O(500ml)に溶解し、化合物を沈殿させた。懸濁液を1h撹拌し、ろ過し、粉末をEt2Oで洗浄した。HV乾燥により13.9gの所望の塩酸塩を得た。
1H-NMR (CDCl3): 9.84 (br. s,1H); 4.10 (br s, 1H); 3.43 (m, 4H); 3.33 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.04 (m, 1H)。
中間体1.4(ナトリウム塩、1.5g)及び中間体67.7(963mg)をTHF(2ml)に溶解し、DIPEA(2.2ml)を添加した。反応混合物をマイクロ波オーヴン中で、110℃にて10h、140℃にてさらに6h加熱した。水を添加し、混合物をEAで抽出した。水相を1M HClでpH5に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をCC(EA/MeOH 4/1から3/2)により精製し、1.06gの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 299.08。
中間体1.6の代わりに中間体67.4を用い、中間体1.4の代わりに中間体67.8を用いて、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.99 min; [M+H]+: 652.32。
中間体1.7の代わりに中間体67.9を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/MeOH 9/1)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.86 min; [M+H]+: 596.30。
4−((S)−3−ヒドロキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル;
68.1 4−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体67.2を用い、Z−(L)Glu(OtBu)−OHの代わりにN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−セリンを用い、DCM/THFの代わりにDCMを用いて、実施例1、工程1.5と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept 7/3)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.83 min; [M+H]+: 374.17。
中間体1.7の代わりに中間体68.1を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をトルエン中に溶解し、溶媒を蒸発させて、残ったTFAを除去した。LC-MS (B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 274.10。
1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体68.2を用い、Z−(L)Glu(OtBu)−OHの代わりに中間体67.8を用い、DCM/THFの代わりにDCMを用いて、実施例1、工程1.5と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/NEt3 9.9/0.1からEA/MeOH/NEt3 9.6/0.3/0.1)で精製した。LC-MS (B): tR = 0.84 min; [M+H]+: 554.35。
4−((S)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
69.1 4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
1−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体67.2を用い、Z−(L)Glu(OtBu)−OHの代わりにBoc−L−バリンを用いて、実施例1、工程1.5と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 386.49。
中間体1.7の代わりに中間体69.1を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を以下のように処理した:1M NaOHを0℃にてゆっくりと添加することによりpHを13とし、混合物をDCMで抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液及び水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR = 0.72 min; [M+H]+: 286.48。
中間体1.6の代わりに中間体69.2を用い、中間体1.4の代わりに中間体67.8を用いて、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA)により精製した。LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 566.43。
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−フルオロ−4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
70.1 3−フルオロ−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリジン:
4−クロロ−3−フルオロピリジン(500mg)のMeCN溶液(1ml)に、中間体67.7(560mg)及びDIPEA(1.45ml)を添加した。混合物をマイクロ波オーヴン中で、130℃にて30分間、100℃にて2日間加熱した。混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をCC(EA/Hept 0/1からEA/Hept 1/0)により精製して、265mgの所望の化合物を得た。1H-NMR(CDCl3): 8.14 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 6.45 (dd, 1H); 4.08 (m, 1H);3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 3H); 3.39 (s, 3H); 2.19 (m, 1H); 2.05 (m, 1H)。
MCPBA(280mg)を、中間体70.1(265mg)のクロロホルム溶液(3ml)に、RTにて添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌し、続いて一晩で40−45℃に加熱した。重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をDCM及びEAで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させ、残渣をCC(DCM/MeOH 9/1からMeOH)により精製し、280mgの所望の生成物を得た。LC-MS(B): tR = 0.59 min; [M+H]+: 213.45。
ブロモベンゼン(0.495ml)のトルエン溶液(3ml)を、アルゴン下、K2CO3(466mg)、パラジウムジアセテート(62mg)、トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロホウ酸塩(52mg)及び中間体70.2(250mg)に添加した。反応混合物を110℃で一晩撹拌し、セライトを通してろ過した。得られた溶液の溶媒を蒸発させ、残渣をCC(Hept/EA 7/3)により精製して、280mgの所望の生成物を得た。LC-MS (B): tR = 0.77 min; [M+H]+: 289.41。
4−フェニルピリジンN−オキシドの代わりに中間体70.3を用いて、実施例2、工程2.1と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、反応液をRTで一晩撹拌し、4h還流した。LC-MS (B): tR = 1.06 min; [M+H]+: 298.43。
濃HCl(1ml)中の中間体70.4(170mg)をRTで一晩撹拌し、150分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、Na2CO3水溶液でpH5になるまでクェンチした。混合物をEAで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をCC(Hept/EA 1/0から0/1)により精製し、20mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.70 min; [M+H]+: 317.08。
中間体1.6の代わりに中間体67.4を用い、中間体1.4の代わりに中間体70.5を用いて、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(EA/Hept 0/1からEA/Hept 1/0)により精製した。LC-MS (B): tR = 1.16 min; [M+H]+: 670.11。
中間体1.7の代わりに中間体70.6を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(DCM/MeOH 1/0からDCM/MeOH 9/1)により精製した。LC-MS (B): tR = 1.01 min; [M+H]+: 613.98。
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−シクロプロピル−3−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
71.1 4,6−ジクロロ−3−メトキシ−2−メチル−ピリジン:
中間体1.2の代わりに4−クロロ−3−メトキシ−2−メチルピリジン N−オキシドを用いて、実施例1、工程1.3と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.89 min; [M+H]+: 233.03。
中間体1.3の代わりに中間体71.1を用いて、EtOHを用いず、work−upを行うことなく、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 0.95 min; [M+H]+: 234.10。
MCPBA(1.1g)を、中間体71.2(1g)のDCM溶液(20ml)にRTにて添加した。反応混合物を、還流しながら5h加熱した。得られた懸濁液にEAと飽和Na2CO3水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をCC(EA)により精製し、860mgの所望の化合物を得た。LC-MS(B): tR = 0.82 min; [M+H]+: 250.14。
中間体71.3(430mg)のAc2O溶液(7ml)を120℃で45分間加熱した。反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をHV乾燥して、465mgの所望の化合物を得たが、さらなる精製はしなかった。LC-MS(B): tR = 1.02 min; [M+H]+: 291.98。
中間体71.4(920mg)のMeOH溶液(7ml)に、1MNaOH溶液(5ml)を添加し、反応混合物をRTで5分間撹拌した。それをEAで抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、780mgの所望の化合物を得たが、さらなる精製はしなかった。LC-MS(B): tR = 0.93 min; [M+H]+: 249.98。
中間体71.5(780mg)のジオキサン溶液(20ml)に、NaOH溶液(400mlの水中に125mg)、続いてKMnO4(1.48g)を添加し、反応混合物をRTで5h30撹拌した。2M HCl溶液(150ml)を添加し、反応混合物をRTで20分間加熱した。EA(200ml)を添加し、さらに10分間撹拌した。相を分離し、水相をEAで抽出した。合わせた有機相をNaCl溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンに溶解し、溶液の溶媒を蒸発させ、残渣をHV乾燥し、810mgの所望の化合物を得たが、さらなる精製はしなかった。LC-MS(B): tR = 0.90 min; [M+H]+: 264.22。
中間体1.4の代わりに中間体71.6を用いて、実施例1、工程1.7と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をCC(Hept/EA 1/0から0/1)により精製した。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 589.31。
中間体1.3の代わりに中間体71.7を用い、フェニルホウ酸の代わりにシクロプロピルホウ酸を用い、DME/EtOHの代わりにDMEを用いて、実施例5、工程5.1と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (B): tR = 1.07 min; [M+H]+: 595.54。
中間体1.7の代わりに中間体71.8を用いて、実施例1、工程1.8と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用LC−MS(III)、続いてCC(DCM/MeOH 9/1)により精製した。LC-MS (B): tR = 0.91 min; [M+H]+: 539.48。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
(実施例67). LC-MS (B): tR= 0.99 min; [M+H]+: 652.32。
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−フルオロ−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
(実施例70). LC-MS (B): tR= 1.16 min; [M+H]+: 670.11。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−シクロプロピル−3−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例71). LC-MS (B): tR = 1.07 min;[M+H]+: 595.54。
4−{(S)−2−[(4−ブチルアミノ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
75.1 4−クロロ−3−フルオロ−ピリジン 1−オキシド:
MCPBA(28.1g)を4−クロロ−3−フルオロ−ピリジン(10.0g)のDCM溶液(150ml)に添加し、反応混合物を60h、RTで撹拌した。反応混合物を10%Na2S2O3水溶液でクェンチし、水相の塩基度を飽和Na2CO3水溶液でpH9に調整した。水相をEA(6回)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、蒸発乾固した。所望の化合物(8.4g)をさらに精製することなく、次の工程で用いた。LC-MS (B): tR = 0.46 min; [M+H]+: 148.2。
中間体75.1(200mg)のトルエン溶液(5ml)に、RTにてブロモベンゼン(0.57ml)、トリ−tert−ブチルホスホニウム テトラフルオロホウ酸塩(59mg)、K2CO3(537mg)及びPd(OAc)2(72mg)を添加した。反応混合物を、アルゴン下、110℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、蒸発乾固した。CC(DCMからDCM/MeOH 8/2)により、所望の化合物(136mg)を得た。
中間体75.2(20mg)のDCM溶液(5ml)に、RTにて、TMSCN(27mg)、続いてAcCl(10μl)を添加した。反応混合物をRTにて一晩撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で洗浄し、有機層をEA(3回)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、15mgの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 8.00 (m, 2 H);7.76 (d, 1 H, J = 4.5 Hz); 7.55 (m, 3 H)。LC-MS (B): tR= 1.07 min。
中間体75.3(800mg)に、RTにて濃HCl(1ml)を添加し、反応混合物を100℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=4−5にし、懸濁液をEA(3回)抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物(600mg)をさらに精製することなく使用した。LC-MS(B): tR = 0.96 min; [M+H]+: 252.0。
中間体75.4(270mg)のDCM溶液(4ml)に、RTにて、PyBOP(614mg)を添加した。反応混合物をRTで15分間撹拌し、続いてDIPEA(0.22ml)及び中間体1.6(400mg)をRTにて添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。飽和Na2CO3水溶液を添加し、水相をEA(3回)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。CC(HeptからEA)により、所望の化合物(230mg)を得た。LC-MS (B): tR = 1.14 min; [M+H]+: 576.3。
中間体75.5(90mg)、アセテート(2’−ジ−tert−ブチルホスフィノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(3.5mg)、tBuONa(54.3mg)及びブチルアミン(15μl)のトルエン(1ml)中の混合物を脱気し、アルゴン下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、CC(DCMからDCM/MeOH 8:2)、続いて調製用LC−MS(IV)により直接精製して、所望の生成物(10mg)を得た。LC-MS (B): tR= 1.00 min; [M+H]+: 557.9。
4−{(S)−2−[(4−ブチルアミノ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
76.1 4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
中間体75.4(270mg)のDCM溶液(4ml)に、RTにてPyBOP(614mg)を添加した。反応混合物をRTで15分間撹拌し、続いてDIPEA(0.22ml)と中間体67.4(遊離塩基として、399mg)をRTにて添加した。反応混合物をRTにて一晩撹拌した。飽和Na2CO3水溶液を添加し、水相をEA(3回)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。CC(HeptからEA)により、所望の化合物(440mg)を得た。LC-MS (B): tR = 1.19 min; [M+H]+: 604.9。
中間体76.1(100mg)、アセテート(2’−ジ−tert−ブチルホスフィノ−1,1’−ビフェニル−2−イル)パラジウム(1.5mg)、NaOtBu(44.5mg)及びブチルアミン(16μl)のトルエン(1ml)中混合物を脱気し、アルゴン下、90℃で撹拌した。2h後、NaOtBu(16mg)及び0.02当量のパラジウム触媒(1.5mg)を添加し、反応混合物を90℃にて一晩、さらに撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、CC(DCMからDCM/MeOH 8:2)、続いて調製用LC−MS(IV)により直接精製した。LC-MS (B): tR =1.06 min; [M+H]+: 586.0。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例75). LC-MS (B): tR= 1.14 min; [M+H]+: 576.3。
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸 ブチルエステル:
(実施例76). LC-MS (B): tR= 1.19 min; [M+H]+: 604.9。
P2Y12受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトP2Y12受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞が、24穴細胞培養プレート中で培養された。細胞は、結合性緩衝剤(50mM トリス pH7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、0.5%BSA)で3回洗浄した。ついで、細胞は、1穴あたり0.5mlの、トリチウムラベル 2−メチル−チオ−アデノシン 5′−ジホスフェート(2−メチル−S−ADP)(100,000から300,000dpm/穴)含有結合性緩衝剤と種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で2時間の培養後、細胞は結合性緩衝剤で3回洗浄した。次いで、細胞は溶解緩衝剤(SDS、NaOH、EDTA)0.5mlを加えて溶解された。それぞれのウェルの内容物が、ベータ計数バイアルに移され、Ultima Gold Scintillation液2.0mlが加えられた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性2−メチル−S−ADPを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
P2Y12受容体結合試験のための上記の方法により、実施例1〜38、66〜71、75及び76の化合物について、平均値約908nM、8nM〜35μMの範囲にわたるIC50値が測定された。
Claims (14)
- 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
R1は、ハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル若しくは1,2,4−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はR1は、1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表してもよく、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
Wが結合を表し、かつR2が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく;
Raが水素又はフッ素を表し、かつRbが水素を表すか、又はRaが水素を表し、かつRbがアルコキシを表し;
R4とR5のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
R6はアルコキシを表し;そして
Yは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、−COOH、シアノ、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表し;
ただし
−R1がハロゲンを表す場合には、W及びR2に関し、Wが結合を表し、かつR2が水素又はハロゲンを表すことは無く、
−Raがフッ素を表す場合には、i)R1は、1個のフッ素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し、ii)Wは−O−又は−S−を表さず、かつiii)Wが結合の場合には、R2は水素を表さないものとする。 - 式I P の化合物でもある、請求項1に定義された式Iの化合物又はそのような化合物の塩:
R1は、ハロゲン又はイミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル若しくは1,2,4−トリアゾリル環を表し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく、又はR1は、1〜3個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換
基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
Wが結合を表し、かつR2が水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し;又は
Wが−O−又は−S−を表し、かつR2がアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、R2がアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し、かつR3が水素又はアルキルを表し;又は
Wが−C≡C−を表し、かつR2がヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、4〜7員の複素環を形成し、当該複素環を完成させるために必要なメンバーは、それぞれ独立に、−CH2−及び−CHRx−から選択されるが、ただし、当該複素環は1個より多くの−CHRx−を含まず、Rxは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルコキシを表し;又は
Wが−NR3−を表し、かつR2及びR3が、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル又は1,2,4−トリアゾリル環を形成し、当該環はメチル基によって置換されていてもよく;
R4とR5のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
R6はアルコキシを表し;そして
Yは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zは−OH、−COOH、シアノ、テトラゾリル又は−COOR7を表し、R7はアルキルを表し;
ただし
−R1がハロゲンを表す場合には、W及びR2に関し、Wが結合を表し、かつR2が水素又はハロゲンを表すことは無い。 - Wが結合を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- Wが−O−を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- Wが−S−を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- Wが−NR3−を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- Wが−C≡C−を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される1個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- Yがアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Zが−COOHを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- Raがフッ素を表し、Rbが水素を表す、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−クロロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−クロロ−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−シクロペンチルオキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4−ブチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(2−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−o−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−p−トリル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−ヒドロキシ−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−3−シアノ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−3−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−ヒドロキシ−プロピオニル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチ−1−ニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−フェニルスルファニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−(2−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−フラン−3−イル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−イソプロピルスルファニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−3−(4−カルボキシ−フェニル)−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−メチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[6−フェニル−4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−O−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−シクロペンチルオキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(4−メトキシ−フェニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−シクロプロピル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ブチル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−O−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−[(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル]−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−ヒドロキシ−6’−フェニル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4’]ビピリジニル−2’−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−ピロリジン−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルアミノ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(2−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−3−メチル−ピペラジン−1−カルボ
ン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−フェニル−6−ピラゾール−1−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−プロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−bブチ−1−ニル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−フェニルスルファニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−4−チオフェン−3−イル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−フラン−3−イル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−イソプロピルスルファニル−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−3−(4−tert−ブトキシカルボニル−フェニル)−2−{[4−(2−メトキシメチル−シクロプロピル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−[(S)−2−[(4,6−ジフェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−3−(2H−テトラゾール−5−イル)−プロピオニル]−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−((S)−3−ヒドロキシ−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−((S)−2−{[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−((S)−4−カルボキシ−2−{[5−フルオロ−4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−{(S)−4−カルボキシ−2−[(4−シクロプロピル−3−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[4−((S)−3−メトキ
シ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−((S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−{[5−フルオロ−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル]−アミノ}−ブチリル)−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−シクロプロピル−3−メトキシ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4−ブチルアミノ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;
4−{(S)−2−[(4−ブチルアミノ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−4−カルボキシ−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;及び
4−{(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−2−[(4−クロロ−5−フルオロ−6−フェニル−ピリジン−2−カルボニル)−アミノ]−ブチリル}−ピペラジン−1−カルボン酸ブチルエステル;
又はこのような化合物の薬学的に許容される塩。 - 医薬としての、請求項1に定義された式Iの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項1に定義された式Iの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項1に定義された式Iの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩の使用。
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