JP5144670B2 - ２−フェニル−６−アミノカルボニル−ピリミジン誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用 - Google Patents

２−フェニル−６−アミノカルボニル−ピリミジン誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、２−フェニル−６−アミノカルボニル−ピリミジン誘導体、及びヒト又は他の哺乳動物の末梢血管、内臓血管、肝血管、腎血管、心臓血管、脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
止血は血管系における血液の流動性を維持するための自然平衡であると考えられ、血管の傷害による過剰な血液損失を、固形の血餅を急速に形成することにより防ぐ。血管損傷後、血管の収縮と血小板粘着が急速に起こり、続いて血小板の凝集、凝固カスケードの活性化が起こり、最後に線溶系の活性化も起こる。止血異常は過剰の出血及び血栓症を招き、いずれも生命に関わる状態である。
一連の抗血小板剤が過去数年以上前から、異なる作用メカニズムに基づいて開発されてきた。抗血小板療法において最も広く使用される薬剤はアスピリンであるが、これはシクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってトロンボキサン経路に影響を及ぼす。必ずしも最適の効果を示すわけではないが、アスピリンによる治療は標準的療法であり、これに対し新しい治療剤が比較され、評価される。
ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール及びシロスタゾール並びにビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）のような他の薬剤が市販されているが、そのような薬剤として要求される全ての好ましい特徴を示していない。静脈投与でき、血小板凝集を阻止する３種の有力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤（アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプティフィバタイド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、及びチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））が市場で利用可能である。そのほか、いくつかの経口活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（例えば、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）又はオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ））はこれまでのところ臨床的開発に成功していない。
アデノシン ５′−ジホスフェート（ＡＤＰ）が血小板活性化と凝集における主要なメディエーターであり、２つの血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２と干渉する。
血小板ＡＤＰ受容体の拮抗剤が知られており、血小板凝集を阻害し、抗血栓作用を示す。これまでに知られている最も効果的な拮抗剤は、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びＣＳ−７４７のようなチエノピリジン類であり、臨床的に抗血栓剤として使用されてきた。これらの薬剤は、それらの活性な代謝物によって、不可逆的にＡＤＰ受容体のサブタイプＰ２Ｙ１２を阻害する。
ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又はＡＺＤ６１４０のようないくつかのＰ２Ｙ１２拮抗剤はフェーズＩＩ臨床研究の段階に達している。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗剤であり、ＡＤＰ−依存性血小板凝集を阻害し、インビボで有効である。
ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチル又は−キノリル誘導体が、ＡＤＰ受容体拮抗剤として、国際公開第０２／０９８８５６号及び国際公開第２００４／０５２３６６号に記載されている（特許文献１及び２）。
しかしながら、２−フェニル−４−（カルボニルメチルアミノカルボニル）−ピリミジン誘導体についてはほんの少しのものが知られているのみである。実際、日本特許５３０７３５８６号のみが、（抗生物質として）そのようなモチーフを有するペニシリン誘導体を記載している（特許文献３）。
国際公開第０２／０９８８５６号 国際公開第２００４／０５２３６６号 日本特許第５３０７３５８６号
本発明は、第一に式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
Figure 0005144670
式中
Ｒ１は、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（好ましくは１又は２個の置換基によって置換されていてもよい、より好ましくは１個の置換基によって置換されていてもよい）フェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
Ｒ２は、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル基を表し;又はＲ２は、下式の基を表し、
Figure 0005144670
 （式中、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２であり、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ３、ＳＯ又はＳＯ２を表し、Ｒ３は、アルキル又はアリールアルキルを表す。）；又は
Ｒ２は、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン-4−イルを表し；
Ｒ４とＲ５のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
Ｒ６はアルコキシを表し; そして
Ｙは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
式（I）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（I）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤である。したがって、それらは治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、及び脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、又は抗血栓剤として広く使用される。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を、より好ましくはフッ素を表す。
特に言及しない限り、「アルキル」という用語は（単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も）、１から７個の炭素原子、より好ましくは、１から４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル又はイソ−ヘプチル）を表す。
特に言及しない限り、「アルコキシ」という用語は、（単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も）１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペンチルオキシ、イソ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ又はイソ−ヘキシルオキシ）を表す。
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、１個の水素原子が１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基で置換された、１から４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であって、当該アルコキシ基自体が、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基で置換されたものを意味する。アルコキシアルコキシアルキル基のうち、メトキシアルコキシアルキル基(例えば、2-(2-メトキシ-エトキシ)-エチル)が好ましい。
「ジヒドロキシアルキル」という用語は、ここでは、本明細書で定義したアルキル基の異なる原子に結合した２個の水素原子が、ヒドロキシ基（すなわち−ＯＨ）で置換されたものを表す。ジヒドロキシアルキルの例には、２，３−ジヒドロキシ-プロピルが含まれるが、これに制限されることはない。
「ジメトキシアルキル」という用語は、ここでは、本明細書で定義したアルキル基の異なる原子に結合した２個の水素原子がメトキシ基（すなわち-ＯＣＨ３）で置換されたものを表す。ジメトキシアルキルの例としては、２，３−ジメトキシ-プロピルが含まれるが、これに制限されることはない。
「（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル」という用語は、ここでは、１個の水素原子が２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル基で置換された、１から４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を表す。本明細書で定義したアルキル基を表す。（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキルの例には、（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル及び（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル（特に、（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）が含まれるが、これに制限されることはない。
「アリール」という用語は、６から１４個の炭素環原子、好ましくは６から１０個の炭素環原子を持つ、１、２又は３環の芳香族環状基、例えば、フェニル又はナフチル基（特に、フェニル基）を表す。加えて、「アリール」という用語は、インダニル（例えば、インダン−１−イル又はインダン−２−イル）、テトラヒドロナフタレン、ビフェニル−４−イル及びベンゾ［１，３］ジオキソリル基をも表す。ここで定義されるいずれのアリール基（特に、いずれのフェニル基）も、１、２又はそれ以上の置換基（好ましくは、１から３個の置換基、より好ましくは１又は２個の置換基、特に１個の置換基）で置換されていても良い。当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシメチル、アセチル、メタンスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、シアノ及びニトロから成る群より選ばれる。アリール基の具体的な例としては、フェニル、ビフェニル−４−イル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ヒドロキシメチル−フェニル、５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル及び２，４−ジメチルフェニルが挙げられる。
「アリールアルキル」という用語は、ここでは、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も）、親分子部分に、アルキル基を介して結合するアリール基を表す。ここで、当該アリール基は未置換であるか、又は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。アラルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル及び２−ナフト−２−イルエチルが含まれるが、これらに制限されることはない。
「アルキレン」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１から６個の炭素原子、好ましくは、１から４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐の２価の飽和炭化水素鎖基を表す。アルキレンの代表的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）及びイソ−プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−）が含まれるが、これに制限されることはない。
「フェニルアルキレン」という用語は、ここでは、未置換の２価のフェニルアルキル基を表す。ここでアルキルは本明細書で定義した意味を有し、当該２価の基は、その一端において、当該フェニル基の炭素原子の一つにより、他端において、当該アルキル基の炭素原子の一つにより、分子の残りの部分に結合する。
「フェニルアルキル」という用語は、ここでは、１個の水素原子が未置換のフェニル基で置換された、本明細書で定義したアルキル基を表す。フェニルアルキルの代表的な例としては、ベンジル、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルが含まれるが、これらに制限されることはない。
さらに、原子の近傍の「＊」の記号は、分子の残りの部分に対する、ある基の結合点を示すために用いられる。例えば：
Figure 0005144670
 は、テトラヒドロピラン−４−イルを表す。
さらに、以下の段落では、種々の他の用語を定義をする。当該定義は、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、明細書及び請求の範囲を通して一律に適用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. （1986）, 33, 201-217を参照してもよい。
「室温」という用語は、２５℃の温度を表す。
温度に関して、他の記載がされていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「およそ」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
式Ｉの化合物は、特に式ＩＣＥの化合物である。
Figure 0005144670
 式中、
Ｒ１は、１個のハロゲン又はメチルにより置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ２は、メトキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル基を表し;又は
Ｒ２は、下式の基を表し、
Figure 0005144670
（式中、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２であり、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ３（好ましくはＯ、ＮＨ又はＮＲ３）を表し、Ｒ３は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。）；又は
Ｒ２は、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルを表し；
Ｒ４とＲ５の一方は水素又はメチルを、他方は水素を表し;
Ｒ６はアルコキシを表し; そして
Ｙは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
式Iの好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１は、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される;
−Ｒ２は、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル基を表し;又は
Ｒ２は、下式の基を表し、
Figure 0005144670
（式中、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ３を表し；
Ｒ３は、アルキル又はアリールアルキルを表す。）；又は
Ｒ２は、２，２，６，６−テトラメチル-ピペリジン-4−イルを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ又はテトラゾリルを表す；
−Ｒ６が１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す(例えばエトキシ又はｎ−ブトキシ)。
式Iのより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す;
−Ｒ２は、アルコキシアルコキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル)-アルキル基を表し;又は
Ｒ２は、下式の基を表し、
Figure 0005144670
（式中、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ３を表し；
Ｒ３は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。）；又は
Ｒ２は、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリル（特に−ＯＨ又は−ＣＯＯＨ）を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方は水素又はメチルを、他方は水素を表す;
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す。
式Iのさらにより好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１が、１個のハロゲン又はメチルよって置換されていてもよいフェニル基を表す;
−Ｒ２は、下式の基を表し、
Figure 0005144670
（式中、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ３を表し；
Ｒ３は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。）；又は
Ｒ２は、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す；
−Ｒ４とＲ５の一方は水素又はメチルを、他方は水素を表す;
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシを表す。
式Iの特に好ましい化合物は、下記の特徴の少なくとも１つを有する化合物である：
−Ｒ１がフェニルを表す;
−Ｒ２は、下式の基を表す
Figure 0005144670
（式中、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ３を表し；
Ｒ３は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。）；
−Ｙが、アルキレンを表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す;
−Ｒ６がエトキシを表す。
さらに、Ｒ２が、式Ｉで定義した下式の基
Figure 0005144670
を表す場合には、好ましくは、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル及びテトラヒドロフラン−３−イル（Ｒ２は、とりわけテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル又はテトラヒドロフラン−３−イルであり、特にテトラヒドロフラン−３−イルである。）から成る群より選択される。
さらに、一般に、Ｒ６は、１から５個の炭素原子を有するアルコキシ、特に２から４個の炭素原子を有するアルコキシを表すことが好ましい。Ｒ６が、炭素数が３個より多いアルコキシを表す場合には、アルコキシ鎖が直鎖であることがより好ましく、例えば、Ｒ６が４個の炭素数のアルコキシである場合には、Ｒ６はn-ブトキシであることが好ましい。
式Ｉの化合物（又はそれらの塩、特に薬学的に許容されるそれらの塩）の次の主態様が特に好まれる。
本発明の一つの主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｒ２が、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル基を表すようなものである。そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＬの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＬの化合物は好ましくは次のようなものである。
−Ｒ１は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
−Ｒ２は、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル基を表し；
−Ｒ４及びＲ５のそれぞれは水素又はメチルを表し；
−Ｒ６はアルコキシを表し；そして
−Ｙはアルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
好ましくは、式ＩＬの化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｒ２がアルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル基を表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素を表し、他方が水素又はメチルを表す；
−Ｒ６が１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ又はテトラゾリル（好ましくはＹがアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルを表す。)を表す。
より好ましくは、式ＩＬの化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよい（特に未置換の）フェニルを表す;
−Ｒ２がアルコキシアルコキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル基を表す；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシ(特にエトキシ)を表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
本発明の別の主態様によると、式Ｉの化合物は、Ｒ２が、下式の基、
Figure 0005144670

を表し、又はＲ２が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルを表すようなものである；そのような化合物は、明細書及び請求の範囲を通して「式ＩＲの化合物」として集合的に定義されている。そのような場合において、式ＩＲの化合物は、好ましくはＲ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群よりそれぞれ独立に選択される、１又は２個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表すようなものである。
好ましくは、式ＩＲの化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される、１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す；
−Ｒ２が下式の基を表し、
Figure 0005144670
（式中、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２であり；
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮＲ３を表し；
Ｒ３は、アルキル又はアリールアルキルを表す。）；又は
Ｒ２は、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルを表す；
−Ｒ４とＲ５の一方が水素を表し、他方が水素又はメチルを表す；
−Ｒ６が１〜４個の炭素原子を持つアルコキシを表す；
−Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ又はテトラゾリル（好ましくはＹがアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ又は−ＣＯＯＨを表す。）を表す。
より好ましくは、式ＩＲの化合物は、下記の特徴の少なくとも一つを有する：
−Ｒ１が、ハロゲン、メチル及びメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよい（特に未置換の）フェニルを表す;
−Ｒ２が下式の基を表し、
Figure 0005144670
（式中、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２であり；
ＸはＯ、ＮＨ又はＮＲ３を表し；
Ｒ３は、アルキル又はフェニルアルキルを表す。）；
−Ｒ４とＲ５のそれぞれが水素を表す；
−Ｒ６が１〜３個の炭素原子を持つアルコキシ(特にエトキシ)を表す；
−Ｙが、アルキレン(好ましくは-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−、より好ましくは-ＣＨ２-ＣＨ２−）を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す。
一般式Ｉの以下の化合物、及びそれらの塩（特にそれらの薬学的に許容される塩）が特に好ましい：
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，３−ジメトキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−シアノ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
一般式Ｉの以下の化合物、及びそれらの塩（特にそれらの薬学的に許容される塩）がさらに特に好ましい：
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，３−ジメトキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−４−シアノ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル。
本発明のさらなる目的は、医薬としての式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
従って、本発明は、本発明による化合物（特に、式Ｉ又はＩＣＥ）又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。特に、本発明は、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物の少なくとも一つ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えばRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkinsにより出版]を参照されたい）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意に、ガレノスの投与形態中に、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、その他の治療的に有益な物質と組み合わせることによって遂行することができる。
本発明の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩は、以下に列挙するような疾病の治療又は予防に適し、そのための医薬の製造のために使用することができる。
−安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、塞栓症（動脈硬化合併症、特に塞栓性脳卒中を含む）、動脈血栓症（動脈硬化の一次動脈血栓性合併症、特に血栓性脳卒中を含む）、静脈血栓症（特に、深部静脈血栓症）、血管損傷又は炎症（脈管炎、動脈炎及び糸球体腎炎を含む）による２次的血栓症、肝内性肝静脈閉塞症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓の有無を問わない心筋梗塞、骨髄増殖性疾患、血小板血症、鎌状赤血球病、炎症性大腸炎、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群を含む疾患の治療又は予防；
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇／子癇の予防；
−ある種の手術方法（特に血管形成のような冠血行再建術（ＰＴＣＡ）、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置）又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防；
−移植器官拒絶の予防。
従って、本発明の特定の目的は、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、上記の使用のための医薬を製造するために、及び一般に血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するために使用することである。
より一般的には、本発明は、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血管閉塞性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用、並びに、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物の、ヒト又は他の哺乳類の血栓症を含む、末梢血管疾患、内臓血管疾患、肝血管疾患、腎血管疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患又は血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。
式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、医薬の製造のための上記の使用の中で、心筋梗塞、動脈血栓症（特に血栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患及び安定狭心症、不安定狭心症の治療及び／又は予防のための医薬の製造のために使用することが好まれる。
本発明は、さらに、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血液製剤のインビトロでの保存（例えば、血小板濃縮物の保存）、体外血液の閉塞の予防、血液製剤処理機械（例えば、腎臓透析機又は血漿交換機）での閉塞の予防のための使用にも関する。
本発明は、また、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、当該疾患の治療方法にも関する。
式Ｉの化合物について示した好適性は、当然のことながら、式ＩＣＥの化合物、並びに式Ｉ及び式ＩＣＥの化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を有効成分として含む医薬組成物、これらの化合物の疾病の治療のための医薬の製造のための使用においても同様に扱われる。
本発明によれば、式Ｉの（又は式ＩＣＥの）化合物は、下記の方法によって製造することができる。
[式Ｉの化合物の製造]
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
ａｂｓ． 無水
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ｃｏｎｃ． 濃縮された
ＤＣＣ １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
Ｅｔ エチル
Ｈｅｐｔ ヘプタン
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＶ 高度真空
ＭＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
Ｐｈ フェニル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＲＴ 室温
ｔＲ 保持時間
一般的製造ルート
式Ｉの種々の化合物が、この後のスキーム１に要約されている一般的ルートを用いて製造される。
Figure 0005144670
ＺがＣＯＯＲ７を表す式Ｉの化合物（すなわち、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式Ｉで定義された意味を有し、Ｚ’がＣＯＯＲ７を表す一般式Ｉ．１の化合物）、ＺがＣＮを表す式Ｉの化合物（すなわち、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式Ｉで定義された意味を有し、Ｚ’がＣＮを表す一般式Ｉ．２の化合物）又はＺがＯ−ＰＧ１を表し、ＰＧ１がアルコール官能基に適した保護基である式Ｉの化合物（すなわち、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式Ｉで定義された意味を有し、Ｚ’がＯ−ＰＧ１である一般式Ｉ．３の化合物）は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びＺ’が、式Ｉ．１、Ｉ．２又はＩ．３における場合と同じ意味を有する式ＩＩの化合物を、ＮａＨ等の適宜な塩基の存在下、式ＨＯＲ２のアルコールを用いた芳香族置換反応により変換することにより製造することができる（スキーム１）。反応は、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくはＲＴと８０℃の間の温度で行われる。
続いて、式Ｉ．４の化合物は、Ｚ’が-ＣＯＯＲ７（Ｒ７はアルキル）である対応する式Ｉ．１の化合物の、当業者に知られた通常の条件下での加水分解により得られる（スキーム１）。
式Ｉ．５のテトラゾール誘導体は、Ｚ’が-ＣＮである対応する式Ｉ．２のシアノ誘導体の、アジ化ナトリウムでの、よく知られた方法を用いた変換により製造することができる（スキーム１）。上記の変換は、二臭化亜鉛の存在下で行ってもよい。
式Ｉ．６の化合物は、Ｚ’が-Ｏ−ＰＧ１で、ＰＧ１がアルコール官能基の適宜な保護基である、対応する式Ｉ．３の化合物の脱保護により製造することができる(スキーム１)。適宜なアルコール官能基の保護基並びに保護及び脱保護の方法は、当業者によく知られている(特に“Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999を参照されたい。)。
種々の合成中間体の製造
式ＩＩの化合物の製造
式ＩＩの化合物は、Ｙ、Ｚ’、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する式ＩＩＩのピペラジン誘導体の、Ｒ１が式ＩＩにおける場合と同じ意味を有する式ＩＶの化合物とのカップリングにより製造することができる（スキーム２）。上記のカップリングは、ＰｙＢＯＰ、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルホリン等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、好ましくはＲＴ付近の温度で、ＰｙＢＯＰ等の通常のペプチドカップリング法を用いて行われる。
Figure 0005144670
式ＩＩＩの化合物の製造
式ＩＩＩの化合物は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が式ＩＩＩにおける場合と同じ意味を有する式Ｖのピペラジン誘導体を、Ｙ及びＺ’が式ＩＩＩにおける場合と同じ意味を有する式ＶＩの化合物とカップリングすることにより製造できる。上記のカップリング反応は、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、好ましくはＲＴ付近の温度で、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＰｙＢＯＰ、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の通常のペプチドカップリング法を用いて行われる。ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はＮ−メチルモルホリン等の適宜な塩基の存在下で行ってもよい。続いて、得られた式ＶＩＩの中間体は、通常の方法(例えば“Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley−Interscience, 1999を参照されたい。)を用いて脱保護することができ、式ＩＩＩの化合物を与える。
Figure 0005144670
式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶのカルボキシピリミジン誘導体は、以下のスキーム４に要約される方法で製造することができる。
Figure 0005144670
式ＶＩＩＩ（式中、Ｒはアルキル）のアセトアセテート誘導体は、式ＩＸのアミジンと、ＭｅＯＮａ等の適宜な塩基の存在下、ＥｔＯＨ等の適当な溶媒中、好ましくは混合物を６０から９０℃の間の温度に加熱して、反応させる。式Ｘの化合物は、通常の条件（例えば、塩化ホスホリルとの還流）を用いて塩素化される。続いて、式ＸＩの化合物は、ＢＢｒ３等の通常の試薬を用いて、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、好ましくは−１０から１０℃の間の温度で、脱メチル化される；このようにして得られた式ＸＩＩのアルコール中間体は、ＫＭｎＯ４等の通常の酸化剤を用いて、水、ジオキサン等の適宜な溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度で酸化することができる。
式Ｖの化合物の製造
式Ｖの化合物の製造に関し、３種の状況が区別されなければならない。すなわち、Ｒ４及びＲ５が共に水素である場合（スキーム５）、Ｒ４及びＲ５の一方が水素であり、他方がメチルである場合（スキーム５ａ）、最後にＲ４及びＲ５が共にメチルである場合である。
Figure 0005144670
Ｒ４及びＲ５が共に水素である式Ｖの化合物は、式ＸＩＩＩのピペラジン誘導体（式中、ＰＧ３は、アミン官能基の適宜な保護基である。）を、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン等の適宜な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中で、好ましくはＲＴ付近の温度にて、式Ｒ６−ＣＯ−Ｃｌ（式中、Ｒ６は、式Ｖにおける場合と同じ意味を有する。)のクロロ誘導体と反応させることにより製造することができる（スキーム５）。式ＸＩＶの中間体は、アミンの脱保護のための通常の条件を用いて、好ましくはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ若しくはＥＡ等の適宜な溶媒中のＰｄ／Ｃ、又はＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏ、ジオキサン若しくはＥＡ等の適宜な溶媒中のＴＦＡ若しくは塩酸を用いて、脱離基ＰＧ３を除去することにより、式Ｖの化合物に変換される。
Figure 0005144670
Ｒ４とＲ５の一方が水素で他方がメチルである、２つの場合が上記のスキーム５ａで扱われている。
−式Ｖ．１の化合物は、式Ｒ６−ＣＯ−Ｃｌのクロロ誘導体との直接結合によって製造することができる（スキーム５ａの上部）。
−式Ｖ．２の化合物を得るためには（スキーム５ａの下部）、最初にアミン保護基ＰＧ４による保護がされる。こうして得られる式ＸＶの中間体が、続いて、式Ｒ６−ＣＯ−Ｃｌのクロロ誘導体とカップリングされ、式ＸＶＩのカップリング生成物が、続いて、式ＸＩＶの化合物について上記したように脱保護される。
Ｒ４及びＲ５が共にメチルである特定の場合においては、二置換ピペラジンが式Ｒ６−ＣＯ−Ｃｌのクロロ誘導体に、Bishop M. J., et al. in J. Med. Chem. (2003), 623-633に記載された方法に従ってカップリングされ、対応する式Ｖのピペラジン誘導体を生成する。
式ＶＩの化合物の製造
商業的に入手可能でない場合には、これらの化合物は、商業的に入手可能な化合物から、当業者によって、通常の方法に従って製造される。
本発明の特定の態様が、以下の実施例として記載されている。これらは本発明をさらに詳しく例示するものであり、いかなる意味においても、発明の範囲を限定するものではない。
使用された定性分析法：
ＬＣ−ＭＳ保持時間は、次の溶出条件を用いて得られた。

Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ．Ａｑ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ）が用いられた。２種類の展開溶媒は次の通りである；溶媒Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル。展開速度は４．５ｍｌ／分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間ｔの関数として、下の表に要約されている。（２つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された）。
Figure 0005144670
使用された調製用ＬＣ−ＭＳ法
調製用ＬＣ−ＭＳによる精製が、以下に記載される条件を用いて実行された。
Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）カラム（ＰｒｅｐＨＴ ＳＢ．Ａｑ ５ｍｍ、２１．２×５０ｍｍ）が使用された。２種類の展開溶媒は次の通りである；溶媒Ａ＝水＋０．２％ギ酸；溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．２％ギ酸。展開速度は９５ｍｌ／分であり、展開混合液の割合における特徴は、展開の最初からの時間ｔの関数として、下の表に要約されている。（２つの連続した時点の間では直線的傾きが採用された）。
Ｉ）調製用ＬＣ−ＭＳ（Ｉ）：
Figure 0005144670
ＩＩ）調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）：
Figure 0005144670
ＩＩＩ）調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）：
Figure 0005144670
ＩＶ）調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）：
Figure 0005144670
Ｖ）調製用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）
Figure 0005144670
ＶＩ）調製用ＬＣ−ＭＳ（ＶＩ）
Figure 0005144670
実施例１
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
・ ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５ｇ）、ＨＯＢＴ水和物（２．５ｇ）及びＥＤＣＩ塩酸塩（３．１ｇ）を、ＤＣＭ／ＴＨＦ（１／１、４２ｍｌ）中に溶解した。１５分間の撹拌の後、１−エトキシカルボニルピペラジン（２．６ｇ）を添加し、撹拌をＲＴで一晩継続した。１５０ｍｌのＥＡ及び６０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液を混合物に添加し、相を分離した。有機相を６０ｍｌの１Ｍ ＮａＨＳＯ４溶液及び６０ｍｌのＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、所望の化合物７ｇを得た。LC-MS: tR = 0.97 分間; [M+H]+: 478.28。
・ ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）
−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル：
中間体１．１（７ｇ）を、ＥｔＯＨ（１７ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５０ｍｇ）で２４時間、水素添加した。混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥により、５．３ｇの無色の油状物を得た。LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+: 344.26。
１．３． 6-メトキシメチル-2-フェニル-ピリミジン-4−オール:
ベンズアミジン（１５ｇ）、メチル−４−メトキシアセテート（１８．２ｇ）及びＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中３０％、２３．１ｍｌ）をＥｔＯＨ（１３ｍｌ）中に溶解し、得られた混合物を一晩還流し、冷却し、ろ過した。固形物をＥｔＯＨで洗浄した。得られたエタノール性溶液を蒸発させ、残渣を高真空乾燥した。２７ｇの茶黄色の固体を得た。LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H]+: 217.20。
１．４． ４−クロロ−６−メトキシメチル−２−フェニル−ピリミジン：
塩化ホスホリル（２０ｍｌ）を、中間体１．３（４．３ｇ）の粉末に、撹拌下、ゆっくりと添加した。溶液を１時間３０分、還流し、冷却し、粉砕した氷の上に注意深く添加した。３０分間の撹拌の後、得られた懸濁液をＥＡで２回抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、４．１７ｇの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 235.17。
・ （６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−イル）−メタノール：
ＢＢｒ３（１．８３ｍｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液を、中間体１．４（４．１７ｇ）のＤＣＭ（９０ｍｌ）溶液中に、アルゴン下、０℃にて、シリンジで添加した。０℃で３０分間置いた後、反応が完了した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）の添加により、反応をクェンチした。ＲＴで１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させた。得られた油状物は固体化し、得られた固体をＨｅｐｔで洗浄した。ＨＶ乾燥の後、３．２９ｇのベージュ色の粉末を得た。LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 221.26。
１．６． ６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸：
中間体１．５（２．２ｇ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、ＮａＯＨ（３９８ｍｇ）水溶液（３５０ｍｌ）、続いてＫＭｎＯ４（４．７ｇ）を添加した。混合物をＲＴで２時間３０分、撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を溶液に添加した。１時間撹拌し、ろ過した。溶液をＥＡで２回抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、２．２４ｇの薄黄色の粉末を得た。LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 235.24。
１．７． ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．６（２８．６ｇ）及びＰｙＢＯＰ（７０．２ｇ）のＤＣＭ（６００ｍｌ）溶液を、ＲＴで１０分間撹拌した。中間体１．２（４１．９ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液、続いてＤＩＰＥＡ（２３ｍｌ）を混合物に添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＨＳＯ４水溶液及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をＥＡに溶解し、Ｈｅｐｔの添加により、不純物を沈殿させた。懸濁液をろ過し、ろ液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｐｔ １／１）により、４４．５ｇの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 560.01。
１．８． ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０．２１５ｍｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にＮａＨ（３１２ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで１５分間撹拌した。中間体１．７（２００ｍｇ）を添加し、混合物を、反応が完結するまでＲＴで撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。水相を酸性化し（１Ｍ ＨＣｌ溶液）、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９／１／０．１）により、３８ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 588.66。
実施例２
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２−（２−メトキシエトキシ）エタノールの代わりにＬ−α，β−イソプロピリデン−グリセロールを用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、表題化合物は、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９６／４／０．１）、続いて調製用ＬＣ−ＭＳ（方法（ＩＶ）、続いて方法（Ｉ））により精製された。LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 600.63。
実施例３
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
ＴＦＡ（３μｌ）を、実施例２（７ｍｇ）のＴＨＦ（５６μｌ）及び水（１４μｌ）中の溶液に添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩ）で精製した。LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 560.58。
実施例４
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，３−ジメトキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
４．１． （２，３−ジメトキシ−プロポキシメチル）−ベンゼン：
ＮａＨ（３８４ｍｇ）を（±）−３−ベンジルオキシ−１，２−プロパンジオール（０．６５９ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、ヨウ化メタン（０．６０６ｍｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで撹拌した。ＭｅＯＨ、続いて水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、８４１ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 211.29。
４．２． ２，３−ジメトキシ−プロパン−１−オール：
中間体１．１の代わりに中間体４．１を用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。1H-NMR (CDCl3): 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.46 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 3.33 (s, 3H)。
４．３． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，３−ジメトキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２−（２−メトキシエトキシ）エタノールの代わりに中間体４．２を用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、表題化合物は、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９６／４／０．１）、続いて調製用ＬＣ−ＭＳ（方法（Ｖ）、続いて方法（ＶＩ））により精製された。LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 588.57。
実施例５
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
５．１． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２５５ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にＮａＨ（６４ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで１５分間、撹拌した。中間体１．７（３００ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで３時間、撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物をＥＡで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、６００ｍｇの粗製物を得、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 626.54。
５．２． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．１（６００ｍｇ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１／２、１５ｍｌ）溶液を、ＲＴで４時間撹拌した。溶媒を除き、粗生成物をＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８５／１５）で精製し、７０ｍｇの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 570.43。
実施例６
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロアセテート塩：
６．１． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを用い、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 639.59。
６．２． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．１の代わりに中間体６．１を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+: 583.45。
実施例７
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロアセテート塩：
７．１． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりにＮ−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンを用い、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 715.54。
７．２． ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロアセテート塩：
中間体５．１の代わりに中間体７．１を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 659.51。
実施例８
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
８．１． ４−フルオロ−ベンズアミジン：
ヘキサメチルジシラザン（７ｍｌ）の氷冷Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．６ｍｌ）、続いて４−フルオロベンゾニトリル（２ｇ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液を添加した。０℃で１０分間、撹拌した後、混合物をＲＴに温め、ＲＴで２０時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により混合物をｐＨ１に酸性化し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。続いて、Ｎａ２ＣＯ３及びＮａＯＨの添加により、水相をｐＨ１４に塩基性化し、ＣＨＣｌ３で２回抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、１．５９ｇの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.33 min; [M+H]+: 139.21。
８．２． ２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メトキシメチル−ピリミジン−４−オール：
ベンズアミジンの代わりに中間体８．１を用い、実施例１、工程１．３と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 235.31。
８．３． ４−クロロ−６−メトキシメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン：
中間体１．３の代わりに中間体８．２を用い、実施例１、工程１．４と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 253.27。
８．４． ［６−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メタノール：
中間体１．４の代わりに中間体８．３を用い、実施例１、工程１．５と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 239.25。
８．５． ６−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸：
中間体１．５の代わりに中間体８．４を用い、実施例１、工程１．６と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 253.24。
８．６． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．６の代わりに中間体８．５を用い、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR= 1.09 min; [M+H]+: 578.41。
８．７． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体８．６を、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールの代わりに３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、反応混合物について処理は行わず、直接、調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）、次いで調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９／１／０．１）で精製した。LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 574.41。
実施例９
（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
９．１． ６−メトキシメチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−オール：
ベンズアミジンの代わりに４−メチルベンズアミジンを用い、実施例１、工程１．３と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+: 231.34。
９．２． ４−クロロ−６−メトキシメチル−２−ｐ−トリル−ピリミジン：
中間体１．３の代わりに中間体９．１を用い、実施例１、工程１．４と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 249.29。
９．３． （６−クロロ−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−イル）−メタノール：
中間体１．４の代わりに中間体９．２を用い、実施例１、工程１．５と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 235.28。
９．４． ６−クロロ−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボン酸：
中間体１．５の代わりに中間体９．３を用い、実施例１、工程１．６と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 249.28。
９．５． ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．６の代わりに中間体９．４を用い、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 574.42。
９．６． （（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体８．６の代わりに中間体９．５を用い、実施例８、工程８．７と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 570.44。
実施例１０
（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１０．１． ３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２−メチルピペラジン（１ｇ）のＭｅＯＨ（１２ｍｌ）溶液にＡｃＯＨ（１．８ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（０．９５ｍｌ）を、６０分以上の時間をかけて添加した。混合物をＲＴに温め、一晩撹拌した。水を添加し、ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣をトルエンで抽出し、有機相を水で洗浄した。合わせた水相を、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で、ｐＨ１４に塩基性化し、トルエンで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、溶媒を蒸発させて、９３６ｍｇの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 4.1 (q, 2H); 3.95 (br s, 2H); 2.9 (d, 1H); 2.75 (m, 3H); 2.4 (t, 1H); 1.6 (br s, 1H); 1.25 (t, 3H); 1.05 (t, 3H)。
１０．２． ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１−（エトキシカルボニル）ピペラジンの代わりに中間体１０．１を用い、実施例１、工程１．１と同様の方法でこの化合物を製造した。化合物は、定性分析することなく、次の工程で用いた。
１０．３． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１の代わりに中間体１０．２を用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。1H-NMR (CDCl3): 4.66 (m, 1H); 4.08 (br s, 2H); 3.80 (br s, 2H); 3.68 (br s, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.94 (m, 3H); 2.44 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.8 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.19 (t, 3H); 1.07 (br s, 3H)。
１０．４． ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．２の代わりに中間体１０．３を用い、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 574.43。
１０．５． （（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体８．６の代わりに中間体１０．４を用い、実施例８、工程８．７と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR= 0.93 min; [M+H]+: 570.45。
実施例１１
４−［（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１１．１． ［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
Ｚ−ｐ−カルボキシ−（Ｌ）Ｐｈｅ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（５ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に、ＲＴにて、ＨＯＢＴ（２．１１ｇ）、ＥＤＣＩ（２．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（４．４ｍｌ）を添加した。ＲＴでの１５分間の撹拌の後、１−エトキシカルボニルピペラジン（２ｇ）を添加し、撹拌をＲＴで一晩継続した。１５０ｍｌのＥＡ及び６０ｍｌのＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、相を分離した。有機相を１Ｍ ＮａＨＳＯ４水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で洗浄し、溶媒を蒸発させた。ＨＶ乾燥の後、６ｇの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 540.58。
１１．２． ４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１の代わりに中間体１１．１を用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 406.53。
１１．３． ４−［（Ｓ）−２−［（４−クロロ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４−エトキシカルボニル−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１．６の代わりに中間体１１．２を用い、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ． ２／１及びＥＡ／Ｈｅｐｔ． １／１）で２回精製された。LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 623.44。
１１．４． ４−［（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体８．６の代わりに中間体１１．３を用い、実施例８、工程８．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９．５／０．５／０．１及びＥＡ／Ｈｅｐｔ． １／１）にて精製された。LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 674.70。
１１．５． ４−［（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．１の代わりに中間体１１．４を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物の精製は行わなかった。LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 618.65。
実施例１２
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１２．１． （（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１の代わりに中間体７．１を用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 625.54。
１２．２． （（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．１の代わりに中間体１２．１を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、残渣をＥＡ／水で希釈し、ｐＨ７になるまでＮａ２ＣＯ３を添加する処理を行った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製した。LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 569.43。
実施例１３
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１３．１． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを用い、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１）で精製された。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 686.60。
１３．２． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．１の代わりに中間体１３．１を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 625.52。
実施例１４
４−［（Ｓ）−４−シアノ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１４．１． ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−カルバモイル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
Ｚ−（Ｌ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＺ−（Ｌ）−Ｇｌｎ−ＯＨを用い、実施例１、工程１．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 421.50。
１４．２． ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−シアノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
ベンゼンスルホニルクロリド（１９ｇ）を、中間体１４．１（３７．４ｇ）の乾燥ピリジン（２９．５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を５０℃で１時間加熱し、２Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により中和（ｐＨ７）した。混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、３０ｇの所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 403.48。
１４．３． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−シアノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１の代わりに中間体１４．２を用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 421.50。
１４．４． ４−｛（Ｓ）−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−４−シアノ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．２の代わりに中間体１４．３を用い、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 485.33。
１４．５． ４−［（Ｓ）−４−シアノ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体８．６の代わりに中間体１４．４を用い、実施例８、工程８．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ． ０／１からＥＡ／Ｈｅｐｔ． １／０）で精製した。LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 537.38。
実施例１５
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体８．６の代わりに中間体１．７を用い、実施例８、工程８．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９５／５／０．１）で精製した。LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 556.67。
実施例１６
４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
１６．１． ４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
Ｚ−（Ｌ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＢｏｃ−Ｏ−ベンジル−（Ｌ）−セリンを用い、実施例１、工程１．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 436.55。
１６．２． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩：
中間体１６．１（２．５ｇ）を、３Ｍ ＨＣｌのＥＡ（１５ｍｌ）溶液に溶解し、混合物を３時間、ＲＴで撹拌した。溶媒を除き、粗生成物（２．６８ｇ）を精製することなく、次の工程で使用した。LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 336.45。
１６．３． ４−｛（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．２の代わりに中間体１６．２を用い、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物はＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ． ２／１）で精製された。LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 552.35。
１６．４． ４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体８．６の代わりに中間体１６．３を用い、実施例８、工程８．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製された。LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 604.63。
１６．５． ４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１の代わりに中間体１６．４を用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物は調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製された。
LC-MS: tR= 0.90 min; [M+H]+: 514.58。
実施例１７
４−［（Ｓ）−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１４．５（２００ｍｇ）、アジ化ナトリウム（２７ｍｇ）、二臭化亜鉛（８４ｍｇ）、水（２ｍｌ）を、マイクロ波バイアルに添加し、混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）、次いで調製用ＬＣ−ＭＳ（Ｖ）で精製した。LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 580.63。
実施例１８から２３の化合物を、括弧内に示した実施例と同様に製造した。ただし、対応する実施例の最終工程は行わなかった。
実施例１８
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例５). LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 626.54。
実施例１９
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（実施例６）. LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 639.59。
実施例２０
４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（実施例７）. LC-MS: tR= 0.90 min; [M+H]+: 715.54。
実施例２１
４−［（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（実施例１１）. LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 674.70。
実施例２２
（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（実施例１２）. LC-MS: tR= 0.85 min; [M+H]+: 625.54。
実施例２３
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
（実施例１３）. LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 686.60。
実施例２４
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２４．１． （２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール：
２−ヒドロキシメチルプロパン−１，３−ジオール（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中の混合物に、２，２−ジメトキシプロパン（０．２７８ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴで４時間、撹拌した。ＮＥｔ３（２６２μｌ）を添加し、混合物をさらに１５分間、撹拌した。溶媒を除き、残渣をＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）で精製して、２２０ｍｇの所望の化合物を得た。1H-NMR (CDCl3): 4.07 (d, 1H); 4.02 (d, 1H); 3.82 (d, 1H); 3.79 (m, 3H); 1.87 (m, 1H); 1.47 (s, 3H); 1.43 (s, 3H)。
２４．２． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに中間体２４．１を用い、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８／２）で精製した。LC-MS: tR = 1.09; [M+H]+: 670.51。
２４．３． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．１の代わりに中間体２４．２を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８／２）で精製した。LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 574.43。
実施例２５
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２５．１． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オールを用い、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／７）で精製した。LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 642.41。
２５．２． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．１の代わりに中間体２５．１を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製した。LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 586.26。
実施例２６
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２−（２−メトキシエトキシ）エタノールの代わりに（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＩＩ）で精製した。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 556.28。
実施例２７
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２７．１． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用い、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／７）で精製した。LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 612.39。
２７．２． ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体５．１の代わりに中間体２７．１を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をトルエン中に取り、溶媒を蒸発させて、残留ＴＦＡを除去した。LC-MS: tR = 0.91min; [M+H]+: 556.40。
実施例２８
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
２８．１． ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
Ｚ−（Ｌ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨの代わりにＺ−（Ｌ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨを用い、実施例１、工程１．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR= 0.96 min; [M+H]+: 464.36。
２８．２． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．１の代わりに中間体２８．１を、ＥｔＯＨの代わりにＥＡを用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。1H-NMR (CDCl3): 4.15 (q, 2H); 4.05 (dd, 1H); 3.6 to 3.4 (m, 8H); 2.6 (dd, 1H); 2.4 (dd, 1H); 1.6 (s, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.25 (t, 3H)。
２８．３． ４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．２の代わりに中間体２８．２を用い、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／７）で精製した。LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 546.42。
２８．４． ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２８．３を、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールの代わりに３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物を調製用ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ ９５／４．５／０．５）で精製した。LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 542.40。
実施例２９
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
２９．１． ４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−ベンジル−ピペラジン（１．９７ｍｌ）及びＮＥｔ３（１．９ｍｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に、クロロギ酸ｎ−ブチル（１．４７ｍｌ）を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。水を添加し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、３．１３ｇの黄色の油状物を得た。LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 277.42。
２９．２． ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．１の代わりに中間体２９．１を用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.54 min; [M+H+MeCN]+: 226.39。
２９．３． ４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに中間体２９．２を、ＤＣＭ／ＴＨＦの代わりにＤＣＭを用い、実施例１、工程１．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 506.49。
２９．４． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル 酢酸塩：
中間体１．１の代わりに中間体２９．３を、ＥｔＯＨの代わりにＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（１００／１）を用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 372.49。
２９．５． ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（６−クロロ−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．２の代わりに中間体２９．４を用い、実施例１、工程１．７と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／７）で精製した。LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 588.49。
２９．６． ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２９．５を、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールの代わりに３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をさらに下記のように処理した：水及びＤＣＭを反応混合物に添加し、ＴＦＡを有機相に添加し、１時間の撹拌の後、溶媒を除去した。残渣を調製用ＬＣ−ＭＳ（ＩＶ）で精製して、所望の化合物を得た。LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 584.54。
実施例３０
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
３０．１． ４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２９．５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりに（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを、そしてＴＨＦの代わりにＤＭＦを用い、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ２／８からＥＡ）で精製した。LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 639.50。
３０．２． ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５．１の代わりに中間体３０．１を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡからＥＡ／ＭｅＯＨ １０／１）で精製した。LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 584.13。
実施例３１
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．７の代わりに中間体２９．５を、２−（２−メトキシエトキシ）エタノールの代わりに（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用い、実施例１、工程１．８と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ ３／１、ＥＡ、ＥＡ／ＭｅＯＨ ９／１、続いて７／３）で精製した。LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 584.29。
実施例３２から３５の化合物を、括弧内に示した実施例と同様に製造した。ただし、対応する実施例の最終工程は行わなかった。
実施例３２
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例２４). LC-MS: tR = 1.09; [M+H]+: 670.51。
実施例３３
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例２５). LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 642.41。
実施例３４
４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル:
(実施例２７). LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 612.39。
実施例３５
４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル:
(実施例３０). LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 639.50。
実施例３６
４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル:
実施例３１の合成のために行われた反応の副生成物として、この化合物を得た。LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 640.37。
実施例３７
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル:
３７．１． ４−（２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールの代わりにＮ−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンを、中間体１．７の代わりに中間体２９．５を用い、実施例５、工程５．１と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 743.09。
３７．２． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体１．１の代わりに中間体３７．１を、ＥｔＯＨの代わりにＭｅＯＨを用い、実施例１、工程１．２と同様の方法でこの化合物を製造した。LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 653.14。
３７．３． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４ カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
中間体５．１の代わりに中間体３７．２を用い、実施例５、工程５．２と同様の方法でこの化合物を製造した。しかしながら、化合物をさらに下記のように処理した：反応混合物の溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡ中に取り、Ｎａ２ＣＯ３溶液をｐＨ８になるまで加えた；相を分離し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えて水相をｐＨ７にした；ＥＡを加えると化合物が沈殿し、それをろ過し、ＨＶ下で乾燥した。LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 597.18。
実施例３８
４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル：
実施例３７と同様に、この化合物を製造した。ただし、最終工程は行わなかった。LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 653.14。
生物学的試験
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトＰ２Ｙ１２受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞が、２４穴細胞培養プレート中で培養された。細胞は、結合性緩衝剤（５０ｍＭ トリス ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）で３回洗浄した。ついで、細胞は、１穴あたり０．５ｍｌの、トリチウムラベル ２−メチル−チオ−アデノシン ５′−ジホスフェート（２−メチル−Ｓ−ＡＤＰ）（１００，０００から３００，０００ｄｐｍ／穴）含有結合性緩衝剤と種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で２時間の培養後、細胞は結合性緩衝剤で３回洗浄した。次いで、細胞は溶解緩衝剤（ＳＤＳ、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ）０．５ｍｌを加えて溶解された。それぞれのウェルの内容物が、ベータ計数バイアルに移され、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ液２．０ｍｌが加えられた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性２−メチル−Ｓ−ＡＤＰを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
式Ｉの化合物に対して得られた結果
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の方法により、実施例１〜１７、２４〜３１及び３７の化合物について、平均値約１９０ｎＭ、１２ｎＭ〜１０４５ｎＭの範囲にわたるＩＣ５０値が測定された。
例えば、Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の方法を用いて、実施例の化合物について、以下の結果が得られた：
Figure 0005144670
さらに、Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の方法を用いて、実施例の化合物について、以下のさらなる結果が得られた：
Figure 0005144670

Claims (12)

  1. 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 0005144670
    式中
    Ｒ１は、１〜３個の置換基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、当該置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され;
    Ｒ２は、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル基を表し;又は
    Ｒ２は、下式の基を表し、
    Figure 0005144670
    （式中、ｍが１かつｎが２若しくは３であるか、又はｍが２かつｎが２であり、
    ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ３、ＳＯ又はＳＯ２を表し、
    Ｒ３は、アルキル又はアリールアルキルを表す。）；又は
    Ｒ２は、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン-4−イルを表し；
    Ｒ４とＲ５のそれぞれは、独立に水素又はメチルを表し;
    Ｒ６はアルコキシを表し; そして
    Ｙは、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚは−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、シアノ、テトラゾリル又は−ＣＯＯＲ７を表し、Ｒ７はアルキルを表す。
  2. Ｒ１が、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群より選択される１個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、アルコキシアルコキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ジメトキシアルキル基又は（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−アルキル基を表す、請求項1に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、下式の基
    Figure 0005144670
    を表すか、又は
    Ｒ２が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン-4−イルを表す、請求項1に記載の化合物。
  5. Ｒ４とＲ５の一方が水素を表し、他方が水素又はメチルを表す、請求項1に記載の化合物。
  6. Ｙが、アルキレン又はフェニルアルキレンを表し、Ｚが−ＯＨ又は−ＣＯＯＨ又はテトラゾリルを表す、請求項1に記載の化合物。
  7. Ｙが、-ＣＨ２−、-ＣＨ２-ＣＨ２−又は-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２−を表し、Ｚが−ＣＯＯＨを表す、請求項６に記載の化合物。
  8. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，３−ジメトキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    （（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    （（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−シアノ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    （（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛２−フェニル−６−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル及び
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    又はこのような化合物の薬学的に許容される塩。
  9. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    ４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（（Ｒ）−２，３−ジメトキシ−プロポキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    （（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−２−ｐ−トリル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    （（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−３−（４−カルボキシ−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−４−シアノ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フェニル−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）−２−（｛２−フェニル−６−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ピリミジン−４−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    （（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［２−フェニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    又はこのような化合物の薬学的に許容される塩。
  10. 医薬としての、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  12. 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１に定義された式Ｉの化合物、又はそれらの化合物の薬学的に許容される塩の使用。
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