KR20090068278A - 2-페닐-6-아미노카르보닐-피리미딘 유도체와 ｐ２ｙ₁₂ 수용체 길항물질로서 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-페닐-6-아미노카르보닐-피리미딘 유도체 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)로서 이들의 용도에 관계한다.
2-페닐-6-아미노카르보닐-피리미딘 유도체

Description

2-페닐-6-아미노카르보닐-피리미딘 유도체와 Ｐ２Ｙ₁₂ 수용체 길항물질로서 이들의 용도{2-PHENYL-6-AMINOCARBONYL-PYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS P2Y12 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 2-페닐-6-아미노카르보닐-피리미딘 유도체 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)로서 이들의 용도에 관계한다.
지혈(haemostasis)은 혈관계(vascular system)에서 혈액의 유동성(fluidity)을 유지하면서 고형 응혈(solid blood clot)의 신속한 형성으로 혈관 손상(blood vessel injury) 이후 과도한 혈액 손실을 예방하는 자연적 균형(natural balance)을 지칭한다. 혈관 손상후, 혈관의 수축과 혈소판 유착(platelet adhesion)이 진행되고, 그 직후에 혈소판의 응집, 응고 캐스케이드(coagulation cascade)의 활성화와 최종적으로, 섬유소 용해계(fibrinolytic system)의 활성화가 진행된다. 지혈 비정상(haemostatic abnormality)은 치명적인 과도한 출혈(bleeding) 또는 혈전증(thrombosis)을 유발할 수 있다.
상이한 작용 기전(mechanisms of action)에 기초한 일련의 항혈소판제(antiplatelet agent)가 과거 수년 동안 개발되었다. 항혈소판 치료에서 가장 폭넓게 이용되는 작용제는 아스피린(aspirin)인데, 이는 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)-1을 비가역적으로 저해하고, 따라서 트롬복산 경로(thromboxane pathway)에 영향을 준다. 최적으로 효과적인 것은 아니지만, 아스피린 치료는 새로운 치료제가 비교되고 판단되는 표준 요법(standard therapy)이다.
다른 약제, 예를 들면, 포스포디에스테라아제 저해물질(phosphodiesterase inhibitor) 디피리다몰(dipyridamole)과 실로스타졸(cilostazol) 및 비타민 K 길항물질(와파린(warfarin))이 시판되고 있긴 하지만 이들 약물에서 바람직한 특징만 관찰되는 것은 아니다. 혈소판 응집을 차단하는 정맥내 적용가능한 3가지 강력한 GPIIb/IIIa 수용체 길항물질(압식시맙(abciximab), 엡티피바타이드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban))이 시판되고 있다. 이들 이외에, 일부 경구 활성 GPIIb/IIIa 길항물질(가령, 시브라피반(sibrafiban), 세밀로피반(xemilofiban) 또는 오르보피반(orbofiban))은 현재까지 임상적 개발에서 성공적이지 못하였다.
아데노신 5'-디포스페이트(Adenosine 5'-diphosphate, ADP)는 혈소판 활성화와 응집에서 핵심 매개인자이고, 2가지 혈소판 ADP 수용체 P2Y1과 P2Y12를 간섭한 다.
혈소판 ADP 수용체의 길항물질은 혈소판 응집의 저해와 항혈전 활성(antithrombotic activity)을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 현재까지 알려진 가장 효과적인 길항물질은 티에노피리딘 티클로피딘(thienopyridines ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel)과 CS-747인데, 이들은 항혈전제(antithrombotic agent)로서 임상적으로 이용되고 있다. 이들 약물은 그들의 반응성 대사물질(reactive metabolite)을 통하여, ADP 수용체 아형 P2Y12를 비가역적으로 차단하는 것으로 밝혀졌다.
일부 P2Y12 길항물질, 예를 들면, AR-C69931MX(Cangrelor) 또는 AZD6140은 II기 임상 연구 중에 있다. 이들 저해물질은 선택적 혈소판 ADP 수용체 길항물질인데, 이들은 ADP-의존성 혈소판 응집을 저해하고, 생체내에서 효과적이다.
피페라지노-카르보닐메틸아미노카르보닐-나프틸 또는 -퀴놀릴 유도체는 WO 02/098856과 WO 2004/052366에서 ADP 수용체 길항물질로서 기술되었다.
하지만, 소수의 2-페닐-4-(카르보닐메틸아미노카르보닐)-피리미딘 유도체가 당분야에 공지되어 있다: 실제로, JP 53073586에서만 이런 모티프(motif)를 보유하는 페니실린 유도체(항생제(antibiotic agent)로서)를 기술한다.
본 발명은 먼저, 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:
Figure 112009027913207-PCT00001
R1은 각각 독립적으로, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 내지 3회 치환된(바람직하게는, 선택적으로 1회 또는 2회 치환된, 더욱 바람직하게는, 선택적으로 1회 치환된) 페닐이고;
R2는 알콕시알콕시알킬 기, 디하이드록시알킬 기, 디메톡시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기이고;
또는 R2는 아래 화학식의 기능기이고:
Figure 112009027913207-PCT00002
m은 1이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 2이고 n은 2이고;
X는 O, S, NH, NR3, SO 또는 SO2이고;
R3은 알킬 또는 아릴알킬이고;
또는 R2는 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일이고;
R4와 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
R6은 알콕시이고;
Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 시아노, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7은 알킬이다.
화학식 I 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 따라서 화학식 I 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)이다. 따라서 이들은 요법(복합 요법(combination therapy) 포함)에 유용한데, 여기서 이들은 혈소판 활성화(activation), 응집(aggregation)과 탈과립(degranulation)의 저해물질(inhibitor)로서, 혈소판 세분(disaggregation)의 촉진물질(promoter)로서, 또는 항혈전제(anti-thrombotic agent)로서 폭넓게 이용될 수 있다.
아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에서 다양한 화학적 모이어티(chemical moiety)의 정의를 제공한다. 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.
본 명세서에서, “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는, 불소 또는 염소를 지칭한다.
본 명세서에서, “알킬”(단독으로 또는 조합으로)은 1개 내지 7개의 탄소 원자(가령, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, n-헵틸 또는 이소-헵틸), 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, “알콕시”(단독으로 또는 조합으로)는 1개 내지 6개의 탄소 원자(가령, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 이소-헥실옥시), 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다.
본 명세서에서, “알콕시알콕시알킬”은 하나의 수소 원자가 1개 내지 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기에 의해 치환된 1개 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하는데, 상기 알콕시 기는 1개 내지 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기에 의해 치환된다. 메톡시알콕시알킬 기(이의 실례는 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸)가 알콕시알콕시알킬 기 중에서 바람직하다.
본 명세서에서, “디하이드록시알킬”은 알킬 기의 상이한 원자에 부착된 2개의 수소 원자가 하이드록시(즉, -OH) 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 디하이드록시알킬의 실례에는 2,3-디하이드록시-프로필이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “디메톡시알킬”은 알킬 기의 상이한 원자에 부착된 2개의 수소 원자가 메톡시(즉, -OCH3) 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 디메톡시알킬의 실례에는 2,3-디메톡시-프로필이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬”은 하나의 수소 원자가 2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일 기에 의해 치환된 1개 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬의 실례에는 (R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸과 (S)-2,2-디메틸-[1,3]디 옥솔란-4-일메틸(특히, (R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메틸)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “아릴”은 6개 내지 14개의 탄소 고리-원자, 바람직하게는, 6개 내지 10개의 탄소 고리-원자를 보유하는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 갖는 방향족 환형 기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸 기(특히, 페닐 기)를 지칭한다; 이에 더하여, “아릴”은 인다닐(가령, 인단-1-일 또는 인단-2-일), 테트라하이드로나프탈렌, 비페닐-4-일과 벤조[1,3]디옥솔릴 기를 또한 지칭할 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 임의의 아릴 기(특히, 임의의 페닐 기)는 1개, 2개 또는 그 이상의 치환기(바람직하게는, 1개 내지 3개의 치환기, 더욱 바람직하게는, 1개 또는 2개의 치환기, 특히, 1개의 치환기)로 치환될 수 있는데, 이들 치환기는 각각 독립적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시메틸, 아세틸, 메탄술포닐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 시아노와 니트로로 구성된 군에서 선택된다. 아릴 기의 특정 실례는 페닐, 비페닐-4-일, 2-플루오르페닐, 3-플루오르페닐, 4-플루오르페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오르메틸페닐, 3-트리플루오르메틸페닐, 4-트리플루오르메틸페닐, 4-트리플루오르메톡시페닐, 2,4-디플루오르페닐, 3,4-디플루오르페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3-카르복시페닐, 4-카르복시페닐, 4-하이드록시메틸-페닐, 5-아미노-2,4-디플루오르페닐과 2,4-디메틸페닐이다.
본 명세서에서, “아릴알킬”은 단독으로 또는 조합으로, 알킬 기를 통하여 부모 분자 모이어티(parent molecular moiety)에 부가된 아릴 기를 지칭하는데, 여기서 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 트리플루오르메틸과 트리플루오르메톡시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환된다. 아르알킬의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필과 2-나프트-2-일에틸이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “알킬렌”은 단독으로 또는 조합으로, 1개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 실례에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), n-프로필렌(-CH2-CH2-CH2-)과 이소-프로필렌(-CH2-CH(CH3)-)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, “페닐알킬렌”은 알킬이 앞서 정의된 바와 같은 치환되지 않은 2가 페닐알킬 기를 지칭하는데, 상기 2가 기는 한쪽 면에서 페닐 기의 탄소 원자 중에서 하나에 의해, 그리고 다른 면에서 알킬 기의 탄소 원자 중에서 하나에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
본 명세서에서, “페닐알킬”은 하나의 수소 원자가 치환되지 않은 페닐 기에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 페닐알킬의 대표적인 실례에는 벤질, 2-페닐에틸과 3-페닐프로필이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
게다가, 원자 주변에 배치된 기호 “*”는 분자의 나머지 부분에 라디칼(radical)의 부착 지점(point of attachment)을 지시하는데 이용된다. 가령,
Figure 112009027913207-PCT00003
는 테트라하이드로피란-4-일을 지시한다.
이들 이외에, 아래의 단락에서는 다양한 다른 용어의 정의를 제공한다. 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.
“제약학적으로 허용되는 염”은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다 .
본 명세서에서, “실온”은 25℃의 온도를 지칭한다.
온도와 관련하여 이용되지 않으면, 수치(numerical value) “X” 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, X - X의 10% 내지 X + X의 10% 범위의 간격(interval), 바람직하게는, X - X의 5% 내지 X + X의 5% 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 “Y” 앞에 놓인 “대략”은 본 명세서에서, 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 범위의 간격, 바람직하게는, 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 범위의 간격을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 특히, 화학식 ICE의 화합물이다.
Figure 112009027913207-PCT00004
R1은 할로겐 또는 메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
R2는 메톡시알콕시알킬 기, 디하이드록시알킬 기, 디메톡시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기이고;
또는 R2 는 아래 화학식의 기이고:
Figure 112009027913207-PCT00005
m은 1이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 2이고 n은 2이고;
X는 O, S, NH 또는 NR3(바람직하게는, O, NH 또는 NR3)이고;
R3은 알킬 또는 페닐알킬이고;
또는 R2는 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일이고;
R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
R6은 알콕시이고;
Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 시아노, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7은 알킬이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 각각 독립적으로, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2는 알콕시알콕시알킬 기, 디하이드록시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기이고;
또는 R2는 아래 화학식의 기이고:
Figure 112009027913207-PCT00006
m은 1이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 2이고 n은 2이고;
X는 O, S, NH 또는 NR3이고;
R3은 알킬 또는 아릴알킬이고;
또는 R2는 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 시아노 또는 테트라졸릴이고;
- R6은 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시(가령, 에톡시 또는 n-부톡시)이다.
화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 알콕시알콕시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기이고;
또는 R2는 아래 화학식의 기이고:
Figure 112009027913207-PCT00007
m은 1이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 2이고 n은 2이고;
X는 O, NH 또는 NR3이고;
R3은 알킬 또는 페닐알킬이고;
또는 R2는 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH 또는 테트라졸릴(특히, -OH 또는 -COOH)이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이다.
화학식 I의 이보다 더욱 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 할로겐 또는 메틸에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2는 아래 화학식의 기이고:
Figure 112009027913207-PCT00008
m은 1이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 2이고 n은 2이고;
X는 O, NH 또는 NR3이고;
R3은 알킬 또는 페닐알킬이고;
또는 R2는 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일이고;
- Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고. Z는 -COOH이고;
- R4와 R5 중에서 하나는 수소 또는 메틸이고, 다른 하나는 수소이고;
- R6은 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나가 존재하는 화합물이다:
- R1은 페닐이고;
- R2는 아래 화학식의 기이고:
Figure 112009027913207-PCT00009
m은 1이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 2이고 n은 2이고;
X는 O, NH 또는 NR3이고;
R3은 알킬 또는 페닐알킬이고;
- Y는 알킬렌이고, Z는 -COOH이고;
- R4와 R5는 각각 수소이고;
- R6은 에톡시이다.
그 외에, R2가 화학식 I에 정의된 바와 같은 아래 화학식의 기이면,
Figure 112009027913207-PCT00010
R2는 바람직하게는, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-벤질-피페리딘-4-일과 테트라하이드로푸란-3-일(R2는 더욱 바람직하게는, 테트라하이드로피란-4-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-벤질-피페 리딘-4-일 또는 테트라하이드로푸란-3-일, 특히, 테트라하이드로푸란-3-일)로 구성된 군에서 선택된다.
게다가, 일반적인 방식에서, R6은 바람직하게는, 1개 내지 5개의 탄소 원자의 알콕시, 특히, 2개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이다. 더욱 적절하게는, R6이 3개 이상의 탄소 원자의 알콕시이면, 이러한 알콕시 사슬은 선형이다; 가령, R6이 4개의 탄소 원자의 알콕시이면, R6은 바람직하게는, n-부톡시이다.
화학식 I의 화합물(또는 이의 염, 특히, 이의 제약학적으로 허용되는 염)의 아래의 주요 구체예가 특히 바람직하다.
본 발명의 한 주요 구체예에 따라, 화학식 I의 화합물은 R2가 알콕시알콕시알킬 기, 디하이드록시알킬 기, 디메톡시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기인 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IL의 화합물”로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IL의 화합물은 바람직하게는,
- R1이 각각 독립적으로, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐이고;
- R2가 알콕시알콕시알킬 기, 디하이드록시알킬 기, 디메톡시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기이고;
- R4와 R5가 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
- R6이 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 -OH, -COOH, 시아노, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7이 알킬인 화합물이다.
적절하게는, 화학식 IL의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1이 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2가 알콕시알콕시알킬 기, 디하이드록시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기이고;
- R4와 R5 중에서 하나가 수소이고, 다른 하나가 수소 또는 메틸이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 -OH, -COOH, 시아노 또는 테트라졸릴이다(바람직하게는, Y가 알킬렌이고, Z가 -OH, -COOH 또는 테트라졸릴이다).
더욱 적절하게는, 화학식 IL의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1이 할로겐, 메틸 또는 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2가 알콕시알콕시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기이고;
- R4와 R5가 각각 수소이고;
- R6이 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시(특히, 에톡시)이고;
- Y가 알킬렌(바람직하게는, -CH2, -CH2-CH2 또는 -CH2-CH2-CH2, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2)이고, Z가 -COOH이다.
본 발명의 다른 주요 구체예에 따라, 화학식 I의 화합물은 R2가 아래 화학식의 기이거나,
Figure 112009027913207-PCT00011
또는 R2가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일인 화합물이다; 이들 화합물은 명세서와 특허청구범위 전반에서 “화학식 IR의 화합물” 로 총칭된다. 이런 경우에, 화학식 IR의 화합물은 바람직하게는, R1이 각각 독립적으로, 할로겐, 메틸, 메 톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 또는 2회 치환된 페닐인 화합물이다.
적절하게는, 화학식 IR의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1이 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐이고;
- R2가 아래 화학식의 기이고:
Figure 112009027913207-PCT00012
m이 1이고 n이 2 또는 3이고, 또는 m이 2이고 n이 2이고;
X가 O, S, NH 또는 NR3이고;
R3이 알킬 또는 아릴알킬이고;
또는 R2가 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일이고;
- R4와 R5 중에서 하나가 수소이고, 다른 하나가 수소 또는 메틸이고;
- R6이 1개 내지 4개의 탄소 원자의 알콕시이고;
- Y가 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z가 -OH, -COOH, 시아노 또는 테트라졸 릴이다(바람직하게는, Y가 알킬렌이고, Z가 -OH 또는 -COOH이다).
더욱 적절하게는, 화학식 IR의 화합물은 아래의 특징 중에서 최소한 하나를 보유한다:
- R1이 할로겐, 메틸 또는 메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐(특히, 치환되지 않은 페닐)이고;
- R2가 아래 화학식의 기이고:
Figure 112009027913207-PCT00013
m이 1이고 n이 2 또는 3이고, 또는 m이 2이고 n이 2이고;
X가 O, NH 또는 NR3이고;
R3이 알킬 또는 페닐알킬이고;
- R4와 R5가 각각 수소이고;
- R6이 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알콕시(특히, 에톡시)이고;
- Y가 알킬렌(바람직하게는, -CH2, -CH2-CH2 또는 -CH2-CH2-CH2, 더욱 바람직하게는, -CH2-CH2)이고, Z가 -COOH이다.
화학식 I의 아래의 화합물이 특히 바람직하다:
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2,3-디메톡시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- ((S)-4-카르복시-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- ((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-시아노-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-3-하이드록시-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐- 피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- ((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-피리미 딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란- 3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
또는 이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염).
화학식 I의 아래의 화합물이 더욱 바람직하다:
- 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2,3-디메톡시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4- 카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- ((S)-4-카르복시-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- ((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-4-시아노-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미 딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-3-하이드록시-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-[(S)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- ((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
- 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
또는 이들의 염(특히, 이들의 제약학적으로 허용되는 염).
본 발명의 다른 목적은 약제(medicament)로서 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 장관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 최소한 하나의 화합물(바람직하게는, 화학식 I 또는 ICE의 화합물), 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다. 특히, 본 발명은 최소한 하나의 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다.
이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
화학식 I에 따른 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 약제의 제조에 이용될 수 있고, 아래의 용도에 적합하다:
- 안정형 협심증(stable angina), 불안정형 협심증(unstable angina), 심근 경색(myocardial infarction), 색전증(embolism)(동맥경화증(atherosclerosis)의 합병증, 특히, 색전성 뇌졸중(embolic stroke) 포함), 동맥 혈전증(arterial thrombosis)(동맥경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증(primary arterial thrombotic complication), 특히, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke) 포함), 정맥 혈전증(특히, 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis)), 혈관 손상이나 염증에 수반되는 혈전증(맥관염(vasculitis), 동맥염(arteritis)과 사구체신염(glomerulonephritis) 포함), 정맥폐색성 질환(venoocclusive disease), 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 혈전용해(thrombolysis)를 수반하거나 수반하지 않는 심근 경색(myocardial infarction), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 혈소판증가증(thrombocythaemia), 겸상 적혈구 질환(sickle cell disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 혈전성 혈소판 감소 자반증(thrombotic thrombocytopaenic purpura), 또는 용혈성 요독성 증후군(haemolytic uraemic syndrome)을 비롯한 질환의 치료 또는 예방;
- 패혈증(septicaemia)의 혈전성 합병증(thrombotic complication), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndrome), 항인지질 증후군(anti-phospholipid syndrome), 헤파린-유도된 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopaenia), 또는 자간전증(pre-eclampsia)/경련(eclampsia)의 예방;
- 특정의 수술 절차(surgery procedure)(특히, 경피적 관상동맥 성형술 (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA)과 같은 관상동맥 재개통(coronary revascularisation), 다른 혈관 이식 수술(vascular graft surgery), 동맥 내막 절제술(endarterectomy) 또는 스텐트 배치(stent placement)) 이후, 또는 사고로 인한 외상(accidental trauma) 이후 심혈관 합병증(cardiovascular complication)의 예방;
- 장기 이식 거부반응(organ graft rejection)의 예방.
이런 이유로, 본 발명의 특정 목적은 상기한 용도를 위한 약제의 제조에서 및 전반적인 폐색성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
더욱 일반적으로, 본 발명은 폐색성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물의 용도에 관계한다.
약제의 제조를 위한 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물, 또는 이의 제약학 적으로 허용되는 염의 상기한 용도 중에서, 심근 경색(myocardial infarction), 동맥 혈전증(arterial thrombosis)(특히, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke)), 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 안정형 협심증(stable angina)과 불안정형 협심증(unstable angina)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 용도가 바람직하다.
본 발명은 또한, 시험관내에서 혈액 산물의 보관(가령, 혈소판 농축물(platelet concentrate)의 보관), 또는 인공(extra-corporeal) 혈액이나 혈액 산물 처리 기계(가령, 신장 투석 기계(renal dialysis machine) 또는 혈장분리방출 기계(plasmapheresis machine))에서 폐색(occlusion)의 예방을 위한 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.
본 발명은 또한, 이들 질환의 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I의 화합물에 대하여 지시된 선호(preference)는 화학식 ICE의 화합물 및 화학식 I 또는 화학식 ICE의 화합물의 염과 제약학적으로 허용되는 염에 필요에 따라 변경 적용된다. 이는 약제로서 이들 화합물, 활성 성분(active principle)으로 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도에 동일하게 적용된다.
본 발명에 따라, 화학식 I(또는 화학식 ICE)의 화합물은 아래에 기술된 공정으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
약어:
명세서 및 특허청구범위 전반에서 아래의 약어가 이용된다:
abs. 무수성
Ac 아세틸
aq. 수성
CC 칼럼 크로마토그래피
conc. 농축된
DCC 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아마이드
EA 에틸 아세트산염
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드
Et 에틸
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HV 높은 진공
MCPBA meta-클로로과산화벤조산
Me 메틸
n-BuLi n-부틸 리튬
org. 유기
Pd/C 탄소에서 팔라듐
Ph 페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-
헥사플루오르-인산염
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
RT 실온
tR 체류 시간
전반적인 제조 경로:
화학식 I의 다양한 화합물은 아래의 반응식 1에 요약된 전반적인 경로를 이용하여 제조될 수 있다:
Figure 112009027913207-PCT00014
Z가 COOR7인 화학식 I의 화합물(즉, Y, R1, R2, R4, R5와 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고 Z'가 COOR7인 화학식 I.1의 화합물), Z가 CN인 화학식 I의 화합물(즉, Y, R1, R2, R4, R5와 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고 Z'가 CN인 화학식 I.2의 화합물), 또는 Z가 O-PG1이고, PG1이 알코올 기능기(alcohol function)에 대한 적절한 보호기(protecting group)인 화학식 I의 화합물(즉, Y, R1, R2, R4, R5와 R6이 화학식 I에서 정의된 바와 동일하고 Z'가 O-PG1인 화학식 I.3의 화합물)은 적절한 염기, 예를 들면, NaH의 존재에서 화학식 HOR2의 알코올과의 방향족 치환 반응(aromatic substitution reaction)으로, R1, R4, R5, R6, Y와 Z'가 화학식 I.1, I.2 또는 I.3에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 II의 화합물을 전환시킴으로써 제조될 수 있는데(반응식 1), 이러한 반응은 적절한 용매, 예를 들면, THF, MeCN 또는 DMF 내에서, 가급적 RT 내지 80℃ 온도에서 수행된다.
이후, 화학식 I.4의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 표준 조건 하에, Z'가 -COOR7(R7은 알킬)인 화학식 I.1의 상응하는 화합물의 가수분해(hydrolysis)로 획득될 수 있다(반응식 1)
화학식 I.5의 테트라졸 유도체는 ZnBr2의 존재에서, 널리 공지된 방법을 이용하여 아지드화나트륨(sodium azide)으로, Z'가 -CN인 화학식 I.2의 상응하는 시아노 유도체의 전환으로 제조될 수 있다(반응식 1).
화학식 I.6의 화합물은 Z'가 -O-PG1이고 PG1이 알코올 기능기에 대한 적절한 보호기인 화학식 I.3의 상응하는 화합물의 탈보호(deprotection)로 제조될 수 있다(반응식 1). 적절한 알코올 기능 보호기 및 보호와 탈보호 방법은 당업자에게 널 리 공지되어 있다(참조: “Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999).
다양한 합성 중간물질의 제조:
화학식 II의 화합물의 제조
화학식 II의 화합물은 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF 내에서, 그리고 가급적 대략 RT 온도에서 PyBOP와 같은 표준 펩티드 결합 방법(standard peptide coupling method)을 이용하여, Y, Z', R4, R5와 R6이 화학식 II에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 III의 피페라진 유도체를 R1이 화학식 II에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 IV의 화합물과 결합시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 2).
Figure 112009027913207-PCT00015
화학식 III의 화합물의 제조
화학식 III의 화합물은 선택적으로, 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF 내에서, 그리고 가급적 대략 RT 온도에서 표준 펩티드 결합 방법, 예를 들면, HOBT, EDCI, DCC, PyBOP, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르인산염을 이용하여, R4, R5와 R6이 화학식 III에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 V의 피페라진 유도체를 Y와 Z'가 화학식 III에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 VI의 화합물과 결합시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 3). 이후, 화학식 VII의 생성 중간물질은 화학식 III의 화합물을 산출하기 위하여, 표준 방법(참고: “Protective groups in oranic synthesis”, Greene T. W. and Wuts P. G. M., WileyInterscience, 1999)을 이용하여 탈보호된다.
Figure 112009027913207-PCT00016
화학식 IV의 화합물의 제조
화학식 IV의 카르복시피리미딘 유도체는 하기 반응식 4에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112009027913207-PCT00017
화학식 VIII(여기서 R은 알킬)의 아세토아세트산염 유도체는 선택적으로, 적절한 염기, 예를 들면, MeONa의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, EtOH 내에서 화학식 IX의 아미딘과 반응되고, 이러한 혼합물은 가급적, 60 내지 90℃ 온도에서 가열된다. 화학식 X의 화합물은 표준 조건(가령, 환류에서 포스포릴 염화물)을 이용하여 염소화될 수 있다. 이후, 화학식 XI의 화합물은 적절한 용매, 예를 들면, DCM 내에서, 그리고 가급적 -10 내지 10℃ 온도에서 BBr3과 같은 표준 시약을 이용하여 탈메틸화될 수도 있다; 이렇게 획득된 화학식 XII의 중간물질 알코올은 적절한 용매, 예를 들면, 물, 디옥산 내에서, 그리고 가급적 대략 RT 온도에서 KMnO4와 같은 표준 산화제(oxidising agent)를 이용하여 산화될 수 있다.
화학식 V의 화합물의 제조
화학식 V의 화합물의 제조에서 3가지 상황, 다시 말하면, R4와 R5 둘 모두 수소인 경우(반응식 5), R4와 R5 중에서 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 경우 (반응식 5a) 및 R4와 R5 둘 모두 메틸인 경우가 구별되어야 한다.
Figure 112009027913207-PCT00018
R4와 R5 둘 모두 수소인 화학식 V의 화합물은 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, DIPEA, 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF 내에서, 그리고 가급적 대략 RT 온도에서, 화학식 XIII(여기서 PG3은 아민 기능기의 적절한 보호기)의 피페라진 유도체를 화학식 R6-CO-Cl(여기서 R6은 화학식 V에서와 동일한 의미를 갖는다)의 염화물 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 5). 화학식 XIV의 중간물질은 아민의 탈보호를 위한 표준 조건, 바람직하게는, 적절한 용매, 예를 들면, MeOH, EtOH, THF 또는 EA 내에서 Pd/C, 또는 적절한 용매, 예를 들면, DCM, Et2O, 디옥산 또는 EA 내에서 TFA 또는 염화수소산을 이용하여 보호기 PG3을 절단함으로써 화학식 V의 화합물로 전환된다.
R4와 R5 중에서 하나가 수소이고 다른 하나가 메틸인 이들 2가지 경우는 하 기 반응식 5a에서 제시된다:
Figure 112009027913207-PCT00019
- 화학식 V.1의 화합물은 화학식 R6-CO-Cl의 클로로 유도체와의 직접적인 결합에 의해 제조될 수 있다(반응식 5a의 위쪽).
- 화학식 V.2의 화합물(반응식 5a의 아래쪽)의 경우에, 아민 보호기 PG4에 의한 보호가 선행된다. 이후, 이렇게 획득된 화학식 XV의 중간물질은 화학식 R6-CO-Cl의 클로로 유도체와 결합되고, 화학식 XVI의 결합 산물(coupling product)은 화학식 XIV의 화합물에 대하여 앞서 기술된 바와 같이 탈보호된다.
R4와 R5 둘 모두 메틸인 특정 경우에, 이중치환된 피페라진이 Bishop M. J., et al. in J. Med. Chem. (2003), 623-633에서 기술된 절차에 따라 클로로 유도체 R6-CO-Cl에 결합되어 화학식 VI의 상응하는 피페라진 유도체를 산출할 수 있다.
화학식 VI의 화합물의 제조
이들 화합물은 상업적으로 가용하지 않은 경우에, 상업적으로 가용한 화합물로부터 당업자에 의해 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 아래의 실시예에서 기술되는데, 이들 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는 역할을 하며, 본 발명의 범위를 결코 한정하지 않는다.
이용된 특성화 방법:
LC-MS 체류 시간은 아래의 용출(elution) 조건을 이용하여 획득하였다:
Zorbax® 칼럼(Agilent SB.Aq 5 ㎛, 4.6x50mm)이 이용되었다. 2가지 용출 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리제 유속(eluent flow rate)은 4.5 ㎖/min이고, 용출의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용출 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점 사이에 선형 구배가 이용된다):
t (min) 0 1 1.45 1.55
용매 A (%) 95 5 5 95
용매 B (%) 5 95 95 5
이용된 예비 LC-MS 방법:
예비 LC-MS에 의한 정제는 아래에 기술된 조건을 이용하여 수행하였다.
Zorbax® 칼럼(PrepHT SB.Aq 5 mm, 21.2x50mm)이 이용되었다. 2가지 용출 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.2% 포름산; 용매 B = 아세토니트릴 + 0.2% 포름산. 용리제 유속은 95 ㎖/min이고, 용출의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용출 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다(2개의 연속 시점 사이에 선형 구배가 이용된다):
I) 예비 LC-MS (I):
t (min) 0 2 4 5 5.2 5.4 6.5
용매 A (%) 60 60 50 5 5 60 60
용매 B (%) 40 40 50 95 95 40 40
II) 예비 LC-MS (II):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 79 79 58 58 0 0 79 79
용매 B (%) 21 21 42 42 100 100 21 21
III) 예비 LC-MS (III):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 68.5 68.5 42 42 0 0 68.5 68.5
용매 B (%) 31.5 31.5 58 58 100 100 31.5 31.5
IV) 예비 LC-MS (IV):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 58 58 31.6 31.6 0 0 58 58
용매 B (%) 42 42 68.4 68.4 100 100 42 42
V) 예비 LC-MS (V):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 42 42 21 21 0 0 42 42
용매 B (%) 58 58 79 79 100 100 58 58
VI) 예비 LC-MS (VI):
t (min) 0 2 4 5 5.2 5.4 6.5
용매 A (%) 55 55 45 5 5 55 55
용매 B (%) 45 45 55 95 95 45 45
실시예 1: 4-[( S )-4-카르복시-2-({6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
1.1. 4-((S)-2- 벤질옥시카르보닐아미노 -4- tert - 부톡시카르보닐 - 부티릴 )-피페라진- 1카르복실산 에틸 에스테르:
Z-(L)-Glu(OtBu)-OH (5 g), HOBT 수화물 (2.5 g)과 EDCI 염산염 (3.1 g)은 DCM/THF (1/1, 42 ㎖)에 용해시켰다. 15분 교반후, 1-에톡시카르보닐피페라진 (2.6 g)을 첨가하고, RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 150 ㎖의 EA와 60 ㎖의 NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상은 60 ㎖의 1M NaHSO4 용액과 60 ㎖의 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. HV 건조후, 7 g의 소요 화합물을 획득하였다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 478.28.
1.2. 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 1.1 (7 g)은 EtOH (17 ㎖) 내에서 Pd/C (10%, 350 ㎎)로 24 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물은 셀리트(celite)를 통하여 여과하고 증발시켰다. HV 건조로 5.3 g의 무색 오일로 얻었다.
LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+: 344.26.
1.3. 6-메톡시메틸-2-페닐-피리딘-4-올:
벤자미딘 (15 g), 메틸-4-메톡시아세트산염 (18.2 g)과 MeONa (MeOH에서 30%, 23.1 ㎖)를 EtOH (130 ㎖)에 용해시키고, 생성 혼합물은 하룻밤동안 환류시켰다. 이는 냉각시키고 여과하였다. 고체는 EtOH로 세척하였다. 생성된 에탄올성 용액은 증발시키고, 잔류물은 높은 진공 건조시켰다. 27 g의 황갈색 고체를 얻었다.
LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H]+: 217.20.
1.4. 4-클로로-6-메톡시메틸-2-페닐-피리미딘:
옥시염화인 (20 ㎖)은 중간물질 1.3 (4.3 g)의 교반된 분말에 천천히 첨가하였다. 용액은 1시간 30분 동안 환류시키고, 냉각하고, 으깨진 얼음에 조심스럽게 첨가하였다. 30분간 교반후, 획득된 현탁액은 EA로 2회 추출하였다. 유기층은 NaHCO3 용액으로 2회 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. HV 건조후, 4.17 g의 소요 화합물을 획득하였다.
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 235.17.
1.5. (6-클로로-2-페닐-피리딘-4-일)-메탄올:
DCM (25 ㎖)에 녹인 BBr3 (1.83 ㎖) 용액은 아르곤 하에 0℃에서, DCM (90 ㎖)에 녹인 중간물질 1.4 (4.17 g)의 용액 내로 주입하였다. 0℃에서 30분후, 반응 이 완결되었다. 이는 Et2O (100 ㎖), 물 (100 ㎖)과 1M NaOH 용액 (100 ㎖)의 첨가로 진정시켰다. RT에서 1시간 교반후, 혼합물은 DCM으로 추출하고, 유기층은 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 생성된 오일은 분쇄하고, 획득된 고체는 Hept로 세척하였다. HV 건조후, 3.29 g의 베이지색 분말을 획득하였다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 221.26.
1.6. 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산:
중간물질 1.5 (2.2 g)는 디옥산 (50 ㎖)에 용해시키고, 물 (350 ㎖)에 녹인 NaOH (398 ㎎) 용액을 첨가하고, 이후 KMnO4 (4.7 g)를 첨가하였다. 혼합물은 RT에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 2M aq. HCl 용액 (50 ㎖)을 상기 용액에 첨가하였다. 이는 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 용액은 EA로 2회 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. HV 건조후, 2.24 g의 연한 황색 분말을 획득하였다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 235.24.
1.7. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (600 ㎖)에 녹인 중간물질 1.6 (28.6 g)과 PyBOP (70.2 g)의 용액은 RT에서 10분 동안 교반하였다. DCM (200 ㎖)에 녹인 중간물질 1.2 (41.9 g)의 용액은 혼합물에 첨가하고, 이후 DIPEA (23 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이는 1M aq. NaHSO4 용액과 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수상은 DCM으로 역 추출하고, 유기층은 모으고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 획득된 오일은 EA에 용해시키고, Hept의 첨가로 일부 불순물을 침전시켰다. 현탁액은 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (EA/Hept 1/1)로 44.5 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 560.01.
1.8. 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DMF (3 ㎖)에 녹인 2-(2-메톡시에톡시)에탄올 (0.215 ㎖) 용액에 NaH (312 ㎎)를 첨가하고, 혼합물은 RT에서 15분 동안 교반하였다. 중간물질 1.7 (200 ㎎)을 첨가하고, 혼합물은 반응 완결 때까지 RT에서 교반하였다. NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물은 Et2O로 추출하였다. 수상은 산성화시키고(1M HCl 용액) Et2O로 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 예비 TLC (DCM/MeOH/AcOH 9/1/0.1)로 38 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 588.66.
실시예 2: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[6-(( R )-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메 톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 L-α,β-이소프로필리덴-글리세롤이 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 표제 화합물은 예비 TLC (DCM/MeOH/AcOH 96/4/0.1)와 예비 LC-MS에 의해 순차적으로 정제되었다(방법 (IV), 이후 방법 (I)).
LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 600.63.
실시예 3: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[6-(( S )-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
TFA (3 ㎕)를 THF (56 ㎕)와 물 (14 ㎕)에 녹인 실시예 2 (7 ㎎) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 하룻밤동안 RT에서 교반하였다. 이들 용매는 증발시키고, 잔류물은 예비 LC-MS (II)로 정제하였다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 560.58.
실시예 4: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[6-(( R )-2,3-디메톡시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
4.1. (2,3-디메톡시-프로폭시메틸)-벤젠:
NaH (384 ㎎)를 THF (15 ㎖)에 녹인 (±)-3-벤질옥시-1,2-프로판디올 (0.659 ㎖) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반하고, 요오드메탄 (0.606 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 교반하였다. MeOH와 물을 순차적으로 첨가하고, 혼합물은 DCM으로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 841 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 211.29.
4.2. 2,3-디메톡시-프로판-1-올:
상기 화합물은 중간물질 4.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.46 (m, 2H); 3.43 (s, 3H); 3.38 (m, 1H); 3.33 (s, 3H).
4.3. 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2,3-디메톡시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 4.2가 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 표제 화합물은 예비 TLC (DCM/MeOH/AcOH 96/4/0.1)와 예비 LC-MS로 순차적으로 정제하였다(방법 (V), 이후 방법 (VI)).
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 588.57.
실시예 5: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
5.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
THF (10 ㎖)에 녹인 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (0.255 ㎖) 용액에 NaH (64 ㎎)를 첨가하고, 혼합물은 RT에서 15분 동안 교반하였다. 중간물질 1.7 (300 ㎎)을 첨가하고, 혼합물은 RT에서 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물은 EA로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 600 ㎎의 정제되지 않은 물질을 얻고, 이는 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 626.54.
5.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
TFA/DCM (1/2, 15 ㎖)에 녹인 중간물질 5.1 (600 ㎎) 용액은 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 이들 용매는 제거하고, 정제되지 않은 산물은 CC (DCM 내지 DCM/MeOH 85/15)로 정제하여 70 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 570.43.
실시예 6: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오르아세트산염:
6.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 3-하이드록시-1-메틸피페리딘이 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 639.59.
6.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+: 583.45.
실시예 7: 4-(( S )-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오르아세트산염:
7.1. 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 N-벤질-4-하이드록시피페리딘이 테트라하이드로-2H-피란-4-올 을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 715.54.
7.2. 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 트리플루오르아세트산염:
상기 화합물은 중간물질 7.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 659.51.
실시예 8: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
8.1. 4-플루오르-벤자미딘:
Et2O (40 ㎖)에 녹인 헥사메틸디실라잔 (7 ㎖)의 차가운 용액에 n-BuLi (헥산에서 1.6M, 20.6 ㎖), 이후 Et2O (10 ㎖)에 녹인 4-플루오르벤조니트릴 (2 g) 용액을 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 이후, 혼합물은 RT로 데우고 RT에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물은 1M HCl 용액을 첨가함으로써 pH 1로 산성화시키고 CHCl3으로 세척하였다. 이후, 수층은 Na2CO3과 NaOH를 첨가함으로써 pH 14로 염기화 시키고 CHCl3으로 2회 추출하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 1.59 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.33 min; [M+H]+: 139.21.
8.2. 2-(4-플루오르-페닐)-6-메톡시메틸-피리딘-4-올:
상기 화합물은 중간물질 8.1이 벤자미딘을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 235.31.
8.3. 4-클로로-6-메톡시메틸-2-(4-플루오르-페닐)-피리미딘:
상기 화합물은 중간물질 8.2가 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 253.27.
8.4. [6-클로로-2-(4-플루오르-페닐)-피리딘-4-일]-메탄올:
상기 화합물은 중간물질 8.3이 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 239.25.
8.5. 6-클로로-2-(4-플루오르-페닐)-피리미딘-4-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 8.4가 중간물질 1.5를 대체하는 점을 제외하고, 실 시예 1, 단계 1.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 253.24.
8.6. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-클로로-2-(4-플루오르-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 8.5이 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 578.41.
8.7. 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 8.6이 중간물질 1.7을 대체하고, 3-하이드록시테트라하이드로푸란이 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 반응 혼합물은 워크 업(work up)되지 않고, 예비 LC-MS (III)와 예비 TLC (DCM/MeOH/AcOH 9/1/0.1)에 의해 순차적으로 직접 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 574.41.
실시예 9: (( S )-4-카르복시-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-2- p -톨릴-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
9.1. 6-메톡시메틸-2-p-톨릴-피리딘-4-올:
상기 화합물은 4-메틸벤자미딘이 벤자미딘을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.76 min; [M+H]+: 231.34.
9.2. 4-클로로-6-메톡시메틸-2-p-톨릴-피리미딘:
상기 화합물은 중간물질 9.1이 중간물질 1.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 249.29.
9.3. (6-클로로-2-p-톨릴-피리딘-4-일)-메탄올:
상기 화합물은 중간물질 9.2가 중간물질 1.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 235.28.
9.4. 6-클로로-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 9.3이 중간물질 1.5를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 249.28.
9.5. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-p-톨릴-피리미딘-4-카 르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 9.4가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 574.42.
9.6. ((S)-4-카르복시-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 9.5가 중간물질 8.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 8, 단계 8.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 570.44.
실시예 10: (( S )-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
10.1. 3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
MeOH (12 ㎖)에 녹인 2-메틸피페라진 (1 g) 용액에 AcOH (1.8 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고, 에틸 클로로포름산염 (0.95 ㎖)을 60분 동안 첨가하였다. 혼합물은 RT로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가하고, MeOH를 증발시켰다. 잔류물은 톨루엔으로 추출하고, 유기층은 물로 세척하였다. 모아진 수층은 aq. NaOH (2M) 용액으로 pH 14로 염기화시키고 톨루엔으로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켜 936 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.1 (q, 2H); 3.95 (br s, 2H); 2.9 (d, 1H); 2.75 (m, 3H); 2.4 (t, 1H); 1.6 (br s, 1H); 1.25 (t, 3H); 1.05 (t, 3H).
10.2. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 10.1이 1-(에톡시카르보닐)피페라진을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.1 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 이러한 화합물은 특성화 없이 다음 단계에 사용되었다.
10.3. 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 10.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): 4.66 (m, 1H); 4.08 (br s, 2H); 3.80 (br s, 2H); 3.68 (br s, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.94 (m, 3H); 2.44 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.8 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.19 (t, 3H); 1.07 (br s, 3H).
10.4. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 10.3이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 574.43.
10.5. ((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 10.4가 중간물질 8.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 8, 단계 8.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 570.45.
실시예 11: 4-[( S )-3-(4-카르복시-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
11.1. [(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (100 ㎖)에 녹인 Z-p-카르복시-(L)-Phe(OtBu)-OH (5 g) 용액에 RT에서 HOBT (2.11 g), EDCI (2.5 g)와 DIPEA (4.4 ㎖)를 첨가하였다. RT에서 15분간 교반한 이후, 1-에톡시카르보닐피페라진 (2 g)을 첨가하고 RT에서 하룻밤동안 교반을 지속하였다. 150 ㎖의 EA와 60 ㎖의 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상은 aq. NaHSO4 (1M) 용액과 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시 키고, 증발시켰다. HV 건조후, 6 g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 540.58.
11.2. 4-[(S)-2-아미노-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 11.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 406.53.
11.3. 4-[(S)-2-[(4-클로로-6-페닐-피리딘-2-카르보닐)-아미노]-3-(4-에톡시카르보닐-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 11.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept. 2/1과 EA/Hept. 1/1)에 의해 2회 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 623.44.
11.4. 4-[(S)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 11.3이 중간물질 8.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 8, 단계 8.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 TLC (DCM/MeOH/AcOH 9.5/0.5/0.1과 EA/Hept. 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 674.70.
11.5. 4-[(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 11.4가 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 정제되지 않았다.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 618.65.
실시예 12: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
12.1. ((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 7.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 625.54.
12.2. ((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르 보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 12.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 잔류물을 EA/물에 희석하고 pH 7까지 Na2CO3 용액을 첨가함으로써 워크 업(work up)되었다. 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켰다. 정제되지 않은 산물은 CC (DCM 내지 DCM/MeOH 9/1)로 정제하였다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 569.43.
실시예 13: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
13.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘이 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (DCM/MeOH 9/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 686.60.
13.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 13.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 625.52.
실시예 14: 4-[( S )-4-시아노-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
14.1. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-카르바모일-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Z-(L)-Gln-OH가 Z-(L)-Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 421.50.
14.2. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-시아노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
벤젠술포닐 염화물 (19 g)을 건성 피리딘 (29.5 ㎖)에 녹인 중간물질 14.1 (37.4 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물은 50℃에서 1시간 동안 가열하고, 2M HCl 용액을 첨가함으로써 중화시켰다(pH 7). 혼합물은 EA로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상은 1M HCl 용액, NaHCO3 용액과 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켜 30g의 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 403.48.
14.3. 4-((S)-2-아미노-4-시아노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 14.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 421.50.
14.4. 4-{(S)-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-시아노-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 14.3이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 485.33.
14.5. 4-[(S)-4-시아노-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 14.4가 중간물질 8.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 8, 단계 8.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept. 0/1 내지 EA/Hept. 1/0)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 537.38.
실시예 15: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 1.7이 중간물질 8.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 8, 단계 8.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (DCM/MeOH/AcOH 95/5/0.1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 556.67.
실시예 16: 4-[( S )-3-하이드록시-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
16.1. 4-((S)-3-벤질옥시-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-O-벤질-(L)-세린이 Z-(L)-Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 436.55.
16.2. 4-((S)-2-아미노-3-벤질옥시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 염산염:
중간물질 16.1 (2.5 g)은 EA (15 ㎖)에 녹인 3M HCl 용액에 용해시키고, 혼 합물은 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 용매는 제거하고, 정제되지 않은 산물 (2.68 g)은 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 336.45.
16.3. 4-{(S)-3-벤질옥시-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 16.2가 중간물질 1.2을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept. 2/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 552.35.
16.4. 4-((S)-3-벤질옥시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 16.3이 중간물질 8.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 8, 단계 8.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 604.63.
16.5. 4-[(S)-3-하이드록시-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 16.4가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (III)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 514.58.
실시예 17: 4-[( S )-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-(1 H -테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
마이크로파 바이알(microwave vial)에 중간물질 14.5 (200 ㎎), 아지드화나트륨 (27 ㎎), 아연 이염화물 (84 ㎎)을 첨가하였다. 물 (2 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 100℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 CC (DCM/MeOH 95/5)와 예비 LC-MS (V)로 순차적으로 정제하였다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 580.63.
실시예 18 내지 23의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 괄호 안에 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 18: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 5). LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 626.54.
실시예 19: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 6). LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 639.59.
실시예 20: 4-(( S )-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4- tert -부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 7). LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 715.54.
실시예 21: 4-[( S )-3-(4- tert -부톡시카르보닐-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 11). LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 674.70.
실시예 22: (( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 12). LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 625.54.
실시예 23: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 13). LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 686.60.
실시예 24: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
24.1. (2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일)-메탄올:
THF (1 ㎖)에 녹인 2-하이드록시메틸프로판-1,3-디올 (200 ㎎)의 혼합물에 2,2-디메톡시프로판 (0.278 ㎖)과 p-톨루엔술폰산 일수화물 (11 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물은 RT에서 4시간 동안 교반하였다. NEt3 (262 ㎕)을 첨가하고, 혼합물은 추가로 15분 동안 교반하였다. 상기 용매는 제거하고, 잔류물은 CC (DCM 내지 DCM/MeOH 95/5)로 정제하여 220 ㎎의 소요 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.07 (d, 1H); 4.02 (d, 1H); 3.82 (d, 1H); 3.79 (m, 3H); 1.87 (m, 1H); 1.47 (s, 3H); 1.43 (s, 3H).
24.2. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.1이 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (DCM 내지 DCM/MeOH 8/2)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.09; [M+H]+: 670.51.
24.3. 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.2가 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (DCM/MeOH 8/2)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 574.43.
실시예 25: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
25.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 테트라하이드로-2H-티오피란-4-올이 테트라하이드로-2H-피란- 4-올을 대체하고, DMF가 THF 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept 3/7)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 642.41.
25.2. 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 586.26.
실시예 26: 4-[( S )-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[( R )-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (R)-(-)-3-하이드록시테트라하이드로푸란이 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 표제 화합물은 예비 LC-MS (III)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 556.28.
실시예 27: 4-[( S )-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[( S )-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
27.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 (S)(+)-3-하이드록시테트라하이드로푸란이 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 대체하고, DMF가 THF 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept 3/7)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 612.39.
27.2. 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 27.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 톨루엔에 넣어지고, 상기 용매는 잔류 TFA를 제거하기 위하여 증발되었다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 556.40.
실시예 28: 4-[( S )-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
28.1. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-tert-부톡시카르보닐-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 Z-(L)-Asp(OtBu)-OH가 Z-(L)-Asp(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 464.36.
28.2. 4-((S)-2-아미노-3-tert-부톡시카르보닐-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 28.1이 중간물질 1.1을 대체하고, EA가 EtOH 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): 4.15 (q, 2H); 4.05 (dd, 1H); 3.6 내지 3.4 (m, 8H); 2.6 (dd, 1H); 2.4 (dd, 1H); 1.6 (s, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.25 (t, 3H).
28.3. 4-{(S)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 28.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept 3/7)로 정제하였다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 546.42.
28.4. 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 28.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 3-하이드록시테트라하이드로푸란이 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 예비 CC (DCM/MeOH/AcOH 95/4.5/0.5)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 542.40.
실시예 29: 4-[( S )-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
29.1. 4-벤질-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (100 ㎖)에 녹인 1-벤질-피페라진 (1.97 ㎖)과 NEt3 (1.9 ㎖)의 용액에 n-부틸 클로로포름산염 (1.47 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기상은 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 3.13 g의 황색 오일을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 277.42.
29.2. 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.54 min; [M+H+MeCN]+: 226.39.
29.3. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.2가 1-에톡시카르보닐피페라진을 대체하고, DCM이 DCM/THF 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 506.49.
29.4. 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 아세트산염:
상기 화합물은 중간물질 29.3이 중간물질 1.1을 대체하고, EtOH/AcOH (100/1)가 EtOH 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 372.49.
29.5. 4-{(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.4가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept 3/7)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 588.49.
29.6. 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.5가 중간물질 1.7을 대체하고, 3-하이드록시테트라하이드로푸란이 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 아래와 같이 더욱 가공되었다: 물과 DCM을 반응 혼합물에 첨가하고, TFA를 유기상에 첨가하고, 1시간 교반후, 이들 용매를 제거하였다. 잔류물은 예비 LC-MS (IV)로 정제하여 소요 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 584.54.
실시예 30: 4-[( S )-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[( S )-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
30.1. 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부 틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.5가 중간물질 1.7을 대체하고, (S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로푸란이 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 대체하고, DMF가 THF 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept 2/8 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 639.50.
30.2. 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 30.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA 내지 EA/MeOH 10/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 584.13.
실시예 31: 4-[( S )-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[( R )-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.5가 중간물질 1.7을 대체하고, (R)-(-)-3-하이드록시테트라하이드로푸란이 2-(2-메톡시에톡시)에탄올을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 CC (EA/Hept 3/1, EA, EA/MeOH 9/1, 이후 7/3)로 정제하였다.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 584.29.
실시예 32 내지 35의 화합물은 상응하는 실시예의 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 괄호 안에 지시된 실시예의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 32: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5일메톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 24). LC-MS: tR = 1.09; [M+H]+: 670.51.
실시예 33: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 25). LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 642.41.
실시예 34: 4-[( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[( S )-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르:
(실시예 27). LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 612.39.
실시예 35: 4-[( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[( S )-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
(실시예 30). LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 639.50.
실시예 36: 4-[( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[( R )-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 실시예 31의 합성을 위하여 수행된 반응 동안 이차 산물(secondary product)로서 수득되었다.
LC-MS (A): tR = 1.12 min; [M+H]+: 640.37.
실시예 37: 4-(( S )-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
37.1. 4-(2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-(S)-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 N-벤질-4-하이드록시피페리딘이 테트라하이드로-2H-피란-4-올을 대체하고, 중간물질 29.5가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 1.00 min; [M+H]+: 743.09.
37.2. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 37.1이 중간물질 1.1을 대체하고, MeOH가 EtOH 대신에 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 653.14.
37.3. 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4 카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 37.2가 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다. 하지만, 이러한 화합물은 아래와 같이 워크 업(work up)되었다: 반응 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 EA에 집어넣고 pH 8까지 Na2CO3 용액을 첨가하였다; 상은 분리하고, 수상은 1M HCl 용액을 첨가함으로써 pH 7로 만들었다; EA의 첨가후, 침전된 화합물은 여과하고 HV 하에 건조시켰다.
LC-MS (A): tR = 0.84 min; [M+H]+: 597.18.
실시예 38: 4-(( S )-4- tert -부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥 시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 최종 단계가 수행되지 않은 점을 제외하고, 실시예 37의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
LC-MS (A): tR = 0.94 min; [M+H]+: 653.14.
생물학적 검사
P2Y 12 수용체 결합 검사
절차
인간 P2Y12 수용체의 재조합 발현을 나타내는 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포는 24 웰 세포-배양 평판에서 배양하였다. 세포는 결합 완충액(binding buffer)(50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA)으로 3회 세척하였다. 이후, 이들 세포는 트리튬-표지된 2-메틸-티오-아데노신 5'-디인산염 (2-메틸-S-ADP) (웰당 100,000 내지 300,000 dpm)과 다양한 농도의 검사 화합물을 포함하는, 웰당 0.5 ㎖ 결합 완충액과 함께 배양하였다. 실온에서 2시간 동안 배양후, 세포는 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 이후, 이들 세포는 0.5 ㎖ 용해 완충액(solubilization buffer) (SDS, NaOH, EDTA)의 첨가로 용해시켰다. 각 웰의 내용물은 베타-카운터 바이알(beta-counter vial)로 이전하고, 2.0 ㎖의 Ultima Gold 신틸레이션 액(Scintillation liquid)을 첨가하였다. 세포-연관된 신호의 정량후, 과량의 차가운 2-메틸-SADP의 첨가에서 나타나는 가능한 최대 저해에 상대적인 저해 정도를 산정하였다.
화학식 I의 화합물에서 획득된 결과
P2Y12 수용체 결합 검사에 대하여 앞서 기술된 절차를 이용하여, 실시예 1 내지 17, 24 내지 31과 37의 화합물에서 12 nM 내지 1045 nM 범위의 IC50 및 대략 190 nM의 평균값(average value)이 측정되었다.
가령, P2Y12 수용체 결합 검사에 대하여 앞서 기술된 절차를 이용하여, 실시예 화합물로부터 아래의 결과가 획득될 수 있었다:
실시예 No. P2Y 12 수용체 결합 검사 (nM)에서 IC 50
1 108
6 238
10 126
17 94
37 71
게다가, P2Y12 수용체 결합 검사에 대하여 앞서 기술된 절차를 이용하여, 실시예 화합물로부터 아래의 추가적인 결과가 획득될 수 있었다:
실시예 No. P2Y 12 수용체 결합 검사 (nM)에서 IC 50
36 448
38 13000

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염:
    화학식 I
    Figure 112009027913207-PCT00020
    R1은 각각 독립적으로, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에서 선택되는 치환기에 의해 선택적으로 1회 내지 3회 치환된 페닐이고;
    R2는 알콕시알콕시알킬 기, 디하이드록시알킬 기, 디메톡시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기이고;
    또는 R2는 아래 화학식의 기능기이고:
    Figure 112009027913207-PCT00021
    m은 1이고 n은 2 또는 3이고, 또는 m은 2이고 n은 2이고;
    X는 O, S, NH, NR3, SO 또는 SO2이고;
    R3은 알킬 또는 아릴알킬이고;
    또는 R2는 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일이고;
    R4와 R5는 각각 독립적으로, 수소 또는 메틸이고;
    R6은 알콕시이고;
    Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH, -COOH, 시아노, 테트라졸릴 또는 -COOR7이고, R7은 알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오르메틸 또는 트리플루오르메톡시에 의해 선택적으로 1회 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, R2는 알콕시알콕시알킬 기, 디하이드록시알킬 기, 디메톡시알킬 기 또는 (2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-알킬 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, R2는 아래 화학식의 기능기,
    Figure 112009027913207-PCT00022
    또는 R2는 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, R4와 R5 중에서 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, Y는 알킬렌 또는 페닐알킬렌이고, Z는 -OH 또는 -COOH 또는 테트라졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 6에 있어서, Y는 -CH2, -CH2-CH2 또는 -CH2-CH2-CH2이고, Z는 -COOH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2,3-디메톡시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - ((S)-4-카르복시-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - ((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-시아노-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-3-하이드록시-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥 시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - ((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]- 피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[테트라하이드로-푸란-3-일옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-티오피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(S)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에 스테르;
    - 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({2-페닐-6-[(R)-(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - 4-[(S)-4-카르복시-2-({6-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((S)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((R)-2,3-디메톡시-프로폭시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - ((S)-4-카르복시-2-{[6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - ((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-3-메틸-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-3-(4-카르복시-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-4-시아노-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-카르복시-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-3-하이드록시-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-(1H-테트라졸-5-일)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-2-{[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-[(S)-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페닐)-2-({2-페닐-6-[(테트라하이드로-푸란-3-일)옥시]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - ((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    - 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[2-페닐-6-(2,2,6,6-테트라메틸-피페리 딘-4-일옥시)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 약제로서, 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 1에 따른 최소한 하나의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물.
  12. 폐색성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
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