ES2339408T3 - Derivados de 2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina y su uso como antagonistas del receptor p2y12. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en el que R1 representa fenilo opcionalmente substituido 1 a 3 veces por substituyentes cada uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo constituido por halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; R2 representa un grupo alcoxialcoxialquilo, un grupo dihidroxialquilo, un grupo dimetoxi alquilo o un grupo (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo; o R2 representa un grupo de fórmula **(Ver fórmula)** en el que bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es 2; y X representa O, S, NH, NR3, SO o SO2; R3 representa alquilo o arilalquilo; o también R2 representa 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo; cada uno de R4 y R5 representa de manera independiente hidrógeno o metilo; R6 representa alcoxi; e Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z representa -OH, -COOH, ciano, tetrazolilo o -COOR7, representando R7 alquilo; o una sal de dicho compuesto.
Description
Derivados de
2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina
y su uso como antagonistas del receptor P2Y_{12}.
La presente invención se refiere a derivados de
2-fenil-6-aminocarbonil-pirimidina
y su uso como antagonistas del receptor P2Y_{12} en el
tratamiento y/o la prevención de enfermedades vasculares
periféricas, de enfermedades viscerales, hepáticas y
renales-vasculares, de enfermedades cardiovasculares
y cerebrovasculares, o de afecciones asociadas con la agregación de
plaquetas, incluyendo trombosis, en los seres humanos y en otros
mamíferos.
\vskip1.000000\baselineskip
La hemostasis se refiere al balance natural para
el mantenimiento de la fluidez de la sangre en el sistema vascular
y para la prevención de la pérdida excesiva de sangre posterior a un
daño en los vasos sanguíneos mediante la rápida formación de un
coágulo de sangre sólido. Después de un daño vascular, tiene lugar
la contracción de los vasos y la adhesión de las plaquetas, seguida
inmediatamente por la agregación de las plaquetas, la activación de
la cascada de coagulación y finalmente también por el sistema
fibrinolítico. Las anormalidades del sistema hemostático pueden
llevar a un sangrado excesivo, o a trombosis, constituyendo ambas
situaciones una amenaza para la
vida.
vida.
En los últimos años, se han desarrollado una
serie de agentes anti-plaquetas, basados en
diferentes mecanismos de acción. El agente
anti-plaquetas más ampliamente empleado es la
aspirina, que inhibe la ciclooxigenasa-1 de manera
irreversible, afectando de esta manera la ruta de tromboxano. A
pesar de que no es eficaz de manera óptima, el tratamiento con
aspirina se mantiene como la terapia estándar respecto de la que los
nuevos agentes terapéuticos son comparados y juzgados.
Se comercializan otros fármacos, tales como los
inhibidores de fosfodiesterasa dipiridamol y cilostazol, así como
los antagonistas de la vitamina K (warfarina), pero no presentan
todas las características deseables para tales fármacos. También
están disponibles en el mercado tres potentes antagonistas del
receptor GPIIb/IIIa aplicables de manera intravenosa (abciximab,
eptifibatide, y tirofiban) que bloquean la agregación de las
plaquetas. Además hasta ahora algunos antagonistas orales de
GPIIb/IIIa (por ejemplo, sibrafiban, xemilofiban u orbofiban) no
han pasado con éxito el desarrollo clínico.
Adenosin 5'-difosfato (ADP) es
un mediador clave en la activación y agregación de las plaquetas que
interfiere con dos receptores ADP, P2Y_{1} y P2Y_{12}.
Se han identificado antagonistas de receptor ADP
de plaquetas y presentan inhibición de la agregación de las
plaquetas y una actividad anti-trombocítica. Los
antagonistas más efectivos conocidos hasta ahora son las
tienopiridinas ticlopidina, clopidogrel y CS-747,
que han sido empleadas clínicamente como agentes
anti-trombóticos. Se podría demostrar que estos
tres fármacos, mediante sus metabolitos reactivos, bloquean de
manera irreversible el receptor ADP de subtipo P2Y_{12}.
Algunos antagonistas de P2Y_{12} como
AR-C69931MX (Cangrelor) o AZD6140 han alcanzado la
fase II de estudios clínicos. Estos inhibidores son antagonistas
selectivos de receptores de ADP de plaquetas, que inhiben la
agregación de plaquetas dependiente de ADP, y que son efectivos
in vivo.
Los derivados
piperazin-carbonilmetilaminocarbonil-naftilo
o -quinolilo se han descrito como antagonistas de receptor ADP en
los documentos WO 02/098856 y WO 2004/052366. El documento WO
2006/114774 describe derivados de pirimidina y su uso como
antagonistas de receptor P2 Y12 (es decir útiles en el tratamiento
de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares).
Sin embargo, en la técnica sólo se conocen
algunos derivados
2-fenil-4-(carbonilmetilaminocarbonil)-pirimidina:
de hecho sólo el documento JP 53073586 describe derivados de
penicilina que tengan un diseño tal (como agentes
antibióticos).
\newpage
La presente invención se refiere en primer lugar
a compuestos de fórmula I
en la
que
R^{1} representa fenilo opcionalmente
substituido 1 a 3 veces (preferentemente opcionalmente substituido
una o dos veces y más preferentemente opcionalmente substituido una
vez) por substituyentes cada uno seleccionado de manera
independiente a partir del grupo constituido por halógeno, metilo,
metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R^{2} representa un grupo alcoxialcoxialquilo,
un grupo dihidroxialquilo, un grupo dimetoxialquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;
o R^{2} representa un grupo de fórmula
en el
que
bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es
2; y
X representa O, S, NH, NR^{3}, SO o
SO_{2};
R^{3} representa alquilo o arilalquilo;
o también R^{2} representa
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;
cada uno de R^{4} y R^{5} representa de
manera independiente hidrógeno o metilo;
R^{6} representa alcoxi; e
Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z
representa -OH, -COOH, ciano, tetrazolilo o -COOR^{7},
representando R^{7} alquilo;
y las sales (en particular sales
farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno
o más centros estereogénicos o de asimetría, tales como un o más
átomos de carbono asimétricos. Los compuestos de fórmula I pueden
por lo tanto estar presentes como mezclas de estereoisómeros o
preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de los
estereoisómeros pueden ser separadas en una manera conocida por una
persona experta en la técnica.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas del
receptor P2Y_{12}. En consecuencia, pueden ser útiles en terapia
(incluyendo terapia de combinación), en la que se pueden utilizar
ampliamente como inhibidores de la activación, agregación y
degranulación de plaquetas, como promotores de la disgregación de
plaquetas o como agentes anti-trombóticos.
Los siguientes párrafos proveen definiciones de
diferentes fracciones químicas para los compuestos de acuerdo con
la invención. Tales definiciones están destinadas a ser aplicadas de
manera uniforme por toda la memoria descriptiva y las
reivindicaciones, salvo que otra definición explícitamente
presentada provea una definición más amplia o más restrictiva.
\ding{118} El término "halógeno" se
refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor, cloro
o bromo y más preferentemente a flúor.
\ding{118} Salvo que se especifique de otra
manera, el término "alquilo" (bien empleado por sí solo o bien
en combinación) se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o
ramificada que contiene 1 a 7 átomos de carbono (por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo,
iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, neopentilo, iso-pentilo, n-hexilo,
iso-hexilo, n-heptilo o iso-heptilo), y más
preferentemente 1 a 4 átomos de carbono.
\ding{118} Salvo que se especifique de otra
manera, el término "alcoxi" (bien empleado por sí solo o bien
en combinación) se refiere a un grupo alcoxi saturado de cadena
recta o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono (por
ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi, neopentiloxi, iso-pentiloxi,
n-hexiloxi o iso-hexiloxi), y preferentemente 1 a 4
átomos de carbono.
\ding{118} El término
"alcoxialcoxialquilo", tal como se emplea en este texto, se
refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 4
átomos de carbono en el que un átomo de hidrógeno ha sido
reemplazado con un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a
3 átomos de carbono, estando el último a su vez substituido con un
grupo alcoxi de cadena recta o ramificada de 1 a 3 átomos de
carbono. Los grupos metoxialcoxialquilo (uno ejemplo de los cuales
es
2-(2-metoxi-etoxi)-etilo)
son preferidos entre los grupos alcoxialcoxialquilo.
\ding{118} El término "dihidroxialquilo",
tal como se emplea en este texto, se refiere a un grupo alquilo tal
como se lo ha definido anteriormente en el que dos átomos de
hidrógeno unidos a diferentes átomos del grupo alquilo han sido
reemplazados con grupos hidroxi (es decir -OH). Los ejemplos
de dihidroxialquilo incluyen, pero no están limitados a,
2,3-dihidroxi-propilo.
\ding{118} El término "dimetoxialquilo",
tal como se emplea en este texto, se refiere a un grupo alquilo tal
como se lo ha definido anteriormente en el que dos átomos de
hidrógeno unidos a diferentes átomos del grupo alquilo han sido
reemplazados con grupos metoxi (es decir -OCH_{3}). Los
ejemplos de dimetoxialquilo incluyen, pero no están limitados a,
2,3-dimetoxi-propilo.
\ding{118} El término
"(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo"
tal como se emplea en este texto, se refiere a un grupo alquilo de
cadena recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono en el que un
átomo de hidrógeno ha sido reemplazado con un grupo
2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilo.
Los ejemplos de
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo
incluyen, pero no están limitados a,
(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo
y
(S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo
(y en particular
(R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetilo).
\ding{118} El término "arilo" se refiere
a un grupo cíclico aromático con uno, dos o tres anillos, que tiene
de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo y preferentemente de 6 a
10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo a grupos fenilo o
naftilo (y de manera destacable a grupos fenilo); de manera
adicional, el término "arilo" también puede referirse a los
grupos indanilo (por ejemplo
indan-1-ilo o
indan-2-ilo), tetrahidronaftaleno,
bifenil-4-ilo y
benzo[1,3]dioxolilo. Cualquier grupo arilo (y en
particular cualquier grupo fenilo) tal como se lo define en este
texto puede estar substituido con uno, dos o más substituyentes
(preferentemente con uno a tres substituyentes, más preferentemente
con uno o dos substituyentes, y de manera destacable con un
substituyente), cada uno seleccionado de manera independiente a
partir del grupo constituido por halógeno, alquilo, alcoxi,
hidroximetilo, acetilo, metanosulfonilo, trifluorometilo,
trifluorometoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, ciano y nitro.
Ejemplos específicos de grupos arilo son fenilo,
bifenil-4-ilo,
2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxi-fenilo,
2,4-difluorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
2,4-dimetoxifenilo, 3-carboxifenilo,
4-carboxifenilo,
4-hidroximetil-fenilo,
5-amino-2,4-difluorofenilo
y 2,4-dimetilfenilo.
\ding{118} El término "arilalquilo", tal
como se emplea en este texto, por sí solo o en cualquier
combinación, se refiere a un grupo arilo agregado a la fracción
molecular principal a través de un grupo alquilo en el que sin
embargo el grupo arilo puede no estar substituido o puede estar
substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados de manera
independiente a partir del grupo constituido por halógeno, alquilo,
alcoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos
representativos de aralquilo incluyen, pero no están limitados a,
bencilo, 2-feniletilo,
3-fenilpropilo y
2-naft-2-iletilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\ding{118} El término "alquileno",
empleado por sí solo o en combinación, se refiere a un grupo
hidrocarburo divalente saturado de cadena recta o ramificada con
uno a seis átomos de carbono y preferentemente uno a cuatro átomos
de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero
no están limitados a, metileno (-CH_{2}-), etileno
(-CH_{2}-CH_{2}-), n-propileno
(-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-) e
iso-propileno
(-CH_{2}-CH(CH_{3})-).
\ding{118} El término "fenilalquileno",
tal como se emplea en este texto, se refiere a un grupo alquilfenilo
divalente no substituido en el que el alquilo es tal como se lo
define anteriormente, estando dicho grupo divalente unido al resto
de la molécula mediante, por una parte, uno de los átomos de carbono
del grupo fenilo y por otra parte, mediante uno de los átomos de
carbono del grupo alquilo.
\ding{118} El término "fenilalquilo", tal
como se emplea en este texto, se refiere a un grupo alquilo tal como
se lo ha definido anteriormente en el que un átomo de hidrógeno ha
sido reemplazado con un grupo fenilo no substituido. Los ejemplos
representativos de fenilalquilo incluyen, pero no están limitados a,
bencilo, 2-feniletilo y
3-fenilpropilo.
Además, el símbolo "*" ubicado en un átomo
se emplea para designar el punto de unión de un radical al resto de
una molécula. Por ejemplo:
designa
tetrahidropiran-4-ilo.
Además, los siguientes párrafos proveen
definiciones de diversos otros términos. Dichas definiciones están
destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a través de la memoria
descriptiva y de las reivindicaciones, salvo que otra definición
expresamente presentada provea una definición más amplia o más
restrictiva.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales de adición ácidas y/o básicas no
tóxicas, inorgánicas u orgánicas. Se puede hacer referencia a
"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm.
(1986), 33, 201-217.
El término "temperatura ambiente" tal como
se emplea en este texto se refiere a una temperatura de 25ºC.
Salvo respecto de las temperaturas, el término
"alrededor de" ubicado antes de un valor numérico "X" se
refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende
desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un
intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X.
En el caso particular de las temperaturas, el término "alrededor
de" (o de manera alternativa el término "en torno de")
ubicado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente
solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y
menos 10ºC hasta Y más 10ºC, y preferentemente a un intervalo que
se extiende desde Y menos 5ºC hasta Y más 5ºC.
Los compuestos de fórmula I serán en particular
compuestos de fórmula I_{CE}
en la
que
R^{1} representa fenilo opcionalmente
substituido una vez con un halógeno o metilo;
R^{2} representa un grupo metoxialcoxialquilo,
un grupo dihidroxialquilo, o un grupo dimetoxialquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;
o R^{2} representa un grupo de fórmula
en el
que
bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es
2; y
X representa O, S, NH o NR^{3} (y
preferentemente O, NH o NR^{3});
R^{3} representa alquilo o fenilalquilo;
o también R^{2} representa
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;
uno de R^{4} y R^{5} representa hidrógeno o
metilo y el otro representa hidrógeno;
R^{6} representa alcoxi; e
Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z
representa -OH, -COOH, ciano, tetrazolilo o -COOR^{7}, R^{7}
representando alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I preferidos serán
aquellos en los que al menos una de las siguientes características
esté presente:
\ding{118} R^{1} representa fenilo
opcionalmente substituido una o dos veces por substituyentes cada
uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo
constituido por halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y
trifluorometoxi;
\ding{118} R^{2} representa un grupo
alcoxialcoxialquilo, un grupo dihidroxi alquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;
o R^{2} representa un grupo de fórmula
en la
que
bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es
2; y
X representa O, S, NH o NR^{3};
R^{3} representa alquilo o arilalquilo;
o también R^{2} representa
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;
\ding{118} Y representa alquileno o
fenilalquileno, y Z representa -OH, -COOH, ciano o tetrazolilo;
\ding{118} R^{6} representa alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono (por ejemplo, etoxi o n-butoxi).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I más preferidos serán
aquellos en los que al menos una de las siguientes características
esté presente:
\ding{118} R^{1} representa fenilo
opcionalmente substituido una vez con halógeno, metilo, metoxi,
trifluorometilo y trifluorometoxi;
\ding{118} R^{2} representa un grupo
alcoxialcoxi alquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;
o R^{2} representa un grupo de fórmula
en la
que
bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es
2; y
X representa O, NH o NR^{3};
R^{3} representa alquilo o fenilalquilo;
o también R^{2} representa
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;
\ding{118} Y representa alquileno o
fenilalquileno, y Z representa -OH, -COOH o tetrazolilo (y de manera
destacable -OH o -COOH);
\ding{118} uno de R^{4} y R^{5} representa
hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
\ding{118} R^{6} representa alcoxi de 1 a 3
átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I aun más preferidos
serán aquellos en los que al menos una de las siguientes
características esté presente:
\ding{118} R^{1} representa fenilo
opcionalmente substituido una vez por halógeno o metilo;
\ding{118} R^{2} representa un grupo de
fórmula
en la
que
bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es
2; y
X representa O, NH o NR^{3};
R^{3} representa alquilo o fenilalquilo;
o también R^{2} representa
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;
\ding{118} Y representa alquileno o
fenilalquileno y Z representa -COOH;
\ding{118} uno de R^{4} y R^{5} representa
hidrógeno o metilo y el otro representa hidrógeno;
\ding{118} R^{6} representa alcoxi de 1 a 3
átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I particularmente
preferidos serán aquellos en los que al menos una de las siguientes
características esté presente:
\ding{118} R^{1} representa fenilo;
\ding{118} R^{2} representa un grupo de
fórmula
en la
que
bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es
2; y
X representa O, NH o NR^{3};
R^{3} representa alquilo o fenilalquilo;
\ding{118} Y representa alquileno y Z
representa -COOH;
\ding{118} cada uno de R^{4} y R^{5}
representa hidrógeno;
\ding{118} R^{6} representa etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, cuando R^{2} representa un grupo de
fórmula
tal como se define en la fórmula I,
R^{2} se seleccionará preferentemente a partir del grupo
constituido por
tetrahidropiran-4-ilo,
tetrahidrotiopiran-4-ilo,
1-metil-piperidin-3-ilo,
1-bencil-piperidin-4-ilo
y tetrahidrofuran-3-ilo (siendo
R^{2} de manera destacable
tetrahidropiran-4-ilo,
1-metil-piperidin-3-ilo,
1-bencil-piperidin-4-ilo
o tetrahidrofuran-3-ilo, en
particular
tetrahidrofuran-3-ilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Además, de manera general, R^{6}
preferentemente representará un alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono,
especialmente un alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono. Más
preferentemente, cuando R^{6} representa un alcoxi de más de 3
átomos de carbono, la cadena alcoxi será lineal; por ejemplo, cuando
R^{6} es un alcoxi de 4 átomos de carbono, se preferirá que
R^{6} sea n-butoxi.
Las siguientes presentaciones principales de los
compuestos de fórmula I (o de las sales de los mismos, en
particular de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos)
se prefieren particularmente.
De acuerdo con una presentación principal de
esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que R^{2}
represente un grupo alcoxialcoxialquilo, un grupo dihidroxialquilo,
un grupo dimetoxialquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;
tales compuestos serán designados de manera colectiva por
"compuestos de fórmula I_{L}" por toda la memoria
descriptiva y las reivindicaciones. En tal caso, los compuestos de
fórmula I_{L} preferentemente serán tales que:
- R^{1} represente fenilo opcionalmente
substituido una o dos veces por substituyentes cada uno seleccionado
de manera independiente a partir del grupo constituido por
halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
- R^{2} represente un grupo
alcoxialcoxialquilo, un grupo dihidroxialquilo, un grupo
dimetoxialquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;
- cada uno de R^{4} y R^{5} represente de
manera independiente hidrógeno o metilo;
- R^{6} represente alcoxi; y
- Y represente alquileno o fenilalquileno, y Z
represente -OH, -COOH, ciano, tetrazolilo o -COOR^{7},
representando R^{7} alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, los compuestos de fórmula
I_{L} tendrán al menos una de las siguientes características:
\ding{118} R^{1} representa fenilo
opcionalmente substituido una vez con un substituyente seleccionado
a partir del grupo constituido por halógeno, metilo, metoxi,
trifluorometilo y trifluorometoxi;
\ding{118} R^{2} representa un grupo
alcoxialcoxialquilo, un grupo dihidroxialquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;
\ding{118} uno de R^{4} y R^{5} representa
hidrógeno y el otro representa hidrógeno o metilo;
\ding{118} R^{6} representa alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono;
\ding{118} Y representa alquileno o
fenilalquileno, y Z representa -OH, -COOH, ciano o tetrazolilo (y
preferentemente Y representa alquileno, y Z representa -OH, -COOH o
tetrazolilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, los compuestos de fórmula
I_{L} tendrán al menos una de las siguientes características:
\ding{118} R^{1} representa fenilo
opcionalmente substituido una vez con un substituyente seleccionado
a partir del grupo constituido por halógeno, metilo y metoxi (y de
manera destacable fenilo no substituido);
\ding{118} R^{2} representa un grupo
alcoxialcoxi alquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;
\ding{118} cada uno de R^{4} y R^{5}
representa hidrógeno;
\ding{118} R^{6} representa alcoxi de 1 a 3
átomos de carbono (en particular etoxi);
\ding{118} Y representa alquileno
(preferentemente -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y más
preferentemente -CH_{2}-CH_{2}-) y Z representa
-COOH.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra presentación principal de
esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que R^{2}
representa grupo de fórmula
o tal que R^{2} representa
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;
tales compuestos serán designados de manera colectiva por
"compuestos de fórmula I_{R}" en toda la memoria descriptiva
y reivindicaciones. En tal caso, los compuestos de fórmula I_{R}
preferentemente serán tales que R^{1} represente fenilo
opcionalmente substituido una o dos veces por substituyentes cada
uno seleccionado de manera independiente a partir del grupo
constituido por halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y
trifluorometoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, los compuestos de fórmula
I_{R} tendrán al menos una de las siguientes características:
\ding{118} R^{1} representa fenilo
opcionalmente substituido una vez con un substituyente seleccionado
a partir del grupo constituido por halógeno, metilo, metoxi,
trifluorometilo y trifluorometoxi;
\newpage
\ding{118} R^{2} representa un grupo de
fórmula
en la
que
bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es
2; y
X representa O, S, NH o NR^{3};
R^{3} representa alquilo o arilalquilo;
o también R^{2} representa
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;
\ding{118} uno de R^{4} y R^{5} representa
hidrógeno y el otro representa hidrógeno o metilo;
\ding{118} R^{6} representa alcoxi de 1 a 4
átomos de carbono;
\ding{118} Y representa alquileno o
fenilalquileno, y Z representa -OH, -COOH, ciano o tetrazolilo (y
preferentemente Y representa alquileno, y Z representa -OH o
-COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, los compuestos de fórmula
I_{R} tendrán al menos una de las siguientes características:
\ding{118} R^{1} representa fenilo
opcionalmente substituido una vez con un substituyente seleccionado
a partir del grupo constituido por halógeno, metilo y metoxi (y de
manera destacable fenilo no substituido);
\ding{118} R^{2} representa un grupo de
fórmula
en la
que
bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es
2; y
X representa O, NH o NR^{3},
R^{3} representa alquilo o fenilalquilo;
\ding{118} cada uno de R^{4} y R^{5}
representa hidrógeno;
\ding{118} R^{6} representa alcoxi de 1 a 3
átomos de carbono (en particular etoxi);
\ding{118} Y representa alquileno
(preferentemente -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y más
preferentemente -CH_{2}-CH_{2}-) y Z representa
-COOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de fórmula general I
se prefieren especialmente:
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2-fenil-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,3-dimetoxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-
butiril)-piperazin-1-carboxílico;
butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-carboxi-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-carboxi-2-{[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-p-tolil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-
butiril)-piperazin-1-carboxílico;
butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-bu-
tiril)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
tiril)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-(4-carboxi-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-ciano-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-hidroxi-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-(1H-tetra-
zol-5-il)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
zol-5-il)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-terc-bu-
toxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
toxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-(4-terc-butoxicarbonil-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
\newpage
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-ami-
no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-ami-
no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[tetrahidro-furan-3-iloxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[tetrahidro-furan-3-iloxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-a-
mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-a-
mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-terc-butoxicarbonil-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-car-
bonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
bonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-terc-butoxicarbonil-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-terc-butoxicarbonil-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetrahidro-furan-3
il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-ami-
no}-butiril)-piperazin-1-carboxílico; así como también las sales de los mismos (en particular las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos).
no}-butiril)-piperazin-1-carboxílico; así como también las sales de los mismos (en particular las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos).
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de fórmula general I
son más especialmente preferidos:
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2-fenil-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
\newpage
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,3-dimetoxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-
butiril)-piperazin-1-carboxílico;
butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-carboxi-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-carboxi-2-{[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-p-tolil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-bu-
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-bu-
tiril)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
tiril)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-(4-carboxi-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-ciano-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-hidroxi-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-(1H-tetra-
zol-5-il)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
zol-5-il)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-terc-bu-
toxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
toxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-(4-terc-butoxicarbonil-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
así como también las sales de los mismos (en particular las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos).
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\global\parskip0.900000\baselineskip
Un objeto adicional de la invención son los
compuestos de fórmula I (o de fórmula I_{CE}) o sus sales
farmacéuticamente aceptables como medicamentos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden ser empleados como medicamentos,
por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para
administración enteral o parenteral.
Por lo tanto la invención también se relaciona
con composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto
de acuerdo con esta invención (de manera destacable un compuesto de
fórmula I o I_{CE}), o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente
aceptable. En particular, la invención se relaciona con
composiciones farmacéuticas que contienen a menos un compuesto de
fórmula I (o de fórmula I_{CE}) y un portador, diluyente, o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
La producción de composiciones farmacéuticas se
puede llevar a cabo de una manera que sea familiar a cualquier
persona experimentada en la técnica (ver por ejemplo, Remington,
The Science and Practice of Pharmacy, 21^{a} edición
(2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing"
[publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los
compuestos de fórmula I descritos o sus sales farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias
terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica en
conjunto con materiales portadores sólidos o líquidos adecuados, no
tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y si se desea, con
ayudantes farmacéuticos usuales.
\ding{118} Los compuestos de acuerdo con la
fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
pueden ser empleados para la preparación de un medicamento, y son
adecuados: para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades
incluyendo angina estable, angina inestable, infarto de miocardio,
embolia (incluyendo complicaciones de aterosclerosis, notablemente
ataque apoplético embólico), trombosis arterial (incluyendo
complicaciones de las arterias principales de la aterosclerosis,
notablemente ataque apoplético trombótico), trombosis venosa (de
manera destacable trombosis venosa profunda), trombosis secundaria
a un daño vascular o a inflamación (incluyendo vasculitis, arteritis
y glomerulonefritis), enfermedades oclusoras de las venas, ataques
isquémicos transitorios, enfermedades vasculares periféricas,
infarto de miocardio con o sin trombolisis, enfermedad
mieloproliferativa, trombocitopenia, enfermedad de las células
falciformes, enfermedad inflamatoria del intestino, púrpura
trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico urémico;
\ding{118} para la prevención de
complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de distrés
respiratorio del adulto, síndrome
anti-fosfolípidos, trombocitopenia inducida por
heparina y pre-eclampsia/eclampsia;
\ding{118} para la prevención de
complicaciones cardiovasculares después de ciertos procedimientos
quirúrgicos (de manera destacable angioplastía similar a
revascularización coronaria (PTCA), otras cirugías de injerto
vascular, endarterectomía o implantación de endoprótesis vascular)
o después de un trauma accidental;
\ding{118} para la prevención del rechazo de
injerto de órganos.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, un objetivo particular de esta
invención es el uso de un compuesto de fórmula I (o de un compuesto
de fórmula I_{CE}), o de una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, para la producción de un medicamento para los usos
listados anteriormente, y para la producción de un medicamento para
el tratamiento de una condición vascular oclusiva en general.
Más generalmente, la invención se relaciona con
el uso de un compuesto de fórmula I (o de fórmula I_{CE}), o de
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la
producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención
de trastornos vasculares oclusivos así como con el uso de un
compuesto de fórmula I (o de fórmula I_{CE}) para la producción
de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades o trastornos vasculares periféricos, viscerales,
hepáticos y renal-vasculares, de enfermedades o
estados cardiovasculares y cerebrovasculares asociados con la
agregación de plaquetas, incluyendo trombosis en humanos y en otros
mamíferos.
Entre los usos mencionados anteriormente de los
compuestos de fórmula I (o de fórmula I_{CE}) o de las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de
medicamentos, se prefieren los usos para la producción de
medicamentos para el tratamiento o la profilaxis del infarto de
miocardio, la trombosis arterial (de manera destacable ataque
apoplético trombótico), ataques isquémicos transitorios, enfermedad
vascular periférica y angina estable e instable.
La invención se refiere además al uso de un
compuesto de fórmula I (o de fórmula I_{CE}), o de sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preservación de
productos sanguíneos in vitro (por ejemplo, la preservación
de concentrados de plaquetas), o para la prevención de la oclusión
en sangre extra-corporal o de máquinas para el
tratamiento de la sangre (tales como máquinas para la diálisis renal
o máquinas de plasmaféresis).
Por supuesto, las preferencias indicadas por los
compuestos de fórmula I se aplican mutatis mutandis a los
compuestos de fórmula I_{CE}, así como a las sales y a las sales
farmacéuticamente aceptables los compuestos de fórmula I, o de
fórmula I_{CE}. Lo mismo se aplica a estos compuestos como
medicamentos, a composiciones farmacéuticas que contengan estos
compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos
para la producción de un medicamento para el tratamiento de las
enfermedades de acuerdo con esta invención.
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De acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula I (o de fórmula I_{CE}) se pueden preparar mediante el
proceso que se describe a continuación.
Las siguientes abreviaturas se emplean en la
memoria descriptiva y de los ejemplos:
- abs.
- anhidro
- Ac
- acetil
- aq.
- acuoso
- CC
- cromatografía de columna
- conc.
- concentrado
- DCC
- 1,3-diciclohexilcarbodiimida
- DCM
- diclorometano
- DIPEA
- diisopropiletilamina
- DME
- 1,2-dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- EA
- acetato de etilo
- EDCI
- N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
- Et
- etilo
- Hept
- heptano
- Hex
- hexano
- HOBT
- 1-hidroxibenzotriazol
- HV
- alto vacío
- MCPBA
- ácido meta-cloroperbenzóico
- Me
- metilo
- n-BuLi
- n-butil litio
- org.
- orgánico
- Pd/C
- paladio en carbón
- Ph
- fenil
- PyBOP
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía de capa fina
- RT
- temperatura ambiente
- t_{R}
- tiempo de retención
Los diversos compuestos de fórmula I pueden ser
preparados empleando las rutas generales que se resumen en el
esquema 1 a continuación.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula I en los que Z
representa COOR^{7} (es decir los compuestos de fórmula
general 1.1 en los que Y, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} son tal como se los define en la fórmula I y Z' representa
COOR^{7}), en los que Z representa CN (es decir los
compuestos de fórmula general 1.2 en los que Y, R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal como se los define en la fórmula
I y Z' representa CN), o en los que Z representa
O-PG^{1}, siendo PG^{1} un grupo protector
adecuado para una función alcohol (es decir los compuestos
de fórmula general 1.3 en los que Y, R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son tal como se los define en la fórmula I y Z'
representa O-PG^{1}) pueden prepararse (Esquema
1) mediante la conversión de un compuesto de fórmula II en el que
R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y y Z' tienen los mismos
significados que en la fórmula 1.1, 1.2, ó 1.3 mediante reacción de
substitución aromática con un alcohol de fórmula HOR^{2} en
presencia de una base adecuada tal como NaH, llevándose a cabo la
reacción en un disolvente adecuado tal como THF, MeCN o DMF,
preferentemente a una temperatura entre la temperatura ambiente y
80ºC.
Los compuestos de fórmula 1.4 pueden entonces
obtenerse (Esquema 1) mediante hidrólisis de los compuestos de
fórmula 1.1 correspondientes en los que Z' es -COOR^{7} (siendo
R^{7} alquilo) bajo condiciones estándar bien conocidas por las
personas experimentadas en la técnica.
Los derivados tetrazol de fórmula 1.5 pueden ser
preparados (Esquema 1) mediante la conversión de los derivados
ciano correspondientes de fórmula 1.2 en los que Z' es -CN empleando
la metodología bien conocida con azida de sodio, opcionalmente en
presencia de ZnBr_{2}.
Los compuestos de fórmula 1.6 pueden ser
preparados (Esquema 1) mediante la desprotección de los
correspondientes compuestos de fórmula 1.3 en los que Z' es
-O-PG^{1} y PG^{1} es un grupo protector
adecuado para una función alcohol. Los grupos de protección de una
función alcohol adecuados y los procedimientos de protección y
desprotección son bien conocidos por las personas experimentadas en
la técnica (ver notablemente "Protective groups in organic
synthesis", Greene T. W. y Wuts P. G. M.,
Wiley-Interscience, 1999).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula II pueden ser
preparados (Esquema 2) mediante el acoplamiento de derivados
piperazina de fórmula III, en los que Y, Z', R^{4}, R^{5} y
R^{6} tienen los mismos significados que en la fórmula II con los
compuestos de fórmula IV en los que R^{1} tiene el mismo
significado que en la fórmula II, empleando procedimientos de
acoplamiento de péptidos tales como PyBOP, en presencia de una base
adecuada tal como NEt_{3}, DIPEA o N-metilmorfolina y en
un disolvente adecuado tal como DCM, THF o DMF, preferentemente a
una temperatura en torno de la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula III pueden ser
preparados (Esquema 3) mediante el acoplamiento del derivado
piperazina de fórmula V, en el que R^{4}, R^{5} y R^{6}
tienen el mismo significado que en la fórmula III, con un compuesto
de fórmula VI en el que Y y Z' tienen el mismo significado que en la
fórmula III, empleando procedimientos de acoplamiento estándar
tales como as HOBT, EDCI, DCC, PyBOP, hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio,
opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como NEt_{3},
DIPEA o N-metilmorfolina y en un disolvente adecuado tal
como DCM, THF o DMF, preferentemente a una temperatura en torno de
la temperatura ambiente. Los intermedios resultantes de fórmula VII
son entonces desprotegidos empleando procedimientos estándar (ver
por ejemplo "Protective groups in organic synthesis",
Greene T. W. y Wuts P. G. M., Wiley-Interscience,
1999) para producir los compuestos de fórmula III.
\newpage
Esquema
3
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Los derivados carboxipirimidina de fórmula IV
pueden ser preparados según se resume en el Esquema 4 a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado acetoacetato de fórmula VIII (en el
que R es alquilo) se hace reaccionar con la amidina de fórmula IX,
opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como MeONa, en
un disolvente adecuado tal como EtOH, la mezcla se calienta
preferentemente a una temperatura entre 60 y 90ºC. El compuesto de
fórmula X puede ser clorado empleando condiciones estándar (por
ejemplo cloruro de fosforilo a reflujo). El compuesto de fórmula XI
puede ser demetilado empleando reactivos estándar tales como
BBr_{3}, en un disolvente adecuado tal como DCM, preferentemente
a una temperatura entre -10 y 10ºC; el alcohol intermedio de fórmula
XII puede entonces ser oxidado, empleando agentes estándar tales
como KMnO_{4}, en un disolvente adecuado tal como agua, dioxano,
y preferentemente a una temperatura en torno de la temperatura
ambiente.
Se deben distinguir tres situaciones para la
preparación de los compuestos de fórmula V, específicamente el caso
en el que R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno (Esquema 5), los
casos en los que uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno mientras que
el otro es metilo (Esquema 5a) y eventualmente el caso en el que
R^{4} y R^{5} son ambos metilo.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula V en los que R^{4} y
R^{5} son ambos hidrógeno pueden prepararse (Esquema 5) mediante
la reacción del derivado piperazina de fórmula XIII (en el que
PG^{3} es un grupo protector adecuado para una función amina) con
el derivado clorado de fórmula
R^{6}-CO-Cl (en el que R^{6}
tiene el mismo significado que en la fórmula V) en la presencia de
una base adecuada tal como NEt_{3}, DIPEA,
N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado tal como DCM,
THF o DMF, a una temperatura preferentemente en torno de la
temperatura ambiente. Los intermedios de fórmula XIV son
convertidos en los compuestos de fórmula V retirando mediante corte
el grupo protector PG^{3} empleando condiciones estándar para la
desprotección de las aminas, y preferencialmente Pd/C en un
disolvente adecuado tal como MeOH, EtOH, THF o EA, o TFA o ácido
clorhídrico en un disolvente adecuado tal como DCM, Et_{2}O,
dioxano o EA.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los dos casos en los que uno de R^{4} y
R^{5} es hidrógeno mientras que el otro es metilo están
representados en el Esquema 5a anterior:
\ding{118} Los compuestos de fórmula V.1
pueden ser preparados (parte superior del Esquema 5a) mediante
acoplamiento directo con un derivado clorado de fórmula
R^{6}-CO-Cl.
\ding{118} En el caso de los compuestos de
fórmula V.2 (parte inferior del Esquema 5a), en primer lugar se
lleva a cabo una protección con un grupo PG^{4}. Entonces el
intermedio de fórmula XV así obtenido se acopla con un derivado
clorado de fórmula R^{6}-CO-Cl y
el producto del acoplamiento de la fórmula XVI se desprotege
entonces tal como se describe para los compuestos de fórmula
XIV.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el caso particular en el que R^{4} y
R^{5} son ambos metilo, la piperazina disubstituida puede estar
acoplada al derivado clorado
R^{6}-CO-Cl de acuerdo con un
procedimiento descrito por M.J. Bishop et al. en J. Med.
Chem. (2003), 623-633, produciendo el derivado
piperazina correspondiente de la fórmula V.
Si no se encuentran disponibles comercialmente,
estos compuestos pueden ser preparados de acuerdo con procedimientos
estándar por las personas experimentadas en la técnica a partir de
productos disponibles comercialmente.
En los siguientes ejemplos se describen
presentaciones particulares de la invención, que sirven para
ilustrar la invención en mayor detalle sin limitar su alcance de
ninguna manera.
Los tiempos de retención de
CL-EM han sido obtenidos empleando las siguientes
condiciones de retención:
Se emplea una columna Zorbax® (Agilent SB.Aq 5
\mum, 4,6 x 50 mm). Los dos disolventes de elución son los
siguientes: disolvente A = agua + TFA al 0,05%; disolvente B =
acetonitrilo. La tasa de flujo del eluyente es de 4,5 ml/min y las
características de la proporción de mezcla eluyente en función del
tiempo t desde el inicio de la elución se resumen en la tabla a
continuación (empleándose un gradiente lineal entre dos puntos de
tiempo consecutivos):
La purificación mediante CL-EM
preparativa se lleva a cabo empleando las condiciones descritas a
continuación.
Se emplea una columna (PrepHT SB.Aq 5 mm, 21,2 x
50 mm). Los dos disolventes de elución son los siguientes:
disolvente A = agua + ácido fórmico al 0,2%; disolvente B =
acetonitrilo + ácido fórmico al 0,2%. La tasa de flujo del eluyente
es de 95 ml/min y las características de la proporción de mezcla
eluyente en función del tiempo t desde el inicio de la elución se
resumen en las tablas a continuación (empleándose un gradiente
lineal entre dos puntos de tiempo consecutivos):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Z-(L)Glu(OtBu)-OH
(5 g), HOBT hidrato (2,5 g) y clorhidrato de EDCI (3,1 g) se
disolvieron en DCM/THF (1/1, 42 ml). Después de 15 min de
agitación, se agregó 1-etoxicarbonilpiperazina (2,6
g) y se mantuvo la agitación durante toda la noche a temperatura
ambiente. Se agregaron 150 ml de EA y 60 ml de una solución de
NaHCO_{3} a la mezcla y las fases se separaron. La fase orgánica
se lavó con 60 ml de una solución 1 M de NaHSO_{4} y 60 ml de una
solución de NaCl, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se retiró mediante
evaporación. Después de secado mediante alto vacío, se obtuvieron 7
g del compuesto deseado.
CL-EM: t_{R} = 0,97 min;
[M+H]^{+}: 478,28.
Se hidrogenó el intermedio 1.1 (7 g) en EtOH (17
ml) con Pd/C (10%, 350 mg) durante 24 h. La mezcla se filtró a
través de celite y se somete a evaporación. Mediante secado a alto
vacío se obtuvieron 5,3 g de un aceite incoloro.
CL-EM: t_{R} = 0,67 min;
[M+H]^{+}: 344,26.
Se disolvieron benzamidina (15 g),
metil-4-metoxiacetato (18,2 g) y
MeONa (30% en MeOH, 23,1 ml) en EtOH (130 ml) y la mezcla
resultante se sometió a reflujo durante toda la noche. Se la enfrió
y se la filtró. El sólido se lavó con EtOH. Las soluciones
etanólicas se retiraron mediante evaporación y el residuo se secó
mediante alto vacío. Se obtuvieron 27 g de un sólido
marrón-amarillo.
CL-EM: t_{R} = 0,69 min;
[M+H]^{+}: 217,20.
Se agregó lentamente oxicloruro fosforoso (20
ml) a un polvo agitado del intermedio 1.3 (4,3 g). La solución se
sometió a reflujo durante 1 hora 30, se enfrió, y cuidadosamente se
agregó sobre hielo picado. Después de 30 min de agitación, la
suspensión obtenida se extrajo dos veces con EA. Las fases orgánicas
se lavaron dos veces con una solución de NaHCO_{3}, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se retiraron mediante evaporación. Después de
secado mediante alto vacío, se obtuvieron 4,17 g del compuesto
deseado.
CL-EM: t_{R} = 1,01 min;
[M+H]^{+}: 235,17.
Una solución de BBr_{3} (1,83 ml) en DCM (25
ml) se agregó mediante una jeringa a una solución del intermedio
1.4 (4,17 g) en DCM (90 ml) bajo argón a 0ºC. Después de 30 min a
0ºC, la reacción se ha completado. Se detuvo la reacción mediante
la adición de Et_{2}O (100 ml), agua (100 ml) y una solución 1 M
de NaOH (100 ml). Después de 1 h de agitación a temperatura
ambiente, la mezcla se extrajo con DCM, y las fases orgánicas se
lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El
aceite resultante se retiró mediante molido, y el sólido resultante
se lavó con Hept. Después de secado mediante alto vacío, se
obtuvieron 3,29 g de un polvo beige.
CL-EM: t_{R} = 0,88 min;
[M+H]^{+}: 221,26.
El intermedio 1.5 (2,2 g) se disolvió en dioxano
(50 ml) y se agregó una solución de NaOH (398 mg) en agua (350 ml),
seguida de KMnO_{4} (4,7 g). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h 30. Se agregó una solución acuosa 2 M de HCl
(50 ml) a la solución. Se la agitó durante 1 h y se la filtró. La
solución se extrajo dos veces con EA. Las fases orgánicas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Después de secado
mediante alto vacío, se obtuvieron 2,24 g de un polvo amarillo
pálido.
CL-EM: t_{R} = 0,88 min;
[M+H]^{+}: 235,24.
\newpage
Se permitió que una solución del intermedio 1.6
(28,6 g) y PyBOP (70,2 g) en DCM (600 ml) se agitase a temperatura
ambiente durante 10 min. Se agregó una solución del intermedio 1.2
(41,9 g) en DCM (200 ml) a la mezcla, seguida de DIPEA (23 ml). La
mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se la lavó con
una solución acuosa 1 M de NaHSO_{4} y con una solución de
NaHCO_{3}. Las fases orgánicas se retro-extrajeron
con DCM, las fases orgánicas se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se retiraron mediante evaporación. El aceite
obtenido se disolvió en EA y la adición de Hept retiró mediante
precipitación algunas impurezas. La suspensión se filtró y el
filtrado se retiró mediante evaporación. Mediante cromatografía de
columna (EA/Hept 1/1) se obtuvieron 44,5 g del compuesto
deseado.
CL-EM: t_{R} = 1,07 min;
[M+H]^{+}: 560,01.
A una solución de
2-(2-metoxietoxi)etanol (0,215 ml) en DMF (3
ml) se agregó NaH (312 mg) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 15 min. Se agregó el intermedio 1.7 (200 mg) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completase la
reacción. Se agregó una solución de NH_{4}Cl y la mezcla se
extrajo con Et_{2}O. La fase acuosa se acidificó (solución 1 M de
HCl) y se extrajo con Et_{2}O. Las fases orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se retiraron mediante evaporación. La TLC
preparativa (DCM/MeOH/AcOH 9/1/0,1) ofreció 38 mg del compuesto
deseado.
CL-EM: t_{R} = 0,90 min;
[M+H]^{+}: 588,66.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con
L-\alpha,\beta-isopropiliden-glicerol
reemplazando 2-(2-metoxietoxi)etanol. Sin
embargo el compuesto del título se purificó mediante TLC preparativa
(DCM/MeOH/AcOH 96/4/0,1), seguida de CL-EM
preparativa (procedimiento (IV) seguida del procedimiento (I)).
CL-EM: t_{R} = 0,94 min;
[M+H]^{+}: 600,63.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó TFA (3 \mul) a una solución del
Ejemplo 2 (7 mg) en THF (56 \mul) y agua (14 \mul). La mezcla
se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los
disolventes se retiraron mediante evaporación y el residuo se
purificó mediante CL-EM preparativa (II).
CL-EM: t_{R} = 0,78 min;
[M+H]^{+}: 560,58.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó NaH (384 mg) a una solución de
(\pm)-3-benciloxi-1,2-propanodiol
(0,659 ml) en THF (15 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a
temperatura ambiente y se agregó yodometano (0,606 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente. Se agregó MeOH, luego
agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se retiraron mediante evaporación obteniéndose
841 mg del compuesto deseado.
CL-EM: t_{R} = 0,84 min;
[M+H]^{+}: 211,29.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 4.1 reemplazando al intermedio 1.1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 3,70
(m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,46 (m, 2H); 3,43 (s, 3H); 3,38 (m, 1H);
3,33 (s, 3H).
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el
intermedio 4.2 reemplazando
2-(2-metoxietoxi)etanol. Sin embargo, el
compuesto del título se purificó mediante TLC preparativa
(DCM/MeOH/AcOH 96/4/0,1), seguida de CL-EM
preparativa (procedimiento (V) seguida del procedimiento (VI)).
CL-EM: t_{R} = 0,91 min;
[M+H]^{+}: 588,57.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
tetrahidro-2H-piran-4-ol
(0,255 ml) en THF (10 ml) se agregó NaH (64 mg) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó el intermedio
1.7 (300 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
h. Se agregó una solución de NH_{4}Cl y la mezcla se extrajo con
EA. Las fases orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
retiraron mediante evaporación obteniéndose 600 mg del material
bruto, que se empleó sin mayor purificación.
CL-EM: t_{R} = 1,08 min;
[M+H]^{+}: 626,54.
Una solución del intermedio 5.1 (600 mg) en
TFA/DCM (1/2, 15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h.
Los disolventes se retiraron y el producto bruto se purificó
mediante cromatografía de columna (DCM a DCM/MeOH 85/15)
obteniéndose 70 mg del compuesto deseado.
CL-EM: t_{R} = 0,93 min;
[M+H]^{+}: 570,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1, con
3-hidroxi-1-metilpiperidina
reemplazando
tetrahidro-2H-piran-4-ol.
CL-EM: t_{R} = 0,86 min;
[M+H]^{+}: 639,59.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 6.1 reemplazando al intermedio 5.1.
CL-EM: t_{R} = 0,76 min;
[M+H]^{+}: 583,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1, con
N-bencil-4-hidroxipiperidina
reemplazando
tetrahidro-2H-piran-4-ol.
CL-EM: t_{R} = 0,90 min;
[M+H]^{+}: 715,54.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 7.1 reemplazando al intermedio 5.1.
CL-EM: t_{R} = 0,83 min;
[M+H]^{+}: 659,51.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada a hielo de
hexametildisilazano (7 ml) en Et_{2}O (40 ml) se agregó
n-BuLi (1,6 M en hexanos, 20,6 ml), seguido de una
solución de 4-fluorobenzonitrilo (2 g) en Et_{2}O
(10 ml). Después de agitación a 0ºC durante 10 min, se permitió que
la mezcla se entibiase hasta temperatura ambiente y se agitó a
temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se acidificó hasta pH 1
mediante la adición de una solución 1 M de HCl y se lavó con
CHCl_{3}. La fase acuosa se alcalinizó entonces a pH 14 mediante
la adición de Na_{2}CO_{3} y NaOH y se extrajo dos veces con
CHCl_{3}. Las fases orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
retiraron mediante evaporación obteniéndose 1,59 g del compuesto
deseado.
CL-EM: t_{R} = 0,33 min;
[M+H]^{+}: 139,21.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con el
intermedio 8.1 reemplazando la benzamidina.
CL-EM: t_{R} = 0,72 min;
[M+H]^{+}: 235,31.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.4, con el
intermedio 8.2 reemplazando al intermedio 1.3.
CL-EM: t_{R} = 1,04 min;
[M+H]^{+}: 253,27.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.5, con el
intermedio 8.3 reemplazando al intermedio 1.4.
CL-EM: t_{R} = 0,92 min;
[M+H]^{+}: 239,25.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.6, con el
intermedio 8.4 reemplazando al intermedio 1.5.
CL-EM: t_{R} = 0,90 min;
[M+H]^{+}: 253,24.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el
intermedio 8.5 reemplazando al intermedio 1.6.
CL-EM: t_{R} = 1,09 min;
[M+H]^{+}: 578,41.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el
intermedio 8.6 reemplazando al intermedio 1.7 y con
3-hidroxitetrahidrofurano reemplazando
2-(2-metoxietoxi)etanol. Sin embargo la
mezcla de reacción no se trabajó más sino que se purificó
directamente mediante CL-EM preparativa (III),
seguida de TLC preparativa (DCM/MeOH/AcOH 9/1/0,1).
CL-EM: t_{R} = 0,93 min;
[M+H]^{+}: 574,41.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.3, con
4-metilbenzamidina reemplazando benzamidina.
CL-EM: t_{R} = 0,76 min;
[M+H]^{+}: 231,34.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.4, con el
intermedio 9.1 reemplazando al intermedio 1.3.
CL-EM: t_{R} = 1,05 min;
[M+H]^{+}: 249,29.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.5, con el
intermedio 9.2 reemplazando al intermedio 1.4.
CL-EM: t_{R} = 0,93 min;
[M+H]^{+}: 235,28.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.6, con el
intermedio 9.3 reemplazando al intermedio 1.5.
CL-EM: t_{R} = 0,93 min;
[M+H]^{+}: 249,28.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el
intermedio 9.4 reemplazando al intermedio 1.6.
CL-EM: t_{R} = 1,11 min;
[M+H]^{+}: 574,42.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 8, etapa 8.7, con el
intermedio 9.5 reemplazando al intermedio 8.6.
CL-EM: t_{R} = 0,94 min;
[M+H]^{+}: 570,44.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-metilpiperazina (1 g) en MeOH (12 ml) se agregó
AcOH (1,8 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC, se agregó
cloroformiato de etilo (0,95 ml) durante un período de 60 min. Se
permitió que la mezcla se entibiase hasta temperatura ambiente y se
agitó durante toda la noche. Se agregó agua y se retiró MeOH
mediante evaporación. El residuo se extrajo con tolueno y las fases
orgánicas se lavaron con agua. Las fases orgánicas combinadas se
alcalinizaron hasta pH 14 con una solución acuosa de NaOH (2 M) y se
extrajeron con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con solución salina, se secaron empleando Na_{2}SO_{4} y se
retiraron mediante evaporación proporcionando 936 mg del compuesto
deseado.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,1
(c, 2H); 3,95 (sa, 2H); 2,9 (d, 1H); 2,75 (m, 3H); 2,4 (t, 1H); 1,6
(sa, 1H); 1,25 (t, 3H); 1,05 (t, 3H).
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.1, con el
intermedio 10.1 reemplazando 1-(etoxicarbonil)piperazina. El
compuesto se empleó en la etapa siguiente sin caracterización.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 10.2 reemplazando al intermedio 1.1.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,66
(m, 1H); 4,08 (sa, 2H); 3,80 (sa, 2H); 3,68 (sa, 1H); 3,25 (m, 1H);
2,94 (m, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,27 (m, 1H); 1,8 (m, 1H); 1,55 (m,
1H); 1,36 (s, 9H); 1,19 (t, 3H); 1,07 (sa, 3H).
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el
intermedio 10.3 reemplazando al intermedio 1.2.
CL-EM: t_{R} = 1,10 min;
[M+H]^{+}: 574,43.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 8, etapa 8.7, con el
intermedio 10.4 reemplazando al intermedio 8.6.
CL-EM: t_{R} = 0,93 min;
[M+H]^{+}: 570,45.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Z-p-carboxi-(L)fenil(OtBu)-OH
(5 g) en DCM (100 ml) se agregaron a temperatura ambiente HOBT
(2,11 g), EDCI (2,5 g) y DIPEA (4,4 ml). Después de 15 min de
agitación a temperatura ambiente, se agregó
1-etoxicarbonilpiperazina (2 g) y la agitación se
continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregaron
150 ml de EA y 60 ml de una solución de NaHCO_{3} a la mezcla de
reacción y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con
solución acuosa de NaHSO_{4} (1 M) y con solución salina, se secó
empleando Na_{2}SO_{4} y se retiró mediante evaporación.
Después de secado mediante alto vacío, se obtuvieron 6 g del
compuesto deseado.
CL-EM: t_{R} = 1,03 min;
[M+H]^{+}: 540,58.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 11.1 reemplazando al intermedio 1.1.
CL-EM: t_{R} = 0,75 min;
[M+H]^{+}: 406,53.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el
intermedio 11.2 reemplazando al intermedio 1.6. Sin embargo el
compuesto se purificó dos veces mediante cromatografía de columna
(EA/Hept. 2/1, y EA/Hept. 1/1).
CL-EM: t_{R} = 1,13 min;
[M+H]^{+}: 623,44.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 8, etapa 8.7, con el
intermedio 11.3 reemplazando al intermedio 8.6. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH/AcOH
9,5/0,5/0,1, y EA/Hept. 1/1).
CL-EM: t_{R} = 1,13 min;
[M+H]^{+}: 674,70.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 11.4 reemplazando al intermedio 5.1. Sin embargo el
compuesto no se purificó.
CL-EM: t_{R} = 0,96 min;
[M+H]^{+}: 618,65.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 7.1 reemplazando al intermedio 1.1.
CL-EM: t_{R} = 0,85 min;
[M+H]^{+}: 625,54.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 12.1 reemplazando al intermedio 5.1. Sin embargo el
compuesto se trabajó mediante la dilución del residuo en EA/agua y
agregando una solución de Na_{2}CO_{3} hasta pH 7. Las fases
orgánicas se secaron empleando Na_{2}SO_{4} y se retiraron
mediante evaporación. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía de columna (DCM a DCM/MeOH 9/1).
CL-EM: t_{R} = 0,74 min;
[M+H]^{+}: 569,43.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1,
4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina
reemplazando
tetrahidro-2H-piran-4-ol.
Sin embargo el compuesto se purificó mediante cromatografía de
columna (DCM/MeOH 9/1).
CL-EM: t_{R} = 0,90 min;
[M+H]^{+}: 686,60.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 13.1 reemplazando al intermedio 5.1.
CL-EM: t_{R} = 0,79 min;
[M+H]^{+}: 625,52.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.1,
Z-(L)-Gln-OH reemplazando
Z-(L)-Glu(OtBu)-OH.
CL-EM: t_{R} = 0,74 min;
[M+H]^{+}: 421,50.
Se agregó cloruro de bencensulfonilo (19 g) a
una solución del intermedio 14.1 (37,4 g) en piridina seca (29,5
ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 h, y se neutralizó (pH 7)
mediante la adición de una solución 2 M de HCl. La mezcla se
extrajo tres veces con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con una solución 1 M de HCl, una solución de NaHCO_{3} y con
agua, se secaron empleando Na_{2}SO_{4} y se sometieron a
evaporación obteniéndose 30 g del compuesto deseado.
CL-EM: t_{R} = 0,85 min;
[M+H]^{+}: 403,48.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 14.2 reemplazando al intermedio 1.1.
CL-EM: t_{R} = 0,74 min;
[M+H]^{+}: 421,50.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el
intermedio 14.3 reemplazando al intermedio 1.2.
CL-EM: t_{R} = 0,99 min;
[M+H]^{+}: 485,33.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 8, etapa 8.7, con el
intermedio 14.4 reemplazando al intermedio 8.6. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante cromatografía de columna (EA/Hept.
0/1 a EA/Hept. 1/0).
CL-EM: t_{R} = 0,97 min;
[M+H]^{+}: 537,38.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 8, etapa 8.7, con el
intermedio 1.7 reemplazando al intermedio 8.6. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante cromatografía de columna
(DCM/MeOH/AcOH 95/5/0.1).
CL-EM: t_{R} = 0,92 min;
[M+H]^{+}: 556,67.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.1,
Boc-O-bencil-(L)-Serina
reemplazando Z-(L)Glu(OtBu)-OH.
CL-EM: t_{R} = 0,96 min;
[M+H]^{+}: 436,55.
El intermedio 16.1 (2,5 g) se disolvió en una
solución 3 M de HCl en EA (15 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h
a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y el producto bruto
(2,68 g) se empleó en la siguiente etapa sin purificación.
CL-EM: t_{R} = 0,68 min;
[M+H]^{+}: 336,45.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el
intermedio 16.2 reemplazando al intermedio 1.2. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante cromatografía de columna (EA/Hept.
2/1).
CL-EM: t_{R} = 1,09 min;
[M+H]^{+}: 552,35.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 8, etapa 8.7, con el
intermedio 16.3 reemplazando al intermedio 8.6. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa
(IV).
CL-EM: t_{R} = 1,07 min;
[M+H]^{+}: 604,63.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 16.4 reemplazando al intermedio 1.1. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa
(III).
CL-EM: t_{R} = 0,90 min;
[M+H]^{+}: 514,58.
\vskip1.000000\baselineskip
A un vial para microondas se agregó el
intermedio 14.5 (200 mg), azida de sodio (27 mg), dibromuro de zinc
(84 mg). Se agregó agua (2 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC
durante toda la noche. La mezcla se sometió a evaporación y el
residuo se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH
95/5) seguida de CL-EM preparativa (V).
CL-EM: t_{R} = 0,91 min;
[M+H]^{+}: 580,63.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 5). CL-EM: t_{R} =
1,08 min; [M+H]^{+}: 626,54.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 6). CL-EM: t_{R} =
0,86 min; [M+H]^{+}: 639,59.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 7). CL-EM: t_{R} =
0,90 min; [M+H]^{+}: 715,54.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 11). CL-EM: t_{R} =
1,13 min; [M+H]^{+}: 674,70.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 12). CL-EM: t_{R} =
0,85 min; [M+H]^{+}: 625,54.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 13). CL-EM: t_{R} =
0,90 min; [M+H]^{+}: 686,60.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
2-hidroximetilpropan-1,3-diol
(200 mg) en THF (1 ml) se agregó 2,2-dimetoxipropano
(0,278 ml) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico
(11 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se
agregó NEt_{3} (262 \mul) y la mezcla se agitó durante 15 min
adicionales. El disolvente se retiró y el residuo se purificó
mediante cromatografía de columna (DCM a DCM/MeOH 95/5) obteniéndose
220 mg del compuesto deseado.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,07
(d, 1H); 4,02 (d, 1H); 3,82 (d, 1H); 3,79 (m, 3H); 1,87 (m, 1H);
1,47 (s, 3H); 1,43 (s, 3H).
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1, con el
intermedio 24.1 reemplazando
tetrahidro-2H-piran-4-ol.
Sin embargo el compuesto se purificó mediante cromatografía de
columna (DCM a DCM/MeOH 8/2).
CL-EM: t_{R} = 1,09;
[M+H]^{+}: 670,51.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 24.2 reemplazando al intermedio 5.1. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante cromatografía de columna (DCM/MeOH
8/2).
CL-EM: t_{R} = 0,79 min;
[M+H]^{+}: 574,43.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1,
tetrahidro-2H-tiopiran-4-ol
reemplazando
tetrahidro-2H-piran-4-ol
y empleando DMF en lugar de THF. Sin embargo el compuesto se
purificó mediante cromatografía de columna (EA/Hept 3/7).
CL-EM: t_{R} = 1,13 min;
[M+H]^{+}: 642,41.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 25.1 reemplazando al intermedio 5.1. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante CL-EM preparativa
(IV).
CL-EM: t_{R} = 0,99 min;
[M+H]^{+}: 586,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8,
(R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano
reemplazando 2-(2-metoxietoxi)etanol. Sin
embargo el compuesto del título se purificó mediante
CL-EM preparativa (III).
CL-EM: t_{R} = 0,90 min;
[M+H]^{+}: 556,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1, con
(S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano
reemplazando
tetrahidro-2H-piran-4-ol
y empleando DMF en lugar de THF. Sin embargo el compuesto se
purificó mediante cromatografía de columna (EA/Hept 3/7).
CL-EM: t_{R} = 1,06 min;
[M+H]^{+}: 612,39.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 27.1 reemplazando al intermedio 5.1. Sin embargo el
compuesto se redisolvió en tolueno y el disolvente se retiró
mediante evaporación retirando el TFA residual.
CL-EM: t_{R} = 0,91min;
[M+H]^{+}: 556,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.1, con
Z-(L)-Asp(OtBu)-OH
reemplazando
Z-(L)-Asp(OtBu)-OH.
CL-EM: t_{R} = 0,96 min;
[M+H]^{+}: 464,36.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 28.1 reemplazando al intermedio 1.1 y empleando EA en
lugar de EtOH.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): 4,15
(c, 2H); 4,05 (dd, 1H); 3,6 a 3,4 (m, 8H); 2,6 (dd, 1H); 2,4 (dd,
1H); 1,6 (s, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,25 (t, 3H).
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el
intermedio 28.2 reemplazando al intermedio 1.2. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante cromatografía de columna (EA/Hept
3/7).
CL-EM: t_{R} = 1,06 min;
[M+H]^{+}: 546,42.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el
intermedio 28.3 reemplazando al intermedio 1.7 y
3-hidroxitetrahidrofurano reemplazando
2-(2-metoxietoxi)etanol. Sin embargo el
compuesto se purifica mediante cromatografía de columna preparativa
(DCM/MeOH/AcOH 95/4,5/0,5).
CL-EM: t_{R} = 0,88 min;
[M+H]^{+}: 542,40.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-bencil-piperazina (1,97 ml) y
NEt_{3} (1,9 ml) en DCM (100 ml) se agregó cloroformiato de
n-butilo (1,47 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. Se agregó agua, la fase orgánica se separó,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se retiró mediante evaporación
produciendo 3,13 g de un aceite amarillo.
CL-EM: t_{R} = 0,73 min;
[M+H]^{+}: 277,42.
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 29.1 reemplazando al intermedio 1.1.
CL-EM: t_{R} = 0,54 min;
[M+H+MeCN]^{+}: 226,39.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.1, con el
intermedio 29.2 reemplazando
1-etoxicarbonilpiperazina y empleando DCM en lugar
de DCM/THF.
CL-EM: t_{R} = 1,04 min;
[M+H]^{+}: 506,49.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 29.3 reemplazando al intermedio 1.1 y empleando
EtOH/AcOH (100/1) en lugar de EtOH.
CL-EM: t_{R} = 0,75 min;
[M+H]^{+}: 372,49.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.7, con el
intermedio 29.4 reemplazando al intermedio 1.2. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante cromatografía de columna (EA/Hept
3/7).
CL-EM: t_{R} = 1,13 min;
[M+H]^{+}: 588,49.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el
intermedio 29.5 reemplazando al intermedio 1.7 y
3-hidroxitetrahidrofurano reemplazando
2-(2-metoxietoxi)etanol. Sin embargo el
proceso posterior del compuesto fue según se describe a
continuación: se agregaron agua y DCM a la mezcla de reacción, se
agregó TFA a la fase orgánica y después de 1 h de agitación, los
disolventes se retiraron. El residuo se purificó mediante
CL-EM preparativa (IV) obteniéndose el compuesto
deseado.
CL-EM: t_{R} = 0,97 min;
[M+H]^{+}: 584,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1, con el
intermedio 29.5 reemplazando al intermedio 1.7,
(S)-(+)-3-hidroxitetrahidrofurano
reemplazando
tetrahidro-2H-piran-4-ol
y empleando DMF en lugar de THF. Sin embargo el compuesto se
purificó mediante cromatografía de columna (EA/Hept 2/8 a EA).
CL-EM: t_{R} = 1,16 min;
[M+H]^{+}: 639,50.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 30.1 reemplazando al intermedio 5.1. Sin embargo el
compuesto se purificó mediante cromatografía de columna (EA a
EA/MeOH 10/1).
CL-EM: t_{R} = 1,03 min;
[M+H]^{+}: 584,13.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.8, con el
intermedio 29.5 reemplazando al intermedio 1.7 y
(R)-(-)-3-hidroxitetrahidrofurano
reemplazando 2-(2-metoxietoxi)etanol. Sin
embargo el compuesto se purificó mediante cromatografía de columna
(EA/Hept 3/1, EA, EA/MeOH 9/1 luego 7/3).
CL-EM: t_{R} = 0,99 min;
[M+H]^{+}: 584,29.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 24). CL-EM: t_{R} =
1,09; [M+H]^{+}: 670,51.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 25). CL-EM: t_{R} =
1,13 min; [M+H]^{+}: 642,41.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 27). CL-EM: t_{R} =
1,06 min; [M+H]^{+}: 612,39.
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 30). CL-EM: t_{R} =
1,16 min; [M+H]^{+}: 639,50.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se obtuvo como un producto
secundario durante la reacción llevada a cabo para la síntesis del
Ejemplo 31.
CL-EM (A): t_{R} = 1,12 min;
[M+H]^{+}: 640,37.
\newpage
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.1, con
N-bencil-4-hidroxipiperidina
reemplazando
tetrahidro-2H-piran-4-ol
y con el intermedio 29.5 reemplazando al intermedio 1.7.
CL-EM (A): t_{R} = 1,00 min;
[M+H]^{+}: 743,09.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1, etapa 1.2, con el
intermedio 37.1 reemplazando al intermedio 1.1 y empleando MeOH en
lugar de EtOH.
CL-EM (A): t_{R} = 0,94 min;
[M+H]^{+}: 653,14.
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 5, etapa 5.2, con el
intermedio 37.2 reemplazando al intermedio 5.1. Sin embargo el
compuesto se trabajó según se describe a continuación: la mezcla de
reacción se sometió a evaporación, el residuo se redisolvió en EA y
se agregó una solución de Na_{2}CO_{3} hasta pH 8; las fases se
separaron y la fase acuosa se llevó hasta pH 7 mediante la adición
de una solución de HCl 1 M; luego de la adición de EA, el compuesto
se separó mediante precipitación y se filtró y se secó bajo alto
vacío.
CL-EM (A): t_{R} = 0,84 min;
[M+H]^{+}: 597,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó empleando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 37, salvo que la última
etapa no se llevó a cabo.
CL-EM (A): t_{R} = 0,94 min;
[M+H]^{+}: 653,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células de ovario de hámster chino
(CHO) con expresión recombinante del receptor humano P2Y_{12} en
placas de cultivo de 24 pocillos. Las células se lavaron tres veces
con tampón de unión (50 mM de Tris pH 7,4, 100 mM de NaCl, 1 mM de
EDTA, 0,5% de BSA). Las células se incubaron después con 0,5 ml por
pocillo de tampón de unión que contenía
2-metil-tio-adenosina
5'-difosfato
(2-metil-S-ADP)
marcado con tritio (entre 100.000 y 300.000 dpm por pocillo) y
diversas concentraciones de los compuestos de ensayo. Después de
incubación a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavaron las
células tres veces con tampón de unión. Entonces, se solubilizaron
las células mediante la adición de 0,5 ml de tampón de
solubilización (SDS, NaOH, EDTA). El contenido de cada pocillo se
transfirió después en viales para contador
beta-counter y se agregaron 2,0 ml de licor de
centelleo Ultima Gold. Después de la cuantificación de la
señal asociada a las células, se calculó la magnitud de la
inhibición en relación con una inhibición máxima demostrada por la
adición de un exceso de
2-metil-S-ADP
frío.
Empleando el procedimiento descrito
anteriormente para el ensayo de unión al receptor P2Y_{12}, se
midieron IC_{50}s en el rango desde 12 nM hasta 1045 nM, con un
valor promedio de alrededor de 190 nM, para los compuestos de los
ejemplos 1 a 17, 24 a 31, y 37.
Por ejemplo, se podrían obtener los siguientes
resultados para los compuestos de los ejemplos empleando el
procedimiento descrito anteriormente para el ensayo de unión al
receptor P2Y_{12}:
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los siguientes resultados adicionales se
podrían obtener para los compuestos de los ejemplos empleando los
procedimientos descritos anteriormente para el ensayo de unión al
receptor P2Y_{12}:
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula I
en el
que
R^{1} representa fenilo opcionalmente
substituido 1 a 3 veces por substituyentes cada uno seleccionado de
manera independiente a partir del grupo constituido por halógeno,
metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R^{2} representa un grupo alcoxialcoxialquilo,
un grupo dihidroxialquilo, un grupo dimetoxi alquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo;
o R^{2} representa un grupo de fórmula
en el
que
bien m es 1 y n es 2 ó 3, o bien m es 2 y n es
2; y
X representa O, S, NH, NR^{3}, SO o
SO_{2};
R^{3} representa alquilo o arilalquilo;
o también R^{2} representa
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo;
cada uno de R^{4} y R^{5} representa de
manera independiente hidrógeno o metilo;
R^{6} representa alcoxi; e
Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z
representa -OH, -COOH, ciano, tetrazolilo o -COOR^{7},
representando R^{7} alquilo;
o una sal de dicho compuesto.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} representa fenilo opcionalmente substituido
una vez con halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo y
trifluorometoxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} representa un grupo alcoxialcoxialquilo, un
grupo dihidroxialquilo, un grupo dimetoxi alquilo o un grupo
(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-alquilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{2} representa un grupo de fórmula
o R^{2} representa
2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que uno de R^{4} y R^{5} representa hidrógeno y el
otro representa hidrógeno o metilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Y representa alquileno o fenilalquileno, y Z representa
-OH o -COOH o tetrazolilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que Y representa -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, y Z
representa -COOH.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona a partir del grupo constituido por:
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2-fenil-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,3-dimetoxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-bu-
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-carboxi-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-carboxi-2-{[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-p-tolil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-bu-
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-buti-
ril)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
ril)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-(4-carboxi-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
\newpage
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-ciano-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-hidroxi-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-(1H-tetra-
zol-5-il)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
zol-5-il)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-terc-bu-
toxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
toxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-(4-terc-butoxicarbonil-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-ami-
no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-ami-
no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
no)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[tetrahidro-furan-3-iloxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[tetrahidro-furan-3-iloxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-a-
mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-a-
mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
mino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[6-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
\newpage
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-tiopiran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-terc-butoxicarbonil-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-car-
bonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
bonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-terc-butoxicarbonil-2-({2-fenil-6-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-[(S)-4-terc-butoxicarbonil-2-({2-fenil-6-[(R)-(tetrahidro-furan-3
il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster butílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
y
-
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico
éster butílico del ácido; o una sal farmacéuticamente aceptable de
dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que se selecciona a partir del grupo constituido por:
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-carboxi-2-({6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2-fenil-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-((R)-2,3-dimetoxi-propoxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-bu-
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-carboxi-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-(4-fluoro-fenil)-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-carboxi-2-{[6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-2-p-tolil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-bu-
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
tiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-buti-
ril)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
ril)-3-metil-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-(4-carboxi-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-4-ciano-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-carboxi-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-hidroxi-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-(1H-tetra-
zol-5-il)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
zol-5-il)-butiril]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[6-(1-metil-piperidin-3-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-((S)-2-{[6-(1-bencil-piperidin-4-iloxi)-2-fenil-pirimidin-4-carbonil]-amino}-4-terc-bu-
toxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
toxicarbonil-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
4-[(S)-3-(4-terc-butoxicarbonil-fenil)-2-({2-fenil-6-[(tetrahidro-furan-3-il)oxi]-pirimidin-4-carbonil}-amino)-propionil]-piperazin-1-carboxílico;
- Éster etílico del ácido
((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
y
- Éster etílico del ácido
4-((S)-4-terc-butoxicarbonil-2-{[2-fenil-6-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-iloxi)-pirimidin-4-carbonil]-amino}-butiril)-piperazin-1-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula I según se define en
la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso como un medicamento.
11. Una composición farmacéutica que contiene al
menos un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación
1, o una sal farmacéutica del mismo, y un portador, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto de fórmula I según se
define en la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
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|---|---|---|---|
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