TW200829247A - 2-phenyl-6-aminocarbonyl-pyrimidine derivatives - Google Patents

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Kurt Hilpert
Emmanuel Meyer
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

200829247 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於2-苯基·6·胺基羰基-嘧σ定衍生物及其在治 療及/或防止與血小板凝集相關之周邊血管、内臟血管、 肝血管及腎血管、心血管及腦血管疾病或病狀中作為 Ρ2叉:體拮抗劑之用途，該等疾病或病狀包括人類及其 他哺乳動物之血栓症。 【先前技術】
止血係指維持血管系統中血液之流動性及藉由迅速形成 固體血塊來防止血管損傷之後過度失血之自然平衡。血管 損壞之後，血官收縮及血小板黏著立即出現，隨後血小板 凝集，啟動凝血級聯反應且最終亦啟動纖維蛋白溶解系 統。止血異常可導致過量出血或血栓症，兩者均為危及生 命之狀況。 過去數年中基於不同作用機理已發展一系列抗血小板藥 劑。在抗血小板治療中最廣泛使用之藥劑為阿司匹林 (aspirin)其不可逆轉地抑制環加氧酶_丨且藉此影響凝血 脂素途徑。雖非最佳有效的，但用阿司匹㈣療仍係標準 化治療，參考其比較及判斷新療法。 如磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達莫（dipyridamole)及西洛他唑 ⑹;"加01)，以及、維生素K拮抗劑（華法林，醫farin)之其 他樂物係市售#，但不顯示該等藥物之所有需要之特徵。 止上J板凝集之三種靜脈内適用之有效之GPIIb/IIIa受 體拮抗劑(阿昔單抗(abciximab)、埃替菲巴肽(eptifibatide) 125468.doc 200829247 及替羅非班（tirofiban))可自市場上獲得。此外，迄今為止 一些經口服有效之GPIIb/„Ia拮抗劑（例如西拉非班 (sibrafiban)、珍米洛非班（xemil〇fiban)或奥波非班 (orbofiban))仍未在臨床發展上獲得成功。 在用兩種血小板ADP受體P2Yl&P2Yi2干擾之血小板的 活化及凝集中5’-二磷酸腺苷（ADP)為關鍵介體。 已識別血小板ADP受體之拮抗劑且顯示對血小板凝集及 抗血栓活性之抑制作用。迄今為止已知之最有效的拮抗劑 為σ塞吩并吼°定（嗟氣匹定（tiCl〇pidine)、氯σ比格雷 (clopidogrel))及CS-747，其已臨床上用作抗血栓劑。可表 明該等藥物經由其反應性代謝物不可逆轉地阻止Adp受體 亞型P2Y12。 如 AR-6993 1MX(坎格瑞洛，Cangrelor)或 AZD6 140 之某 些P2YU拮抗劑已到達Π期臨床研究。該等抑制劑為抑制 ADP依賴性血小板凝集之選擇性血小板adp受體拮抗劑且 在活體内有效。 在W0 02/098856及W0 2004/052366中，已將哌嗓基^炭 基甲基胺基羰基-萘基或哌嗪基-羰基甲基胺基羰基_喹啉基 衍生物描述為ADP受體拮抗劑。 然而，僅少數2-苯基-4-(羰基甲基胺基羰基）-嘧啶衍生物 在此項技術中已知··實際上，僅JP 5 3 073 5 86描述具有該基 元（如抗生素）之盤尼西林（penicicillin)衍生物。 【發明内容】 本發明首先係關於式I之化合物： 125468.doc 200829247 zR2
且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥學上 其中： 可接受之鹽） f R表示視情況經取代基取代1至3次（較佳視情況取代一次 或兩次且更佳視情況取代一次）之苯基，該等取代基各自 獨立地選自由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧 基組成之群； 2 ϋ R表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二曱氧基烷基或 (2,2-二甲基—[L3]二氧戊環_4_基）_烷基； 或R2表示下式之基團：
(rfe-X * ^)n， 其中： m為1且n為2或3，或m為2且η為2 ;且 X表示 Ο、S、ΝΗ、NR3、so或 S〇2 ; R3表示烧基或芳基烧基； 或R2亦表示2,2,6,6·四甲基-派淀_4-基； 125468.doc 200829247 R及R中之每一者獨立地表示氫或甲基； R6表示院氧基；且 Y表示伸烷基或苯基伸烷基，且z表示_〇H、_c〇〇H、氰 基、四峻基或-COOR7 ’ R7表示烷基。 式I之化合物可含有—或多個立體對稱中心或不對稱中 心’諸如-或多個不對稱碳原子。因此幻之化合物可呈 立體異構體混合物或較佳為純立體異構體形式存在。立體 異構體混合物可以熟習此項技術者所知之方式分離。 式I之化合物為P2Yl2受體拮抗劑。因此，其適用於治療 (包括組合治療）’#中其可廣泛用作金小板活化、凝集及 去賴粒之抑制劑，用作血小板去凝集之促進劑或用作抗血 栓劑。 以下段落提供本發明化合物之各種化學部分之定義。除 ㈣外明確陳述定義提供較寬或較窄之定義，否則意欲將 該等定義均勻地應用於整個說明書及申請專利範圍。 +術語”鹵素”係指m切，較佳係指氟、氣或漠 且更佳係指氟。 ❖除非另外規定，否則術語"烷基，，（單獨使用或組合使用) 係指含有1至7個碳原子之直鏈或支鏈烷基（例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁第二丁基、第三 丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基、正 庚基或異庚基），且更佳為含有1至4個碳原子之直鏈或 支鏈烷基。 除非另外規定，否則術語”烷氧基"（單獨使用或組合使 125468.doc 200829247 用Μ系指含有⑽碳原子之飽和直鏈或支鏈燒氧基(例 如甲乳基、乙氧基、丙氧基、I丙氧基、丁氧基、異丁 • =基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、新錢 、 1、異戊氧基、正己氧基或異己氧基），且較佳為含有i .、 至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷氧基。 〇本文所用之術語，，院氧錢氧基燒基,,係指具有⑴個 碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中丨個氫原子已由具有^至 〇 3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基置換，其中該烷氧基本 身經具有1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基取代。在烷 氧基燒氧基燒基中，較佳為甲氧基院氧基院基（其實例 為2-(2-甲氧基_乙氧基）_乙基））。 ❖如本文所用之術語，，二羥基烷基”係指如前所定義之烷 基，其中與烷基之不同原子連接之2個氫原子已由羥基 (亦即_〇H)置換。二羥基烷基之實例包括(但不限於)2,3_ 一舞·基-丙基。 〇 ♦♦♦如本文所用之術語，，二甲氧基烧基，，係指如前所定義之烧 基，其中與烷基之不同原子連接之2個氫原子已由甲氧 基（亦即och3)置換。二甲氧基烧基之實例包括（但不限 - 於）2,3-二甲氧基-丙基。 口本文所用之術語”(2,2二f基-M]二氧戍環冰基）_烧 基係扣具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中工個 氫原子已由2,2-二甲基-[L3]二氧戊環基置換。（2,2_ 一甲基_[1，3]二氧戊環_4-基>烷基之實例包括（但不限 於）W-2,2_二f基w，3]二氧戊環+基甲基及⑺_2,2_二 125468.doc 200829247 甲基-[1，3]二氧戊環 [1，3]二氧戊 環基 基甲基（且尤其為 甲基）。 二甲基-
♦:♦術語”芳某”孫扣S + 係」曰具有1個、2個或3個環之芳族環狀臭 團，其具有ό至14個碳環屌早 土 、’、 較佳具有ό至1 〇個碳環原 子，例如係指苯基或蔡基（且特別係指苯基）；另外原 術語"芳基"亦可指二氫節基 2_基)、四氫萘、聯笨-二=. 丞及本开[丨，3]間二氧雜環戊烯 土。本文所定義之任何芳基（且尤其為任何苯基）可細 1個、2個或多個取代基（較佳經⑴個取代基，更佳經工 或2個取代基且特別經⑽取代基）取代，其各自獨立地 選自由鹵素、烧基、烧氧基、經基甲基、乙醯基、甲燒 石買醯基、二氣甲基、三氟甲氧基、叛基、烧氧基幾基、
胺基、氰基及石肖基組成之群。芳基之特定實例為苯基、 聯苯-4-基、2-氟苯基、3_氟苯基、4_氟苯基、2_氯苯 基、3 -氯笨基、4-氯苯基、2-甲氧基苯基、3_甲氧基苯 基、‘甲氧基苯基、2_甲基苯基、3_甲基苯基、4_甲基 苯基、2-三氟甲基苯基、3_三氟甲基苯基、4_三氟甲基 苯基、4-三氟甲氧基苯基、2,4_二氟苯基、3，‘二氟苯 基、2,4-二甲氧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、4_ 經基甲基本基、5 -胺基-2,4 -二氟苯基及2,4 -二甲基苯 基。 ❖如本文所用（單獨或以任何組合形式）之術語”芳基烷基，， 係指經由烷基附加至母體分子部分之芳基，然而，其中 芳基可未經取代或經1至3個取代基取代，其中該等取代 125468.doc -11 - 200829247 基係獨立地選自由齒素、烷基、烷氧基、三氟甲基及三 氟甲氧基組成之群。芳烷基之代表性實例包括（但不限 於）节基、2-苯基乙基、3_苯基丙基及2-萘-2-基乙基。 ❖單獨或以組合形式使用之術語”伸烷基”係指具有1至6個 碳原子且較佳具有丨至4個碳原子之直鏈及支鏈二價飽和烴 基。伸烧基之代表性實例包括（但不限於）亞甲基（-CH2-)、 伸乙基（-CH2-CH2-)、伸正丙基（_(：Η2_(：Η2_(：Η2_)及伸異 丙基（_CH2_CH(CH3)-)。 ❖如本文所用之術語，，苯基伸烷基”係指未經取代之二價苯 基烷基，其中烷基係如前所定義，該二價基團係藉由苯 基之碳原子中之一者於一側面上及藉由烷基之碳原子中 之一者於另一側面上與分子之其餘部分連接。 ♦♦如本文所用之術語”苯基烷基"係指如前所定義之烷基， 其中1個氫原子已由未經取代之苯基置換。苯基烷基之 代表性實例包括（但不限於）苄基、2_苯基乙基及苯基 丙基。 此外，接近原子所置放之符號，，*"將用以表示基團至分 子之其餘部分之連結點。舉例而言：
表示四氫哌喃-4-基。 此外以下段落提供各種其他術語之定義。除非 確陳述定義提供較寬哎# ’、 卜明 罕見次敉乍之疋義，否則意欲將該等定義 125468.doc 200829247 均勻地應用於整個說明書及申請專利範圍。 、術西篥予上可接受之鹽”係指無毒之無機或有機酸及/ 或鹼加成鹽。可參考，，Salt selecti〇n f〇r basic drugs，，， 乂 P/mrm. (1986)，33, 201417。 如本文所用之術語，，室溫”係指25。〇之溫度。 除非關於/里度使用，否則在本申請案中置放於數值，，X，， 之刖的術浯約”係指由χ減去又之1〇%至又加上χ之❶之間 隔’且較佳係指由X減去义之5%至χ加上乂之5%之間隔。 在溫度之特定情況下，在本申請案中置放於溫度” Υ”之前 的術語"約”（或者術語”大約”）係指由溫度Υ減去1〇它至Υ加 上10 C之間隔，且較佳係指由γ減去5t：至γ加上5。〇之間 隔。 式I之化合物尤其將為式IcE之化合物：
其中： R1表示視情況經齒素或甲基取 125468.doc 200829247 (2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環_4_基）_燒基； 或R2表示下式之基團：
(r)m X 其中： m為1且η為2或3，或m為2且η為2;且 X表示0、S、ΝΗ或NR3(且較佳表示〇、NH4Nr3); R3表示烧基或苯基烧基； 或R亦表示2,2,6,6-四甲基-派σ定_4_基； R4及R5中之一者表示氫或甲基且另一者表示氫； R6表示烷氧基；且 Υ表示伸烷基或苯基伸烷基，且ζ表示_OH、_c〇〇H、氰 基、四嗤基或-COOR7，R7表示烷基。 較佳式I化合物將為其中存在以下特徵中之至少一者之 彼專化合物： ♦> R1表示視情況經取代基取代一次或兩次之苯基，該等取 代基各自獨立地選自由_素、甲基、甲氧基、三氟甲基 及二鼠甲氧基組成之群； ♦>R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基或（2,2-二f基_ D，3]二氧戊環-4-基）—烷基； 或R2表示下式之基團·· * 125468.doc •14· 200829247 其中： m為1且η為2或3，或m為2且η為2 ;且 X 表示 Ο、S、ΝΗ 或 NR3 ; ' R3表示烷基或芳基烷基； • 或r2亦表示2,2,6,6-四甲基-旅咬基； ❖ Υ表示伸烷基或苯基伸烷基，且Ζ表示-OH、-COOH、氰 基或四嗤基； 、 R6表示具有1至4個碳原子之烷氧基（例如乙氧基或正丁 氧基）。 更佳式I化合物將為存在以下特徵中之至少一者之彼等 化合物： + R1表示視情況經鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟 甲氧基取代一次之苯基； ♦♦♦ R表示烧乳基烧氧基烧基或（2,2-二甲基_[ι，3]二氧戊環 4-基）-烷基； ; 或R2表示下式之基團：
(r)s-X 其中： m為1且η為2或3，或m為2且η為2 ;且 X表示Ο、ΝΗ或NR3 ; R3表示烷基或苯基烷基； 或R2亦表示2,2,6,6·四甲基-哌啶-4-基； 125468.doc -15- 200829247 Y表示伸烷基或苯基伸烷基，且Z表示-〇H、-COOH或四 唑基（且特別表示-OH或-COOH); ♦♦♦R及R中之一者表示氫或甲基且另一者表示氫； R6表示具有1至3個碳原子之烷氧基。 甚至更佳式I化合物將為存在以下特徵中之至少一者之 彼等化合物： ❖ R1表示視情況經鹵素或甲基取代一次之苯基； ❖ R2表示下式之基團：
(r)s——X 其中： m為1且η為2或3，或m為2且η為2 ;且 X表示Ο、ΝΗ或NR3 ; R3表示烧基或苯基烧基； 或R亦表示2,2,6,6_四甲基_派^定·4_基； <♦ Υ表示伸烷基或苯基伸烧基且Ζ表示_c〇〇h ; ♦♦♦R及R5中之一者表示氫或甲基且另一者表示氫； <♦ R6表示具有1至3個碳原子之烷氧基。 尤其較佳式I化合物將為存在以下特徵中之至少一者之 彼等化合物： ❖ R1表示苯基； ❖ R2表示下式之基團： 125468.doc -16- 200829247 (i)m ^ 其中： m為1且n為2或3，或m為2且n為2;且 X表示Ο、ΝΗ或NR3 ; R表不烧基或苯基烧基； ♦> Υ表示伸烷基且Ζ表示-COOH ; R4及R5中之每一者表示氫； ❖ R6表示乙氧基。 此外，當R2表示如式I中所定義之π ^ 、下式之基團時：
(l^m X R2將較佳選自由四氫哌喃-4_基、四翁 匕丞π南-4 -基、；[_甲美 哌啶-3·基、"基-哌啶-4_基及四氫呋喃·3_基組成：群 (R2特別為四氫哌喃-4-基、1-甲基_哌啶# 巫 卜卞基_ 口辰 啶_4_基或四氫呋喃-3-基，尤其為四氫呋喃_3•基）。 此外，更一般而言，R6將較佳表示具有1至5個碳原子之 烷氧基，尤其為具有2至4個碳原子之烷氧基。更佳地，當 R6表示具有3個以上碳原子之院氧基時，烷氧基鏈將為= 性的；例如’當R6為具有4個碳原子之烷氧基時，Μ較佳 為正丁氧基。 尤其較佳為式I化合物（或其鹽，尤其其醫藥學上可接受 之鹽）之以下主要實施例。 125468.doc -17- 200829247 根據本發明之一個主要實施例，式z化合物將為R2表示 烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二甲氧基烷基或（2,2-二 甲基Π ’3] —氧戊％ -4-基）-烧基之化合物；整個說明書及 申請專利範圍中該等化合物將全體由”式1之化合物，，表 示在此倘况下，式II化合物將較佳為該等下列化合物， 其中： R表示視h況經取代基取代一次或兩次之苯基，該等取 代基各自獨立地選自由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基 及三氟甲氧基組成之群； _ R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二甲氧基烷基 或（2,2-二甲基_[1，3]二氧戊環基）-烷基； _ R4及R5中之每一者獨立地表示氫或甲基； -R6表示烷氧基；且 -Y表示伸烧基或苯基伸烧基，且Z表示、-COOH、氰 基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。 較佳地，式IL化合物將至少具有以下特徵中之一者： ♦♦♦表示視情況經取代基取代一次之苯基，該取代基選自 由鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成之 群； ❖ R2表示烷氧基烷氧基烷基、二羥基烷基或（2,2_二甲基_ [1，3]二氧戊環-4-基）-烷基； ♦♦♦R及R中之一者表示氫且另一者表示氫或甲基； ❖ R6表示具有1至4個碳原子之烷氧基； ♦♦♦ Y表示伸烧基或苯基伸烧基，且Z表示_〇h、—COOH、氰 125468.doc -18- 200829247 基或四。坐基（且較佳地γ表示伸烷基，且Z表示_〇h、 -COOH或四嗤基）。 更佳地’式IL化合物將至少具有以下特徵中之一者： ❖ R1表示視情況經取代基取代一次之苯基，該取代基選自 由鹵素甲基及甲氧基組成之群（且特別為未經取代之 苯基）； ❖ R2表示烧氧基烧氧基烧基或（2,2_二甲基]⑶二氧戍環_ ‘基）-烷基； ❖ R4及R5中之每一者表示氫； ❖ R6表示具有丨至;^個碳原子之烷氧基（尤其表示乙氧基” ❖ Y表示伸烷基(較佳表示_ch2_、_CH2_CH2或_CH2-CH2_ CH2_且更佳表示_ch2_CH2_u z表示_c〇〇H。 根據本發明之另一主要眚渝办丨 斗，τ 要貫轭例，式1化合物將為R2表示 下式之基團的化合物：
或R2表示2,2，Μ·四甲基“底咬·4_基之化合物；整個說明書 及申請專利腳中該等化合物將全體由"式^化合物，，表 不。在此情況下，式1a合物將較佳為R1表示視情況經取 代基取代-次或兩次之苯基的化合物，該等取代基各自獨 立地選自…、甲基、甲氧基、三氟甲基及三說甲氧基 組成之群。 較佳地’式IR化合物將至少具有以下特徵中之一者： 125468.doc -19- 200829247 <♦ R1表示視情況經取代基取代一次之苯基，該取代基選自 由齒素、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基組成之 群； ❖ R2表示下式之基團：
(ds——X 其中： m為1且η為2或3，或m為2且η為2 ;且 X表示 Ο、S、ΝΗ 或 NR3 ; R3表示烷基或芳基烷基； 或R2亦表示2,2,6,6·四甲基·哌啶_4_基； ♦♦♦R及R5中之一者表示氫且另一者表示氫或甲基； ❖ R6表示具有1至4個碳原子之烧氧基； ❖ γ表示伸烷基或苯基伸烷基，且ζ表示_0H、_c〇〇H、氰 基或四嗤基（且較佳地γ表示伸烷基，且Z表示_〇h 或-COOH)。 更佳地，式IR化合物將至少具有以下特徵中之一者： ❖ R1表示視情況經取代基取代一次之苯基，該取代基選自 由i素 '甲&及甲氧基組成之群（且特別為未經取代之 苯基）； ❖ R2表示下式之基團： 125468.doc -20-
X 200829247 * wn • 其中： m為1且n為2或3，或m為2且n為2 ;且 X表示Ο、ΝΗ或NR3， R3表示烧基或苯基烧基； R4及R5中之每一者表示氫； ' +R6表示具有1至3個碳原+之烷氧基(尤其表示乙氧基)； Y表示伸烷基（較佳表示_CH2…CH2_CH2_或_cH2_cH2· CH2-且更佳表示z表示c〇〇H。 尤其杈佳為以下之通式I之化合物以及其鹽（尤其為其醫 藥學上可接受之鹽）： 羧基-2-({6-[2-(2_甲氧基_乙氧基）_乙氧基]_2-苯 基咬-4-羰基卜胺基）_丁醯基]_哌嗪甲酸乙酯； MW-4-羧基-2-{[6-(⑻-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環_4•基 j 〃 甲氧基）_2_苯基-嘧啶-4-羰基]•胺基}-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸 乙酯； 4-((S)-4·羧基-2-{[6-((5>2,3-二羥基-丙氧基l·2·苯基-嘧 σ疋-4-幾基]-胺基卜丁酿基）_旅0秦甲酸乙g旨； 4_((5>4_ 羧基-2-{[6-((/?)·2,3-二甲氧基-丙氧基）-2-苯基· 嘧啶-4-羰基]-胺基}_ 丁醯基 > 哌嗪甲酸乙酯； 4-(β)-4-羧基·2-{[2-苯基·6·(四氫-哌喃基氧基）-嘧啶-4-%基]-胺基}-丁醯基）_0辰嗪_1-曱酸乙_; 125468.doc -21 - 200829247 4-((6>4-羧基-2-{[6-(1-甲基-哌啶-3-基氧基）-2-苯基—嘧 咬-4-幾基]•胺基}-丁酿基）-旅唤-1-甲酸乙酉旨， 4-((5>2-{[6-(1·苄基·哌啶-4-基氧基）-2-苯基-嘴°定-心幾 基]-胺基}-4 -窥基-丁酿基）-旅唤-1-甲酸乙酉旨， 4-((5>4-羧基·2-{[2-(4-氟-苯基）-6-(四氫-咬喃_3_基氧 基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙醋； ((幻-4-羧基-2-{[6-(四氫-呋喃-3-基氧基）-2-對甲苯基密 啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-旅嗪-1-甲酸乙酯；
((5>4_羧基·2_{[2-苯基-6_(四氫_呋喃-3-基氧基）_嘧啶_4- 羰基]-胺基}-丁醯基）-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4_[(5")-3-(4 -魏基苯基）-2-({2 -苯基 _6-[(四氫夫 ϋ南-3 -基） 氧基]-嘧啶-4-羰基}-胺基）-丙醯基]-旅嗓甲酸乙酯； 4-((5>4-魏基_2-{[2_苯基- 6-(派π定_4_基氧基）_α密σ定-4-羰 基]-胺基}-丁酿基）-0辰°秦-1-甲酸乙酉旨； 4-((*S>4-羧基-2-{[2-苯基·6-(2,2,6,6·四甲基-哌啶-4-基氧 基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）_哌嗪_丨_甲酸乙酯； 4-[⑺-4-氰基-2-({2-苯基-6_[(四氫咬喊_3-基）氧基]_喷 咬-4-幾基}-胺基）-丁醢基]-旅嘻4、甲酸乙醋； 心⑽冰叛基冬{[2·苯基心（四氫“夫喃小基氧基）_嘴咬_ 4·獄基]-胺基}-丁醯基）-旅嗪-1 ·甲駿乙^ · 4-[(幻-3-經基-2-({2-苯基-6_[(四氫-咬喃小基）氧基]-喷 咬-4-幾基}_胺基）-丙醢基μ哌嗪-κ甲酸乙酿； 嘀-3 -基氧基）_哺咬-4·幾 基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(iS)-2-{[2·苯基-6-(四氫-α夫 基]-胺基}-4_(1 i/·四唾-5_基）-丁隨 125468.doc -22- 200829247 4-((5)-4 -第二丁氧基幾基- 2-{[2 -苯基- 6-(四氫-旅ϋ南、4 I 氧基）_嘴咬-4 -魏基]-胺基}_ 丁酿基）-略嘻-1 -甲酸乙g旨； 4-(($)-4-弟二丁乳基幾基- 2-{[6_(1_甲基·旅σ定_3_基氧烏） 2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙|旨； 4_((5")-2-{[6-(1-节基-旅σ定-4-基氧基）_2_苯基-哺喷4、 〜卞罗炭 基]-胺基}-4-第三丁氧基羰基-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙賴· 4-[(5>3_(4-第三丁氧基羰基-苯基）-2_({2_苯基_6_[(四氣 呋喃-3-基）氧基]-嘧啶-4-羰基卜胺基）-丙醯基]-哌嗪 τ 乙酯； ((5>4-第三丁氧基Μ基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基） 嘧啶-4-羰基]-胺基}_ 丁醯基）_哌嗪―丨-甲酸乙酯； 4-((5>4-第三丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2,2,6,6_四甲基 旅啶-4-基氧基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪_丨· 、 丫酸 乙酯； 4_(⑺-4-羧基_2-{[6·(3-經基-2-經基甲基-丙氧基）_2_苯 基-嘧啶-4-羰基]-胺基丁醯基）_哌嗪_；[-甲酸乙酯； 4-(〇S>4-羧基_2-{[2_苯基·6·(四氫·嘆喃-4·基氧基）_喷口定 4-羰基]-胺基}-丁醯基）_旅嘹-1-甲酸乙酯； 4-[(5>4邊基_2_({2_苯基-6·[⑻_(四氫-吱喃_3_基）氧基] 嘧啶-4·羰基卜胺基）-丁醯基]-哌嗪_丨·甲酸乙酯； 4-[⑺-4-羧基-2-({2_苯基_6-[(5>(四氫-吱喃-3-基）氧基 嘧啶-4-羰基}-胺基）-丁醯基卜哌嗪_丨-甲酸乙酯； 4-[(5>4-羧基_2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]n 4 -幾基}-胺基）-丁醯基]-旅嗓-1-甲酸乙酉旨； 125468.doc -23- 200829247 4-[(幻-4-羧基-2-({2-苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基卜嘧啶· 4-羰基}-胺基）-丁醯基]-哌嗪-1-甲酸丁酯； 4-[(5>4-羧基-2-({2-苯基-6-[〇S>(四氫-呋喃-3-基）氧基;μ 嘧啶-4-羰基}-胺基）-丁醯基]-哌嗪-1-甲酸丁酯； 4-[(5)-4-魏基-2-({2-苯基-6-[(/〇-(四氫-吱。南-3-基）氧基卜 嘧啶-4-羰基}-胺基）-丁醯基]-哌嗪-1-甲酸丁酯； 4_((5>4_第三丁氧基羰基-2-{[6·(2,2-二甲基-[1，3]二。惡 、 烷-5-基甲氧基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基丁醯基）-哌嗪_ 1 -甲酸乙酯； 4-((5")-4_第三丁氧基羱基- 2-{[2 -苯基_6-(四氫-嗟喃-4 -基 氧基）-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4·[(5>4-第三丁氧基羰基-2_({2-苯基-6_[(6>(四氫-呋喃_ 3-基）氧基]-嘧啶-4-羰基}-胺基）-丁醯基]-哌嗪-1-甲酸乙 酯； 4-[(5>4-第三丁氧基羰基-2-({2-苯基-6-[(5>(四氫-呋喃_ ^ j %基）乳基]-嘴咬-4 -幾基}-胺基）-丁酿基]-旅唤-1-甲酸丁 酯； 4-[(5>4-第三丁氧基幾基-2-({2-苯基(四氫-吱喃- • 3基）氧基l·嘧啶-4-羰基}-胺基）-丁醯基]-哌嗪-1-甲酸丁 • 酯； 4-((5)-4-叛基-2-{[2-苯基- 6-(派唆·4-基氧基）-哺。定-4-罗炭 基]-胺基}-丁醢基）-派嗪-1-曱酸丁酯； 4-(〇S)-4-第三丁氧基羰基_2_{[2_苯基_6•(哌啶·4_基氧基）_ 嘧啶-4-羰基]-胺基丁醯基）_哌嗪甲酸丁酯。 125468.doc -24- 200829247 更尤其較佳為以下之通式i之化合物以及其鹽（尤其為其 醫藥學上可接受之鹽）： 4-[(5)-4_羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-2-笨 基-喷σ定魏基}-胺基）-丁醢基]•旅唤-甲酸乙酯； 4-((5>4_羧基 _2·{[6-((幻_2,2_二甲基 41，3]二氧戊環-4、基 甲氧基）-2-苯基-哺tr定-4-魏基]-胺基}-丁醯基）-派σ秦-1-甲酸 乙醋； 4-((5>4-羧基-2-{[6-((5>2,3-二羥基-丙氧基）-2-苯基-嘧 咬-4-幾基]•胺基}_ 丁醢基）-旅唤-1-甲酸乙酯； 4-((6>4-羧基-2-{[6-((幻·2,3-二甲氧基-丙氧基）_2_苯基_ 嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((5)-4-欵基-2-{ [2-苯基- 6-(四氫-旅喃-4-基氧基）_哺咬_ 4-幾基]-胺基}-丁醯基）-旅喚-1·甲酸乙酯； 4-(($)-4-敌基-2-{[6-(1-甲基-派17定-3-基氧基）-2-苯基-。密 σ定-4-幾基]-胺基} -丁酿基）-α辰嘻-1-曱酸乙酉旨； 4-(($)-2-{[6-(1_节基-娘咬-4-基乳基）-2 -苯基- π密咬_4·罗炭 基]胺基}-4 -叛基-丁酿基）_派嗓-1-甲酸乙酿； 4-((5)-4-羧基-2-{[2-(4氟-苯基）-6-(四氫-呋喃-3_基氧 基）_嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙g旨； ((*S) - 4 -叛基-2_{[6-(四鼠夫喃-3 -基乳基）-2 -對甲苯基-口密 啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯； ((S)·4·叛基-2_{[2_苯基- 6-(四氫-吱喃-3-基氧基）_p密淀 羰基]-胺基}-丁醯基）-3-甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4- [($)_3_(4-魏基-苯基）·2_({2·苯基-6-[(四氫“夫喃小基） 125468.doc -25- 200829247 氧基]_嘴咬-4-羰基}-胺基）-丙醢基]-旅σ秦_1-甲酸乙酉旨； 4-((5)-4-叛基-2-{[2_苯基-6-〇辰。定_4_基氧基）-嘴ϋ定_4_幾 基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1·甲酸乙酯； 4-((*S)-4-魏基-2·{[2·苯基-6-(2,2,6,6_四甲基-π辰咬—4-基氧 基）-續唆-4-魏基]••胺基} -丁醮基）_派嘻甲酸乙g旨； 4-[(5>4·氰基-2-({2-苯基-6-[(四氫_口夫口南_3_基）氧基卜口密 咬-4 -幾基}-胺基）-丁醯基]-旅唤-1 -甲酸乙g旨； 〇
4-(⑺_4邊基·2·{[2_苯基_6-(四氫-吱喃_3_基氧基）_嘴咬_ 4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[⑺-3-經基-2_({2-苯基冬[(四氫_吱喃_3_基）氧基]_嗜 咬-4 -幾基}-胺基）-丙醯基]-〇底唤-1-曱酸乙_ ; 4-[(*S)-2-{[2-苯基-6-(四氫-呋喃-3 -基氧基）_嘧啶_4_羰 基]-胺基}-4-(1丑-四唑-5-基）-丁醯基]-哌嗪_丨_甲酸乙酯； 4_(⑺冬第三丁氧基m{[2苯基+(四氫+南曰冰基 氧基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）_哌嗪甲酸乙酽· 土 4-((幻-4-第三丁氧基羰基_2-{[6-(1-甲基_哌啶_3_美# 2-苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）_哌唪 氧基> 贫卜肀酸乙酯； 4-((5>2-{[6-(1节基-口辰口定 _4_基氧基）_2 承暴·,。定 、，山 基]-胺基}-4-第三丁氧基羰基-丁醯基哌 _ _羰 常_丨-甲酸^ 4-[(Q-3_(4-第三丁氧基羰基-苯基）·2 _ S曰； •本基_6七知 甲酸 乙酯 呋喃-3-基）氧基]-嘧啶羰基卜胺基）_丙醯基]听秦 虱_ ((5>4-第三丁氧基羰基_2_{[2_笨基_6_(哌啶* 嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基兴哌嗪_丨_甲酸乙酯·基氧基）- 125468.doc -26- 200829247 本發明之其他目的為作為藥劑之 其醫藥學上可接受之鹽。 式U或式ICE)化合物 或 式1化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如 以醫樂組合物之形式用於經腸或非經腸投藥。
因此本發明亦係關於含有至少一種本發明化合物(特別 為式I或:CE之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學 上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。詳今 之’本發明係關於含有至少一種式1(或式Μ之化合物： 醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。 醫藥組合物之生產可以熟習此項技術者所熟知之方式 (參見例如Remington，㈣〇/
Pharmacy，^ 21^ (2005) "Pharmaceutical
Manufacturing” [由 Lippinc〇tt Williams & Wilkins 出版])藉 由產生所述之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情 況與其他治療上有價值之物質組合，與適當、無毒、惰 性、治療上相容之固體或液體載劑物質及（若需要）通常醫 藥佐劑一起形成草本製劑投藥形式來實現。 ♦>式I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥劑 且適用於··治療或預防包括以下之疾病：穩定型絞痛、 不穩定型絞痛、心肌梗塞、栓塞（包括動脈粥樣硬化之 併發症，特別為栓塞性中風）、動脈血栓症（包括動脈粥 125468.doc -27- 200829247 樣硬化之原發性動脈血栓併發症，特別為血栓性中 風）、靜脈血栓症（特別為深靜脈血栓症）、血管損壞或發 炎（包括血管炎、動脈炎及絲球體腎炎）繼發之血栓症: 靜脈閉塞性疾病、短暫性腦缺血發作、周邊血管疾病、 伴有或不伴有血栓溶解之錢梗塞、脊髓增生病、血小 板增多症、鐮狀細胞病、發炎性腸病、血栓性血小板減 少性紫癜、溶血性尿毒癥候群；
適用於防止敗血症、成人呼吸箸迫症候群、抗磷脂症候 群、肝素導致之血小板減少症及痙攣前症/痙攣之血检 性併發症； +適用於防止某些手術程序（特別為如血管成形術（pTc句 之冠狀血管再生成術、其他血管移植手術、動脈内膜切 除術或血管内支架放置術)後或意外損傷後之心血管併 發症； ♦:♦適用於防止器官移植排斥反應。 因此，一般而言，本發明之特定目的為式ζ(或式化 合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於上文所列出之 用途的藥劑及用於製造用以治療閉塞性血f病症之藥劑的 向吕，本發明 、丄以厂…v奶我再醫 二予上可接受之鹽用於製造用以治療及/或防止閉塞性血 目，症之樂劑的用途，以及係關於式工(或式W化合物用 :製造用以治療及/或防止與血小板凝集相關之周邊血 官、内臟血管、肝血管及腎血管、心血管及腦血管疾病或 125468.doc -28- 200829247 病狀之藥劑的用途，該蓉 動物之血栓症。“疾病或病狀包括人類及其他哺乳 >在上所提及之式！（或式Ice)化合物或其醫藥學上可接 =之鹽將製造藥劑之料中，較佳為用於製造用以治療 2預防心肌梗塞、動脈血栓症（特別為血栓性中風）、短暫 性腦缺止發作、周邊血管疾病及穩定性及 藥劑的用途。 疋f、、、人蓆之 :發明進-步係關於式j(或式Ice)化合物或其醫藥學上 可接受之鹽詩活體外保存域製品（例如保存血小板濃 於Λ止料血液或血㈣品處理機（諸如腎透析 機或血漿去除機）中之閉塞的用途。 本發明亦係關於治療該等病症之方法，
::需：治療之患者投與有效量之式!(或式Μ物： 其醫樂學上可接受之鹽。 明A ^然二化合物所指示之較佳化合物作必要修正適用 於式“以及式!或式Ice化合物之鹽及醫藥學上可 接文之鹽。同樣適用於作為藥劑之該等化 I::::::為一叫 ;用以>0療本發明之疾病的藥劑之用途 備根據本發明’式1(或式1CE)化合物可由《下所述以製 式I化合物之製備 縮寫： 以下縮寫用於整個說明書及實例中： 125468.doc -29- 200829247 abs. 無水 Ac 乙醯基 aq. 水性 CC 管柱層析法 cone. 濃縮的 DCC 1，3-二環己基碳化二醯亞胺 DCM 二氣甲烷 DIPEA 二異丙基乙基胺 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲醯胺 EA 乙酸乙酯 EDCI #-(3-二甲基胺基丙基乙基碳化二醯亞胺 Et 乙基 Hept 庚烧 Hex 己烷 HOBT 1-羥基苯并三唑 HV 高真空 MCPBA 間氯過苯甲酸 Me 甲基 /?-BuLi 正丁基鋰 org. 有機 Pd/C 鈀/碳 Ph 苯基 PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吼咯烷基鱗 125468.doc -30- 200829247 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析法 RT 室溫 tR 滯留時間 通用製備路徑： 各種式I化合物可用下文流程1中所概述之通用路徑製 備0
ί；
CI
τ 〇 ,r2
0 .R2
Yr Ο 0 ,R2
R1 Ν Η (Ι5) Ύ
OH (l_6) R1 流程1 125468.doc -31 - 200829247 在合適驗（諸如NaH)的存在下，其中z表示COOR7(亦即 通式1.1之化合物，其中γ、Ri、r2、r4、R5及R6如式j所定 義且Z’表不COOR7)，其中z表示〇Ν(亦即通式1.2之化合 物，其中Y、Rl、r2、R4、R5及R6如式I所定義且Z，表示 CN)或其中Z表示〇_PGi，pGi為醇官能基之合適保護基（亦 即通式Ι·3之化合物，其中γ、Ri、r2、r4、R5及R6如式冰 定義且Z’表示〇-PGi)之式〗化合物可藉由式h〇r2之醇進行 芳族取代反應轉化式Π化合物（其中Ri、r4、r5、r6、Y及 Z’具有如式Ι·1、ι·2或1.3之相同含義）的方式來製備（流程 1) ’該反應係於諸如THF、MeCN或DMF之合適溶劑中且 較佳在RT與80°C之間的溫度下進行。 隨後在熟習此項技術者所熟知之標準條件下式14化合物 可藉由水解相應之Z，為-C00R7 (R7為烷基）之式L1化合物 而獲得（流程1)。 視情況在ΖηΒι*2的存在下，式I · 5之四u坐衍生物可藉由利 用豐氮化鈉之熟知方法轉化相應之式Ι·2之氰基衍生物（其 中Ζ’為-CN)來製備（流程丨）。 式1.6化合物可藉由使相應之式ι·3化合物（其中ζ，為-Ορο1 且PG1為醇官 能基之 合適保 護基）去保護 來製備 （流程 1)。合適醇官能基保護基及保護及去保護方法為熟習此項 技術者所熟知（特別參見"Protective groups in organic synthesis' Greene Τ· W.及 Wuts P. G· Μ·，Wiley-Interscience， 1999) 〇 各種合成中間鱧之製備： 125468.doc -32- 200829247 式η化合物之製備 較佳在大約RT之溫度下，在諸如NEt3、DIPEA或TV-甲基 嗎啉之合適鹼的存在下及於諸如DCM、THF或DMF之合適 溶劑中，式II化合物可使用標準肽偶合方法（諸如PyBOP) 藉由使式III之哌嗪衍生物（其中Y、Z’、R4、R5及R6具有如 式II之相同含義）與式IV化合物（其中R1具有如式II之相同含 義）偶合來製備（流程2)。
式1U化合物之製備 i 較佳在大約RT之溫度下，視情況在諸如NEt3、DIPEA或 iV-甲基嗎啉之合適鹼的存在下及於諸如DCM、THF或DMF 之合適溶劑中，式III化合物可使用標準肽偶合方法（諸如 HOBT、EDCI、DCC、PyBOP、六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三（二甲基胺基）-鱗）藉由使式V之哌嗪衍生物（其中 R4、R5及R6具有如式III之相同含義）與式VI化合物（其中Y 及Z’具有如式III之相同含義）偶合來製備（流程3)。隨後將 所得之式VII中間體使用標準方法去保護（參見例如 "Protective groups in organic synthesis’’，Greene T, W.及 Wuts P. G. M.，Wiley-Interscience，1999)以產生式 III化合 物。 125468.doc -33- 200829247
(V)
(VII)
流程3 式IV化合物之製備 式IV之羧基嘧啶衍生物可如下文之流程4中所概述來製 備。 、
視情況在諸如MeONa之合適鹼的存在下，於諸如Et〇H 之合適溶劑中，使式VIII之乙醯乙酸酯衍生物（其中r為烧 基）與式IX之脒反應，較佳在60°C與90°C之間之溫度下加熱 此合物。式X化合物可使用標準條件（例如在回流下之鱗醢 氣）氣化。隨後較佳在-10°c與10°C之間的溫度下，於諸如 DCM之合適溶劑中，可使用諸如ΒΒι*3之標準試劑使式沿化 合物去甲基；隨後於諸如水、二噁烷之合適溶劑中，且較 佳在大約RT之溫度下，可使用諸如ΚΜη〇4之標準氧化劑氧 125468.doc -34- 200829247 化因此所獲得之式XII中間體醇。 式V化合物之製備 必須（he别二種狀況以製備式V化 ,5
初’即R4及R5均為翁 之情況（流程”，^以之—者為氫而另—者為甲基^ 況（流程5a)及最後R4及R5均為甲基之情況 月
广N，PG3 R6-CO-CI (XIH)
在較佳大約RT之溫度下，在諸如_3、mpEA、沁甲基 嗎琳之合適鹼的存在下，於諸如DCM、thf或dmf之合^ 溶劑中，R4及R5均為氫之式v化合物τ藉由使式则之听 唤衍生物（其中Μ為胺官能基之合適保護基）與<r6_^ Cl之氣衍生物(其中r6具有如式¥之相同含義)反應來製備 (流程5)。使用使胺去保護之標準條件且較佳為於諸如 MeOH、EtOH、THF或以之合適溶劑中之pd/c或於諸如 DCM、Et2〇、惡烧或^之合適溶劑中之tfa或鹽酸，藉 由分解保護基PG3將式XIV中間體轉化為式v化合物。9
r6-co-ci
(V.1) 125468.doc • 35 - 200829247
N PG r6-co-ci (XV)
(V.2) 流程5a
R4及R5中之一者為氫而另一者為甲基之兩種情況表示於 上文之流程5a中： ❖式ν·ι化合物可藉由與式R6-c〇_cl之氣衍生物之直接偶 合來製備（流程5a之上部）。 ❖在式V.2化合物之情況下(流程5a之下部），首先進行藉由 胺保護基PG4之保護。隨後將因此獲得之式χν中間體與 式r6-co-ci之氣衍生物偶合且隨後將式χνι偶合產物如 上式XIV化合物所述去保護。 對於R4及R5均為甲基之特定情況而言，根據由旧. Bishop等人在乂胸以㈣(·3)⑵抓中所述之程序 可使經二取代之哌嗪與氣衍生物r6_c〇_ci偶合，從而產生 相應之式V之哌嗪衍生物。 式VI化合物之製備 若無市售，則可根據標準方法由熟、練技術者自市 物製備該等化合物 【實施方式】 本發明之特定實施例描述於以下實例中，其用以在不以 :何方式限定其㈣之情況下更詳細 實例 χ乃 所用之表徵方法： 125468.doc -36 - 200829247 已使用以下溶離條件獲得LC-MS滯留時間： 使用 Zorbax⑧管柱（Agilent SB.Aq 5 μιη，4·6χ5〇 mm)。兩 種溶離溶劑如下··溶劑A=水+0.05% TFA ;溶劑B=乙腈。 溶離劑流動速率為4·5 ml/min且以自溶離開始之時間t之函 數將溶離混合物比例之特徵概述於下表♦(在兩個連續時 間點之間使用線性梯度）：
所用之製備型LC-MS方法： 已使用下文所述之條件進行由製備型LC_MS純化。 使用 Zorbax®管柱（PrepHT SB Aq 5 mm，2ι·2χ5〇 瓜瓜）。
C 兩種溶離溶劑如下：溶劑八=水+〇.2%甲酸；溶劑乙腈+ 〇_2%甲酸。溶離劑流動速率為95 ml/min且以自溶離 之時間t之函數將溶離混合物比例之特徵概述於下表中始 兩個連續時間點之間使用線性梯度）： （在 I)製備型 LC-MS (I):
125468.doc -37- 200829247 III)製備型 LC-MS (III): t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6 溶劑A(%) 68.5 68.5 42 42 0 0 68.5 68.5 溶劑B (%) 31.5 31.5 58 58 100 100 31.5 31.5 IV)製備型 LC-MS (IV): t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6 溶劑A(%) 58 58 31.6 31.6 0 0 58 58 溶劑B (%) 42 42 68.4 68.4 100 100 42 42 v)製備型 LC-MS (V): t (min)__ 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6 溶劑A(%) 42 42 21 21 0 0 42 42 溶劑B (%) 58 58 79 79 100 100 58 58 VI)製備型 LC-MS (VI): t (min) 0 2 4 5 5.2 5.4 6.5 溶劑A(%) 55 55 45 5 5 55 55 溶劑B (%) 45 45 55 95 95 45 45 實例1 · 4-[(*S)-4-缓基-2-( {6_ [2-(2-甲氧基-乙氧基）_乙氧基】· 2-苯基-嘧啶-4-羰基卜胺基）-丁醯基卜哌嗪·]μ甲酸乙酯： i，1· 4_((S)-2-苄氧基羰基胺基-4-第三丁氧基羰基-丁醯基）_ 。辰嗓-1-甲酸乙酯：
將 Z-(L)Glu(〇tBu)-〇H (5 g)、水合 HOBT (2.5 g)及 EDCI 鹽酸鹽（3.1 g)溶解於DCM/THF (1/1，42 ml)中。授摔15 min後，在RT下添加ι_乙氧基幾基派嗓（2.6 g)且繼續授拌 隔夜。將150 ml EA及60 ml NaHC03溶液添加至混合物中 125468.doc -38 - 200829247 且將各相分離。將有機相用6〇 mM M NaHS04溶液及60 ml NaCl溶液洗滌，乾燥（Na2S〇4)且蒸發。hv乾燥後，獲得7 g所要化合物。 LC-MS: tR=0.97 min; [M+H] + : 478.28。 1*2, 4-((S)-2-胺基-4-第三丁氧基羰基-丁醯基）_哌嗪甲 酸乙酯： 於EtOH (17 ml)中用Pd/C (10%，3 50 mg)氫化中間體 (7 g)歷時24 h。將混合物經由矽藻土過濾且蒸發。經Hv乾 燥得到5.3 g無色油狀物。 LC-MS: tR=0.67 min; [M+H] + : 344.26。 1，3，6-甲氧基甲基-2-苯基- η密σ定-4 -醇： 將节脾（15 g)、4-甲氧基乙酸曱酯（18 ·2 g)及Me〇Na(於
MeOH中30%，23.1 ml)溶解於Et〇H (130 ml)中且將所得混 合物回流隔夜。將其冷卻且過濾。用EtOH洗滌固體。將 所得乙醇溶液蒸發且殘餘物高真空乾燥。獲得27 g褐黃色 固體。 LC_MS: tR=0.69 min : [M+H] + : 217.20 〇 1，4，4 -氯-6-甲氧基甲基-2-苯基定·· 將鱗酸氣（20 ml)緩慢添加至經授拌之中間體1 · 3之粉末 (4.3 g)中。將溶液回流i小時3〇分，冷卻且小心地添加至 碎冰上。30 min攪拌後，將所獲得之懸浮液用£八萃取兩 次。將有機層用NaHC〇3溶液洗滌兩次，乾燥⑺七⑽。且 蒸發。HV乾燥後，獲得4.17 g所要化合物。 LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H] + : 235.17。 125468.doc -39. 200829247 1·5· (6-氯-2-苯基-嘧啶-4-基）-甲醇： 於〇cC在氬下將BBr3 (1.83 ml)於DCM (25 ml)中之溶液注 射入中間體1.4 (4.17 g)於DCM (90 ml)中之溶液中。在〇°C 下30 min後反應完成。藉由添加Et2〇 (100 ml)、水（1〇〇 ml) 及1 M NaOH溶液（100 ml)中止該反應。在RT下攪拌1 h 後，用DCM萃取混合物且將有機層用水洗滌，乾燥 (Na2S04)且蒸發。榨出所得油狀物且用Hept洗滌所獲得之 固體。HV乾燥後，獲得3.29 g米色粉末。 LC-MS: tR=0.88 min; [M+H广 221.26。 1，6、6-氯-2-苯基- η密咬-4-甲酸： 將中間體1·5 (2.2 g)溶解於二噁烷（50 ml)中且添加NaOH (398 mg)於水（350 ml)中之溶液，之後添加ΚΜη04 (4·7 g)。在RT下將混合物攪拌2小時30分。添加2 M HC1水溶液 (50 ml)至該溶液中。將其攪拌1 h且過濾。將該溶液用EA 萃取兩次。將有機相乾燥（Na2S04)且蒸發。HV乾燥後，獲 得2.24 g淺黃色粉末。 LC-MS: tR=0.88 min; [M+H] + : 235.24。 i·7· 4-{(S)_4-第三丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶羰 基）-胺基]-丁醯基}-哌嗪-1-甲酸乙酯：
在 RT下使中間體 1.6 (28.6 g)及 PyBOP (70·2 g)於 DCM (600 ml)中之溶液攪拌l〇 min。將中間體1·2 (41.9 g)於 DCM (200 ml)中之溶液添加至混合物中，之後添加DIPEA (23 ml)。在RT下將混合物攪拌1 h。將其用1 M NaHS04水 溶液及用NaHC03溶液洗滌。用DCM反萃取水性相，合併 125468.doc -40- 200829247 有機層’乾燥（NazSO4)且蒸發。將所獲得之油狀物溶解於 EA中’且添加Hept沈澱出一些雜質。過濾懸浮液且將該濾 液蒸發。管柱層析（EA/Hept為1/1)得到44.5 g所要化合物。 LC-MS: tR=l.〇7 min; [M+H] + : 560.01。 1·8, 4-[(S)-4-羧基_2-({6-[2-(2_甲氧基_乙氧基）-乙氧基]-2- 苯基-嘧啶-4-羰基}-胺基）-丁醯基]-哌嗪-丨-甲酸乙酯： 在2-(2-甲氧基乙氧基）乙醇（〇·215 ml)於DMF (3 ml)中之 溶液中添加NaH (312 mg)且在RT下將該混合物攪拌15 min。添加中間體丨.7 (200 mg)且在rt下攪拌該混合物直至 反應完成。添加NHjCl溶液且用EhO萃取該混合物。將水 性相酸化（1 M HC1溶液）且用EhO萃取。將有機層乾燥 (Na2S04)且蒸發。製備型 TLC (DCM/MeOH/AcOH 為 9/1/0.1)得到38 mg所要化合物。 LC-MS: tR=0.90 min; [M+H] + : 588.66 〇 實例 2 : 4-(0)-4-羧基·2-{[6-((Λ)-2,2-二甲基-[U]二氧戊 環-4-基甲氧基）_2_苯基_嘧啶_4_羰基卜胺基卜丁醯基>哌嗪_ 1-甲酸乙酯： 使用類似於實例1步驟1.8之方法製備該化合物，其中用 L-α,β-亞異丙基-甘油替代2-(2-甲氧基乙氧基）乙醇。然 而，藉由製備型 TLC (DCM/MeOH/AcOH 為 96/4/0.1)純化， 之後藉由製備型LC-MS純化（方法（IV)之後為方法（1))標題 化合物。 LC-MS: tR=0.94 min; [M+H] + : 600.63。 實例 3 · 4-((S)-4-叛基-2-{[6-((S)-2,3-二經基·丙氧基 125468.doc -41 - 200829247 苯基-嘧啶-4-羰基】-胺基卜丁醯基）-哌嗪_]μ甲酸乙酯： 將TFA (3 μΐ)添加至實例2 (7 mg)於THF (56 μΐ)及水（14 μΐ)中之溶液中。在RT下將該混合物攪拌隔夜。將溶劑蒸 發且藉由製備型LC-MS (II)純化殘餘物。 LC_MS: tR=〇.78 min; [Μ+Η] + : 560.58。 實例 4 : 4-((5)-4-羧基-2-{[6-((i?)-2,3-二曱氧基·丙氧基）- 2-苯基-嘧啶-4-羰基】-胺基卜丁醯基）_哌嗪甲酸乙酯：
4，1. (2,3-二甲氧基-丙氧基甲基）_苯： 將 NaH (384 mg)添加至（土 )-3-苄氧基-l，2-丙二醇（0.659 ml)於THF (15 ml)中之溶液中。在rt下將混合物攪拌3〇 min且添加碘曱烷（0·606 ml)。在rT下攪拌反應混合物。添 加MeOH，隨後添加水且用DCM萃取該混合物。將有機相 乾餘（NaJO4)且蒸發以得到841 mg所要化合物。 LC-MS: tR=0.84 min; [M+H] + : 211.29。 4、2· 2,3-二甲氧基-丙-i-醇： 使用類似於實例1步驟丨.2之方法製備該化合物，其中用 中間體4.1替代中間體1β1。 H-NMR (CDC13): 3.70 (m，1H); 3.60 (m，1Η); 3·46 (m， 2H); 3.43 (s，3H); 3.38 (m，1H); 3·33 (s，3H)。 ’ 4,3· 4-((S)-4-羧基-2-{[6-((R)-2,3-二甲氧基-丙氧基）々·苯 基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）_哌嗪-丨-甲酸乙酯： 製備該化合物， 乙醇。然而，藉 •1)純化’之後藉 使用類似於實例1步驟1 ·8之方法的方法 其中用中間體4.2替代2-(2-甲氧基乙氧基） 由製備型 TLC (DCM/MeOH/AcOH為 96/4/0 125468.doc -42- 200829247 由製備型LC-MS(方法（V)之後為方法（VI))純化標題化合 物。 LC-MS: tR=0.91 min; [M+H] + : 588.57 〇 實例5 : 4-((5)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-哌喃_4_基氧 基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1_甲酸乙酯： 5丄4-((S)_4·第三丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基）-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯： 在四氫-27/-哌喃-4-醇（0.255 ml)於THF (10 ml)中之溶液 C; 中添加NaH (64 mg)且在RT下將該混合物攪拌15 min。添 加中間體1·7 (300 mg)且在RT下將該混合物攪拌3 h。添加 NH4C1溶液且用EA萃取該混合物。將有機相乾燥（Na2S04) 且蒸發以得到600 mg粗物質，其在未進一步純化之情況下 使用。 LC-MS: tR=1.08 min; [M+H] + : 626.54。 5·2· 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(四氫-哌喃-4-基氧基）-口密 Q 咬-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯：
在 RT下將中間體 5.1 (600 mg)於 TFA/DCM (1/2，15 ml) 中之溶液攪拌4 h。移除溶劑且藉由CC (DCM比DCM/MeOH • 為85/15)純化粗物質以得到70 mg所要化合物。 • LC-MS: tR=0.93 min; [M+H] + : 570.43。 實例6 : 4-((5)-4-羧基-2-{[6-(1·甲基-哌啶-3-基氧基）-2-苯 基·嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）·哌嗪-1-曱酸乙酯三氟乙酸 鹽： 6.1. 4-((S)-4-第三丁氧基羰基-2-{[6-(l-甲基-哌啶-3-基氧 125468.doc -43- 200829247 %啶羰基]_胺基}_丁醯基卜哌嗪甲酸乙 使用類似;^ Ai Γ Vi- ,^ 、實例5步驟5.1之方法製備該化合物 ’二土 1甲基哌啶替代四氫-2i7-哌喃_4-醇。 LC-MS: tR = 〇 · ·86 min; [M+H] + ·· 639.59。 )羧基-2-{[6-(i-甲基-哌啶_3_基氧基）_2_苯基-㈣I幾基]-胺基卜丁醯基)㈣小甲酸乙醋：
基）-2-苯基 醋： 其中用 使用類似於實例5步驟5 2之方法製備該化合物，其中用 中間體6.1替代中間體51。 LC-MS. tR=G.76 min; [M+H]'· 583.45。 實例7 · 4-((s)-2-{[6-(l•节基-旅啶-心基氧基苯基 咬幾基】胺基卜心叛基-丁醯基）-旅嗓-1-曱酸乙酯三氟乙 酸鹽： 7’1· 4-((S)-2-{[6-(l -苄基_哌啶_4_基氧基卜2_苯基-嘧啶·4_ .基:h胺基卜4-第三丁氧基羰基_ 丁醯基哌嗪-丨-甲酸乙 _旨： 使用類似於實例5步驟5 · 1之方法製備該化合物，其中用 ’苄基-4-羥基哌啶替代四氫•哌喃醇。 LC-MS: tR=〇.9〇 min; [M+H] + : 715.54。 7、2· 4-((S)-2-{[6-(l-苄基-哌啶-4-基氧基）-2-苯基-嘧啶-4- 羧基]-胺基卜4-羧基-丁醯基）_哌嗪-1-甲酸乙酯三氟乙酸 鹽·· 使用類似於實例5步驟5.2之方法製備該化合物，其中用 中間體7.1替代中間體5.1。 125468.doc -44 - 200829247 LC-MS: tR=0.83 min; [M+H] + : 659.5 1。 實例8 : 4-((5)-4-羧基_2-{[2-(4_氟_苯基）_6_(四氫-呋喃 基氧基唆-4-羰基】-胺基}-丁醯基）-旅唤-1-甲酸乙酯： 8·1· 4-氟-苄脎： 將正丁基鋰（於己烷中1·6 Μ，20.6 ml)添加至六甲基二 矽氮烷（7 ml)於EhO (40 ml)中之冰冷溶液中，之後添加4- 氟苯甲腈（2 g)於Ε^Ο (10 ml)中之溶液。在0^下擾摔1〇 min後，使該混合物溫至RT且在RT下攪拌2〇 藉由添Mi M HC1溶液將混合物酸化至pH值為丨且用CHC13洗滌。隨後 藉由添加NazCOs及NaOH將水層鹼化至pH值為14且用 CHCI3萃取兩次。將有機層乾燥（Na2S〇4)且蒸發以得到1 % 所要化合物。 ’ g LC-MS: tR=0.33 min; [M+H] + : 139.21。 8·2· 2-(4-氟-苯基μ6_甲氧基甲基_嘧啶醇： 其中用 使用類似於實例丨步驟丨.3之方法製備該化合物， 中間體8·1替代苄脒。 LC-MS: tR=〇.72 min; [M+H] + : 235.3 1 〇 8·3· 4_氯-6-甲氧基甲基_2_(4 '，^ π忍尸赏、哽·· 使用類似於實m步驟14之方法製備該化合物，直 中間體8.2替代中間體1， ’、 LC-MS. tR=l.〇4 min； [m+H] + ： 253.27 〇 8·4’ [6氯K4-氟-苯基）_癌口定_4_基]_甲醇： 使用類似於音μ，+ 中™替代中 125468.doc -45- 200829247 LC-MS: tR=0.92 min; [M+H] + : 239.25 〇 8·5· 6-氯-2-(4-氟·苯基）_哺σ定-4_甲酸： 使用類似於實例1步驟丨_6之方法製備該化合物，其中用 中間體8.4替代中間體丨.5。 LC_MS: tR=0.90 min; [M+H] + : 253.24。 8.6. 4-((S)-4-第三丁氧基羰基_2_{[6_氯_2_(4_氣-苯基卜嘯 咬-4-羰基]-胺基}-丁醯基）_哌嗪甲酸乙酯·· 使用類似於實例1步驟K7之方法製備該化合物，其中用 中間體8.5替代中間體丨.6。 LC-MS: tR=l.〇9 min; [M+H] + : 578.41。 8’7 · 4-((S)-4-竣基-2-{ [2-(4-氟-苯基）-6-(四氫-吱喃基氧 基）-唯咬-4-.基]-胺基丁醢基）_σ辰噪_1_甲酸乙醋： 使用類似於實例1步驟丨.8之方法製備該化合物，其中用 中間體8·6替代中間體L7且用3_羥基四氫呋喃替代2_(2_甲 氧基乙氧基）乙醇。然而，該反應混合物未處理但藉由製 備型LC-MS (III)，之後藉由製備型TLc pcM/MeOH/AeQH 為9/1/0.1)直接純化。 LC-MS: tR=0.93 min; [M+H] + : 574.41 〇 實例9 : (〇5)·4_羧基_2-{[6-(四氩_呋喃-3-基氧基）_2_對曱 本基·’咬-4-擬基]•胺基卜丁醯基）_旅嗪甲酸乙醋： 9·1· 6-甲氧基甲基—2-對甲苯基-嘧啶—4-醇： 使用類似於實例1步驟1.3之方法製備該化合物，其中用 4 -甲基 > 脉替代节肺。 LC-MS: tR=0.76 min; [Μ+Η] + : 231.34 〇 125468.doc •46- 200829247 9’2’心氣·氧基甲基_2_對甲苯基、喷咬·· Φ Μ _ 1似於實例1步驟丨·4之方法製備該化合物，其中用 中間體9·1替代中間體Κ3。 LC MS· tR==1.Q5 min; [Μ+Η] + : 249.29。 9·3· (L氯-2-對甲苯基-嘧啶_4_基）_甲醇·· 使用類似於實m步驟15之方法製備該化合物，其中用 中間體9.2替代中間體1.4。
LC-MS: tR-〇.93 min; [M+H] + : 235.28 〇 9·4· 6-氯-2-對甲苯基-嘧啶_4_甲酸·· 使用類似於實例丨步驟h6之方法製備該化合物，其中用 中間體9.3替代中間體丨.5。 LC-MS: tR=(K93 min; [M+H] + : 249.28。 9·5· 4-{(S)-4-第三丁氧基羰基_2_[(6_氯_2_對f苯基-嘧啶_ 4-羰基）-胺基]-丁醯基卜略嗪—丨-甲酸乙_ : 使用類似於實例1步驟1 ·7之方法製備該化合物，其中用 中間體9.4替代中間體1.6。 LC-MS: tR=l.ll min; [Μ+Η] + : 574.42。 9,6· ((S)-4-羧基-2-{[6-(四氳-呋喃基氧基）·2_對甲苯基― 口密。定-4-Μ基]-胺基}-丁醯基）_ϋ辰嗓甲酸乙酯·· 使用類似於實例8步驟8 · 7之方法製備該化合物，其中用 中間體9.5替代中間體8.6。 LC-MS: tR=0.94 min; [Μ+Η] + : 570.44 〇 實例10 : ((5)-4-羧基-2-{[2_苯基_6_(四氫-呋喃-3-基氧基）_ 嘧唆-4·羰基】·胺基}-丁醯基）-3·甲基-派唤-1-甲酸乙酯： 125468.doc -47- 200829247 10·1 I甲基-哌嗪-1-甲酸乙酯： 將AcOH (1_8 ml)添加至2-甲基哌嗪（1 g)於Me〇H (12 ml) 中之〉谷液中。將該混合物冷卻至〇°C，經60 min時間添加氯 甲酸乙酉旨（0.95 ml)。使該混合物溫至以丁且撥掉隔夜。添加 水且蒸發MeOH。用甲苯萃取殘餘物且用水洗滌有機層。 將合併之水性層用Na0H (2 M)水溶液鹼化至pH值為“且
C 甲本萃取將合併之有機層用鹽水洗條，經Na2S〇4乾燥 且療發以得到936 mg所要化合物。 H-NMR (CDC13): 4.1 (q, 2H); 3.95 (br s, 2H); 2.9 (d, 1H); 2-75 (m5 3H); 2.4 (t, 1H); 1.6 (br s, 1H); 1.25 (t, 3H); 1.05 (t，3H)。 10.2, 4-((S)-2- Ψ氧基幾基胺基_4·第三丁氧基羰基-丁醯 基）-3-甲基-哌嗪甲酸乙酯： 使用類似於實例1步紅1之方法製備該化合物，其中用 中間體10.1替代1-Π r ϋ _贫w太 ^ L ’、 货彳乂 乙虱斂基）哌嗪。在未表徵之 該化合物用於下一步驟。 m，4-(⑻-2-胺基·4·第三丁氧基幾基_ 丁醯基甲基-旅 溱-1 -甲酸乙酯： 使用類似於實例！步驟12之方法製備該化合物，用 中間體10.2替代中間體L1。 ，、 ；™(CDCl3)： 4·66 ^ )，3.68(brs，1H);3 25 (m lH);2 94 (m， 1.19 (t，3H)，1.07 (br s，3H)。 125468.doc -48- 200829247 10.4· 4-{(S)-4-第三丁氧美栽！美 乳暴叛基-2-[(6_氣_2_苯基-嘧啶_4_ 幾基）-胺基]-丁醯基卜3_甲基“底嗪小f酸乙醋： 使用類似於實例1步驟]7十士如 ^驟1·7之方法製備該化合物，其中用 t間體10.3替代中間體12。 LC-MS: tR=l.l〇 min; [M+H] + : 574.43 〇 1〇·5· ((S)-4-m 基·2-{[2-苯基.6_(四氫 n3_ 基氧基）·喷 咬-4-幾基]-胺基卜丁醯基）_3_甲基_〇辰噪小甲酸乙醋：
使用類似於實例8步驟8.7之方法製備該化合物，其中用 中間體10.4替代中間體8.6。 LC-MS: tR=0.93 min; [M+H] + : 570.45。 實例U : 4·，_(4·叛基·苯基)缚苯“_[(四氫吱 味-3-基）氧基]•喊咬·4_幾基}•胺基）_丙酿基】_痕嗓甲酸乙 SI · u，l· [(S)-2-苄氧基羰基胺基_3_(4_第三丁氧基羰基_苯基卜 丙醯基]哌嗪-1 -甲酸乙酯： 在 RT 下將 HOBT (2.11 g)、EDCI (2.5 g)及 DIPEA (4.4 ml) 添加至 Z-對羧基-(L)Phe(OtBu)-〇H (5 g)於 DCM (100 ml)中 之溶液中。在RT下攪拌15 min後，添加^乙氧基羰基哌嗪 (2 g)且在rt下繼續攪拌隔夜。將15〇以ea及60 ml NaHCCh溶液添加至反應混合物中且將各相分離。將有機 相用NaHSCU (1 M)水溶液洗滌且用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾 燥且蒸發。HV乾燥後，獲得6 g所要化合物。 LC-MS: tR=l.〇3 min; [M+H] + : 540.58。 11 ·2· 4-[(s)-2-胺基-3-(4-第三丁氧基羰基-苯基）_丙醯基]- 125468.doc 49- 200829247 旅嗓-1 -甲酸乙酯： 使用類似於實例！舟w， 女 j步驟丨·2之方法製備該化合物，其中用 中間體11 · 1替代中間體i. i。 LC-MS: tR=0.75 min; [M+H] + : 406.53 〇 _ 、y(s，[(4·氣苯基-°比咬-2-幾基）-胺基]-3-(4-乙 氧基羰基-苯基）_丙醯基]•哌嗪4-甲酸第三丁酯： 使用類似於實例1步驟1·7之方法製備該化合物，其中用
(' 巾間體11 ·2替代中間體1 ·6。然而，將該化合物藉由CC (EA/Hept 為 2/1，且 EA/Hept為1/1)純化兩次。 LC-MS: tR=1.13 min; [Μ+Η] + : 623.44 〇 11·4. 4-[(S)-3-(4-第三丁氧基羰基-苯基）_2_({2苯基-6_ [(四氫-呋喃-3-基）氧基]-嘧啶_4_羰基卜胺基卜丙醯基]-旅 嗓-1-甲酸乙酯：
使用類似於實例8步驟8.7之方法製備該化合物，其中用 中間體11.3替代中間體8·6。然而，藉由製備型TLC U (DCM/MeOH/AcOH 為 9.5/0.5/0.1，且 EA/Hept 為 1/1)純化該 化合物。 LC-MS: tR=l.l3 min; [M+H] + : 674.70 〇 11 ·5，4-[(S)-3-(4-羧基-苯基）-2_({2-苯基-6_[(四氫-呋喃-3-基）氧基]-嘧啶-4-羰基}-胺基）_丙醯基]-哌嗪-1-甲酸乙酯： 使用類似於實例5步驟5.2之方法製備該化合物，其中用 中間體11_4替代中間體5.1。然而，該化合物未純化。 LC-MS: tR=〇.96 min; [M+H] + : 618.65 〇 實例12 : 4-(〇S)_4-羧基-2-{[2-苯基-6_(哌啶-4_基氧基）-嘧 125468.doc -50- 200829247 啶羰基卜胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯： 12·1· ((S)-4-第三丁氧基羰基-2_{[2_苯基(哌啶基氧 基）治咬-4-羰基]-胺基丁醯基）_哌嗪_ι_甲酸乙酯·· 一 使用類似於實例1步驟1·2之方法製備該化合物，其中 中間體7.1替代中間體j. 1。 LC-MS: tR=〇.85 min; [Μ+Η] + : 625.54。 12·2· ((S)-4-羧基_2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基卜嘧啶 幾基]-胺基卜丁醯基）_哌嗪―丨―甲酸乙酯： 使用類似於實例5步驟5·2之方法製備該化合物，其中用 中間體12.1替代中間體51。然而，藉由稀釋於εα/水中之 殘餘物及添加NaAO3溶液直至ρΗ值為7來處理該化合物。 將有機層經Na2S04乾燥且蒸發。藉由cc (DCM比DCM/ MeOH為9/1)純化粗物質。 LC-MS: tR=〇.74 min; [M+H] + : 569.43。 實例 13 : 4_(〇y)-4-羧基 _2_{[2_ 苯基 _6-(2,2,6,6-四甲基 _哌 啶-4-基氧基）-嘧啶羰基卜胺基卜丁醯基）_哌嗪甲酸乙 酯： 13丄 4-((S)-4-第三丁氧基羰基 _2_{[2_ 苯基 _6_(2,2,6,6-四 甲基-哌啶-4-基氧基）-嘧啶_4_羰基]_胺基丁醯基）_哌嗪-卜 曱酸乙酯： 使用類似於實例5步驟5.1之方法製備該化合物，其中用 4-¾基·2,2,6,6-四甲基哌啶替代四氫哌喃_4-醇。然 而，藉由CC (DCM/MeOH為9/1)純化該化合物。 LC-MS: tR=0.90 min; [M+H] + : 686.60。 125468.doc -51 - 200829247 4-((以4-羧基_2_{[2-苯基_6一（2 2,6 6_四甲基_哌咬1 基氧基l·嘧啶-4-羰基]_胺基卜丁醯基）_哌嗪4_甲酸乙酯： 使用類似於實例5步驟5.2之方法製備該化合物，其中用 中間體13·1替代中間體5.i。 LC-MS: tR=〇.79 min; [Μ+Η] + : 625.52。 實例14 · 4-[(外4-氰基·2·({2·苯基j[(四氫-咬喊_3_基）氧 基】，咬-4-幾基卜胺基）_ 丁醯基】-π辰唤甲酸乙酯： 14’1’ 4 ((S)-2-苄氧基羰基胺基胺甲醯基-丁醯基）_哌嗪一 1 -甲酸乙酯： 使用類似於實例1步驟丨·丨之方法製備該化合物，其中用 Z-(L)Gln-OH替代 Z-(L)-Glu(OtBu)-〇H。 LC-MS: tR=0.74 min; [M+H] + : 421.50。 14.2，4-((S)-2-苄氧基羰基胺基·4_氰基-丁醯基卜哌嗪甲 酸乙酯： 將苯磺醯氣（19 g)添加至中間體141 (37.4 g)於無水吡啶 (29·5 ml)中之溶液中。在5(^c下將混合物加熱} h，且藉由 添加2 M HC1溶液中和（pH值為7)。將該混合物用EA萃取三 次。用1 M HC1溶液、NaHC〇3溶液及水洗滌合併之有機 相’經Na2S〇4乾燥且蒸發以得到3〇 g所要化合物。 LC-MS: tR=0.85 min; [M+H] + : 403.48。 14.3、4-((S)-2-胺基氰基-丁醯基）_哌嗪-丨_甲酸乙酯： 使用類似於實例1步驟1 ·2之方法製備該化合物，其中用 中間體14.2替代中間體1β1。 LC-MS: tR=0.74 min; [Μ+Η] + : 421.50 〇 125468.doc -52- 200829247 14’4· 4 {(S)-2-[(6·氣-2-苯基 H4_M 基胺基卜4_ 氰基- 丁醯基卜哌嗪4-甲酸乙酯： 使用類似於實例1步驟17之方法製備該化合物，其中用 中間體14·3替代中間體1,2。 LC-MS: tR=〇.99 min; [M+H] + : 485.33。 14·5· 4-[(S)-4_氰基_2-({2-苯基冬[(S)-(四氛-吱喃-3·基）氧 基]-嘧啶-4-羰基卜胺基）_ 丁醯基]-哌嗪_丨_甲酸乙酯： 使用類似於實例8步驟8.7之方法製備該化合物，其中用 中間體14·4替代中間體8·6。然而，藉由CC (EA/Hept為0/1 至EA/Hept為1/〇)純化該化合物。 LC-MS: tR=〇.97 min; + : 537.38。 實例15 4-((*S)_4-敌基-2_{[2-苯基_6_(四氩_吱味-3·基氧 基）-嘧啶-4_羰基卜胺基卜丁醯基卜哌嗪β1_甲酸乙酯： 使用類似於實例8步驟8·7之方法製備該化合物，其中用 中間體1,7替代中間體8·6。然而，藉由CC (DCM/MeOH/ AcOH為95/5/0.1)純化該化合物。 LC-MS: tR=〇.92 min; [M+H] + : 556.67 〇 實例16 : 羥基_2-({2-苯基_6-[(四氩呋喃_3_基）氧 基】-峨咬幾基卜胺基）_丙醯基卜旅唤甲酸乙酯： 16·1· 4-((S)-3-苄氧基-2-第三丁氧基羰基胺基-丙醯基卜^辰 嗓-1 -甲酸乙酯： 使用類似於實例丨步驟丨·丨之方法製備該化合物，其中用 Boc_0-f 基絲胺酸替代 z(L)Glu(〇tBu)_〇H 〇 LC-MS: tR=〇.96 min; [M+H] + : 436.55 〇 125468.doc -53- 200829247 16,2、4-((S)-2-胺基一^ 卞乳基-丙醯基）-派嗪-1-甲酸乙酯鹽 酸鹽： 將中間體16.1(2.5 g)溶解於於以（15叫中之3从⑽溶 液中且在RT下將該混合物攪拌3 h。移除溶劑且將粗物質 (2.68 g)在未純化之情況下用於下一步驟。 LC-MS: tR=0.68 min; [M+H] + ： 336.45 16·3· 4-{(S)_3_ 节氧基_2_[(6_ 氣_2_ 苯基K4 幾基）·胺 基]-丙醯基}-娘嗪-1-甲酸乙酯·· 使用類似於實例1步驟U之方法製備該化合物，其中用 中間體16.2替代中間體L2。然而，藉由cc (εα/η叩（為 2 /1)純化該化合物。 LC-MS: tR=l.〇9 min; [Μ+Η] + : 552·35。 16.4，4-((S)-3-苄氧基苯基(四氫-呋喃_3_基氧 基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丙醯基）_哌嗪·}-甲酸乙酯： 使用類似於實例8步驟8.7之方法製備該化合物，其中用 中間體16.3替代中間體8.6。然而，藉由製備型LC-MS (IV) 純化該化合物。 LC-MS: td.〇7 min; [M+H] + : 604.63 〇 16,5· 4-[(S)-3-羥基-2-({2-苯基- 6-[(r)·(四氫-呋喃 基）氣 基]-,咬-4 -幾基}-胺基）-丙醯基]-旅嗓甲酸乙酉旨： 使用類似於實例1步驟1.2之方法製備該化合物，其中用 中間體丨6·4替代中間體1.1。然而，碡由製備型Lc_]y[S(III) 純化該化合物。 LC-MS: tR=〇.90 min; [M+H] + : 514.58 〇 125468.doc -54- 200829247 實例17 ·· 4-[(S)_2-{[2_苯基-6-(四氫-χ»夫味-3-基氧基）-喊 啶_4_羰基】-胺基}-4-(1丑-四唑-5-基）-丁醯基]-旅嗓_1_甲酸 乙酯： 將中間體14.5 (200 mg)、疊氮化鈉（27 mg)、二溴化鋅 (84 mg)添加至微波小瓶中。添加水（2 ml)且在1〇〇。〇下將該 混合物加熱隔夜。蒸發混合物且藉由CC (DCM/MeOH為 95/5)之後藉由製備型LC-MS (V)純化殘餘物。 LC-MS: tR=0,91 min; [M+H] + : 580.63。 除相應實例之最後一步不進行外，實例18至23之化合物 用類似於括弧之間所示之實例的方法製備。 實例18 : 4_(〇S)-4_第三丁氧基羰基-2-{[2_苯基-6_(四氩·哌 喃-4-基氧基）-嘧啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基哌嗪4·曱酸乙 酯： (實例 5)。LC-MS: tR=l .08 min; [M+H] + : 626.54。 實例19 : 4-((5)-4 -第二丁氧基叛基- 2·{[6-(1-甲基-旅咬- 3- 基氧基）-2-苯基-嘧啶_4_羰基】-胺基}-丁醯基）_哌嗪-1-曱酸 乙酯： (實例 6)。LC-MS: tR=0.86 min; [M+H] + : 639.59。 實例20 : 4-(〇5)-2-{[6_(1·苄基·哌啶-4-基氧基）-2-苯基-嘧 啶-4-羰基]-胺基}·4-第三丁氧基羰基·丁醯基）-哌嗪·ΐ-甲酸 乙酯： (實例 7)。LC-MS: tR=0.90 min; [M+H] + : 715.54。 實例21 : 4_[〇S)-3_(4-第三丁氧基羰基·苯基）-2-({2-苯基_ 6_[(四氮-咬味-3-基）氧基]-喊咬-4 -幾基}-胺基）-丙酿基]-旅 125468.doc -55- 200829247 嗪-1-甲酸乙酯： (實例 11)。LC-MS: tR=1.13 min; [M+H] + : 674.70。 實例22 : (〇S)-4-第三丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6_(哌啶_4-基 氧基）-嘧啶-4-羰基】-胺基}-丁酿基）-哌嗪-1-甲酸乙酯： (實例 12)。LC-MS: tR=0.85 min; [M+H]、625.54。 實例 23 : 4-(〇S)-4-第三丁氧基羰基_2-{[2-苯基-6<2,2,6,6_ 四甲基-旅咬-4-基氧基）-喊唆-4-叛基]-胺基} -丁醯基）-旅嗜_ 1-甲酸乙酯： (實例 13)。LC-MS: tR=0.90 min; [M+H广· 686.60 〇 實例24 ·· 4-(($)_4-叛基-2-{[6-(3-幾基-2 -經基甲基·丙氧 基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基】-胺基}-丁醯基）-哌唤甲酸乙 酯： 24·1· (2,2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基）-甲醇： 將2，2-二甲氧基丙烧（0.278 ml)及單水合對甲苯石黃酸（工丄 mg)添加至2-羥基甲基丙烷-1，3二醇（200 mg)於THF (1 ml) 中之混合物中。在RT下將混合物攪拌4 h。添加NEt3 (262 μΐ)且將混合物再攪拌15 min。移除溶劑且藉由cc (DCM比 DCM/MeOH為95/5)純化殘餘物以得到220 mg所要化合 物0 ^-NMR (CDC13): 4.07 (d, 1H)； 4.02 (d? 1H); 3.82 (d5 1H); 3.79 (m，3H); 1.87 (m，1H); 1.47 (s，3H); 1.43 (s，3H)。 24,2，4-((S)-4-第三丁氧基羰基-2-((6-(2,2-二甲基-[1，3]二 嗔烷-5-基甲氧基）-2-苯基-嘧啶_4_羰基]_胺基卜丁醯基）_旅 嗓-1-甲酸乙酯： 125468.doc -56- 200829247 使用類似於實例5步驟5.丨之方法製備該化合物，其中用 中間體24.1替代四氯哌喃醇。然而，藉由cc (DCM . 比DCM/MeOH為8/2)純化該化合物。 LC-MS: tR=l.〇9; [M+H] + : 670.51。 24·3· 4-((S)-4-羧基-2-{[6_(3_羥基_2•羥基甲基-丙氧基）_2_ 苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}_ 丁醯基）、哌嗪-丨_甲酸乙酯·· 使用類似於實例5步驟5.2之方法製備該化合物，其中用 ζ · 中間體24·2替代中間體5·1。然而，藉由CC (DCM/MeOH為 8/2)純化該化合物。 LC-MS: tR=0.79 min; [M+H] + : 574.43。 實例25 · 4-(〇S)-4-羧基-2-{[2-苯基_6_(四氮H4·基氧 基）-喊咬-4-幾基卜胺基卜丁醯基）_旅嗓-工-曱酸乙酯： 25丄4-((S)-4-第三丁氧基羰基_2_{[2_苯基·6_(四氫_噻喃-4_ 基氧基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）_哌嗪— I甲酸乙酯： 使用類似於實例5步驟5·1之方法製備該化合物，其中用 ί / 四氫噻喃醇替代四氫哌喃-4_醇且用DMF替代 THF。然而’藉由CC (EA/Hept為3/7)純化該化合物。 LC-MS: tR=1.13 min; [M+H] + : 642.41 〇 25·2’ 4-((S)-心m基-2-{[2-苯基_6-(四氫_嗟喃_4_基氧基）_ . 。密啶-4-羰基μ胺基}_丁醯基）_哌嗪甲酸乙酯： 使用類似於實例5步驟5.2之方法製備該化合物，其中用 中間體25.1替代中間體5]。然而，藉由製備型^⑽⑽ 純化該化合物。 LC-MS: tR=0.99 min; [Μ+Η] + : 586.26。 125468.doc -57- 200829247 實例 26 · 4-[〇S)-4_ 羧基 _2-({2-苯基 四氩 _呋喃 基）氧基卜嘧啶·‘羰基卜胺基）_丁醯基l·哌嗪-1-甲酸乙酯·· 使用類似於實例1步驟丨.8之方法製備該化合物，其中用 (幻-(-)-3-羥基四氫呋喃替代2_(2_甲氧基乙氧基）乙醇。然 而，藉由製備型LC-MS (III)純化該標題化合物。 LC-MS: tR=〇.9〇 min; [M+H] + : 556.28 〇 實例27 : 4-[〇S>4-羧基-2_({2_苯基(四氫·呋喃_3_ 基）氧基卜嘧啶-4-羰基卜胺基）_ 丁醢基]_哌嗪甲酸乙酯： 27·1 ’ 4 ((S)-4-第二丁氧基羰基_2-{[2-苯基_6-(四氫-嘆喊_ 4-基氧基）-嘧啶-4-羰基]_胺基}_ 丁醯基）_哌嗪-丨_甲酸乙 醋： 使用類似於實例5步驟5J之方法製備該化合物，其中用 ($) (+) 3_.基四氣ϋ夫喃替代四氫_2好_旅喃-4-醇且用DMF 替代THF。然而，藉由cc (EA/Hept為3/7)純化該化合物。 LC-MS: tR=l.〇6 min; [M+H] + : 612.39 〇 27’2· 4_[(S)-4-竣基-2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫-吱喃-3-基）氧 基]-唯17疋-4-.基}-胺基）-丁醯基]-旅嗪_1_甲酸乙酯： 使用類似於實例5步驟5.2之方法製備該化合物，其中用 中間體27.1替代中間體5. i。然而，將該化合物溶解於曱苯 中且將溶劑蒸發以移除剩餘TFA。 LC-MS: tR=(K91min; [M+H] + : 556.40。 實例28 · 4-[($)-4_叛基-2-({2·苯基-6-[四氩-吱喃_3_基氧 基]-嘧啶_4_羰基}•胺基）_丁醯基】-哌嗪甲酸乙酯： 28·1、4-((S)-2-苄氧基羰基胺基_3-第三丁氧基羰基-丙醢 125468.doc -58 - 200829247 基）-旅嗓-1 -甲酸乙酉旨： 使用類似於實例1步驟之方法製備該化合物，其中用 Z-(L)-Asp(OtBu)-〇H替代 Z-(L)-Asp(〇tBu)-OH。 LC-MS: tR=0.96 min; [M+H] + : 464.36。 ‘ 2心2，4-((S)-2-胺基-3-第三丁氧基羰基-丙醯基）_哌嗪曱 酸乙酯： 使用類似於實例1步驟h2之方法製備該化合物，其中用 ^ 中間體28」替代中間體1.1且用EA替代EtOH。 iH-NMR (CDC13): 4.15 (q，2H); 4·〇5 (dd，1H); 3.6 to 3.4 (m，8H); 2·6 (dd，1H); 2.4 (dd，1H); 1·6 (s，2H); 1·45 (s， 9H); 1.25 (t，3H) 〇 28·3· 4-{(S)-3-第三丁氧基羰基_2_[(6_氯_2_苯基-嘧啶-4_ 幾基）-胺基]-丙醯基卜派嗪_1甲酸乙酯： 使用類似於實例1步驟i 7之方法製備該化合物，其中用 中間體28·2替代中間體L2。然而，藉由CC (EA/Hept為 (, 3/7)純化該化合物。 LC-MS: tR=l.〇6 min; [Μ+Η] + : 546·42。 28’4’ 4 [(S)-4-幾基_2-({2-苯基-6-[四氫_ σ夫喃基氧基]- . 。密啶-4-羰基卜胺基）_ 丁醯基]_哌嗪-卜甲酸乙酯·· 使用類似於實例1步驟1·8之方法製備該化合物，其中用 中間體28.3替代中間體17且用％經基四氫呋喃替代2_(2_甲 氧基乙氧基）乙醇。然而，藉由cc (DCM/MeOH/AcOH為 94/4.5/0.5)純化該化合物。 LC-MS: tR=〇.88 min; [M+H] + : 542.40。 125468.doc -59- 200829247 實例29 : 4-[(S)-4-羧基-2-({2-苯基-6_[四氫_呋喃_3_基氧 基]-嘴咬-4-幾基}-胺基）-丁酿基】-旅嗓_1_甲酸丁醋： 29·1· 4-苄基-哌嗪-1-甲酸丁酯： 將氯甲酸正丁酯（1·47 ml)添加至於1_苄基-哌嗪（1·97 ml) 及NEt3 (1.9 ml)於DCM (100 ml)中之溶液中。在rT下將混 合物攪拌2 h。添加水’將有機相分離，乾燥（Na2S〇4)且蒸 發以得到3·13 g黃色油狀物。 LC-MS: tR=0.73 min; [M+H] + : 277.42 〇 29.2. 派嗪-1 -甲酸丁酯： 使用類似於實例1步驟1.2之方法製備該化合物，其中用 中間體29.1替代中間體υ。 LC-MS: tR=0.54 min; [M+H+MeCN] + : 226.39 〇 29·3· 4-((S)-2-苄氧基羰基胺基-4-第三丁氧基羰基-丁醯 基）-派嗓-1 -甲酸丁酯： 使用類似於實例1步驟1.1之方法製備該化合物，其中用 中間體29.2替代1-乙氧基羰基哌嗪且用DCM替代 DCM/THF。 LC-MS: tR=l.〇4 min; [M+H] + : 506.49。 29·4· 4-((S)-2-胺基-4-第三丁氧基羰基-丁醯基）-哌嗪-丨_甲 酸丁酯乙酸鹽： 使用類似於實例1步驟1·2之方法製備該化合物，其中用中 間體29.3替代中間體1;1且用Et〇H/AcOH (100/1)替代EtOH。 LC-MS: tR=0.75 min; [M+H] + : 372.49。 29·5· 4-{(S)-4-第三丁氧基羰基_2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-125468.doc -60- 200829247 幾基）-胺基]-丁醯基}_哌嗪―卜甲酸丁酯： 使用類似於實例1步驟1.7之方法製備該化合物，其中用 中間體29.4替代中間體12。然而，藉由(EA服^為3/7) 純化該化合物。 LC-MS·· tR=1·13 min; [M+H] + : 588.49。 29·6· 4_[(S)-4-羧基_2_({2_苯基[四氫-呋喃_3_基氧基]_ 口密啶-4-羰基}_胺基卜丁醯基]_哌嗪甲酸丁酯： 使用類似於實例1步驟1·8之方法製備該化合物，其中用 中間體29·5替代中間體1.7且用3-羥基四氫呋喃替代2-(2-甲 氧基乙氧基）乙醇。然而，將該化合物如下進一步處理： 將水及DCM添加至該反應混合物中，將TFA添加至有機相 中且擾拌1 h後移除溶劑。藉由製備型lc-ms (IV)純化殘 餘物以得到所要之化合物。 LC-MS: tR=〇.97 min; [M+H]十：584.54。 實例 30 : 4_[〇S)-4-叛基-2_({2_ 苯基 _6_[(5>(四氫咬喃-3- 基）氧基卜嘧啶-4-羰基卜胺基）_丁醯基】_哌嗪-1-甲睃丁酯： 30.1· 4-[(S)-4-第三丁氧基羰基 _2-({2-苯基-6-[(S)-(四氫- 吱喃-3-基）氧基]-嘧啶_4_羰基卜胺基）_丁醯基]-哌嗪-i-甲酸 丁酯： 使用類似於實例5步驟5.1之方法製備該化合物，其中用 中間體29.5替代中間體ι·7，用（$)-(+)-3-羥基四氫呋喃替代 四氫-2//-哌喃-4-醇且用DMF代替THF。然而，藉由CC (EA/Hept為2/8至EA)純化該化合物。 LC-MS: tR=l.i6 min; [M+H] + : 639.50 〇 125468.doc -61 - 200829247 30.2. 4-[(S)-4-叛基_2_({2_ 苯基_6_[(s)_(四氮决 喃-3-基）氧 基]-射斗幾基卜胺基)-丁醯基]m—甲酸丁醋： 使用類似於實例5步驟5.2之方法製備該化合物，其中用 中間體30.1替代中間體。然而，藉由cc (EAsEA/Me〇H 為10/1)純化該化合物。 LC-MS: tR=l.〇3 min; [M+H] + : 584.13 〇 實例31 : 4_[W_4·緩基_2_({2_苯基_6彻（四氮咬味_3_ 基）氧基】-嘧啶-4-羰基卜胺基）_丁醯基卜哌嗪甲酸丁酯·· 使用類似於實例1步驟丨.8之方法製備該化合物，其中用 中間體29.5替代中間體i ·7且用經基四氫吱喃替代 2-(2-甲氧基乙氧基）乙醇。然而，藉由cc (EA/Hept為 3/1，EA，EA/MeOH為9/1隨後為7/3)純化該化合物。 LC-MS: tR=0.99 min; [M+H] + : 584.29 〇 除相應實例之最後一步不進行外，實例32至35之化合物 使用類似於括弧之間所不之實例的方法製備。 實例32 : 4_(W_4-第三丁氧基叛基_2-{[6_(2,2-二甲基_ [1，3]二噁烷-5_基甲氧基）-2_苯基-嘧啶羰基】_胺基卜丁醯 基）_哌嗪-1-甲酸乙酯·· (實例 24)。LC-MS: tR=l.〇9 ; [M+H] + : 670.51。 實例33 : 4-((5)-4-第三丁氧基羰基_2-{[2-苯基_6_(四氩-噻 喃-4-基氧基）-嘧啶-4-羰基]•胺基}•丁醯基）_哌嗪β1_甲酸乙 酯： (實例 25)。LC-MS: tR=1.13 min; [M+H] + : 642.41。 實例34 : 4-[(幻-4·第三丁氧基羰基_2_({2_苯基·四 125468.doc -62- 200829247 氩-呋喃-3-基）氧基】-嘧啶-4-羰基卜胺基）-丁醯基卜旅嗓_1ββ 甲酸乙酯： (實例 27)。LC-MS: tR=1.06 min; [Μ+Η] + : 612.39。 實例35 : 4_[〇5)-4_第三丁氧基幾基-2_({2_苯基丨(四 * 氫-咬喊-3_基）氧基】-喊咬-4-幾基}-胺基）-丁醜基】_旅唤 甲酸丁酯： (實例 30)。LC-MS: tR=1.16 min; [Μ+Η] + : 639·5〇。 實例36 : 4_【〇S)-4-第三丁氧基羰基-2-({2_苯基-6-丨(幻_(四 氫-吱喃-3-基）氧基】-嘧啶-4-羰基卜胺基）-丁醯基卜旅嗓 甲酸丁酯： 在實例3 1之合成反應進行期間該化合物作為副產物獲 得。 LC-MS (A): tR=1.12 min; [Μ+Η] + : 640.37。 實例37 · 4-((S)_4-羧基-2_{[2·苯基_6·(哌啶·4·基氧基）_嘧 啶-心羰基卜胺基卜丁醯基）_哌嗪_1-f酸丁酯： (, 37丄4_(2气[6-(1-苄基-哌啶-4-基氧基）-2-苯基-嘧啶 基]-胺基卜（S)-4-第三丁氧基羰基-丁醯基）_哌嗪_丨_甲酸丁 醋： 使用類似於實例5步驟51之方法製備該化合物，其中用 - 料基_4-羥基D底唆替細氫H南-4-醇且时間體29 5 替代中間體1.7。 LC-MS (A): tR=1.00 min; [M+H] + : 743.09。 m 4-((S)+第三丁氧基M基_2_{[2_笨基冬（贫、咬冬基 氧基）喷咬_4-羰基]-胺基}_ 丁醯基）_旅嗪小甲酸丁輯： 125468.doc -63 - 200829247 使用類似於實例1步驟1 ·2之方法製備該化合物，其中用 中間體37.1替代中間體1.1且用MeOH替代EtOH。 LC-MS (A): tR=0.94 min; [M+H]'· 653.14。 37·3· 4-((S)-4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基）_嘧啶_4 • Μ基]-胺基}-丁醯基）-旅嗪-1-甲酸丁酯： 使用類似於實例5步驟5.2之方法製備該化合物，其中用 中間體37.2替代中間體5.1。然而，將該化合物如下處理： ^ 蒸發反應混合物’將殘餘物溶解於ΕΑ中且添加Na2C03溶 液直至pH值為8 ;將各相分離且藉由添加1从HC1溶液使水 性相達到pH值為7 ;當添加EA時，化合物沈殺出且將其過 濾且在HV下乾燥。 LC-MS (A): tR=0.84 min; [M+H] + : 597.18。 實例38 : 4-(〇S)-4-第三丁氧基羰基_2-U2-苯基_6气哌啶 基氧基）-喊咬-4-幾基卜胺基}_ 丁酿基）-旅噪甲酸丁醋： 除最後一步不進行外，使用類似於實例37之方法製備該 化合物。 LC-MS (A): tR=0.94 min; [M+H] + : 653.14 ° 生物測試 P2Y12受體結合檢定 程序 將具有人類P2Yi2受體之重組表達的中國倉鼠印巢（CH〇) 細胞培養於24孔細胞培養板中。將細胞用結合緩衝液（5〇 mM Tris (pH值為 7·4)，100 mM NaCl，1 mM EDTA，0 5。/。 BSA)洗滌三次。隨後用0.5 ml每孔含有經氣標記之5，_二鱗 125468.doc -64- 200829247 酸2-甲基-硫代腺苷（2-甲基-S-ADP)(每孔在ΙΟΟ’ΟΟΟ與 300Ό00 dpm之間）及各種濃度之測試化合物之結合緩衝液 培育細胞。在室溫下培育2小時後，將細胞用結合緩衝液 洗滌三次。隨後，藉由添加0.5 ml溶解緩衝液（SDS、 NaOH、EDTA)溶解細胞。隨後將各孔之内含物轉移至β計 數器小瓶中且添加2.0 ml Ultima Gold Scintillation液體。 量化細胞相關信號後，相對於由添加過量冷2-曱基-S-ADP 證實之最大可能抑制計算抑制之範圍。 所獲得之式I化合物之結果 使用以上P2Y12受體結合檢定所述之程序，量測實例1至 17、24至31及37之化合物的12 nM至1045 nM範圍内之 IC5〇，其具有約190 nM之平均值。 舉例而言，使用以上P2Y12受體結合檢定所述之程序可 獲得實例化合物之以下結果： 實例編號 P2Y12受體結合檢定下之IC5G (nM) 1 108 6 238 10 126 17 94 37 71 此外，使用以上P2Y12受體結合檢定所述之程序可獲得 實例化合物之以下其他結果： 實例編號 P2Y12受體結合檢定下之IC5G (nM) 36 448 38 13000 125468.doc -65-

Claims (1)

  1. 200829247 十、申請專利範圍·· L 一種式I化合物·· ‘/R2
    ο 或該化合物之鹽， 其尹： R1表示視情況經取代基取代！至3次之苯基，其中該等取 代基各自獨立地選自由_素、甲基、甲氧基、三氣甲基 及三氟曱氧基組成之群； R2表示烧氧基烷氧基烷基、二羥基烷基、二甲氧基烷基 或（2,2-二甲基_[ι，3]二氧戊環_4_基）_烷基； 或R2表示下式之基團： (f)m ^ m為1且η為2或3，或m為2且η為2;且 X表示 Ο、S、ΝΗ、NR3、so或 S〇2 ; 125468.doc 200829247 R3表示烷基或芳基烷基； 或R2亦表示2,2,6,6_四曱基-娘唆-4-基； R4及R5中之每一者獨立地表示氫或甲基； R6表示烧氧基；且 Y表示伸烷基或苯基伸烷基，且Z表示-OH、-COOH、氰 基、四唑基或-COOR7，R7表示烷基。 2·如請求項1之化合物，其中R1表示視情況經鹵素、曱 基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基取代一次之苯基。 3. 如請求項1之化合物，其中R2表示烷氧基烷氧基烷基、 二經基烷基、二甲氧基烷基或（2,2-二甲基-[1，3]二氧戊 環-4-基）_烧基。 4. 如請求項}之化合物，其中R2表示下式之基團·· (rfe-X 或R表示2,2,6,6-四甲基-派咬·4-基。 5·如請求項1之化合物，其中化4及以中之一者表示氫且另 一者表示氫或甲基。 6·如請求項丨之化合物，其中γ表示伸烷基或苯基伸烷基， 且Ζ表示_qh或_c〇〇H或四峻基。 7·如請求項6之化合物，其中γ表示_CH2·、_CH2_cH2_或 -CH2-CH2-CH2_，且 Z表示-COOH。 8·如明求項1之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽，其中該化合物係選自由以下化合物組成之群： 125468.doc 200829247 4-[(5>4-羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]_2_ 苯基-嘧啶-4-羰基}-胺基）-丁醯基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((5")-4-叛基-2-{[6-((及)-2,2-二甲基-[1，3]二氧戊環_4-基曱氧基）-2-苯基-嘧啶-4-羰基]_胺基卜丁醯基）_哌嗪-卜 * 甲酸乙酯； 4-((5>4-羧基-2-{[6-((5>2,3-二羥基-丙氧基）_2_ 苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((5)-4 -叛基-2-{[6-((及)-2,3 -二甲氧基-丙氧基笨 C) 基-α密σ定-4-魏基]-胺基}-丁醢基）-派嗓-1-甲酸乙g旨； 4-((*S)-4-魏基-2-{[2 -苯基- 6-(四氫-派喃_4_基氧基）_哺 啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-(〇S>4-羧基-2-{[6-(l-甲基-哌啶_3_基氧基）_2_苯基_ u密咬-4 -幾基]-胺基}-丁酿基）-π底噪-1-甲酸乙_ ; 4-((5)-2-{[6-(1-苄基-哌啶-4_基氧基）_2_苯基_嘧啶_4· 魏基]-胺基}-4 -魏基-丁酿基）-旅嗓_1-甲酸乙醋； 1/ 4-((幻-4-羧基-2-{[2-(4_氟-苯基）-6_(四氫-呋喃_3_基氧 基）-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）_哌嗪曱酸乙醋； ((5>4-羧基-2-{[6-(四氫-呋喃基氧基）_2_對甲苯基-喊咬-4-幾基]-胺基}-丁醯基）-旅嗪甲酸乙醋·， • ((5>4·羧基-2-{[2·苯基-6·(四氫-呋喃-3-基氧基）·嘧啶_ 4_幾基]-胺基}_丁醯基）-3 -甲基辰嗪_丨_甲酸乙醋· 4-[(α-3-(4羧基-苯基）_2_({2_苯基_6_[(四氫·呋喃 基）氧基]-嘧啶-4-羰基}-胺基）_丙醯基]-哌嗪_丨_甲酸乙 m ； 125468.doc 200829247 4-((5>4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基）-嘧啶-4-羰基]•胺基卜丁醯基）-哌嗪_丨_甲酸乙酯； 4-((5)-4-魏基-2-{[2-苯基-6·(2,2,6,6-四曱基-派唆-4-基 氧基）-♦咬-4 -幾基]-胺基}"丁酿基）-旅唤-l-曱酸乙S旨， 4-[(幻_4_氰基-2-({2-苯基-6-[(四氫_呋喃-3-基）氧基]-嘧 啶-4-羰基胺基）-丁醯基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4 - ( ($) - 4 -竣基- 2-{[2 -苯基-6-(四氮-咬喝-3_基乳基）-口密 啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(5>3-羥基-2-({2-苯基-6-[(四氫呋喃-3-基）氧基]-嘧 啶-4-羰基}-胺基）-丙醯基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(5>2-{[2-苯基-6·(四氫-咬喃-3-基氧基）-嘴σ定-4-罗炭 基]-胺基卜四唑-5-基）-丁醯基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((5)-4-第三丁氧基羰基_2-{ 〇苯基-6-(四氫-哌喃-4- 基氧基）-嘧啶-4·羰基]-胺基} - 丁醯基）_哌嗪_1_甲酸乙 酯； 4-(⑺-心第三丁氧基幾基_2」[6_(卜甲基·旅啶基氧 基）-2-苯基-π密啶_4_羰基]•胺基卜丁醯基）_哌嗪甲酸乙 酯； 4_(^_2_{[6_(1-节基_派17定_4_基氧基）-2_苯基-嘴啶冬 魏基]-胺基卜4-第三丁氧基羰基-丁醯基）_哌嗪曱酸乙 酯； 4_[(5>3-(4-第三丁氧基羰基-苯基）_2_({2_苯基_6_[(四 氯夫南-3-基）氧基]_嘧啶羰基卜胺基）_丙醯基]-哌嗪_ 1 -甲酸乙酯； 125468.doc 200829247 ((5>4_第三丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(哌啶_4·基氧基）-嘧啶-4-羰基]-胺基}_ 丁醯基）_哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((幻-4-第三丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2,2,6,6-四甲 基-哌啶-4-基氧基）-嘧啶-4-羰基]-胺基}_丁醯基）_哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((5)-4-叛基-2-{[6-(3-經基-2-經基甲基-丙氧基）-2-苯 基-嘧啶-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-曱酸乙酯； 4_((5>4-羧基-2-{[2_苯基-6-(四氫-噻喃-4-基氧基）-嘧 唆-4-魏基]-胺基丁醯基）_旅唤-1 -曱酸乙|旨； 4-[($)-4 -羧基-2-({2 -苯基 _6-[(i?)-(四氫-σ夫喃-3-基）氧 基]-嘧啶-4-羰基卜胺基）-丁醯基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4·[(5>4-羧基-2-({2-苯基-6_[0Η四氫-呋喃-3-基）氧 基]-嘧啶-4-羰基}-胺基）_丁醯基]-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-[(5>4-羧基-2-({2_苯基-6-[四氫-呋喃-3-基氧基]嘧 σ定-4-魏基}-胺基）-丁醯基]-旅嗓-1-甲酸乙酯； 4-[(5>4-羧基-2_({2-苯基·6-[四氫-呋喃-3-基氧基]嘧 咬-4-魏基}-胺基）-丁醯基]-旅嗪_ΐ-甲酸丁酯； 4-[(5>4_叛基_2_({2-苯基-6-[($)-(四氫-吱喃_3_基）氧 基]-嘴σ定-4-羰基卜胺基）-丁醢基]_旅噃_1-甲酸丁酯； 4-[(5>4-羧基_2-({2-苯基-6-[⑻_(四氫H3-基）氧 基]-嘴唆-4-幾基}-胺基）-丁醯基]•旅唤_丨-曱酸丁 g旨； 4-((5>4-第三丁氧基羰基-2-{[6_(2,2·二甲基·[13]二噁 烷-5-基甲氧基）_2_苯基-嘧啶-4-羰基]_胺基卜丁醯基）_哌 嗪-1 -甲酸乙酯； 125468.doc 200829247 4_((5>4-第三丁氧基幾基·2-{[2-苯基_6_(四氫“塞喃I 基氧基啶羰基]•胺基卜丁醯基l·哌嗪-1-甲酸乙 酯； 4-[β)_4-第三丁氧基羰基_2气{2•苯基(四氫·呋 ' 喃_3_基）氧基]•嘧啶-4-羰基}-胺基）-丁醯基]-哌嗪-丨·甲酸 ， 乙酯； 4_[⑻+第三丁氧基魏基_2_({2-苯基_6_[(aS)_(四氫_咬 南3基）氧基]哺唆-4-魏基}-胺基）-丁醢基]-旅嘻-1-甲酸 丁酯； 4-[(5>4_第三丁氧基羧基_2_({2_苯基_6_[(7?)_(四氫“夫 喊-3基）氧基卜嘧啶羰基}_胺基丁醯基]_哌嗪_丨-甲酸 丁酯； 4 ((*S) 4 -魏基-2-{[2 -苯基-6-(旅咬-4-基氧基）_喷。定_4 幾基]-胺基}-丁醯基）_哌嗪-甲酸丁酯；及 4 ((*S) 4-弟二丁氧基魏基_2_{[2·苯基_6_(派σ定_4_基氧 U 基）σ定·4_羰基l·胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸丁酯。 9.如請求項1之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽’其中該化合物係選自由以下化合物組成之群： • 心[(5>心羧基-2-({6-[2-(2-甲氧基·乙氧基）_乙氧基]_2_ ' 笨基-嘧咬-4_羰基卜胺基）-丁醯基]-旅嗪-1-甲酸乙酯； 4-((5)-4-羧基-2-{[6-((i?)-2,2-二曱基-[1，3]二氧戊環-4-基甲氧基）_2_苯基-嘧啶-4-羰基]-胺基}_丁醯基）_哌嗪 甲酸乙酯； 4_((外4-羧基-2-{[6_((5>2,3·二羥基-丙氧基）_2_苯基- 125468.doc -6- 200829247 嘧啶-4-羰基]•胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((5)-4-羧基-2-{[6-((/?)-2,3-二甲氧基-丙氧基）-2-苯 基-癌唉-4-據基]-胺基}-丁酿基）-旅嗓-1 -甲酸乙S旨， 4-((*^)-4-竣基-2-{[2-苯基_6-(四氮-旅喃-4_基氧基）-哺 啶-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯； 4-((*S)-4_叛基-2-{[6-(l -甲基-呢σ定_3_基氧基）-2 -苯基-嘧。定-4-羰基]-胺基}-丁醯基）-旅嗓-1-甲酸乙酯；
    4-((5>2-{[6-(1-节基_旅唆_4_基氧基）_2_苯基-喷咬-4- 罗炭基]•胺基}-4-叛基-丁醯基）-旅嗪-1-甲酸乙g旨； 4-((5>‘魏基_2_{[2·(4-氟-苯基）-6_(四氫-吱喃_3-基氧 基）-嘴°定-4-幾基]-胺基卜丁酿基）-呢σ秦·I.甲酸乙自旨； ((5>4-羧基-2_{[6-(四氫-呋喃_3·基氧基）_2_對曱苯基_ 嘧咬-4-羰基]-胺基卜丁醯基）-旅嗪-丨_甲酸乙醋； …卩一-必平签厂·口疋 4-幾基]-胺基}•丁醯基）-3 -曱基_σ辰嚷·ι_甲酸乙酉旨· 4_[(幻-Μ4-叛基-苯基）-2-({2-苯基_6_[(四氣夫味_3_ 基）氧基]-喷咬-4-幾基卜胺基）-丙醯基]_哌嗪甲酸乙 酯 定*"4-基氧基）_ ρ密咬_4 乙酯； 4-((5>4-羧基-2-{[2-苯基-6-(哌 羰基]-胺基}-丁醯基）-哌嗪-1-甲酸 ，6-四甲基·旅咬_4_基 4-((5)-4-羧基-2·{[2-苯基-6_(2,2,6 氧基咬-4-羰基]-胺基卜丁醯基）·哌嗪-甲酸乙醋 氫-呋喃基）氧基]_嘧 甲酸乙酯； 4-[(6>4·氰基·2_({2-苯基-6-[(四 咬-4-碳基}-胺基）-丁酿基]•旅°秦-1_ 125468.doc 200829247 4-((5>4_羧基_2-{[2_苯基冬（四氫夫喃冬基氧基口密 啶-4-叛基]-月女基卜丁醯基）_旅嗪·ι_曱酸乙酯； 心[(5>3-經基_2_({2_苯基-6-[(四氫·咬喃-3-基）氧基]“密 啶-4-羰基卜胺基）-丙醯基]_哌嗪甲酸乙酯； • 4_[(5^2·{[2-苯基·6-(四氫-呋喃基氧基）_嘧啶-4-羰 • 基]-胺基}-4·(1队四唑-5-基）-丁醯基]_哌嗪-1_甲酸乙酯； 4-((5>4·第三丁氧基羰基_2·{[2-苯基-6_(四氫_哌喃_4_ ρ 基氧基）_喊σ定羰基l·胺基丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙 酯； 4-(〇S>4-第三丁氧基羰基_2_{[6-(1-曱基-哌啶_3_基氧 基）-2-苯基-嘧啶羰基]_胺基卜丁醯基）_哌嗪甲酸乙 酯； 4-((5>2-{[6-(1-苄基-哌啶_4_基氧基）_2_苯基_嘧啶_心 羰基]-胺基卜4-第三丁氧基羰基-丁醯基）_哌嗪q -甲酸乙 酯； ί , 心[⑻_3-(4-第三丁氧基羧基·苯基）-2-({2-苯基_6_[(四 鼠-σ夫喃-3 -基）氧基]-嘴τι定_4_戴基卜胺基）-丙醯基]辰0秦_ 1-甲酸乙酯； ^ (⑺第三丁氧基幾基-2·{[2-苯基-6十底。定-4-基氧基> 、 嘧啶羰基l·胺基卜丁醯基）-哌嗪-1-甲酸乙酯；及 4-(〇S)-4-第三丁氧基羰基-2-{[2-苯基-6-(2,2,6,6-四甲 基-派啶-4-基氧基）_嘧啶-4-羰基]-胺基} - 丁醯基）_σ辰嘻·丄_ 甲酸乙酯。 10·如請求項1之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係 125468.doc 200829247 作為藥劑。 11. 種醫樂組合物， 物其含有至少一種如請求項 物或其醫筚瘦k /、予上可接受之鹽，及醫藥學上 劑、稀釋劑或賦形劑。 1之式I化合 可接受之載 12. 一種如請求項1之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的 ^ /、係用於製造用以治療閉塞性血管病症之藥劑。 125468.doc 200829247 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： η/
    125468.doc
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