KR101694563B1 - Ａｄｐ 수용체 길항제로서 6-(3-아자-비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘 - Google Patents

Ａｄｐ 수용체 길항제로서 6-(3-아자-비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 6-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘 유도체 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)로서 이들의 용도에 관계한다.

Description

ＡＤＰ 수용체 길항제로서 6-(3-아자-비시클로〔3.1.0〕헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘{6-(3-AZA-BICYCLO[3.1.0]HEX-3-YL)-2-PHENYL-PYRIMIDINES AS ADP RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명의 기술분야:
본 발명은 일정한 6-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘 유도체 및 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방에서 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)로서 이들의 용도에 관계한다.
본 발명의 배경기술:
지혈(haemostasis)은 혈관계(vascular system)에서 혈액의 유동성(fluidity)을 유지하면서 고형 응혈(solid blood clot)의 신속한 형성에 의한 혈관 손상(blood vessel injury) 이후 과도한 혈액 손실을 예방하는 자연적 균형(natural balance)을 지칭한다. 혈관 손상후, 혈관의 수축과 혈소판 유착(platelet adhesion)이 진행되고, 그 직후에 혈소판의 응집, 응고 캐스케이드(coagulation cascade)의 활성화와 최종적으로, 섬유소 용해계(fibrinolytic system)의 활성화가 진행된다. 지혈 비정상(haemostatic abnormality)은 치명적인 과도한 출혈(bleeding) 또는 혈전증(thrombosis)을 유발할 수 있다.
상이한 작용 기전(action mechanism)에 기초한 일련의 항혈소판제(antiplatelet agent)가 과거 수년 동안 개발되었다. 항혈소판 치료에서 가장 폭넓게 이용되는 작용제는 아스피린(aspirin)인데, 이는 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase)-1을 비가역적으로 저해하고, 따라서 트롬복산 경로(thromboxane pathway)에 영향을 준다. 최적으로 효과적인 것은 아니지만, 아스피린 치료는 새로운 치료제가 비교되고 판단되는 표준 요법(standard therapy)이다.
다른 약제, 예를 들면, 포스포디에스테라아제 저해물질(phosphodiesterase inhibitor) 디피리다몰(dipyridamole)과 실로스타졸(cilostazol), 그리고 비타민 K 길항물질(와파린(warfarin))이 시판되고 있긴 하지만 이들 약물에서 바람직한 특징만 관찰되는 것은 아니다. 혈소판 응집을 차단하는 정맥내 적용가능한 3가지 강력한 GPIIb/IIIa 수용체 길항물질(압식시맙(abciximab), 엡티피바타이드(eptifibatide), 티로피반(tirofiban))이 시판되고 있다. 이들 이외에, 일부 경구 활성 GPIIb/IIIa 길항물질(가령, 시브라피반(sibrafiban), 세밀로피반(xemilofiban) 또는 오르보피반(orbofiban))은 현재까지 임상적 개발에서 성공적이지 못하였다.
아데노신 5'-디포스페이트(Adenosine 5'-diphosphate, ADP)는 혈소판 활성화와 응집에서 핵심 매개인자이고, 2가지 혈소판 ADP 수용체 P2Y1과 P2Y12를 간섭한다.
혈소판 ADP 수용체의 길항물질은 혈소판 응집의 저해와 항혈전 활성(antithrombotic activity)을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 현재까지 알려진 가장 효과적인 길항물질은 티에노피리딘 티클로피딘(thienopyridines ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel)과 CS-747인데, 이들은 항혈전제(antithrombotic agent)로서 임상적으로 이용되고 있다. 이들 약물은 그들의 반응성 대사물질(reactive metabolite)을 통하여, ADP 수용체 아형 P2Y12를 비가역적으로 차단하는 것으로 밝혀졌다.
일부 P2Y12 길항물질, 예를 들면, AR-C69931MX(Cangrelor) 또는 AZD6140은 III기 임상 연구 중에 있다. 이들 저해물질은 선별적 혈소판 ADP 수용체 길항물질인데, 이들은 ADP-의존성 혈소판 응집을 저해하고 생체내에서 효과적이다.
피페라지노-카르보닐메틸아미노카르보닐-나프틸 또는 -퀴놀릴 유도체는 WO 02/098856과 WO 2004/052366에서 ADP 수용체 길항물질로서 기술되었다.
WO 2006/114774에서는 P2Y12 수용체 길항물질로서 2-페닐-4-(카르보닐메틸아미노카르보닐)-피리미딘 유도체를 기술한다. 하지만, 본 발명의 화합물과 달리, WO 2006/114774에 개시된 화합물은 피리미딘 코어에서 임의의 3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일 치환을 보유하지 않는다.
본 발명의 상세한 설명:
본 발명자들은 놀랍게도, 하기에 기술된 화학식 I의 6-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘 유도체 역시 P2Y12 수용체 길항물질 특성을 나타낸다는 것을 확인하였다.
본 발명의 다양한 구체예가 하기에 제공된다:
1) 본 발명은 먼저, 화학식 I의 화합물, 그리고 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계한다:
[화학식 I]
Figure 112011077496829-pct00001

R1은 치환되지 않거나, 또는 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 (바람직하게는, 치환되지 않거나, 또는 단일- 또는 이중-치환된, 그리고 더욱 바람직하게는, 치환되지 않거나, 또는 단일-치환된) 페닐이고, 여기서 이들 치환기는 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C3)플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Z는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 히드록시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알킬, 시아노-(C1-C3)알킬, P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬, 1H-테트라졸-5-일-(C1-C3)알킬 또는 벤질이고;
R2는 시아노, -COOH, -CONH2, -COOR3, 히드록시-(C1-C3)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, 카르복시-(C1-C3)알킬, 1H-테트라졸-5-일 또는 -NHR5이고;
단서로써, R2가 -COOR3이면, Z는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬이고;
Ra는 수소 또는 메틸이고;
R3은 (C1-C4)알킬이고;
R4는 (C1-C6)알콕시 또는 벤질옥시이고;
R5는 수소 또는 tert-부톡시카르보닐이고;
R6은 히드록시, (C1-C4)알콕시, R7-OCH2O- 또는 R8-(C1-C4)알킬-NH-이고;
R7은 (C1-C4)알킬카르보닐 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐이고; 그리고
R8은 (C1-C4)알콕시카르보닐이다.
화학식 I 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 따라서 화학식 I 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 P2Y12 수용체 길항물질(receptor antagonist)이다. 따라서 이들은 요법(복합 요법(combination therapy) 포함)에 유용한데, 여기서 이들은 혈소판 활성화(activation), 응집(aggregation)과 탈과립(degranulation)의 저해물질(inhibitor)로서, 혈소판 세분(disaggregation)의 촉진물질(promoter)로서, 또는 항혈전제(anti-thrombotic agent)로서 폭넓게 이용될 수 있다.
아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물에서 다양한 화학적 모이어티(chemical moiety)의 정의를 제공한다. 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.
본 명세서에서, 용어 "할로겐"은 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는, 플루오르 또는 클로르, 더욱 바람직하게는, 플루오르를 지칭한다.
단독으로 또는 공동으로, 용어 "알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. "(Cx-Cy)알킬"(x와 y는 각각 정수)은 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 가령, (C1-C4)알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유한다. 알킬 기의 대표적인 실례에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
(C1-C4)알킬이 R1에 대한 치환기인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 메틸 및 에틸, 그리고 가장 바람직하게는, 메틸을 지칭한다.
"Z"가 (C1-C4)알킬인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸 및 이소-프로필, 그리고 가장 바람직하게는, 이소-프로필을 지칭한다.
"R3"이 (C1-C4)알킬인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 메틸 및 에틸, 그리고 가장 바람직하게는, 에틸을 지칭한다.
용어 "플루오로알킬"은 하나 이상의(아마도, 모든) 수소 원자가 플루오르에 의해 치환되는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬"(x와 y는 각각 정수)은 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 플루오로알킬 기를 지칭한다. 가령, (C1-C3)플루오로알킬 기는 1개 내지 7개의 수소 원자가 플루오르에 의해 치환되는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유한다. 플루오로알킬 기의 대표적인 실례에는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함된다. 트리플루오로메틸과 같은 (C1)플루오로알킬 기가 바람직하고, 그리고 트리플루오로메틸이 가장 바람직하다.
용어 "히드록시-(Cx-Cy)알킬"(x와 y는 각각 정수)은 하나의 수소 원자가 히드록시에 의해 치환되는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 가령, 히드록시-(C1-C3)알킬 기는 하나의 수소 원자가 히드록시에 의해 치환되는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 히드록시-(Cx-Cy)알킬 기의 대표적인 실례에는 히드록시-메틸, 1-히드록시-에틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시-프로필, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필 및 1-히드록시-1-메틸-에틸이 포함된다.
"Z"가 히드록시-(C1-C3)알킬인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 1-히드록시-에틸을 지칭한다.
"R2"가 히드록시-(C1-C3)알킬인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 히드록시-메틸을 지칭한다.
용어 "카르복시-(Cx-Cy)알킬"(x와 y는 각각 정수)은 하나의 수소 원자가 -COOH에 의해 치환되는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 가령, 카르복시-(C1-C3)알킬 기는 하나의 수소 원자가 -COOH에 의해 치환되는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 카르복시-(Cx-Cy)알킬 기의 대표적인 실례에는 카르복시-메틸, 1- 카르복시-에틸, 2-카르복시-에틸, 1-카르복시-프로필, 2-카르복시-프로필, 3-카르복시-프로필 및 1-카르복시-1-메틸-에틸이 포함된다.
"Z"가 카르복시-(C1-C3)알킬인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 카르복시-메틸 및 2-카르복시-에틸, 가장 바람직하게는, 2-카르복시-에틸을 지칭한다.
"R2"가 카르복시-(C1-C3)알킬인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 카르복시-메틸 및 2-카르복시-에틸, 가장 바람직하게는, 카르복시-메틸을 지칭한다.
용어 "시아노-(Cx-Cy)알킬"(x와 y는 각각 정수)은 하나의 수소 원자가 시아노에 의해 치환되는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 가령, 시아노-(C1-C3)알킬 기는 하나의 수소 원자가 시아노에 의해 치환되는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 시아노-(Cx-Cy)알킬 기의 대표적인 실례에는 시아노-메틸, 1-시아노-에틸, 2-시아노-에틸, 1-시아노-프로필, 2-시아노-프로필, 3-시아노-프로필 및 1-시아노-1-메틸-에틸이 포함된다. 시아노-메틸 및 2-시아노-에틸이 바람직하고, 그리고 시아노-메틸이 가장 바람직하다.
용어 "P(O)(R6)2-(Cx-Cy)알킬"(x와 y는 각각 정수)은 하나의 수소 원자가 (R6)2(O)P- 기에 의해 치환되는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하고, 상기 (R6)2(O)P- 기는 인 원자를 거쳐 알킬 기에 부착된다. 가령, P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬 기는 하나의 수소 원자가 (R6)2(O)P- 기에 의해 치환되는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. P(O)(R6)2-(Cx-Cy)알킬 기의 대표적인 실례에는 P(O)(R6)2-메틸, 1-[P(O)(R6)2]-에틸, 2-[P(O)(R6)2]-에틸, 1-[P(O)(R6)2]-프로필, 2-[P(O)(R6)2]-프로필, 3-[P(O)(R6)2]-프로필 및 1-[P(O)(R6)2]-1-메틸-에틸이 포함된다. P(O)(R6)2-메틸 및 2-[P(O)(R6)2]-에틸이 바람직하고, 그리고 P(O)(R6)2-메틸이 가장 바람직하다.
용어 "1H-테트라졸-5-일-(Cx-Cy)알킬"(x와 y는 각각 정수)은 하나의 수소 원자가 1H-테트라졸-5-일에 의해 치환되는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 가령, 1H-테트라졸-5-일-(C1-C3)알킬 기는 하나의 수소 원자가 1H-테트라졸-5-일에 의해 치환되는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
1H-테트라졸-5-일-(Cx-Cy)알킬 기의 대표적인 실례에는 1H-테트라졸-5-일-메틸, 1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸, 1-(1H-테트라졸-5-일)-프로필, 2-(1H-테트라졸-5-일)-프로필, 3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필 및 1-메틸-1-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이 포함된다. 1H-테트라졸-5-일-메틸 및 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이 바람직하고, 그리고 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이 가장 바람직하다.
용어 "R8-(Cx-Cy)알킬-NH-"(x와 y는 각각 정수)는 하나의 수소 원자가 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기에 의해 치환되는 아미노 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬 기는 R8로 치환된다. 가령, R8-(C1-C4)알킬-NH- 기는 하나의 수소 원자가 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기에 의해 치환되는 아미노 기를 지칭하고, 여기서 상기 알킬 기는 R8로 치환된다. 바람직하게는, 치환기 R8 및 아미노 기의 질소 원자는 알킬 기의 동일한 탄소 원자에 부착된다. R8-(Cx-Cy)알킬-NH- 기의 실례에는 1-알콕시카르보닐-에틸아미노, 특히 1-에톡시카르보닐-에틸아미노가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "(Cx-Cy)알킬카르보닐(x와 y는 각각 정수)은 화학식 (Cx-Cy)알킬-C(O)-의 기를 지칭하고, 여기서 상기 (Cx-Cy)알킬 기는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 가령, (C1-C4)알킬카르보닐 기는 화학식 (C1-C4)알킬-C(O)-의 기를 지칭하고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기이다. (Cx-Cy)알킬카르보닐 기의 대표적인 실례에는 메틸카르보닐(아세틸) 및 에틸카르보닐이 포함된다. 아세틸이 바람직하다.
단독으로 또는 공동으로, 용어 "알콕시"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시"(x와 y는 정수)는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 가령, (C1-C6)알콕시 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유한다. 알콕시 기의 대표적인 실례에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 네오펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, n-헥실옥시 및 이소-헥실옥시가 포함된다.
"R4"가 (C1-C6)알콕시인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥실옥시, 그리고 가장 바람직하게는, n-부톡시를 지칭한다.
"R6"이 (C1-C4)알콕시인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 메톡시, 에톡시 및 n-프로폭시, 그리고 가장 바람직하게는, 에톡시를 지칭한다.
용어 "(Cx'-Cy')알콕시-(Cx-Cy)알킬" (x, x', y 및 y'는 각각 정수)은 하나의 수소 원자가 x'개 내지 y'개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 (Cx'-Cy')알콕시 기에 의해 치환되는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 가령, "(C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬"기는 하나의 수소 원자가 1개 내지 2개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기에 의해 치환되는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. (Cx'-Cy') 알콕시-(Cx-Cy)알킬 기의 대표적인 실례에는 메톡시-메틸, 에톡시-메틸, 1-메톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸 및 2-에톡시-에틸이 포함된다. 메톡시-메틸이 바람직하다.
용어 "(Cx-Cy)알콕시카르보닐"(x와 y는 각각 정수)은 화학식 (Cx-Cy)알콕시-C(O)-의 기를 지칭하고, 여기서 상기 (Cx-Cy)알콕시 기는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기이다. 가령, "(C1-C4)알콕시카르보닐" 기는 화학식 (C1-C4)알콕시-C(O)-의 기를 지칭하고, 여기서 상기 (C1-C4)알콕시 기는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시 기이다. (Cx-Cy)알콕시카르보닐 기의 대표적인 실례에는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 포함된다.
"R7"이 (C1-C4)알콕시카르보닐인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐, 그리고 가장 바람직하게는, 에톡시카르보닐을 지칭한다.
"R8"이 (C1-C4)알콕시카르보닐인 경우에, 상기 용어는 바람직하게는, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐, 그리고 가장 바람직하게는, 에톡시카르보닐을 지칭한다.
용어 "(Cx'-Cy')알콕시카르보닐-(Cx-Cy)알킬"(x, x', y 및 y'는 각각 정수)은 하나의 수소 원자가 x'개 내지 y'개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 (Cx'-Cy')알콕시카르보닐 기에 의해 치환되는 x개 내지 y개 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 가령, "(C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬"기는 하나의 수소 원자가 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알콕시카르보닐 기에 의해 치환되는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. (Cx'-Cy')알콕시카르보닐-(Cx-Cy)알킬 기의 대표적인 실례에는 (Cx'-Cy')알콕시카르보닐-메틸, 2-(Cx'-Cy')알콕시카르보닐-에틸 및 3-(Cx'-Cy')알콕시카르보닐-프로필이 포함되고, 여기서 상기 (Cx'-Cy')알콕시카르보닐 기는 예로써, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이다.
이들 이외에, 아래의 단락에서는 다양한 다른 용어의 정의를 제공한다. 이들 정의는 달리 명시된 정의가 더욱 넓은 또는 더욱 좁은 정의를 제공하지 않으면, 명세서와 특허청구범위 전반에서 균일하게 적용된다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다 .
본 명세서에서, "실온"은 25℃의 온도를 지칭한다.
온도와 관련하여 이용되지 않으면, 수치(numerical value) "X" 앞에 놓인 "대략"은 본 명세서에서, X - X의 10% 내지 X + X의 10% 범위의 간격(interval), 바람직하게는, X - X의 5% 내지 X + X의 5% 범위의 간격을 지칭한다. 온도의 특정 사례에서, 온도 "Y" 앞에 놓인 "대략"은 본 명세서에서, 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 범위의 간격, 바람직하게는, 온도 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 범위의 간격을 지칭한다.
2) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1)에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R1은 치환되지 않거나, 또는 할로겐(특히, 플루오르), (C1-C2)알킬(특히, 메틸) 또는 (C1)플루오로알킬(특히, 트리플루오로메틸)로 단일-치환된 페닐이고;
Z는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 히드록시-(C1-C2)알킬(특히, 1-히드록시-에틸), 카르복시-(C1-C2)알킬(특히, 2-카르복시-에틸), 시아노-(C1-C2)알킬(특히, 시아노-메틸), P(O)(R6)2-(C1-C2)알킬(특히, P(O)(R6)2-메틸), 1H-테트라졸-5-일-(C1-C2)알킬(특히, 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸) 또는 벤질이고;
R2는 시아노, -COOH, -CONH2, -COOR3, 히드록시-(C1-C2)알킬(특히, 히드록시-메틸), 메톡시-메틸, 카르복시-(C1-C2)알킬(특히, 카르복시-메틸 또는 2-카르복시-에틸), 1H-테트라졸-5-일 또는 -NHR5이고;
단서로써, R2가 -COOR3이면, Z는 카르복시-(C1-C2)알킬 또는 P(O)(R6)2-(C1-C2)알킬이고;
Ra는 수소 또는 메틸이고;
R3은 (C1-C2)알킬(특히, 에틸)이고;
R4는 (C1-C6)알콕시 또는 벤질옥시이고;
R5는 수소 또는 tert-부톡시카르보닐이고;
R6은 히드록시, R7-OCH2O- 또는 R8-(C1-C4)알킬-NH-(특히, 히드록시 또는 R7-OCH2O-)이고;
R7은 (C1-C2)알킬카르보닐(특히, 아세틸) 또는 (C1-C2)알콕시카르보닐(특히, 에톡시카르보닐)이고;
R8은 (C1-C2)알콕시카르보닐(특히, 에톡시카르보닐)이다.
3) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 또는 2)에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R1은 치환되지 않거나, 또는 플루오르, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 단일-치환된 페닐이고;
Z는 수소, (C1-C4)알킬(특히, 이소-프로필), 시클로프로필, 1-히드록시-에틸, 2-카르복시-에틸, 시아노-메틸, 또는 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이고;
R2는 시아노, -COOH, -CONH2, 히드록시-메틸, 메톡시-메틸, 카르복시-메틸, 2-카르복시-에틸, 1H-테트라졸-5-일 또는 -NHR5이고;
Ra는 수소이고;
R4는 (C1-C6)알콕시이고; 그리고
R5는 수소 또는 tert-부톡시카르보닐이다.
4) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 또는 2)에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R1은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, (C1-C2)알킬 또는 트리플루오로메틸로 단일-치환된 페닐이다.
5) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 4) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서,
R1은 치환되지 않거나, 또는 플루오르, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 단일-치환된 페닐이다.
6) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2), 4) 또는 5)에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Z는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 히드록시-(C1-C2)알킬(특히, 1-히드록시-에틸), 카르복시-(C1-C2)알킬(특히, 2-카르복시-에틸), 시아노-(C1-C2)알킬(특히, 시아노-메틸), P(O)(R6)2-(C1-C2)알킬(특히, P(O)(R6)2-메틸), 1H-테트라졸-5-일-(C1-C2)알킬(특히, 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸) 또는 벤질이다.
7) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 6) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Z는 수소, (C1-C4)알킬(특히, 이소-프로필), 시클로프로필, 1-히드록시-에틸, 2-카르복시-에틸, 시아노-메틸, P(O)(R6)2-메틸(특히, 포스포노-메틸 또는 [비스-아세톡시메톡시-포스포릴]-메틸) 또는 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이다.
8) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 7) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Z는 이소-프로필, 시클로프로필, 1-히드록시-에틸, 2-카르복시-에틸, 또는 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이다.
9) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 8) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Z는 이소-프로필, 시클로프로필, 1-히드록시-에틸, 또는 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이다.
10) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 9) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Z는 이소-프로필이다.
11) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 9) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Z는 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이다.
12) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 8) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Z는 2-카르복시-에틸이다.
13) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4 내지 6) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Z는 P(O)(R6)2-(C1-C2)알킬(특히, P(O)(R6)2-메틸)이다.
14) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4 내지 7) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Z는 P(O)(R6)2-메틸(특히, 포스포노-메틸 또는 [비스-아세톡시메톡시-포스포릴]-메틸)이다.
15) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 14) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R2는 시아노, -COOH, -CONH2, 히드록시-메틸, 메톡시-메틸, 카르복시-메틸, 2-카르복시-에틸, 1H-테트라졸-5-일 또는 -NHR5이다.
16) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 15) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R2는 시아노, -COOH, -CONH2, 카르복시-메틸, 1H-테트라졸-5-일 또는 -NHR5이다.
17) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 15) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R2는 히드록시-메틸 또는 메톡시-메틸이다.
18) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 17) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Ra는 수소이다.
19) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2) 또는 4) 내지 17) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
Ra는 메틸이다.
20) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 19) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R4는 (C1-C6)알콕시이다.
21) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 20) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R4는 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥실옥시이다.
22) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 21) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R4는 n-부톡시이다.
23) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1) 내지 22) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R5는 수소이다.
24) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2), 4) 내지 7) 또는 13) 내지 23) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R6은 히드록시, R7-OCH2O- 또는 R8-(C1-C4)알킬-NH-(특히, 히드록시 또는 R7-OCH2O-)이다.
25) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2), 4) 내지 7) 또는 13) 내지 24) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R6은 히드록시이다.
26) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2), 4) 내지 7) 또는 13) 내지 24) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R6은 R7-OCH2O- 또는 R8-(C1-C4)알킬-NH-(특히, R7-OCH2O-)이다.
27) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2), 4) 내지 7), 13) 내지 24) 또는 26) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R7은 (C1-C2)알킬카르보닐(특히, 아세틸) 또는 (C1-C2)알콕시카르보닐(특히, 에톡시카르보닐)이다.
28) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2), 4) 내지 7), 13) 내지 24) 또는 26) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R7은 아세틸이다.
29) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 1), 2), 4) 내지 7), 13) 내지 24) 또는 26) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
R8은 (C1-C2)알콕시카르보닐(특히, 에톡시카르보닐)이다.
30) 본 발명의 바람직한 구체예는 구체예 1) 내지 29) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서 "Z"가 수소가 아닌 경우에, 아미노 산 모이어티(moiety)의 입체생성 중심(stereogenic center)은 하기 화학식 IST에서 묘사된 바와 같은 배열(configuration)을 갖는다:
[화학식 IST]
Figure 112011077496829-pct00002

31) 본 발명의 바람직한 구체예는 구체예 1) 내지 30) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일 모이어티는 하기 화학식 ABH1에서 묘사된 바와 같은 배열(configuration)을 갖는다:
[화학식 ABH1]
Figure 112011077496829-pct00003

32) 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 구체예 1) 내지 30) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서
3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일 모이어티는 하기 화학식 ABH2에서 묘사된 바와 같은 배열(configuration)을 갖는다:
[화학식 ABH2]
Figure 112011077496829-pct00004

33) 본 발명의 바람직한 구체예는 구체예 1) 내지 32) 중에서 어느 하나에 따른 화학식 I 화합물 및 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)에 관계하고, 여기서 Ra가 메틸인 경우에, 피페라진 모이어티 내에서 입체생성 중심(stereogenic center)은 (R)-배열된다.
34) 구체예 1)에서 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 (I)의 화합물 또는 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염)은 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
(1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-메톡시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-에톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-프로폭시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-펜틸옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-헥실옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-시아노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(S)-3-메틸-2-({2-페닐-6-[(1α,5α,6α)-6-(1H-테트라졸-5-일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(S)-3-메틸-2-({2-페닐-6-[(1α,5α,6β)-6-(1H-테트라졸-5-일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6β)-6-(2-카르복시-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6α)-6-(2-카르복시-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
(1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-p-톨릴-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-벤질옥시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-펜틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-메틸-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(1S,2R)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-히드록시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-시아노-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
(1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-(디에톡시-포스포릴메틸)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
(1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-1-포스포노메틸-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
(1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-1-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴메틸)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
N,N'-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-(R)-2-[(4-[(1α,5α,6α)-6-에톡시카르보닐-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-6-카르보닐)-아미노]-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드; 그리고
(1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-1-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴메틸)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
여기서 명시되지 않은 앞서 열거된 임의의 화합물의 입체생성 중심(stereogenic center)은 절대 (R)- 또는 (S)-배열일 것으로 간주된다.
35) 본 발명의 다른 목적은 약제(medicament)로서, 상기 구체예 1) 내지 34) 중에서 한 가지에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 장관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약제로서 이용될 수 있다.
36) 본 발명은 또한, 상기 구체예 1) 내지 34) 중에서 한 가지에 따른 최소한 하나의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다. 특히, 본 발명은 최소한 하나의 화학식 I의 화합물 및 한 가지 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다.
이들 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투여 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
37) 상기 구체예 1) 내지 34)에서 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 약제의 제조에 이용될 수 있고, 아래의 용도에 적합하다:
- 안정형 협심증(stable angina), 불안정형 협심증(unstable angina), 심근 경색(myocardial infarction), 색전증(embolism)(동맥경화증(atherosclerosis)의 합병증, 특히, 색전성 뇌졸중(embolic stroke) 포함), 동맥 혈전증(arterial thrombosis)(동맥경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증(primary arterial thrombotic complication), 특히, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke) 포함), 정맥 혈전증(특히, 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis)), 혈관 손상이나 염증에 수반되는 혈전증(맥관염(vasculitis), 동맥염(arteritis)과 사구체신염(glomerulonephritis) 포함), 정맥폐쇄성 질환(venoocclusive disease), 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 혈전용해(thrombolysis)를 수반하거나 수반하지 않는 심근 경색(myocardial infarction), 골수증식성 질환(myeloproliferative disease), 혈소판증가증(thrombocythaemia), 겸상 적혈구 질환(sickle cell disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 혈전성 혈소판감소 자반증(thrombotic thrombocytopaenic purpura), 또는 용혈성 요독성 증후군(haemolytic uraemic syndrome)을 비롯한 질환의 치료 또는 예방;
- 패혈증(septicaemia)의 혈전성 합병증(thrombotic complication), 성인 호흡 장애 증후군(adult respiratory distress syndrome), 항인지질 증후군(anti-phospholipid syndrome), 헤파린-유도된 혈소판감소증(heparin-induced thrombocytopaenia), 또는 자간전증(pre-eclampsia)/경련(eclampsia)의 예방;
- 특정의 수술 절차(surgery procedure)(특히, 경피적 관상동맥 성형술 (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA)과 같은 관상동맥 재개통(coronary revascularisation), 다른 혈관 이식 수술(vascular graft surgery), 동맥 내막 절제술(endarterectomy) 또는 스텐트 배치(stent placement)) 이후, 또는 사고로 인한 외상(accidental trauma) 이후 심혈관 합병증(cardiovascular complication)의 예방;
- 장기 이식 거부반응(organ graft rejection)의 예방.
- 혈관경련(vasospasm)이 혈관수축(vasoconstriction) 및 이로 인한 조직-허혈(tissue-ischemia) 또는 조직-사멸(tissue-death)(괴사)로 이어지는 질환에서 합병증의 예방.
38) 이런 이유로, 본 발명의 특정 목적은 상기 구체예 37)에 열거된 용도를 위한 약제의 제조에서, 그리고 전반적인 폐쇄성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 구체예 1) 내지 34) 중에서 한 가지에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
39) 더욱 일반적으로, 본 발명은 폐쇄성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 상기 구체예 1) 내지 34) 중에서 한 가지에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도, 그리고 인간과 다른 포유동물에서 혈전증(thrombosis)을 비롯한, 혈소판 응집(platelet aggregation)과 연관된 말초 혈관(peripheral vascular), 내장 혈관(visceral vascular), 간혈관(hepatic vascular), 신혈관(renal vascular), 심혈관(cardiovascular)과 뇌혈관(cerebrovascular) 질환이나 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관계한다.
40) 상기 구체예 38)에 따른 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 상기한 용도 중에서, 심근 경색(myocardial infarction), 동맥 혈전증(arterial thrombosis)(특히, 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke)), 일과성 허혈 발작(transient ischaemic attack), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 안정형 협심증(stable angina)과 불안정형 협심증(unstable angina)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 용도가 바람직할 것이다.
41) 본 발명은 또한, 시험관내에서 혈액 산물의 보관(가령, 혈소판 농축물(platelet concentrate)의 보관), 또는 인공(extra-corporeal) 혈액이나 혈액 산물 처리 기계(가령, 신장 투석 기계(renal dialysis machine) 또는 혈장분리방출 기계(plasmapheresis machine))에서 폐색(occlusion)의 예방을 위한 상기 구체예 1) 내지 34) 중에서 한 가지에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도에 관계한다.
42) 본 발명은 또한, 상기 구체예 37)에서 언급된 질환의 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 상기 구체예 1) 내지 34) 중에서 한 가지에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 제약학적으로 허용되는 염의 효과량을 병든 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 동위원소 표지된, 특히 2H(중수소) 표지된 화학식 I의 화합물에 관계하고, 이들 화합물은 하나 이상의 원자가 각각, 동일한 원자 번호(atomic number)를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량과 상이한 원자량(atomic mass)을 보유하는 원자에 의해 대체되는 점을 제외하고, 화학식 I의 화합물과 동일하다. 따라서 동위원소 표지된, 특히 2H(중수소) 표지된 화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 더욱 무거운 동위원소 2H(중수소)로 수소의 치환은 더욱 큰 대사 안정성(metabolic stability)을 유발하여 예로써, 증가된 생체내 반감기(in-vivo half-life) 또는 감소된 용량 요구(dosage requirement)를 결과하거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 감소된 저해를 유발하여 예로써, 향상된 안전성 프로필(safety profile)을 결과할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 구체예에서, 화학식 I 화합물은 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 적절한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동원원소 변형물(isotopic variation)을 이용하는 점을 제외하고, 하기에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 명세서에서 화학식 I 화합물에 대한 언급은 적절한 경우에, 이런 화합물의 염(특히, 제약학적으로 허용되는 염) 역시 언급하는 것으로 암묵적으로 이해된다. 화학식 I의 화합물에 대하여 지시된 선호(preference)는 화학식 I 화합물의 염과 제약학적으로 허용되는 염에 필요에 따라 변경 적용된다. 이것은 약제로서 이들 화합물, 활성 성분(active principle)으로 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물, 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 이들 화합물의 용도, 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 이들 화합물에 동일하게 적용된다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 아래에 기술된 공정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
약어:
명세서 및 실시예 전반에서 아래의 약어가 이용된다:
AcOH 아세트산
ADP 아데노신 디포스페이트
aq. 수성
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
n-BuLi n-부틸리튬
Burgess 시약 (메톡시카르보닐설파모일)트리에틸암모늄 수산화물
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 칼럼 크로마토그래피
CV 칼럼 용적
DCC N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIBAL 디이소부틸알루미늄 수소화물
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMP Dess-Martin 페리오디난
DMPU N,N'-디메틸프로필렌우레아
dpm 분당 붕괴(decay per minute)
DPPA 디페닐 포스포릴 아지드
EA 에틸 아세트산염
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
염산염
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
Et 에틸
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HV 높은 진공
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 요오드화물
MeOH 메탄올
NaHMDS 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NMM N-메틸모르폴린
NMP N-메틸피롤리돈
org. 유기
Pd/C 탄소에서 팔라듐
Ph 페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RT 실온
SDS 도데실황산나트륨
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오르화물
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
Tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
전반적인 제조 경로:
본 발명의 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정이다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식에서 개설된 반응의 전반적인 순서에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 Ra는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다. 획득된 화합물은 또한, 당분야에 공지된 방식으로, 그들의 제약학적으로 허용되는 염으로 변환될 수 있다.
일반적으로, 모든 화학적 변형은 기존 문헌에서 기술된 바와 같은, 또는 하기 절차 또는 실험 부분에서 기술된 바와 같은 널리 공지된 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 I의 다양한 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 전반적인 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112011077496829-pct00005
Z' = (C1-C4)알콕시카르보닐- ―→ Z = 카르복시-(C1-C3)알킬
(C1-C3)알킬 (R2P = R2)
Z' = 시아노-(C1-C3)알킬 (R2P = R2) ―→Z = 1H-테트라졸-5-일-(C1-C3)알킬
R2P = -COOR3 (Z' = Z) ―→ R2 = -COOH
R2P = (C1-C4)알콕시카르보닐- ―→ R2 = 카르복시-(C1-C3)알킬
(C1-C3)알킬 (Z' = Z)
R2P = -NH-PG1 (Z' = Z) ―→ R2 = -NH2
R2P = -CONH2 (Z' = Z) ―→R2 = 시아노 또는 1H-테트라졸-5-일
R2P = PG2-O-(C1-C3)알킬 (Z' = Z) ―→ R2 = 히드록시-(C1-C3)알킬
화학식 I(여기서 Z는 카르복시-(C1-C3)알킬이다)의 산은 표준 조건 하에, 예를 들면, 물 및 적절한 유기 용매, 예를 들면, THF, MeOH 또는 EtOH의 혼합물에서 표준 시약, 예를 들면, NaOH 또는 LiOH를 이용한 염기성 조건 하에, 또는 적절한 유기 용매, 예를 들면, DCM에서 표준 시약, 예를 들면, TFA를 이용한 산성 조건 하에, 상응하는 화학식 II 화합물(여기서 Z'는 (C1-C4)알콕시-카르보닐-(C1-C3)알킬이다)의 가수분해에 의해 획득될 수 있다 (반응식 1).
화학식 I(여기서 Z는 1H-테트라졸-5-일-(C1-C3)알킬이다)의 테트라졸 유도체는 나트륨 아지드를 이용하거나, 또는 대안으로, TBAF의 존재에서 트리메틸실릴아지드를 이용한 널리 공지된 방법으로, 화학식 II(여기서 Z'는 시아노-(C1-C3)알킬이다)의 상응하는 시아노 유도체의 변환에 의해 제조될 수 있다(반응식 1).
화학식 I 화합물(여기서 R2는 -COOH 또는 카르복시-(C1-C3)알킬이다)은 표준 조건, 예를 들면, 화학식 I 화합물(여기서 Z는 카르복시-(C1-C3)알킬이다)의 합성을 위하여 이미 기술된 조건 하에, 화학식 II(여기서 R2P는 -COOR3 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬이다)의 상응하는 에스테르의 가수분해에 의해 획득될 수 있다(반응식 1).
화학식 I 화합물(여기서 R2는 -NH2이다)은 화학식 II(여기서 R2P는 -NH-PG1이고, 상기 PG1은 산성 조건 하에 제거될 수 있는 아민 기능기, 예를 들면, Boc 기에 대한 적절한 보호기이다)의 보호된 아민의 탈보호에 의해 획득될 수 있다(반응식 1). 다른 적절한 아민 기능기 보호기 및 보호와 탈보호 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(특히, "Protective groups in organic synthesis", Greene T.W. and Wuts P.G.M., Wiley-Interscience, 1999 참조).
화학식 I 화합물(여기서 R2는 1H-테트라졸-5-일이다)은
- Burgess 시약으로, 화학식 II(R2P는 -CONH2이다)의 상응하는 아미드 유도체의 개별 시아노 유도체(R2 = 시아노)로의 변환; 그리고
- 선택적으로, 아연 디브롬화물(zinc dibromide)의 존재에서 나트륨 아지드를 이용한 널리 공지된 방법에 의한 상기 시아노 유도체의 개별 테트라졸 유도체로의 변환으로 구성되는 2 단계 순서에서 제조될 수 있다(반응식 1).
화학식 I 화합물(여기서 R2는 히드록시-(C1-C3)알킬이다)은 화학식 II(여기서 R2P는 PG2-O-(C1-C3)알킬이고, 상기 PG2는 산성 조건 하에 제거될 수 있는 알코올 기능기, 예를 들면, TBDMS와 같은 실릴 보호기에 대한 적절한 보호기이다)의 보호된 알코올의 탈보호에 의해 획득될 수 있다(반응식 1). 다른 적절한 알코올 기능 보호기 및 보호와 탈보호 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (특히, "Protective groups in organic synthesis", Greene T.W. and Wuts P.G.M., Wiley-Interscience, 1999 참조).
화학식 I 화합물(여기서 Z는 P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬이다)은 하기 반응식 1a에서 요약된 전반적인 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 1a]
Figure 112011077496829-pct00006

포스폰산 유도체(여기서 n은 1, 2 또는 3이고, 그리고 R6은 R7-OCH2O- 또는 R8-(C1-C4)알킬-NH-이다)의 합성
화학식 I.1 화합물(여기서 R6은 히드록시이다)은 선택적으로, 물의 존재에서, 적절한 유기 용매, 예를 들면, THF, EA, 디옥산 또는 Et2O에서, 그리고 바람직하게는, 실온 주변의 온도에서 HCl로, 또는 적절한 용매, 예를 들면, DCM 또는 MeCN에서, 그리고 바람직하게는, 실온 주변의 온도에서 트리메틸실릴 브롬화물 또는 트리메틸실릴 요오드화물로 화학식 II.1 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다(반응식 1a).
화학식 I.2 화합물(여기서 R6은 R7-OCH2O-이다)은 적절한 염기(가령, NEt3, DIPEA)의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DMF, NMP 또는 DMPU에서, 선택적으로 NaI의 존재에서, 그리고 바람직하게는, 45 내지 90℃ 온도에서 화학식 I.1의 포스폰산 및 화학식 R7-OCH2-X(X는 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물이다)의 적절한 할로겐화합물 유도체 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다(반응식 1a).
화학식 I.2 화합물(여기서 R6은 R8-(C1-C4)알킬-NH-이다)은 적절한 염기(가령, NEt3) 및 시약의 활성화 혼합물, 예를 들면, 2,2′-디피리딜 이황화물과 PPh3의 조합의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, 무수성 피리딘에서, 그리고 바람직하게는, 대략 60℃의 온도에서 화학식 I.1의 포스폰산 및 화학식 R8-(C1-C4)알킬-NH2의 적절한 아미노 산 알킬 에스테르(바람직하게는, α-아미노 산 알킬 에스테르) 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다(반응식 1a).
화학식 II 화합물 및 화학식 II.1 화합물의 제조
화학식 II 화합물은 하기 반응식 2 및 2a에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 잔기 Z' 및 R2P의 일부 의미의 경우에, 화학식 II 화합물은 또한 화학식 I 화합물인 것으로 이해된다.
화학식 V 화합물(여기서 Z'는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 히드록시-(C1-C3)알킬, 시아노-(C1-C3)알킬, P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬(R6 = 에톡시), (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬 또는 벤질이다)은 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서, 그리고 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF 또는 DMF에서, 바람직하게는, 실온 주변의 온도에서 표준 펩티드 결합 방법, 예를 들면, PyBOP 또는 HATU를 이용하여, 화학식 III의 피페라진 유도체(여기서 Z'는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 히드록시-(C1-C3)알킬, 시아노-(C1-C3)알킬, P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬(R6 = 에톡시), (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬 또는 벤질이다)를 화학식 IV 화합물과 결합시킴으로써 획득될 수 있다(반응식 2).
화학식 V의 생성된 중간물질은 이후, 선택적으로 적절한 염기, 예를 들면, NEt3, DIPEA 또는 N-메틸모르폴린의 존재에서 화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 -CONH2, -COOR3, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬, PG2-O-(C1-C3)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬 또는 -NH-PG1이다)과의 방향족 친핵성 치환 반응(aromatic nucleophilic substitution reaction)에 의해, 화학식 II 또는 화학식 II.1의 화합물(여기서 Z'는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 히드록시-(C1-C3)알킬, 시아노-(C1-C3)알킬, P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬(R6 = 에톡시), (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬 또는 벤질이고, 그리고 R2P는 -CONH2, -COOR3, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬, PG2-O-(C1-C3)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, 또는 -NH-PG1이다)로 변환될 수 있고, 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들면, DCM, THF, MeCN 또는 DMF에서, 그리고 바람직하게는, RT 내지 70℃에서 수행된다.
[반응식 2]
Figure 112011077496829-pct00007

대안으로, 화학식 II 화합물은 하기 반응식 2a에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 2a]
Figure 112011077496829-pct00008

반응식 2에 따라 제조된 화학식 II.2 화합물(R4 = 벤질옥시)은 수소화(가령, EtOH, MeOH 또는 EA에서 수소 하에 목탄에서 팔라듐)되어 화학식 VII 화합물이 제공될 수 있다. 적절한 염기, 예를 들면, NEt3 또는 DIPEA의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, DCM에서, 그리고 0℃ 내지 RT에서 화학식 VII 화합물과 화학식 R4COCl의 시약(R4는 (C1-C6)알콕시이다)의 반응은 화학식 II 화합물(여기서 R4는 (C1-C6)알콕시이다)을 발생시킨다.
화학식 IV 화합물의 제조
화학식 IV 화합물은 WO06114774, 전반적인 제조 경로, 화학식 IV 화합물의 제조, 반응식 4a에서 기술된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 VI 화합물의 제조
화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 -COOR3 또는 -CONH2이다)은 하기 반응식 3에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112011077496829-pct00009

산 유도체(VIIIa)는 표준 조건, 예를 들면, 화학식 I 화합물의 합성을 위하여 이미 기술된 조건을 이용한 화학식 VIII 화합물의 비누화(saponification) 반응에 의해 획득될 수 있다. 이소부티릴 클로로포름산염, 염기, 예를 들면, NMM의 존재에서 적절한 용매, 예를 들면, THF에서, 바람직하게는, -15℃ 내지 RT에서, 상기 산 유도체와 NH4OH의 차후 반응은 아미드 유도체(VIIIb)에 대한 접근 방법을 제공한다. 아미드 유도체 VIIIb 및 화학식 VIII의 에스테르 유도체는 당업자에게 널리 공지된 Cbz 기의 제거를 위한 표준 방법(가령, EtOH, MeOH 또는 EA에서 수소 하에 목탄에서 팔라듐)을 이용하여 탈보호되어 화학식 VI 화합물이 제공될 수 있다.
화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 NH-PG1이다)은 DPPA를 이용한 표준 조건 하에 적절한 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 THF에서 RT 내지 환류에서, Curtius 재정렬(rearrangement)을 통하여 산 유도체 VIIIa를 화학식 IX의 상응하는 아민 유도체로 변환시키고, 그리고 선택적으로 tert-부탄올을 첨가함으로써 제조될 수 있다(반응식 3a). 화학식 IX의 중간물질은 Cbz 기의 제거를 위한 표준 방법, 예를 들면, 화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 -COOR3 또는 -CONH2이다)의 합성을 위하여 이미 기술된 방법을 이용하여 고리 질소 원자에서 선별적으로 탈보호(PG1의 존재에서)될 수 있다(반응식 3).
[반응식 3a]
Figure 112011077496829-pct00010
화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 NH-PG1이다)의 합성
화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬 또는 PG2-O-(C1-C3)알킬이고, 상기 PG2는 알코올 기능기에 대한 적절한 보호기, 예를 들면, 실릴 보호기이다)은 하기 반응식 3b에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 XI의 알코올 유도체는 적절한 용매, 예를 들면, DCM에서 -10℃ 내지 RT에서 환원제(reducing agent), 예를 들면, DIBAL을 이용한 화학식 X 화합물의 에스테르 기능기의 환원에 의해 획득될 수 있다. 알코올 기능기는 이후, 알코올 기능기에 대한 적절한 보호기, 예를 들면, TBDMS와 같은 실릴 보호기로 보호되어 화학식 XII 화합물(여기서 R9는 PG2이다)이 제공될 수 있다. 적절한 알코올 기능기 보호기 및 보호와 탈보호 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(특히, "Protective groups in organic synthesis", Greene T.W. and Wuts P.G.M., Wiley-Interscience, 1999 참조).
화학식 XI의 알코올 유도체의 O-알킬화는 적절한 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF에서, 적절한 염기, 예를 들면, NaH의 존재에서, 화학식 R9-LG의 알킬화제(여기서 LG는 이탈기(leaving group), 예를 들면, 할로겐 원자이다)를 이용하여 수행되고, 화학식 XII 화합물(여기서 R9는 (C1-C2)알킬이다)이 산출될 수 있다. 화학식 XII의 상이한 중간물질은 앞서 기술된 바와 같은 Cbz 기의 제거를 위한 표준 조건을 이용하여 최종적으로 탈보호되어 화학식 VIb 화합물(여기서 R9는 (C1-C2)알킬 또는 PG2이다)이 제공될 수 있다.
[반응식 3b]
Figure 112011077496829-pct00011
화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬 또는 PG2-O-(C1-C3)알킬이고, R9는 (C1-C2)알킬이고 n = 0 또는 1이거나, 또는 R9는 PG2이고 n은 0, 1, 또는 2이다)의 합성
화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬이다)은 반응식 3c에서 기술된 경로에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XI의 알코올 유도체는 적절한 염기, 예를 들면, 나트륨 중탄산염의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면, DCM에서, 그리고 바람직하게는, 실온 주변의 온도에서 공지된 산화 시약, 예를 들면, Dess-Martins-페리오디난을 이용하여 산화될 수 있다. 화학식 XIII의 중간물질 알데히드는 적절한 염기, 예를 들면, NaHMDS의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면, THF에서, 그리고 바람직하게는, -78℃ 내지 RT 온도에서 메톡시메틸트리페닐-포스포늄 염화물을 이용한 Wittig 올레핀화(olefination)를 거쳐 화학식 XIV의 연장된 알데히드로 변환될 수 있다. 획득된 에놀에테르는 이후, 표준 조건(가령, 아세톤에서 HCl) 하에 화학식 XIV의 상응하는 연장된 알데히드 유도체로 가수분해될 수 있다. 화학식 XV의 산 유도체를 형성하기 위한 연장된 알데히드 유도체의 차후 산화는 2-메틸-2-부텐의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면, tert-부탄올에서, 그리고 실온 주변의 온도에서 나트륨 아염소산염을 이용하여, Pinnick 산화의 조건 하에 수행될 수 있다. 표준 조건(가령, DCM에서 R3OH, DCC, DMAP) 하에 화학식 XV의 산 유도체의 에스테르화는 화학식 XVI의 중간물질을 제공한다. Cbz 기의 제거는 화학식 VIc 화합물(여기서 n은 0, 1 또는 2이다)을 산출한다.
[반응식 3c]
Figure 112011077496829-pct00012
화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬이고 n은 0, 1 또는 2이다)의 합성
대안으로, 화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 (C1-C4)알콕시카르보닐-(C2-C3)알킬이다)은 반응식 3d에 기술된 경로에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XIII의 중간물질 알데히드는 적절한 용매, 예를 들면, THF에서 화학식 Ph3P=CH-COOR3의 적절한 시약을 이용한 Wittig 올레핀화를 위한 표준 조건을 이용하고, 그리고 바람직하게는, 75℃ 주변의 온도에서 가열함으로써, 화학식 XVII의 α,β- 불포화된 에스테르로 변환될 수 있다. 화학식 XVII의 중간물질로부터 Cbz 제거는 앞서 기술된 바와 같은 수소화 조건 하에서, 화학식 VId의 에스테르 유도체(여기서 n은 0 또는 1이다)에 대한 접근 방법을 제공한다.
[반응식 3d]
Figure 112011077496829-pct00013
화학식 VI 화합물(여기서 R2P는 (C1-C4)알콕시카르보닐-(C2-C3)알킬이고 n = 0 또는 1이다)의 합성
화학식 VIII 화합물의 제조
화학식 VIII 및 X의 화합물(n = 0)은 Brighty K. E. et al in Synlett (1996), 1097-1099에서 기술된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 X 화합물의 제조
화학식 X 화합물(여기서 n은 1이다)은 반응식 3b에서 기술된 첫 번째 단계, 그 이후에 반응식 3c에서 기술된 첫 4개 단계를 연속적으로 수행함으로써, 화학식 X 화합물(여기서 n은 0이다)의 사슬 연장(chain elongation)에 의해 제조될 수 있다.
화학식 X 화합물(여기서 n은 2이다)은 화학식 X 화합물(여기서 n은 1이다)의 제조를 위하여 기술된 바와 동일한 절차에 따라서, 화학식 X 화합물(여기서 n은 1이다)의 사슬 연장에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III 화합물의 제조
화학식 III 화합물은 하기 반응식 4에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112011077496829-pct00014

화학식 XVIII 화합물은 선택적으로 DMAP의 존재에서, 선택적으로 염기, 예를 들면, DIPEA의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면, DCM 또는 DCM과 THF의 혼합물에서, 실온 주변의 온도에서 표준 펩티드 결합 시약, 예를 들면, HOBT, EDCI를 이용하여, 화학식 XIX의 산 유도체(여기서 PG1은 아민 기능기에 대한 적절한 보호기, 예를 들면, Boc이고, 그리고 Z'는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 히드록시-(C1-C3)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬, 시아노-(C1-C3)알킬, 벤질 또는 P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬(R6 = 에톡시)이다)와 결합될 수 있다. 화학식 XX의 생성된 중간물질은 이후, 표준 방법, 예를 들면, DCM에서 TFA를 이용하여 탈보호(예로써, "Protective groups in organic synthesis", Greene T. W. and Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999 참조)되고 화학식 III의 화합물이 산출될 수 있다.
화학식 XVIII 화합물의 제조
상업적으로 가용하지 않으면, 화학식 XVIII 화합물은 WO06114774, 전반적인 제조 경로, 화학식 V 화합물의 제조, 반응식 5에서 기술된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 XIX 화합물의 제조
상업적으로 가용하지 않으면, 이들 화합물은 상업적으로 가용한 화합물로부터 당업자에 의해 표준 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화학식 XIX 화합물(여기서 Z'는 P(O)(R6)2-메틸이고, R6은 (C1-C4)알콕시, 바람직하게는, 에톡시이다)은 하기 반응식 5a에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 5a]
Figure 112011077496829-pct00015

화학식 XIX.1의 화합물은 화합물 XXII를 제공하기 위한 예로써, 환류에서 P(R6)3(여기서 R6은 (C1-C4)알콕시, 바람직하게는, 에틸이다)을 이용한 Arbuzov 반응, 그 이후에 화학식 XIX.1 화합물을 제공하기 위한 표준 염기성 조건, 예를 들면, 반응식 1을 위하여 이미 기술된 조건을 이용한 비누화 반응에서 상업적으로 가용한 Boc-3-요오도-Ala-OMe XXI로부터 출발하여 2 단계에 걸쳐 획득될 수 있다.
화학식 XIX 화합물(여기서 Z'는 2-[P(O)(R6)2]-에틸이고, R6은 (C1-C4)알콕시, 바람직하게는, 에톡시이다)은 하기 반응식 5b에 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 5b]
Figure 112011077496829-pct00016

호모세린(homoserine)은 당업자에게 공지된 표준 조건(가령, 디옥산에서 Cbz-Cl, aq. NaOH)을 이용하여 Cbz 기로 질소 상에서 먼저 보호된다. 획득된 분자의 디시클로헥실아민 염이 제조되고, 그리고 실온 주변의 온도에서 DMF에서 MeI를 이용하여 메틸 에스테르가 형성된다. 히드록시 기능기는 이후, 적절한 용매, 예를 들면, CH2Cl2에서, 바람직하게는, 0℃ 내지 RT에서 표준 조건, 예를 들면, PPh3 및 CBr4를 이용하여 브롬화물에 의해 치환된다. 그 다음 두 단계는 예로써, 화학식 XIX.1 화합물의 합성을 위하여 이미 기술된 조건을 이용하여 수행된다(반응식 5a 참조).
화학식 XIX 화합물(여기서 Z'는 3-[P(O)(R6)2]-프로필이고, R6은 (C1-C4)알콕시, 바람직하게는, 에톡시이다)은 하기 반응식 5c에서 요약된 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
[반응식 5c]
Figure 112011077496829-pct00017

히드록시 화합물은 적절한 염기, 예를 들면, N-메틸모르폴린의 존재에서, 적절한 용매, 예를 들면, THF에서, 그리고 바람직하게는, 대략 -15℃에서 클로로포름산염 시약을 이용하여 Cbz-Glu-OMe의 산 기능기 상에서 혼성 무수물을 형성함으로써 획득될 수 있다. 혼성 무수물은 MeOH의 존재에서, 대략 -15℃ 온도에서 적절한 환원제, 예를 들면, NaBH4를 이용함으로써 환원된다. 히드록시 기능기는 이후, 적절한 용매, 예를 들면, THF에서, 바람직하게는, 0℃ 내지 RT에서 표준 조건, 예를 들면, 이미다졸, PPh3 및 I2를 이용하여 요오드화물에 의해 치환될 수 있다. 그 다음 두 단계는 예로써, 화학식 XIX.1 화합물의 합성을 위하여 이미 기술된 조건을 이용하여 수행될 수 있다(반응식 5a 참조).
실시예
이용된 특성화 방법:
LC-MS 체류 시간은 아래의 용리 (elution) 조건을 이용하여 획득되었다:
X-terra® 칼럼 (MS C18 5 ㎛, 4.6x50mm)이 이용되었다. 2가지 용리 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.06% 포름산; 용매 B = 아세토니트릴 + 0.06% 포름산. 용리제 유속(eluent flow rate)은 3 ㎖/min이고, 그리고 용리의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용리 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다 (2개의 연속 시점 간에 선형 구배가 이용된다):
t (min) 0 1 1.25 1.30 1.75
용매 A (%) 95 5 5 95 95
용매 B (%) 5 95 95 5 5
이용된 예비 LC - MS 방법:
예비 LC-MS에 의한 정제는 하기에 기술된 조건을 이용하여 수행되었다.
달리 지시되지 않으면, 아래의 조건이 이용되었다: Zorbax® 칼럼 (PrepHT SB.Aq 5mm, 21.2x50mm)이 이용되었다. 2가지 용리 용매는 아래와 같았다: 용매 A = 물 + 0.2% 포름산; 용매 B = 아세토니트릴 + 0.2% 포름산. 용리제 유속(eluent flow rate)은 95 ㎖/min이고, 그리고 용리의 시작으로부터 시간 t의 함수에서 용리 혼합물 비율의 특징은 하기 표에 요약된다 (2개의 연속 시점 간에 선형 구배가 이용된다):
I) 예비 LC-MS (I):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 89.5 89.5 68.5 68.5 0 0 89.5 89.5
용매 B (%) 10.5 10.5 31.5 31.5 100 100 10.5 10.5
II) 예비 LC-MS (II):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 79 79 58 58 0 0 79 79
용매 B (%) 21 21 42 42 100 100 21 21
III) 예비 LC-MS (III):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 68.5 68.5 42 42 0 0 68.5 68.5
용매 B (%) 31.5 31.5 58 58 100 100 31.5 31.5
IV) 예비 LC-MS (IV):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 58 58 31.6 31.6 0 0 58 58
용매 B (%) 42 42 68.4 68.4 100 100 42 42
V) 예비 LC-MS (V):
t (min) 0 0.6 3.3 3.9 4.5 5.1 5.2 6
용매 A (%) 42 42 21 21 0 0 42 42
용매 B (%) 58 58 79 79 100 100 58 58
VI) 예비 LC-MS (VI):
Phenomenex® 칼럼 (Luna C18 10u 22.5x5 cm); 용리제: 용매 A = H2O + 0.5% HCO2H; 용매 B = CH3CN + 0.5% HCO2H; 유속: 50 ㎖/min;
t (min) 0 1.0 3.6 4.1 4.8 5.1 5.3
용매 A (%) 100 100 60 5 5 100 100
용매 B (%) 0 0 40 95 95 0 0
아래의 실시예에서, 중간물질 A는 WO06114774, 실시예 24, 중간물질 24.3에서 기술된 바와 같이 제조된 6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르복실산을 지칭한다.
실시예 1: (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
1.1. (1α,5α,6α)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실산 3-벤질 에스테르 6-에틸 에스테르:
디클로로에탄 (240 ㎖)에서 에틸 디아조아세트산염 (31 ㎖)의 용액은 80℃로 가열된 디클로로에탄 (120 ㎖)에서 벤질 3-피롤린-1-카르복실레이트 (10.6 ㎖) 및 로듐(II) 아세트산염 (141 mg)의 혼합물에 천천히 첨가되었다 (5시간에 걸쳐). 상기 용매는 증발되고, 그리고 잔류물은 Hept/EA 1/1에 넣어지고 중성 알루미나를 통해 여과되었다. 여과액은 증발되고, 그리고 잔류물은 CC (Hept/EA 3/1 내지 2/1)에 의해 정제되어 4.63 g의 원하는 외향 이성질체 (1α,5α,6α)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실산 3-벤질 에스테르 6-에틸 에스테르 및 3.11 g의 내향 이성질체 (1α,5α,6β)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실산 3-벤질 에스테르 6-에틸 에스테르가 제공되었다.
LC-MS: (외향 이성질체) tR = 1.00 min; [M+H]+: 290.30.
1.2. (1α,5α,6α)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 1.1 (200 mg)은 EtOH (3 ㎖)에서 Pd/C (습성, 5%, 80 mg)로 7시간 동안 수소화되었다. 생성된 혼합물은 셀리트 (celite)를 통해 여과되고 증발되었다. HV 건조에 의해 100 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.35 min; [M+H]+: 156.25.
1H-NMR (CDCl3): 4.13 (q, 2H); 3.09 (d, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.03 (s, 2H); 1.46 (s, 1H); 1.28 (t, 3H).
1.3. 4-벤질-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (100 ㎖)에서 1-벤질-피페라진 (1.97 ㎖) 및 NEt3 (1.9 ㎖)의 용액에 n-부틸 클로로포름산염 (1.47 ㎖)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되고, 그리고 유기 상은 분리되고, 건조되고 (Na2SO4), 증발되어 3.13 g의 황색 오일이 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 277.42.
1.4. 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 1.3이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.54 min; [M+H+MeCN]+: 226.39.
1.5. 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH (10 g), HOBT 수화물 (5 g), EDCI 염산염 (6.3 g), 중간물질 1.4 (6 g) 및 DIPEA (10 ㎖)는 DCM/THF (1/1, 84 ㎖)에 용해되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. DCM 및 수성 NaHCO3 용액이 상기 혼합물에 첨가되고, 그리고 상이 분리되었다. 유기 상은 1M NaHSO4 용액으로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 증발되었다. 가공되지 않은 물질 물질의 CC (EA/Hept 1/2)에 의해 13.8 g의 원하는 화합물이 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 506.49.
1.6. 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 아세트산 염:
상기 화합물은 중간물질 1.5가 중간물질 1.1을 대체하고, 그리고 EtOH 대신에 EtOH/AcOH (100/1)가 이용되는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 372.49.
1.7. 4-{(S)-4- tert - 부톡시카르보닐 -2-[(6- 클로로 -2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐)-아미노]- 부티릴 }-피페라진-1- 카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (20 ㎖)에서 중간물질 A (630 mg) 및 PyBOP (1.54 g)의 용액은 실온에서 10분 동안 교반되었다. 중간물질 1.6 (1 g) 및 DIPEA (0.55 ㎖)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 수성 NaHCO3 용액이 첨가되고, 그리고 유기 상은 H2O로 더욱 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 증발되었다. 가공되지 않은 물질의 CC (EA/Hept 8/92 내지 66/34)에 의해 970 mg의 원하는 화합물이 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 588.16.
1.8. (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-3-tert-부톡시카르보닐-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
THF (2 ㎖)에서 중간물질 1.7 (150 mg)의 용액에 중간물질 1.2 (47 mg) 및 DIPEA (96 ㎕)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 완전한 변환 때까지 60℃에서 교반되었다. 물과 DCM이 첨가되고, 그리고 상이 분리되었다. 수성 상은 DCM으로 세척되고, 그리고 모아진 유기 상은 건조되고 (Na2SO4) 증발되어 202 mg의 원하는 화합물이 황색 거품으로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H]+: 707.25.
1.9. (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
EtOH (0.6 ㎖)에서 중간물질 1.8 (100 mg)의 용액은 리튬 수산화물 (LiOH.H2O, H2O/MeOH 0.2 ㎖/0.5 ㎖에서 24 mg)의 용액으로 처리되었다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 이후, 생성된 혼합물은 농축되고, 그리고 H2O와 Et2O가 첨가되었다. 수성 상은 산성화되고 (1M HCl 용액) Et2O로 추출되었다. 결과의 유기 상은 건조되고 (Na2SO4) 증발되었다. 가공되지 않은 물질의 CC (EA/MeOH 9/1 내지 1/1)에 의해 41 mg의 원하는 화합물이 베이지색 분말로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 623.21.
실시예 2: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
2.1. (1α,5α,6β)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실산 3-벤질 에스테르 6-에틸 에스테르:
상기 화합물은 실시예 1, 단계 1.1에서 기술된 바와 같이 중간물질 1.1과 함께 획득되었다.
LC-MS: (내향 이성질체) tR = 0.97 min; [M+H]+: 290.32.
2.2. (1α,5α,6β)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 4.15 (q, 2H); 3.26 (d, 2H); 3.12 (d, 2H); 1.92 (d, 2H); 1.70 (t, 1H); 1.30 (t, 3H).
2.3. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-3-tert-부톡시카르보닐-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 707.33.
2.4. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 2.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 623.25.
실시예 3: (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (3 ㎖)에서 중간물질 1.8 (87 mg)의 용액에 TFA (0.47 ㎖)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되고, 그리고 이들 용매는 증발되었다. CC (EA/MeOH 9/1)에 의해 81 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 거품으로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 651.31.
실시예 4: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 651.33.
실시예 5: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
5.1. (1α,5α,6α)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실산 3-벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 1.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 262.27.
5.2. (1α,5α,6α)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
톨루엔 (5 ㎖)에서 중간물질 5.1 (198 mg)의 용액에 TEA (0.211 ㎖), 디페닐포스포릴 아지드 (0.164 ㎖) 및 tert-부탄올 (0.711 ㎖)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고 하룻밤동안 환류되었다. 생성된 혼합물은 농축되고, 그리고 잔류물은 CC (EA/Hept 1/2)에 의해 정제되어 79 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 333.14.
5.3. (1α,5α,6α)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 5.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.57 min; [M+H]+: 199.57.
5.4. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 5.3이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 750.37.
5.5. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 5.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 694.13.
실시예 6: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
6.1. (1α,5α,6β)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3,6-디카르복실산 3-벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 2.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 262.33.
6.2. (1α,5α,6β)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 5, 단계 5.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+: 333.29.
6.3. (1α,5α,6β)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.55 min; [M+H]+: 199.56.
6.4. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.3이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 750.38.
6.5. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 694.15.
실시예 7: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 5.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 594.23.
실시예 8: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 594.23.
실시예 9: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
9.1. (1α,5α,6α)-6-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
DCM (20 ㎖)에서 중간물질 1.1 (400 mg)의 용액은 -10℃로 냉각되었다. DCM (5.5 ㎖)에서 DIBAL의 1M 용액이 방울방울 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 2시간 동안 RT로 가온되었다. 수성 NaHCO3이 첨가되고, 그리고 상이 분리되었다. 유기 상은 희석된 NaOH 용액으로 세척되었다. 수성 상은 DCM과 EA로 역추출되었다. 유기 상은 합쳐지고, 건조되고 (MgSO4), 증발되어 309 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+: 248.34.
9.2. (1α,5α,6α)-6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
DCM (2 ㎖)에서 중간물질 9.1 (150 mg)의 용액에 TBDMSCl (100 mg) 및 이미다졸 (41 mg)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되고 TBDMSCl (45 mg) 및 이미다졸 (20 mg)이 추가로 첨가되고, 그리고 생성된 반응 혼합물은 추가로 2시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되고, 그리고 상이 분리되었다. 유기 상은 수성 NH4Cl 용액으로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 증발되어 222 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 362.19.
9.3. (1α,5α,6α)-6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산:
상기 화합물은 중간물질 9.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 228.15.
9.4. 4-[(S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-({6-[(1α,5α,6α)-6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 9.3이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.30 min; [M+H]+: 779.26.
9.5. 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 9.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 609.34.
실시예 10: 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-메톡시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
10.1 (1α,5α,6α)-6-메톡시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
THF (4.5 ㎖)에서 중간물질 9.1 (150 mg)의 얼음같이 차가운 용액에 NaH (무기 오일에서 60%, 72 mg), 그 이후에 MeI (0.114 ㎖)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 실온에서 48시간 동안 교반되었다. 물과 EA가 첨가되고, 그리고 상이 분리되었다. 유기 상은 물로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 증발되었다. 가공되지 않은 물질은 예비 TLC (EA/Hept 1/1)에 의해 정제되어 128 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 262.11.
10.2 (1α,5α,6α)-6-메톡시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산:
상기 화합물은 중간물질 10.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.33 (s, 3H); 2.99 (d, 2H); 2.82 (d, 2H); 1.42 (s, 2H); 1.31 (s, 1H); 1.00-0.87 (m, 3H).
10.3. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-메톡시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 10.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 679.32.
10.4. 4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-메톡시메틸-3-아자-비시클로[ 3.1.0]헥스 -3-일)-2- 페닐 -피리미딘-4-카르보닐]-아미노}- 부티릴 )-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 10.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 623.28.
실시예 11: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
11.1. 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (12 ㎖)에서 Boc-(L)-Val-OH (400 mg)의 용액에 DIPEA (0.991 ㎖), DMAP (22 mg), HOBT 수화물 (298 mg), EDCI 염산염 (423 mg) 및 중간물질 1.4 (343 mg)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 6시간 동안 교반되었다. 수성 NaHCO3 용액이 상기 혼합물에 첨가되고, 그리고 상이 분리되었다. 유기 상은 염수로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 증발되어 844 mg의 원하는 화합물이 베이지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 386.42.
11.2. 4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 트리플루오로아세트산염:
상기 화합물은 중간물질 11.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+: 286.25.
11.3. 4-((S)-2-{[6-(벤조트리아졸-1-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 11.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 601.07.
11.4. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 11.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 621.29.
11.5. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 11.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (EA/MeOH 9/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 593.05.
실시예 12: (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
12.1. (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 11.4가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 621.11.
12.2. (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 12.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 593.11.
실시예 13: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-에톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
13.1. 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
DCM (5 ㎖)에서 Boc-(L)-Val-OH (2 g)의 용액에 DIPEA (4.7 ㎖) 및 HATU (5.2 g)가 첨가되었다. 실온에서 10분 동안 교반한 이후, DCM (5 ㎖)에서 피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르의 용액이 첨가되고, 그리고 생성된 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되고, 그리고 상이 분리되었다. 유기 상은 염수로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 증발되어 9.3 g의 원하는 화합물이 베이지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 419.93.
13.2. 4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 13.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 319.26.
13.3. 4-{(S)-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 13.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (Hept/EA 7/3)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 535.96.
13.4. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-벤질옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 13.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 655.06.
13.5. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 13.4가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 521.07.
13.6. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-에톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
DCM (3 ㎖)에서 중간물질 13.5 (147 mg) 및 NEt3 (47 ㎕)의 얼음같이 차가운 용액에 에틸클로로포름산염 (27 ㎕)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되고 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되고, 그리고 유기 상은 분리되고, 물로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 증발되었다. 가공되지 않은 물질은 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 정제되어 89 mg의 무색 오일이 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 592.98.
13.7. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-에톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 13.6이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 565.03.
실시예 14: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-프로폭시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
14.1. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-프로폭시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 프로필클로로포름산염이 에틸클로로포름산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 13, 단계 13.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 606.90.
14.2. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-프로폭시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 14.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 578.98.
실시예 15: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-펜틸옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
15.1. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-펜틸옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 펜틸클로로포름산염이 에틸클로로포름산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 13, 단계 13.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 635.03.
15.2. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-펜틸옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 15.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 606.85.
실시예 16: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-헥실옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
16.1. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-헥실옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 헥실클로로포름산염이 에틸클로로포름산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 13, 단계 13.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.21 min; [M+H]+: 649.07.
16.2. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-헥실옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 16.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 예비 LC-MS (II)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 621.03.
실시예 17: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
17.1. (1α,5α,6α)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
THF (40 ㎖)에서 중간물질 5.1 (840 mg)의 -15℃ 냉각된 용액에 NMM (0.39 ㎖), 그 이후에 이소부틸클로로포름산염 (0.46 ㎖)이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 -15℃에서 20분 동안 교반되었다. NH4OH (H2O에서 25%, 0.48 ㎖)가 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 실온으로 가온되고 실온에서 2시간 동안 교반되었다. NH4OH (물에서 25%, 0.24 ㎖)가 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 수성 1M KHSO4가 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 EA로 추출되었다. 유기 상은 물로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 증발되어 662 mg의 원하는 화합물이 베이지색 고체로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+: 261.10.
17.2. (1α,5α,6α)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 아미드:
상기 화합물은 중간물질 17.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.19 min; [M+H]+: 127.48.
17.3. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 11.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 17.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/2, 그 이후에 EA/MeOH 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 592.04.
실시예 18: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-시아노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (12.5 ㎖)에서 중간물질 17.3 (256 mg)의 용액에 Burgess 시약 (361 mg)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 30분 동안 교반되고 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 CC (Hept/EA 1/5)에 의해 정제되었다. 획득된 불순 화합물은 EA에 넣어지고, 물, sat. NH4Cl 및 sat. NaHCO3으로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4), 증발되었다. 잔류물은 다시 한 번 CC (Hept/EA 1/5)에 의해 정제되어 218 mg의 원하는 화합물이 백색 고체로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.13 min; [M+H]+: 574.10.
실시예 19: 4-[(S)-3-메틸-2-({2-페닐-6-[(1α,5α,6α)-6-(1H-테트라졸-5-일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
실시예 18의 화합물 (110 mg)에 NaN3 (13.7 mg), 그 이후에 ZnBr2 (43 mg) 및 물 (0.8 ㎖)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 110℃에서 전자레인지에서 하룻밤동안 교반되었다. NaN3 (7 mg), 그 이후에 ZnBr2 (21 mg)가 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 110℃에서 하룻밤동안 더욱 가열되었다. 생성된 혼합물은 산성화되고 EA가 첨가되었다. 상은 분리되고, 그리고 수성 상은 EA로 세척되었다. 모아진 유기 상은 건조되고 (MgSO4) 증발되었다. 가공되지 않은 물질의 CC (Ea/MeOH 9/1)에 의해 88 mg의 원하는 화합물이 백색 고체로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 617.08.
실시예 20: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
20.1. (1α,5α,6β)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 6.1이 중간물질 5.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 17, 단계 17.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 261.13.
20.2. (1α,5α,6β)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 아미드:
상기 화합물은 중간물질 20.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.19 min; [M+H]+: 127.47.
20.3. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 20.2가 중간물질 17.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 17, 단계 17.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (EA/MeOH 9/1, 2회 수행됨)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 592.02.
실시예 21: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 20.3이 중간물질 17.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 18의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 574.01.
실시예 22: 4-[(S)-3-메틸-2-({2-페닐-6-[(1α,5α,6β)-6-(1H-테트라졸-5-일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 실시예 21의 화합물이 실시예 18의 화합물을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 19의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 617.09.
실시예 23: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
23.1. 4-{(S)-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 실시예 11, 단계 11.3에서 기술된 반응을 수행함으로써 중간물질 11.3과 함께 획득되었다.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 502.05.
23.2. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 23.1이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 6.3이 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.15 min; [M+H]+: 664.10.
23.3. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 23.2가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (EA 내지 EA/MeOH 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 564.09.
실시예 24: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
24.1. (1α,5α,6α)-6-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
DCM (150 ㎖)에서 중간물질 1.1 (3 g)의 -25℃ 냉각된 용액에 DIBAL의 용액 (THF에서 1M, 42 ㎖)이 방울방울 첨가되었다. 반응 혼합물은 -25℃에서 10분 동안 교반되었다. sat. 수성 NaHCO3이 첨가되고, 그리고 유기 상은 물로 세척되었다. 수성 상은 DCM과 EA로 추출되고, 그리고 모아진 유기 상은 건조되고 (MgSO4) 증발되어 1.28 g의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+: 248.06.
24.2. (1α,5α,6α)-6-포르밀-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
DMP (DCM에서 15%, 20 ㎖)가 실온에서 DCM (20 ㎖)에서 중간물질 24.1 (1.27 g)의 용액에 첨가되었다. 실온에서 2시간 40분 동안 교반한 이후, sat. 수성 NaHCO3이 첨가되고, 그리고 상이 분리되었다. 유기 상은 건조되고 (MgSO4) 증발되었다. 가공되지 않은 물질의 CC (Hept/EA 12/88 내지 EA)에 의해 620 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+: 246.04.
24.3. (1α,5α,6α)-6-(2-메톡시-비닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
THF (5 ㎖)에서 (메톡시메틸)-트리페닐포스포늄염화물 (1.81 g)의 -78℃ 냉각된 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.07 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78℃에서 1시간 동안 교반되고, 그리고 THF (0.3 ㎖)에서 중간물질 24.2 (260 mg)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 -78℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반되었다. EA와 물이 첨가되고, 그리고 유기 상은 건조되고 (MgSO4) 증발되었다. 가공되지 않은 물질의 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 249 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+: 274.12.
24.4. (1α,5α,6α)-6-(2-옥소-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
HCl의 용액 (물에서 25%, 2.2 ㎖)이 아세톤 (4.4 ㎖)에서 중간물질 24.3 (172 mg)의 용액에 첨가되었다. 5분간 교반후, 생성된 혼합물은 sat. 수성 NaHCO3 내로 부어지고 EA로 추출되었다. 유기 상은 건조되고 (MgSO4) 증발되어 159 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 260.12.
24.5. (1α,5α,6α)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
tBuOH (12.5 ㎖) 및 2-메틸-2-부텐 (0.632 ㎖)에서 중간물질 24.4 (155 mg)의 얼음-냉각된 용액에 NaClO2 (81 mg)가 첨가되었다. 얼음 용액조는 제거되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되고 증발되었다. 잔류물은 물/DCM에 넣어졌다. 상은 분리되고, 그리고 수성 상은 수성 HCl 25%로 산성화되고 DCM으로 추출되었다. 모아진 유기 상은 건조되고 (MgSO4) 증발되어 185 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+: 276.12.
24.6. (1α,5α,6α)-6-에톡시카르보닐메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
DCM (6 ㎖)에서 중간물질 24.5 (180 mg)의 용액에 EtOH (0.114 ㎖), DMAP (80 mg) 및 DCC (135 mg)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 물이 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 DCM으로 추출되었다. 모아진 유기 상은 건조되고 (MgSO4) 증발되어 364 mg의 원하는 화합물이 오렌지색 고체로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 304.16.
24.7. (1α,5α,6α)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-아세트산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.6이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.45 min; [M+H]+: 170.15.
24.8. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-에톡시카르보닐메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.7이 중간물질 1.2를 대체하고, 그리고 중간물질 11.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/2)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 635.11.
24.9. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.8이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 606.94.
실시예 25: 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
25.1. (1α,5α,6β)-6-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 1.2가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 24, 단계 24.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+: 248.06.
25.2. (1α,5α,6β)-6-포르밀-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.1이 중간물질 24.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 24, 단계 24.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+: 246.03.
25.3. (1α,5α,6β)-6-(2-메톡시-비닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.2가 중간물질 24.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 24, 단계 24.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 274.15.
25.4. (1α,5α,6β)-6-(2-옥소-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.3이 중간물질 24.3을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 24, 단계 24.4의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+: 260.13.
25.5. (1α,5α,6β)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.4가 중간물질 24.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 24, 단계 24.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+: 276.17.
25.6. (1α,5α,6β)-6-에톡시카르보닐메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.5가 중간물질 24.5를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 24, 단계 24.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 304.16.
25.7. (1α,5α,6β)-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-아세트산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.6이 중간물질 24.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 24, 단계 24.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.47 min; [M+H]+: 170.12.
25.8. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-에톡시카르보닐메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.7이 중간물질 1.2를 대체하고, 그리고 중간물질 11.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/2)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 635.11.
25.9. 4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 25.8이 중간물질 24.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 24, 단계 24.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 606.81.
실시예 26: 4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6β)-6-(2-카르복시-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
26.1. (1α,5α,6β)-6-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
건성 THF (3 ㎖)에서 (메톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (266 mg) 및 중간물질 25.2 (65 mg)의 혼합물은 75℃에서 1시간 30분 동안 교반되었다. 물/EA가 첨가되고, 그리고 유기 상은 건조되고 (MgSO4) 증발되었다. 가공되지 않은 물질은 Hept/EA 1/1에 넣어지고 실리카 패드를 통하여 여과되었다. 여과액은 진공 하에 농축되고 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 정제되어 43 mg의 원하는 화합물이 연한 황색 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 302.10.
26.2. (1α,5α,6β)-3-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-프로피온산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 26.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.49 min; [M+H]+: 170.12.
26.3. 4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6β)-6-(2-메톡시카르보닐-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 26.2가 중간물질 1.2를 대체하고, 그리고 중간물질 11.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 1/2, 그 이후에 Hept/EA 1/2)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 635.02.
26.4. 4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6β)-6-(2-카르복시-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 26.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 621.03.
실시예 27: 4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6α)-6-(2-카르복시-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
27.1. (1α,5α,6α)-6-((E)-2-메톡시카르보닐-비닐)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 24.2가 중간물질 25.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 26, 단계 26.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 12/88 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 302.09.
27.2. (1α,5α,6α)-3-(3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-프로피온산 메틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 27.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.49 min; [M+H]+: 170.12.
27.3. 4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6α)-6-(2-메톡시카르보닐-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 27.2가 중간물질 1.2를 대체하고, 그리고 중간물질 11.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 1/2)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H]+: 635.09.
27.4. 4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6α)-6-(2-카르복시-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 27.3이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (EA/MeOH 9/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 621.02.
실시예 28: (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
28.1. 4-플루오로-벤자미딘:
Et2O (40 ㎖)에서 헥사메틸디실라잔 (7 ㎖)의 얼음같이 차가운 용액에 n-BuLi (헥산에서 1.6M, 20.6 ㎖), 그 이후에 Et2O (10 ㎖)에서 4-플루오로벤조니트릴 (2 g)의 용액이 첨가되었다. 0℃에서 10분 동안 교반한 이후, 생성된 혼합물은 실온으로 가온되고 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 1M HCl 용액을 첨가함으로써 pH 1로 산성화되고 CHCl3으로 세척되었다. 수성 층은 이후, Na2CO3과 NaOH를 첨가함으로써 pH 14로 염기화되고 CHCl3으로 2회 추출되었다. 유기 층은 건조되고 (Na2SO4) 증발되어 원하는 화합물 (1.59 g)이 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.33 min; [M+H]+: 139.21.
28.2. 6-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산:
상기 화합물은 WO 2006/114774에서 기술된 것들과 유사한 방법 (실시예 1, 단계 1.3, 그리고 실시예 24, 단계 24.1, 24.2 및 24.3 참조)을 이용하여 중간물질 28.1로부터 4 단계에 걸쳐 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 253.24.
28.3. 4-((S)-2-{[6-클로로-2-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 28.2가 중간물질 A를 대체하고, 그리고 중간물질 11.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 7/3 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 519.95.
28.4. (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 28.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 4/6 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 639.51.
28.5. (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
중간물질 28.4 (252 mg)는 EtOH (1 ㎖) 및 1M NaOH (1 ㎖)에 용해되었다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반되고, 1M HCl을 이용하여 pH 6으로 산성화되고, EA로 추출되었다. 유기 상은 염수로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 증발되어 173 mg의 원하는 산물이 백색 분말로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 610.97.
실시예 29: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-p-톨릴-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
29.1. 6-클로로-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르복실산:
상기 화합물은 WO 2006/114774에서 기술된 것들과 유사한 방법 (실시예 1, 단계 1.3, 그리고 실시예 24, 단계 24.1, 24.2 및 24.3)을 이용하여 4-메틸-벤자미딘으로부터 4 단계에 걸쳐 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+: 249.28.
29.2. 4-{(S)-2-[(6-클로로-2-p-톨릴-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.1이 중간물질 A를 대체하고, 그리고 중간물질 11.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 7/3 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H]+: 515.89.
29.3. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-p-톨릴-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 29.2가 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 635.05.
29.4. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-p-톨릴-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 29.3이 중간물질 28.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 28, 단계 28.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 607.52.
실시예 30: (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
30.1. 6-클로로-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르복실산:
상기 화합물은 WO 2006/114774에서 기술된 것과 유사한 방법 (실시예 1, 단계 1.3, 그리고 실시예 24, 단계 24.1, 24.2 및 24.3)을 이용하여 3-트리플루오로메틸벤자미딘으로부터 4 단계에 걸쳐 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 302.69.
30.2. 4-((S)-2-{[6-클로로-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 30.1이 중간물질 A를 대체하고, 그리고 중간물질 11.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 7/3 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.21 min; [M+H]+: 569.88.
30.3. (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 30.2가 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.21 min; [M+H]+: 689.04.
30.4. (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 30.3이 중간물질 28.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 28, 단계 28.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 661.06.
실시예 31: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
31.1. (R)-4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 (R)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 염산염이 피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 13, 단계 13.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 6/4)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 434.08.
31.2. (R)-4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 31.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 334.13.
31.3. (R)-4-{(S)-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 31.2가 벤질 1-피페라진카르복실레이트를 대체하고, 그리고 중간물질 A가 Boc-(L)-Val-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 13, 단계 13.1의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 6/4)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 549.99.
31.4. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-벤질옥시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 31.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1), 그 이후에 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 668.97.
31.5. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-((R)-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 31.4가 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+: 535.00.
31.6. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 부틸클로로포름산염이 에틸클로로포름산염을 대체하고, 그리고 중간물질 31.5가 중간물질 13.5를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 13, 단계 13.6의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 635.05.
31.7. (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 31.6이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 606.88.
실시예 32: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-벤질옥시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 31.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 예비 LC-MS (IV)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 640.68.
실시예 33: (1α,5α,6β)-3-{6-[2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
33.1 4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (150 ㎖)에서 Boc-글리신 (2351 mg)의 용액에 HOBT 수화물 (2358 mg) 및 EDCI 염산염 (3100 mg)이 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 이후, 중간물질 1.4 (2500 mg)가 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. 1N NaHSO4 수성 용액이 상기 혼합물에 첨가되고, 형성된 고체는 여과되고, 그리고 여과액의 2개 상은 분리되었다. 유기 상은 sat. Na2CO3 용액으로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 증발되어 4620 mg의 원하는 화합물이 백색 고체로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+: 344.27.
33.2 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (20 ㎖)에서 중간물질 33.1 (4620 mg)의 용액에 TFA (20 ㎖)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되고, 그리고 이들 용매는 증발되었다. 가공되지 않은 물질은 DCM (20 ㎖)에 재용해되고, 1N NaOH와 염수로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 증발되어 3120 mg의 원하는 화합물이 누르스름한 오일로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.63 min; [M+H]+: 243.49.
33.3 4-{2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 33.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 460.10.
33.4 (1α,5α,6β)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 6.1이 중간물질 1.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.20 min; [M+H]+: 128.33.
33.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 33.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 33.4가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 551.05.
실시예 34: (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
34.1 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-Ala-OH가 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되지 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+: 358.19.
34.2 4-((S)-2-아미노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.66 min; [M+H]+: 258.14.
34.3 4(S)-{2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.12 min; [M+H]+: 474.02.
34.4 (1α,5α,6α)-3-{6-(S)-[2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.15 min; [M+H]+: 592.98.
34.5 (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 34.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 564.96.
실시예 35: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
35.1 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 34.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.11 min; [M+H]+: 593.00.
35.2 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산::
상기 화합물은 중간물질 35.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+: 565.25.
실시예 36: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
36.1 4-(S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-Abu-OH가 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되지 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 372.11.
36.2 4-(S)-(2-아미노-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 36.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.68 min; [M+H]+: 272.19.
36.3 4-(S)-{2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (3 ㎖)에서 중간물질 A (255 mg), DIPEA (0.28 ㎖) 및 HATU (619 mg)의 용액은 실온에서 10분 동안 교반되었다. 이후, DCM (2 ㎖)에 용해된 중간물질 36.2 (324 mg)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 수성 NaHCO3 용액이 첨가되었다. 유기 상은 물, 염수로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 증발되었다. 가공되지 않은 물질의 CC (Hept/EA 2/1)에 의해 380 mg의 원하는 화합물이 베이지색 거품으로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 488.02.
36.4 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 36.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 606.93.
36.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 36.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 578.96.
실시예 37: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
37.1 4-(S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-L-노르발린이 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되고 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+: 386.25.
37.2 4-(S)-(2-아미노-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 37.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.71 min; [M+H]+: 286.17.
37.3 4-(S)-{2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 37.2가 중간물질 36.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 36, 단계 36.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 6/4)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 501.98.
37.4 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 37.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 621.05.
37.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 37.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 592.99.
실시예 38: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-펜틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
38.1 4-(S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-헥사노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-NLe-OH가 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되고 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 400.09.
38.2 4-(S)-(2-아미노-헥사노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 38.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 300.20.
38.3 4-(S)-{2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-헥사노일}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 38.2가 중간물질 36.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 36, 단계 36.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 2/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 515.94.
38.4 (1α,5α,6β)-3-{6-(S)-[1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-펜틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 38.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 635.05.
38.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-펜틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 38.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 606.93.
실시예 39: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-메틸-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
39.1 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-Leu-OH가 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되고 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 400.11.
39.2 4-((S)-2-아미노-4-메틸-펜타노일)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+: 300.21.
39.3 4-{(S)-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-4-메틸-펜타노일}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.2가 중간물질 36.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 36, 단계 36.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 2/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 515.93.
39.4 (1α,5α,6β)-3-{6-(S)-[1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-메틸-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 39.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 635.05.
39.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-메틸-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 39.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 606.91.
실시예 40: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
40.1 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시클로프로필-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-베타-시클로프로필-Ala-OH가 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되고 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 1.03 min; [M+H]+: 398.07.
40.2 4-((S)-2-아미노-3-시클로프로필-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 40.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.72 min; [M+H]+: 298.17.
40.3 4-{(S)-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-시클로프로필-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 40.2가 중간물질 36.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 36, 단계 36.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 4/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 514.13.
40.4 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 40.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.15 min; [M+H]+: 633.03.
40.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 40.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 604.97.
실시예 41: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
41.1 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-시클로프로필-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-L-시클로프로필글리신이 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되고 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 384.76.
41.2 4-((S)-2-아미노-2-시클로프로필-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 41.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H]+: 284.69.
41.3 4-{(S)-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-2-시클로프로필-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 41.2가 중간물질 36.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 36, 단계 36.3의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 7/2)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 500.02.
41.4 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 41.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 619.04.
41.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 41.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 590.99.
실시예 42: (1α,5α,6β)-3-{6-[(1S,2R)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-히드록시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
42.1 4-((2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-Thr-OH가 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되고 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+: 387.95.
42.2 4-((2S,3R)-2-아미노-3-히드록시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 42.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.65 min; [M+H]+: 288.16.
42.3 4-((2S,3R)-2-{[6-(벤조트리아졸-1-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 42.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.07 min; [M+H]+: 602.95.
42.4 (1α,5α,6β)-3-{6-[(1S,2R)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-히드록시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 42.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 623.00.
42.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(1S,2R)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-히드록시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
상기 화합물은 중간물질 42.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 595.00.
실시예 43: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
43.1 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-L-tert-루이신이 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되고 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 400.11.
43.2 4-((S)-2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 43.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.75 min; [M+H]+: 300.15.
43.3 4-((S)-2-{[6-(벤조트리아졸-1-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 43.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H]+: 614.97.
43.4 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 43.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 635.03.
43.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 43.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 607.30.
실시예 44: (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
44.1 (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 44.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.20 min; [M+H]+: 635.05.
44.2 (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 44.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 606.91.
실시예 45: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
45.1 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-L-페닐알라닌이 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되고 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+: 434.10.
45.2 4-((S)-2-아미노-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 45.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+: 334.19.
45.3 4-((S)-2-{[6-(벤조트리아졸-1-일옥시)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-페닐-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 45.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.18 min; [M+H]+: 648.98.
45.4 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 45.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 669.04.
45.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 45.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 641.30.
실시예 46: (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
46.1 (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 45.3이 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.19 min; [M+H]+: 669.07.
46.2 (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4- 부톡시카르보닐 -피페라진-1-일)-2-옥소- 에틸카르바모일 ]-2- 페닐 -피리미딘-4-일}-3- 아자 - 비시클로[3.1.0]헥산 -6-카 르복실 산:
상기 화합물은 중간물질 46.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.09 min; [M+H]+: 640.59.
실시예 47: (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
47.1. 6-클로로-2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르복실산:
상기 화합물은 WO 2006/114774에서 기술된 것들과 유사한 방법 (실시예 1, 단계 1.3, 그리고 실시예 24, 단계 24.1, 24.2 및 24.3 참조)을 이용하여 2-플루오로-벤자미딘으로부터 4 단계에 걸쳐 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+: 253.08.
47.2. 4-{(S)-(2-[(6-클로로-2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 47.1이 중간물질 A를 대체하고, 그리고 중간물질 11.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 3/1 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 515.99.
47.3. (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 47.2가 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 1/1 내지 EA)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 638.85.
47.4. (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 47.3이 중간물질 28.4를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 28, 단계 28.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 610.97.
실시예 48: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-시아노-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
48.1 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-시아노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 Boc-베타-시아노-Ala-OH가 Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.5의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 하지만, 상기 화합물은 정제되고 않고 천연 그대로 이용되었다.
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+: 382.96.
48.2 4-((S)-2-아미노-3-시아노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 48.1이 중간물질 33.1을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 33, 단계 33.2의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+: 283.15.
48.3 4-{(S)-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-시아노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 48.2가 중간물질 1.6을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.7의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (Hept/EA 4/1)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.08 min; [M+H]+: 498.97.
48.4 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-시아노-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 48.3이 중간물질 1.7을 대체하고, 그리고 중간물질 2.2가 중간물질 1.2를 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.10 min; [M+H]+: 617.98.
48.5 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-시아노-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 48.4가 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+: 590.05.
실시예 49: (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
49.1 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
중간물질 48.4 (24 mg)에 트리메틸실릴아지드 (7 mg), 그 이후에 TBAF 3H2O (7 mg)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 교반되었다. EA가 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 물로 세척되고, 건조되고 (MgSO4), 증발되어 22 mg의 원하는 화합물이 약간 갈색의 오일로서 획득되었다.
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+: 675.18.
49.2 (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산:
상기 화합물은 중간물질 49.1이 중간물질 1.8을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.9의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+: 647.14.
실시예 50: (1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-(디에톡시-포스포릴메틸)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
50.1. (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산 메틸 에스테르:
Boc-3-요오도-L-Ala-OMe (9.4 g)가 트리에틸 아인산염 (100 ㎖)에 용해되었다. 생성된 혼합물은 130℃에서 하룻밤동안 가열되고 증발 건조되어 황색 오일 (8.37 g)이 제공되었다. 상기 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.
LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+: 340.09
50.2. (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산:
리튬 수산화물 수화물의 수성 용액 (5 ㎖에서 2.07 g)이 THF (99 ㎖)에서 중간물질 50.1 (8.37 g)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되고 DCM 및 수성 HCl 용액 (1M, 60 ㎖)이 첨가되었다. 상은 분리되고, 그리고 수성 상은 DCM (3x)으로 추출되었다. 유기 상은 합쳐지고, 건조되고 (Na2SO4), 증발되어 5.8 g의 원하는 산물이 백색 분말로서 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+: 326.13.
50.3. 4-[(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (95 ㎖), THF (24 ㎖) 및 DIPEA (16.3 ㎖)에서 중간물질 50.2 (7.37 g)의 용액에 HOBT (3.83 g) 및 EDC-HCl (4.78 g)이 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 10분 동안 교반되었다. 차후에, 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (5.31 g)가 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 실온에서 2.5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 유기 상은 sat. 수성 NaHCO3으로 세척되고, 그리고 수성 상은 DCM으로 재-추출되었다. 모아진 유기 상은 염수로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 농축 건조되었다. CC (EtOAc/MeOH 1:0 내지 9:1)에 의한 정제로, 7.66 g의 원하는 산물이 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+: 494.00
50.4 4-[(R)-2-아미노-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 염산염
EtOAc (7.75 ㎖)에서 중간물질 50.3 (7.66 g)의 용액에 HCl (15.5 ㎖, 디옥산에서 4M)이 첨가되고, 그리고 생성된 반응 혼합물은 반응 완결 때까지 실온에서 교반되었다. 생성된 혼합물은 농축 건조되고, 그리고 잔류물은 하룻밤동안 건조되어 6.59 g의 원하는 산물이 제공되고, 이는 추가 정제 없이 이용되었다.
LC-MS: tR = 0.73 min; [M+H]+: 394.43
50.5. 4-[(R)-2-[(6-클로로-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐)-아미노]-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르:
DCM (30 ㎖)에서 중간물질 A (477 mg)의 용액에 중간물질 50.4 (800 mg), 그 이후에 DIPEA (0.42 ㎖) 및 PyBOP (1.16 g)가 첨가되고, 그리고 반응 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고, 1N NaHSO4 (1x), 수성 sat. NaHCO3 (1x) 및 염수 (1x)로 세척되었다. 각 수성 층은 이후, DCM (2x)으로 추출되었다. 모아진 유기 층은 MgSO4에서 건조되고 증발 건조되었다. 상기 화합물은 CC (DCM/MeOH 99:1 내지 95:5)에 의해 정제되어 678 mg의 원하는 산물이 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.14 min; [M+H]+: 610.73.
50.6. (1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-(디에톡시-포스포릴-메틸)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 중간물질 50.5가 중간물질 1.7을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 1, 단계 1.8의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다. 상기 화합물은 CC (DCM/MeOH 99:1 내지 96:4)에 의해 정제되었다.
LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+: 729.83.
실시예 51: (1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-1-포스포노메틸-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
디옥산에서 4M HCl (3.5 ㎖)에서 중간물질 50.6 (203 mg)의 현탁액은 45℃에서 1일 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 톨루엔으로 희석되고 증발 건조되었다. prep HPLC (VI)에 의한 45 mg 가공되지 않은 물질의 정제로, 28 mg의 원하는 산물이 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+: 672.90.
실시예 52: (1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-1-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴메틸)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
NMP (0.6 ㎖)에서 실시예 51 (50 mg) 및 Et3N (0.041 ㎖)의 갈색 용액은 실온에서 20분 동안 교반되었다. 이후, 브로모메틸 아세트산염 (0.092 ㎖)이 첨가되고, 그 이후에 NaI (13 mg)가 첨가되었다. 결과의 현탁액은 45℃에서 22시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 톨루엔으로 희석되고 5x 물로 세척되었다. 각 수성 층은 이후, 톨루엔 (2x)으로 추출되었다. 모아진 유기 층은 MgSO4에서 건조되고 증발 건조되었다. 예비 TLC (DCM/MeOH 97:3)에 의해 9 mg의 원하는 산물이 제공되었다.
LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+: 817.38.
실시예 53: N,N'-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-(R)-2-[(4-[(1α,5α,6α)-6-에톡시카르보닐-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-6-카르보닐)-아미노]-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드:
abs. 피리딘 (1 ㎖)에서 실시예 51 (100 mg), HCl H-Ala-OEt (68 mg) 및 NEt3 (0.124 ㎖)의 혼합물은 10분 동안 60℃로 가열되었다. 이후, 실온에서 5분 동안 미리 교반된 abs. 피리딘 (0.5 ㎖)에서 2,2′-디피리딜 이황화물 (114 mg) 및 PPh3 (136 mg)의 혼합물이 첨가되고, 그리고 생성된 반응 혼합물은 60℃에서 3일 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 염수 10 ㎖로 희석되고 DCM (3x)으로 추출되었다. 모아진 유기 층은 MgSO4에서 건조되고 농축 건조되었다. 잔류물은 CC (헵탄/EA 1:1 내지 0:1)에 의해 정제되어 14 mg의 원하는 산물이 제공되었다.
LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+: 871.39.
실시예 54: (1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-1-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴메틸)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르:
상기 화합물은 클로로메틸 에틸 탄산염 (WO2004092189에서 기술된 바와 같이 제조됨)이 브로모메틸 아세트산염을 대체하는 점을 제외하고, 실시예 52의 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조되었다.
LC-MS: tR = 1.22 min; [M+H]+: 877.37.
생물학적 검사
P2Y 12 수용체 결합 분석
절차
인간 P2Y12 수용체의 재조합 발현을 나타내는 중국 햄스터 난소 (Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포를 24 웰 세포-배양 평판에서 배양하였다. 세포를 결합 완충액 (binding buffer)(50 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA)으로 3회 세척하였다. 이후, 이들 세포를 트리튬-표지된 2-메틸-티오-아데노신 5'-디포스페이트 (2-메틸-S-ADP) (웰당 100,000 내지 300,000 dpm)과 다양한 농도의 검사 화합물을 포함하는, 웰당 0.5 ㎖ 결합 완충액과 함께 배양하였다. 실온에서 2시간 동안 배양후, 세포를 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 이후, 이들 세포를 0.5 ㎖ 용해 완충액 (solubilization buffer)(SDS, NaOH, EDTA)의 첨가로 용해시켰다. 이후, 각 웰의 내용물을 베타-카운터 바이알 (beta-counter vial)로 이전하고, 2.0 ㎖의 Ultima Gold 신틸레이션 액 (scintillation liquid)을 첨가하였다. 세포-연관된 신호의 정량후, 과량의 차가운 2-메틸-S-ADP의 첨가에 의해 나타나는 가능한 최대 저해에 상대적인 저해 정도를 산정하였다.
화학식 I의 화합물에서 획득된 결과
P2Y12 수용체 결합 분석에 관련하여 앞서 기술된 절차를 이용하여, 화학식 I의 실시예 화합물에 대하여 하기 결과가 획득될 수 있었다:
실시예 No. P2Y12 수용체 결합 분석에서 IC50 (nM)
1 10
2 3.7
3 8.7
4 15
5 6.2
6 7.3
7 7.5
8 7.0
9 8.0
10 6.6
11 14
12 70
13 96
14 60
15 15
16 34
17 13
18 75
19 12
20 20
21 10
22 38
23 266
24 13
25 13
26 59
27 151
28 7
29 18
30 250
31 53
32 477
33 68
34 229
35 51
36 96
37 123
38 136
39 124
40 143
41 22
42 50
43 330
44 903
45 255
46 961
47 12
48 74
49 <3.2
50 383
51 2.5
52 4
53 110
54 15

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112015032373974-pct00018


    R1은 치환되지 않거나, 또는 단일-, 이중- 또는 삼중-치환된 페닐이고, 여기서 이들 치환기는 독립적으로, 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C3)플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    Z는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 히드록시-(C1-C3)알킬, 카르복시-(C1-C3)알킬, 시아노-(C1-C3)알킬, P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬, 1H-테트라졸-5-일-(C1-C3)알킬 또는 벤질이고;
    R2는 시아노, -COOH, -CONH2, -COOR3, 히드록시-(C1-C3)알킬, (C1-C2)알콕시-(C1-C2)알킬, 카르복시-(C1-C3)알킬, 1H-테트라졸-5-일 또는 -NHR5이고;
    단서로써, R2가 -COOR3이면, Z는 카르복시-(C1-C3)알킬 또는 P(O)(R6)2-(C1-C3)알킬이고;
    Ra는 수소 또는 메틸이고;
    R3은 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 (C1-C6)알콕시 또는 벤질옥시이고;
    R5는 수소 또는 tert-부톡시카르보닐이고;
    R6은 히드록시, (C1-C4)알콕시, R7-OCH2O- 또는 R8-(C1-C4)알킬-NH-이고;
    R7은 (C1-C4)알킬카르보닐 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐이고; 그리고
    R8은 (C1-C4)알콕시카르보닐이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 치환되지 않거나, 또는 플루오르, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 단일-치환된 페닐이고;
    Z는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 1-히드록시-에틸, 2-카르복시-에틸, 시아노-메틸, 또는 2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸이고;
    R2는 시아노, -COOH, -CONH2, 히드록시-메틸, 메톡시-메틸, 카르복시-메틸, 2-카르복시-에틸, 1H-테트라졸-5-일 또는 -NHR5이고;
    Ra는 수소이고;
    R4는 (C1-C6)알콕시이고; 그리고
    R5는 수소 또는 tert-부톡시카르보닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염.
  3. 청구항 1에 있어서, R1은 치환되지 않거나, 또는 할로겐, (C1-C2)알킬 또는 트리플루오로메틸로 단일-치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염.
  4. 청구항 3에 있어서, Z는 수소, (C1-C4)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 히드록시-(C1-C2)알킬, 카르복시-(C1-C2)알킬, 시아노-(C1-C2)알킬, P(O)(R6)2-(C1-C2)알킬, 1H-테트라졸-5-일-(C1-C2)알킬 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염.
  5. 청구항 3에 있어서, Z는 P(O)(R6)2-(C1-C2)알킬인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염.
  6. 청구항 4 또는 5에 있어서, R2는 시아노, -COOH, -CONH2, 히드록시-메틸, 메톡시-메틸, 카르복시-메틸, 2-카르복시-에틸, 1H-테트라졸-5-일 또는 -NHR5인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염.
  7. 청구항 6에 있어서, Ra는 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염.
  8. 청구항 7에 있어서, R4는 (C1-C6)알콕시인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염.
  9. 청구항 8에 있어서, R6은 히드록시, R7-OCH2O- 또는 R8-(C1-C4)알킬-NH-인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염.
  10. 청구항 9에 있어서, R7은 (C1-C2)알킬카르보닐 또는 (C1-C2)알콕시카르보닐인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염.
  11. 청구항 1에 있어서, 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이런 화합물의 염:
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-카르복시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-tert-부톡시카르보닐아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-4-카르복시-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-4-카르복시-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-메톡시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-에톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-프로폭시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-메틸-1-(4-펜틸옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-헥실옥시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-시아노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(S)-3-메틸-2-({2-페닐-6-[(1α,5α,6α)-6-(1H-테트라졸-5-일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-카르바모일-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-시아노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(S)-3-메틸-2-({2-페닐-6-[(1α,5α,6β)-6-(1H-테트라졸-5-일)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6α)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-((S)-2-{[6-((1α,5α,6β)-6-카르복시메틸-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐]-아미노}-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6β)-6-(2-카르복시-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    4-[(S)-2-({6-[(1α,5α,6α)-6-(2-카르복시-에틸)-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-4-카르보닐}-아미노)-3-메틸-부티릴]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
    (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-p-톨릴-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-부톡시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-벤질옥시카르보닐-3-메틸-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-펜틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-메틸-부틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필메틸-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-시클로프로필-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(1S,2R)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-히드록시-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2,2-디메틸-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(S)-1-벤질-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-[6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-2-시아노-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6β)-3-{6-[(S)-1-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-3-(1H-테트라졸-5-일)-프로필카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산;
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-1-(디에톡시-포스포릴메틸)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-1-포스포노메틸-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-1-(비스-아세톡시메톡시-포스포릴메틸)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르;
    N,N'-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-(R)-2-[(4-[(1α,5α,6α)-6-에톡시카르보닐-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일]-2-페닐-피리미딘-6-카르보닐)-아미노]-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스폰산 디아미드; 그리고
    (1α,5α,6α)-3-{6-[(R)-1-(비스-에톡시카르보닐옥시메톡시-포스포릴메틸)-2-(4-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-2-페닐-피리미딘-4-일}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 에틸 에스테르.
  12. 삭제
  13. 청구항 1 내지 5 또는 11 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 폐쇄성 혈관 질환(occlusive vascular disorder)의 치료를 위한 제약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
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