CN102369197A - 作为adp受体拮抗剂的6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶衍生物及其在人类或其它哺乳动物的与包括血栓症在内的血小板聚集相关的外周血管、内脏、肝脏和肾脏血管、心血管和脑血管的疾病或病症的治疗和/或预防中作为P2Y12受体拮抗剂的用途。

Description

作为ADP受体拮抗剂的6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶
技术领域
本发明涉及特定的6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶衍生物及其在人类或其它哺乳动物的与血小板聚集相关的外周血管、内脏、肝脏和肾脏血管、心血管和脑血管的疾病或病症的治疗和/或预防中作为P2Y12受体拮抗剂的用途。
背景技术
止血是指通过固体血块的快速形成来保持血管系统中血液流动性并防止血管损伤后过量失血的天然平衡。当血管受损后，立即发生脉管的收缩和血小板的粘附，然后是血小板的聚集，凝血连锁的激活，最后还激活了溶血纤系统。止血异常可导致过量出血或者血栓，这两者都是致命的。
在过去数年中，基于不同的作用机制，已经开发了一系列抗血小板药。在抗血小板治疗中应用最广的是阿司匹林，它不可逆地抑制环氧合酶-1，从而影响凝血烷途径。采用阿司匹林治疗尽管效果并非最理想，但一直作为对新疗法进行比较和判断的标准疗法。
其它的药物如磷酸二酯酶抑制剂潘生丁和西洛他唑以及维生素K拮抗剂(华法林)已经上市，但未显示该类药物所有期待的特性。市场上已有三种用于阻断血小板聚集的可通过静脉应用的、有效的GPIIb/IIIa受体拮抗剂(阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)。此外，一些口服活性GPIIb/IIIa拮抗剂(例如，西拉非班、珍米洛非班或奥波非班)至今未在临床开发中取得成功。
腺苷5′-二磷酸(ADP)是血小板激活和聚集中的关键中介物，其通过两种血小板ADP受体P2Y1和P2Y12进行介入。
血小板ADP受体的拮抗剂已经被鉴别并显示了对血小板聚集和抗凝血活性的抑制。目前已知的最有效的拮抗剂是噻吩并吡啶、噻氯匹啶、氯吡格雷和CS-747，它们已在临床上被用作抗凝血剂。可以看到这些药物通过它们的活性代谢产物不可逆地阻断了ADP受体亚型P2Y12。
一些P2Y12拮抗剂如AR-C69931MX(坎格雷洛)或AZD6140已经进入了III期临床研究。这些抑制剂是选择性的血小板ADP受体拮抗剂，其抑制ADP-依赖性血小板聚集，并在体内有效。
哌嗪邻羰基甲基氨基羰基-萘基或-喹啉基衍生物已在WO02/098856和WO 2004/052366中被描述为ADP受体拮抗剂。
WO 2006/114774描述了作为P2Y12受体拮抗剂的2-苯基-4-(羰基甲基氨基羰基)-嘧啶衍生物。然而，与本发明的化合物不同，WO 2006/114774中披露的化合物在嘧啶核上并没有任何3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基取代基。
发明内容
本发明出人意料地发现下文所述的式I的6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶衍生物也显示了P2Y12受体拮抗剂性质。下文给出了本发明的各种实施方式。
1)本发明首先涉及式I的化合物
Figure BDA0000094777260000031
其中
R1代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代(优选未被取代或被单或双取代，更优选未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C3)氟代烷基；
Z代表氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C3)烷基、羧基-(C1-C3)烷基、氰基-(C1-C3)烷基、P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基、1H-四唑-5-基-(C1-C3)烷基或苄基；
R2代表氰基、-COOH、-CONH2、-COOR3、羟基-(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、羧基-(C1-C3)烷基、1H-四唑-5-基或-NHR5；
条件是，如果R2代表-COOR3，Z代表羧基-(C1-C3)烷基或P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基；
Ra代表氢或甲基；
R3代表(C1-C4)烷基；
R4代表(C1-C6)烷氧基或苄氧基；
R5代表氢或叔丁氧基羰基；
R6代表羟基、(C1-C4)烷氧基、R7-OCH2O-或R8-(C1-C4)烷基-NH-；
R7代表(C1-C4)烷基羰基或(C1-C4)烷氧基羰基；且
R8代表(C1-C4)烷氧基羰基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
式I的化合物可包含一个或多个立构或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此式I的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
式I的化合物是P2Y12受体拮抗剂。相应地，它们可用于治疗(包括联合治疗)，其中它们被广泛地用作血小板激活、聚集和脱粒的抑制剂，用作血小板解聚的促进剂或作为抗血栓剂。
以下段落提供了本发明的化合物的各种化学部分的定义。该种定义意在统一应用于整个说明书和权利要求书，除非另行明确设定了更宽或更窄的定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选指氟或氯，更优选指氟。
单独或结合使用的术语“烷基”指含有一至四个碳原子的直连或带支链烷基基团。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的烷基基团。例如，(C1-C4)烷基基团包含一至四个碳原子。烷基基团的代表性范例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
当(C1-C4)烷基是R1的取代基时，该术语优选指甲基和乙基，最优选指甲基。
当“Z”代表(C1-C4)烷基时，该术语优选指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，更优选指甲基、乙基和异丙基，最优选指异丙基。
当“R3”代表(C1-C4)烷基时，该术语优选指甲基和乙基，最优选指乙基。
术语“氟代烷基”指包含一至三个碳原子且一个或多个(优选所有的)氢原子被氟替代的前文定义的烷基基团。术语“(Cx-Cy)氟代烷基”(x和y各自为整数)指包含x至y个碳原子的前述氟代烷基基团。例如(C1-C3)氟代烷基基团包含一至三个碳原子且一至七个氢原子被氟替代。氟代烷基基团的代表性的范例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。优选(C1)氟代烷基基团，例如三氟甲基，最优选三氟甲基。
术语“羟基-(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)指含有x至y个碳原子且一个氢原子被羟基替代的如前文定义的烷基基团。例如羟基-(C1-C3)烷基指包含1-3个碳原子且一个氢原子被羟基替代的前述烷基基团。羟基-(Cx-Cy)烷基基团的代表性范例包括羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和1-羟基-1-甲基-乙基。
当“Z”代表羟基-(C1-C3)烷基时，该术语优选指1-羟基-乙基。
当“R2”代表羟基-(C1-C3)烷基时，该术语优选指羟基-甲基。
术语“羧基-(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)指含有x至y个碳原子且一个氢原子被-COOH替代的如前文定义的烷基基团。例如羧基-(C1-C3)烷基指包含1-3个碳原子且一个氢原子被-COOH替代的前述烷基基团。羧基-(Cx-Cy)烷基基团的代表性范例包括羧基-甲基、1-羧基-乙基、2-羧基-乙基、1-羧基-丙基、2-羧基-丙基、3-羧基-丙基和1-羧基-1-甲基-乙基。
当“Z”代表羧基-(C1-C3)烷基时，该术语优选指羧基-甲基和2-羧基-乙基，最优选指2-羧基-乙基。
当“R2”代表羧基-(C1-C3)烷基时，该术语优选指羧基-甲基和2-羧基-乙基，最优选指羧基-甲基。
术语“氰基-(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)指含有x至y个碳原子且一个氢原子被氰基替代的如前文定义的烷基基团。例如氰基-(C1-C3)烷基指包含1-3个碳原子且一个氢原子被氰基替代的前述烷基基团。氰基-(Cx-Cy)烷基基团的代表性范例包括氰基-甲基、1-氰基-乙基、2-氰基-乙基、1-氰基-丙基、2-氰基-丙基、3-氰基-丙基和1-氰基-1-甲基-乙基。优选氰基-甲基和2-氰基-乙基，最优选氰基-甲基。
术语“P(O)(R6)2-(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)指含有x至y个碳原子且一个氢原子被(R6)2(O)P-基团替代的前述烷基基团，其中该(R6)2(O)P-基团通过磷原子连接至该烷基基团。例如P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基基团指包含1-3个碳原子且一个氢原子被(R6)2(O)P-基团替代的前述烷基基团。P(O)(R6)2-(Cx-Cy)烷基基团的代表性的范例包括P(O)(R6)2-甲基、1-[P(O)(R6)2]-乙基、2-[P(O)(R6)2]-乙基、1-[P(O)(R6)2]-丙基、2-[P(O)(R6)2]-丙基、3-[P(O)(R6)2]-丙基和1-[P(O)(R6)2]-1-甲基-乙基。优选P(O)(R6)2-甲基和2-[P(O)(R6)2]-乙基，最优选P(O)(R6)2-甲基。
术语“1H-四唑-5-基-(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)指含有x至y个碳原子且一个氢原子被1H-四唑-5-基替代的前述烷基基团。例如1H-四唑-5-基-(C1-C3)烷基基团指包含1-3个碳原子且一个氢原子被1H-四唑-5-基替代的前述烷基基团。1H-四唑-5-基-(Cx-Cy)烷基基团的代表性范例包括1H-四唑-5-基-甲基、1-(1H-四唑-5-基)-乙基、2-(1H-四唑-5-基)-乙基、1-(1H-四唑-5-基)-丙基、2-(1H-四唑-5-基)-丙基、3-(1H-四唑-5-基)-丙基和1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)-乙基。优选1H-四唑-5-基-甲基和2-(1H-四唑-5-基)-乙基，最优选2-(1H-四唑-5-基)-乙基。
术语“R8-(Cx-Cy)烷基-NH-”(x和y各自为整数)指一个氢原子被含有x至y个碳原子的前述烷基基团替代的氨基基团，其中该烷基基团被R8取代。例如R8-(C1-C4)烷基-NH-基团指一个氢原子被含有1-4个碳原子的前述烷基基团替代的氨基基团，其中该烷基基团被R8取代。优选地，该取代基R8和该氨基基团的氮原子连接至该烷基基团的相同碳原子。R8-(Cx-Cy)烷基-NH-基团的范例包括，但不限于，1-烷氧基羰基-乙基氨基，特别是1-乙氧基羰基-乙基氨基。
术语“(Cx-Cy)烷基羰基”(x和y各自为整数)指式(Cx-Cy)烷基-C(O)-的基团，其中(Cx-Cy)烷基基团是包含x至y个碳原子的烷基基团。例如(C1-C4)烷基羰基基团指式(C1-C4)烷基-C(O)-的基团，其中(C1-C4)烷基基团是包含1-4个碳原子的前述烷基基团。(Cx-Cy)烷基羰基基团的代表性范例包括甲基羰基(乙酰基)和乙基羰基。优选乙酰基。
单独或结合使用的术语“烷氧基”指含有一至六个碳原子的直链或带支链烷氧基基团。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x和y各自为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的烷氧基基团。例如，(C1-C6)烷氧基基团包含一至六个碳原子。烷氧基的代表性范例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊氧基、正己氧基和异己氧基。
当“R4”代表(C1-C6)烷氧基时，该术语优选指乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基和正己氧基，最优选指正丁氧基。
当“R6”代表(C1-C4)烷氧基时，该术语优选指甲氧基、乙氧基和正丙氧基，最优选指乙氧基。
术语“(Cx’-Cy’)烷氧基-(Cx-Cy)烷基”(x、x’、y和y’各自为整数)指包含x至y个碳原子且一个氢原子被包含x’至y’个碳原子的前述(Cx’-Cy’)烷氧基所替代的前述烷基基团。例如“(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基”基团指包含1-2个碳原子且一个氢原子被包含1-2个碳原子的前述烷氧基基团替代的前述烷基基团。(Cx’-Cy’)烷氧基-(Cx-Cy)烷基基团的代表性的范例包括甲氧基-甲基、乙氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、1-乙氧基-乙基和2-乙氧基-乙基。优选甲氧基-甲基。
术语“(Cx-Cy)烷氧基羰基”(x和y各自为整数)指式(Cx-Cy)烷氧基-C(O)-的基团，其中(Cx-Cy)烷氧基基团是包含x至y个碳原子的前述烷氧基基团。例如“(C1-C4)烷氧基羰基”基团指式(C1-C4)烷氧基-C(O)-的基团，其中(C1-C4)烷氧基基团是包含1-4个碳原子的前述烷氧基基团。(Cx-Cy)烷氧基羰基基团的代表性范例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
当“R7”代表(C1-C4)烷氧基羰基时，该术语优选指甲氧基羰基和乙氧基羰基，最优选指乙氧基羰基。
当“R8”代表(C1-C4)烷氧基羰基时，该术语优选指甲氧基羰基和乙氧基羰基，最优选指乙氧基羰基。
术语“(Cx’-Cy’)烷氧基羰基-(Cx-Cy)烷基”(x、x’、y和y’各自为整数)指包含x至y个碳原子且一个氢原子被包含x’至y’个碳原子的前述(Cx’-Cy’)烷氧基羰基-基团所替代的前述烷基基团。例如“(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基”基团指包含1-3个碳原子且一个氢原子被包含1-4个碳原子的前述烷氧基羰基基团替代的前述烷基基团。(Cx’-Cy’)烷氧基羰基-(Cx-Cy)烷基的代表性范例包括(Cx’-Cy’)烷氧基羰基-甲基、2-(Cx’-Cy’)烷氧基羰基-乙基和3-(Cx’-Cy’)烷氧基羰基-丙基，其中该(Cx’-Cy’)烷氧基羰基基团代表例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
此外，以下的段落提供了各种其它术语的定义。该种定义意在统一应用于整个说明书和权利要求书，除非另行明确设定了更宽或更窄的定义。
术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。参见″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
此处所用的术语“室温”指25℃的温度。
除非在用于温度时，在数值“X”前的术语“约”在本申请中表示从X减10X％至X加10X％的区间，并优选指从X减5X％至X加5X％的区间。在涉及温度的特别情况下，在温度“Y”前的术语“约”(“about”)(或者替代地“大约”(“around”))在本申请中表示从Y减10℃至Y加10℃的区间，并优选指从Y减5℃到Y加5℃的区间。
2)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的式I的化合物，其中
R1代表苯基，其未被取代或被卤素(特别是氟)、(C1-C2)烷基(特别是甲基)或(C1)氟代烷基(特别是三氟甲基)单取代
Z代表氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C2)烷基(特别是1-羟基-乙基)、羧基-(C1-C2)烷基(特别是2-羧基-乙基)、氰基-(C1-C2)烷基(特别是氰基-甲基)、P(O)(R6)2-(C1-C2)烷基(特别是P(O)(R6)2-甲基)、1H-四唑-5-基-(C1-C2)烷基(特别是2-(1H-四唑-5-基)-乙基)或苄基；
R2代表氰基、-COOH、-CONH2、-COOR3、羟基-(C1-C2)烷基(特别是羟基-甲基)、甲氧基-甲基、羧基-(C1-C2)烷基(特别是羧基-甲基或2-羧基-乙基)、1H-四唑-5-基或-NHR5；
条件是，如果R2代表-COOR3，Z代表羧基-(C1-C2)烷基或P(O)(R6)2-(C1-C2)烷基；
Ra代表氢或甲基；
R3代表(C1-C2)烷基(特别是乙基)；
R4代表(C1-C6)烷氧基或苄氧基；
R5代表氢或叔丁氧基羰基；
R6代表羟基、R7-OCH2O-或R8-(C1-C4)烷基-NH-(特别是羟基或R7-OCH2O-)；
R7代表(C1-C2)烷基羰基(特别是乙酰基)或(C1-C2)烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)；
R8代表(C1-C2)烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
3)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或2)的式I的化合物，其中
R1代表苯基，其未被取代或被氟、甲基或三氟甲基所单取代；
Z代表氢、(C1-C4)烷基(特别是异丙基)、环丙基、1-羟基-乙基、2-羧基-乙基、氰基-甲基或2-(1H-四唑-5-基)-乙基；
R2代表氰基、-COOH、-CONH2、羟基-甲基、甲氧基-甲基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、1H-四唑-5-基或-NHR5；
Ra代表氢；
R4代表(C1-C6)烷氧基；且
R5代表氢或叔丁氧基羰基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
4)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或2)的式I的化合物，其中
R1代表苯基，其未被取代或被卤素、(C1-C2)烷基或三氟甲基所单取代；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
5)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)任意一个的式I的化合物，其中
R1代表苯基，其未被取代或被氟、甲基或三氟甲基所单取代；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
6)本发明的进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)或5)的式I的化合物，其中
Z代表氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C2)烷基(特别是1-羟基-乙基)、羧基-(C1-C2)烷基(特别是2-羧基-乙基)、氰基-(C1-C2)烷基(特别是氰基-甲基)、P(O)(R6)2-(C1-C2)烷基(特别是P(O)(R6)2-甲基)、1H-四唑-5-基-(C1-C2)烷基(特别是2-(1H-四唑-5-基)-乙基)或苄基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
7)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)或4)-6)任意一个的式I的化合物，其中
Z代表氢、(C1-C4)烷基(特别是异丙基)、环丙基、1-羟基-乙基、2-羧基-乙基、氰基-甲基、P(O)(R6)2-甲基(特别是膦酰基-甲基或[双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基]-甲基)或2-(1H-四唑-5-基)-乙基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
8)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至7)任意一个的式I的化合物，其中
Z代表异丙基、环丙基、1-羟基-乙基、2-羧基-乙基或2-(1H-四唑-5-基)-乙基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
9)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至8)任意一个的式I的化合物，其中
Z代表异丙基、环丙基、1-羟基-乙基或2-(1H-四唑-5-基)-乙基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
10)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至9)任意一个的式I的化合物，其中
Z代表异丙基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
11)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至9)任意一个的式I的化合物，其中
Z代表2-(1H-四唑-5-基)-乙基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
12)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至8)任意一个的式I的化合物，其中
Z代表2-羧基-乙基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
13)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)或4)-6)任意一个的式I的化合物，其中
Z代表P(O)(R6)2-(C1-C2)烷基(特别是P(O)(R6)2-甲基)；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
14)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)或4)-7)任意一个的式I的化合物，其中
Z代表P(O)(R6)2-甲基(特别是膦酰基-甲基或[双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基]-甲基)；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
15)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至14)任意一个的式I的化合物，其中
R2代表氰基、-COOH、-CONH2、羟基-甲基、甲氧基-甲基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、1H-四唑-5-基或-NHR5；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
16)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至15)任意一个的式I的化合物，其中
R2代表氰基、-COOH、-CONH2、羧基-甲基、1H-四唑-5-基或-NHR5；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
17)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至15)任意一个的式I的化合物，其中
R2代表羟基-甲基或甲氧基-甲基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
18)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至17)任意一个的式I的化合物，其中
Ra代表氢；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
19)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)或4)-17)任意一个的式I的化合物，其中
Ra代表甲基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
20)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至19)任意一个的式I的化合物，其中
R4代表(C1-C6)烷氧基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
21)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至20)任意一个的式I的化合物，其中
R4代表乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
22)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至21)任意一个的式I的化合物，其中
R4代表正丁氧基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
23)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至22)任意一个的式I的化合物，其中
R5代表氢；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
24)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)-7)或13)-23)任意一个的式I的化合物，其中
R6代表羟基、R7-OCH2O-或R8-(C1-C4)烷基-NH-(特别是羟基或R7-OCH2O-)；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
25)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)-7)或13)-24)任意一个的式I的化合物，其中
R6代表羟基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
26)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)-7)或13)-24)任意一个的式I的化合物，其中
R6代表R7-OCH2O-或R8-(C1-C4)烷基-NH-(特别是R7-OCH2O-)；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
27)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)-7)、13)-24)或26)任意一个的式I的化合物，其中
R7代表(C1-C2)烷基羰基(特别是乙酰基)或(C1-C2)烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
28)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)-7)、13)-24)或26)任意一个的式I的化合物，其中
R7代表乙酰基；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
29)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)、2)、4)-7)、13)-24)或26)任意一个的式I的化合物，其中
R8代表(C1-C2)烷氧基羰基(特别是乙氧基羰基)；
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
30)本发明的优选实施方式涉及根据实施方式1)-29)任意一个的式I的化合物，其中，当“Z”不是氢时，该氨基酸部分的立构中心具有下文式IST所示的构型
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
31)本发明的优选实施方式涉及根据实施方式1)-30)任意一个的式I的化合物，其中该3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基部分的构型如下文式ABH1所示
Figure BDA0000094777260000181
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
32)本发明的另一优选实施方式涉及根据实施方式1)-30)任意一个的式I的化合物，其中该3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基部分的构型如下文式ABH2所示
Figure BDA0000094777260000182
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
33)本发明的优选实施方式涉及根据实施方式1)-32)任意一个的式I的化合物，其中当Ra代表甲基时，该哌嗪部分内的立构中心为(R)-构型
及该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
34)实施方式1)中定义的式(I)的优选化合物选自如下组合：
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-甲氧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-丙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-戊氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-己氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-3-甲基-2-({2-苯基-6-[(1α，5α，6α)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-3-甲基-2-({2-苯基-6-[(1α，5α，6β)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6β)-6-(2-羧基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6α)-6-(2-羧基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-对甲苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-苄氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-戊基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-甲基-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(1S，2R)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-羟基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-氰基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-(二乙氧基-磷酰基甲基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-1-膦酰基甲基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-1-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基甲基)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
N，N′-双-((S)-1-乙氧基羰基乙基)-(R)-2-[(4-[(1α，5α，6α)-6-乙氧基羰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-6-羰基)-氨基]-3-氧-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-磷酸二酰胺；以及
(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-1-(双-乙氧基羰氧基甲氧基-磷酰基甲基)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
或该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)；
其中众所周知任意上述列举的化合物的任意立构中心在未明示时可以是绝对(R)-或(S)-构型。
35)本发明进一步的目标是作为药剂的根据上文实施方式1)-34)任意一个定义的式I的化合物，或其药学可接受的盐。
式I的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。
36)本发明因此还涉及包含至少一种上文实施方式1)-34)任意一个所述的化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。特别地，本发明涉及包含一种式I的化合物和一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams&Wilkins])进行生产，其包括将所述的式I的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的、无毒的、惰性的、治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂形式。
37)根据上文实施方式1)-34)中一个定义的式I的化合物及其药学可接受的盐可用于制备药剂，并适于：
治疗或预防疾病，包括稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌梗死、栓塞(包括动脉粥样硬化的并发症，特别是栓塞性中风)、动脉血栓症(包括动脉粥样硬化的原发性动脉血栓并发症，特别是血栓型中风)、静脉血栓形成(特别是深静脉血栓)、血栓损伤或炎症继发性血栓(包括血管炎、动脉炎和血管球性肾炎)、静脉闭塞型疾病、瞬时缺血性发作、外周血管疾病、伴有或未伴有血栓溶解的心肌梗死、骨髓细胞癌、血小板增多症、镰状细胞疾病、炎性肠病、血栓型血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合症；
Figure BDA0000094777260000252
预防败血症的血栓型并发症、成年呼吸窘迫综合症、抗磷脂综合症、肝磷酯诱导的血小板减少症和先兆子痫/惊厥；
Figure BDA0000094777260000253
预防某些手术(特别是冠状动脉再血管化如血管成形术(PTCA)、其它人造血管手术、动脉内膜剥除术或支管放置)或意外创伤后的心血管并发症；
Figure BDA0000094777260000254
预防器官移植排斥反应；
预防血管痉挛引起血管收缩并导致组织局部缺血或组织坏死情况下的并发症。
38)因此，本发明的特定目标是上文实施方式1)-34)之一定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于上文实施方式37)的应用或者用于制备用于总体治疗血管闭塞疾病的药剂中的用途。
39)更具体而言，本发明涉及上文实施方式1)-34)之一定义的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防闭塞性血管疾病的药剂中的用途以及式I的化合物在制备用于治疗和/或预防人类或其它哺乳动物的包括血栓症在内的与血小板聚集相关的外周血管、内脏、肝脏和肾脏血管、心血管和脑血管的疾病或病症的药剂中的用途。
40)在上文实施方式38)的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备药剂的上述用途中，优选制备用于治疗或预防心肌梗死、动脉血栓症(特别是血栓型中风)、瞬时缺血发作、外周血管疾病以及稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的药剂中的用途。
41)本发明进一步涉及根据上文实施方式1)-34)之一的式I的化合物或其药学可接受的盐在体外保存血液制品(例如，保存血小板浓缩液)、离体血液或血液制品处理机器(例如肾透析仪或血浆置换仪)的闭塞的预防中的用途。
42)本发明还涉及用于治疗上文实施方式37)中提及的疾病的治疗方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据实施方式1)-34)之一的式I的化合物或其药学可接受的盐。
本发明还包括同位素标记、尤其是2H(氘)标记的式I的化合物，其与式I的化合物相同，区别在于其中一个或多个原子被替换为具有相同原子序数但具有不同于自然界中通常发现的原子质量的原子质量的原子。同位素标记，尤其是2H(氘)标记的式I的化合物及其盐在本发明的范围内。用更重的同位素2H(氘)取代氢可得到更好的代谢稳定性，导致例如体内半衰期的增加或所需剂量的减少，或者可导致细胞色素P450酶抑制的减少，导致例如更好的安全分布。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物未被同位素标记，或仅以一个或多个氘原子标记。在一个子实施方式中，式I的化合物完全未被同位素标记。同位素标记的式I的化合物可与按照下文所述方法类似的方法进行制备，但采用合适试剂或起始原料的适当同位素变体。
在本文中提及式I的化合物时，适当情况下还表示了该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。对于式I的化合物的优先选择当然通过适当变动可适用于式I的化合物的盐和药学可接受的盐。这同样适用于作为药剂的这些化合物、包含作为活性成分的这些化合物的药物组合物、这些化合物在制备用于治疗根据本发明的疾病的药剂中的用途或者用于治疗根据本发明的疾病的化合物。
根据本发明，式I的化合物可通过下文的方法制备。
式I化合物的制备
缩写：
以下缩写应用于整个说明书和实施例中：
AcOH      乙酸
ADP       腺苷二磷酸
aq.       水性的
Bn        苄基
Boc       叔丁氧基羰基
BSA       牛血清白蛋白
n-BuLi    正丁基锂
Burgess试剂     (甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵
Cbz             苄氧基羰基
CC              柱层析
CV              柱体积
DCC             N，N’-二环己基碳二亚胺
DCM             二氯甲烷
DIBAL           二异丁基氢化铝
DIPEA           二异丙基乙胺
DMAP            4-二甲基氨基吡啶
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
DMP             Dess-Martin高碘烷
DMPU            N，N’-二甲基丙撑脲
dpm             每分钟衰变
DPPA            二苯基磷酰基叠氮化物
EA              乙酸乙酯
EDCI            N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺氢氧化物
EDTA            乙二胺四乙酸
Et              乙基
EtOH            乙醇
Et2O      二乙醚
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸
Hept      庚烷
HOBT      1-羟基苯并三唑
HV        高真空
LC-MS     液相色谱-质谱
Me        甲基
MeCN      乙腈
MeI       碘化甲基
MeOH      甲醇
NaHMDS    双(三甲基硅基)氨基钠
NMM       N-甲基吗啉
NMP       N-甲基吡咯烷酮
org.      有机的
Pd/C      披钯碳
Ph        苯基
PyBOP  苯并三唑-1-基-氧-三吡咯烷基磷-六氟磷酸
RT        室温
SDS       十二烷基硫酸钠
TBAF    四丁基氟化铵
TBDMS   叔丁基二甲硅基
tBu     叔丁基
TEA     三乙胺
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TLC     薄层层析
tR      保留时间
Tris    三(羟基甲基)氨基甲烷
通用制备途径：
本发明另一方面是制备式(I)的化合物的方法。本发明的式(I)的化合物可根据下文的线路图所概述的反应的顺序进行制备，其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Ra如式(I)所定义。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为其药学可接受的盐。
总体而言，所有的化学转化均可参照文献或下文的步骤或实验部分描述的公知的标准方法进行。
式I的各种化合物可通过下文路线图1中概述的通用路线制备得到。
Figure BDA0000094777260000311
Z’＝(C1-C4)烷氧基羰基----→Z＝羧基-(C1-C3)烷基
(C1-C3)烷基(R2P＝R2)
Z’＝氰基-(C1-C3)烷基(R2P＝R2)---→Z＝1H-四唑-5-基
-(C1-C3)烷基
R2P＝-COOR3(Z’＝Z)---→R2＝-COOH
R2P＝(C1-C4)烷氧基羰基---→R2＝羧基-(C1-C3)烷基
(C1-C3)烷基(Z’＝Z)
R2P＝-NH-PG1(Z’＝Z)---→R2＝-NH2
R2P＝-CONH2(Z’＝Z)---→R2＝氰基or 1H-四唑-5-基
R2P＝PG2-O-(C1-C3)烷基(Z’＝Z)---→R2＝羟基-(C1-C3)烷基
路线图1：
式I的酸(其中Z为羧基-(C1-C3)烷基)可通过为碱性条件(采用在水和合适有机溶剂如THF、MeOH或EtOH等的混合物中的NaOH或LiOH等标准试剂)或为酸性条件(采用在合适的有机溶剂如DCM中的TFA等标准试剂)的标准条件下水解相应的式II的化合物(其中Z′为(C1-C4)烷氧基-羰基-(C1-C3)烷基)获得(路线图1)。
式I的四唑衍生物(其中Z为1H-四唑-5-基-(C1-C3)烷基)可通过采用叠氮化钠通过公知的方法或采用叠氮基三甲基硅烷在TBAF存在下转化式II的相应氰基衍生物(其中Z′为氰基-(C1-C3)烷基)制备得到(路线图1)。
式I的化合物(其中R2为-COOH或羧基-(C1-C3)烷基)可通过上述用于合成式I的化合物(其中Z为羧基-(C1-C3)烷基)的标准条件下水解相应的式II的酯(其中R2P为-COOR3或(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基)获得(路线图1)。
式I的化合物(其中R2为-NH2)可通过带有PG1的式II的受保护胺(其中R2P为-NH-PG1)的脱保护获得(路线图1)，其中PG1为能在酸性条件下除去的胺官能的合适保护基团，例如Boc基团。其它合适的胺官能保护基团以及保护和脱保护方法已为本领域技术人员公知(特别参见“Protective groups in organic synthesis”，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)。
式I的化合物(其中R2为1H-四唑-5-基)可通过由以下两个步骤组成的两步骤顺序制备得到(路线图1)：
-用Burgess试剂将式II的相应酰胺衍生物(其中R2P为-CONH2)转化为相应的氰基衍生物(R2＝氰基)；和
-采用叠氮化钠，任选地在二溴化锌存在下，通过公知方法将该氰基衍生物转化为相应的四唑衍生物。
式I的化合物(其中R2为羟基-(C1-C3)烷基)可通过带有PG2的式II的受保护醇(其中R2P为PG2-O-(C1-C3)烷基)的脱保护获得(路线图1)，其中PG2为能在酸性条件下除去的醇官能的合适保护基团，例如TBDMS等甲硅烷基保护基团。其它合适的醇官能保护基团以及保护和脱保护方法已为本领域技术人员公知(特别参见“Protective groups in organicsynthesis”，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)。
式I的化合物(其中Z代表P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基)可通过下文路线图1a中概述的通用路线制备得到。
Figure BDA0000094777260000331
路线图1a
磷酸衍生物的合成，其中n代表1、2或3
且R6代表R7-OCH2O-或R8-(C1-C4)烷基-NH-
式I.1的化合物(其中R6代表羟基)可通过用HCl任选地在水的存在下于合适的有机溶剂(例如THF、EA、二噁烷或Et2O)中且优选在约RT的温度下或者通过用三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷在合适的溶剂(例如DCM或MeCN)中并优选在约RT的温度下处理式II.1的化合物制备得到(路线图1a)。
式I.2的化合物(其中R6代表R7-OCH2O-)可通过式I.1的磷酸与式R7-OCH2-X的合适的卤代衍生物(X为氯、溴或碘)在合适的碱(例如，NEt3、DIPEA)的存在下于合适的溶剂(例如DMF、NMP、或DMPU)中任选地在NaI存在下并优选在介于45和90℃的温度下的反应制备得到(路线图1a)。
式I.2的化合物(其中R6代表R8-(C1-C4)烷基-NH-)可通过式I.1的磷酸与式R8-(C1-C4)烷基-NH2的合适的氨基酸烷基酯(优选α-氨基酸烷基酯)在合适的碱(例如，NEt3)和试剂的活化混合物(例如2，2′-二吡啶基二硫化物和PPh3的组合)的存在下于合适的溶剂(例如无水吡啶)中并优选在约60℃的温度下的反应制备得到(路线图1a)。
式II和式II.1的化合物的制备
式II的化合物可通过下文路线图2和2a中概述的路线制备得到。应理解，对于残基Z’和R2P的某些含义，式II的化合物同样也是式I的化合物。
式V的化合物(其中Z’为氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C3)烷基、氰基-(C1-C3)烷基、P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基(R6＝乙氧基)、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基或苄基)可采用式IV的化合物通过标准肽偶联方法(如PyBOP或HATU)在合适的碱(例如NEt3、DIPEA或N-甲基吗啉)存在下于合适的溶剂(例如，DCM、THF或DMF)中优选在约RT的温度下将式III的哌嗪衍生物(其中Z’为氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C3)烷基、氰基-(C1-C3)烷基、P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基(R6＝乙氧基)、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基或苄基)偶联获得(路线图2)。
所得的式V的中间体可通过任选地在合适的碱(例如NEt3、DIPEA或N-甲基吗啉)的存在下于合适的溶剂(例如，DCM、THF、MeCN或DMF)中且优选在介于RT和70℃的温度下与式VI的化合物(其中R2P为-CONH2、-COOR3、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基、PG2-O-(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基或-NH-PG1)的芳香族亲核取代反应被转化为式II或式II.1的化合物(其中Z’为氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C3)烷基、氰基-(C1-C3)烷基、P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基(R6＝乙氧基)，(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基或苄基且R2P为-CONH2、-COOR3、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基、PG2-O-(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基或-NH-PG1)。
Figure BDA0000094777260000351
路线图2
替代性地，式II的化合物可通过下文路线图2a中概述的路线制备得到。
Figure BDA0000094777260000361
路线图2a
根据路线图2制备的式II.2的化合物(R4＝苄氧基)可被氢化(例如含于EtOH、MeOH或EA的披钯碳，在氢气下)以提供式VII的化合物。式VII的化合物与式R4COCl(R4为(C1-C6)烷氧基)的试剂在合适的碱(例如NEt3或DIPEA)存在下于合适的溶剂(例如DCM)中在介于0℃和RT的温度下反应得到式II的化合物，其中R4为(C1-C6)烷氧基。
式IV的化合物的制备
式IV的化合物可采用WO06114774所述的通用制备路线中路线图4a对于化合物IV的路线进行制备。
式VI的化合物的制备
式VI的化合物(其中R2P为-COOR3或-CONH2)可采用下文路线图3中概述的路线制备得到。
Figure BDA0000094777260000371
路线图3
酸衍生物(VIIIa)可通过由式VIII的化合物采用例如针对式I的化合物的合成所述的标准条件进行皂化反应得到。随后酸衍生物与NH4OH在异丁酰氯甲酸酯、碱(如NMM)存在时于合适的溶剂(如THF)中优选-15℃和RT之间的温度下进行反应得到酰胺衍生物(VIIIa)。酰胺衍生物VIIIb以及式VIII的酯衍生物可被脱保护得到式VI的化合物，该脱保护采用本领域技术人员公知的去除Cbz基团的标准方法(例如，含于EtOH、MeOH或EA的披钯碳，在氢气下)进行。
式VI的化合物(其中R2p为NH-PG1)可通过将酸衍生物VIIIa在标准条件下采用DPPA于合适的溶剂(如甲苯或THF)中介于RT和回流的温度下并任选添加叔丁醇经库尔修斯重排转化为相应的式IX的胺衍生物制备得到(路线图3a)。式IX的中间体可采用去除Cbz基团的标准方法，例如在式VI的化合物(其中R2P为-COOR3或-CONH2)的合成中所述的方法，在环氮原子(在PG1存在下)上选择性脱保护(参见路线图3)。
Figure BDA0000094777260000381
路线图3a
式VI的化合物(其中R2P为NH-PG1)的合成
式VI的化合物，其中R2P为(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基或PG2-O-(C1-C3)烷基(PG2为用于醇官能团的合适保护基团，例如甲硅烷基保护基团)，可采用下文路线图3b概述的路线制备得到。式XI的醇衍生物可采用还原剂(例如DIBAL)在合适的溶剂(例如DCM)中介于-10℃和RT的温度下通过还原式X的化合物的酯官能团得到。可随后用针对醇官能团的合适保护基团(例如甲硅烷基保护基团，如TBDMS)保护醇官能团以得到式XII的化合物(其中R9为PG2)。合适的醇官能保护基团以及保护和脱保护方法已为本领域技术人员公知(特别参见“Protectivegroups in organic synthesis”，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)。
式XI的醇衍生物可通过以式R9-LG的烷基化试剂(其中LG代表离去基团，例如卤素原子)在充足的溶剂(例如THF或DMF)中合适的碱(例如NaH)的存在下进行邻烷基化得到式XII的化合物(其中R9为(C1-C2)烷基)。式XII的不同中间体可采用上述用于去除Cbz基团的标准条件最终脱保护得到式VIb(其中R9为(C1-C2)烷基或PG2)的化合物。
Figure BDA0000094777260000391
路线图3b
式VI的化合物的合成，其中R2P为(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基或
PG2-O-(C1-C3)烷基(R9＝(C1-C2)烷基且n＝0，1或者R9＝PG2且n＝0，1，2)
式VI的化合物(其中R2P为(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基)可通过路线图3c所述的路线制备得到。式XI的醇衍生物可采用已知的氧化试剂(例如Dess-Martins-高碘烷)在合适的碱(例如重碳酸钠)存在下于合适的溶剂(例如DCM)中并优选在大约RT的温度下氧化。式XIII的中间体醛可采用甲氧基甲基三苯基-氯化磷在合适的碱(例如NaHMDS)存在下于充足的溶剂(例如THF)中并优选在介于和RT的温度下通过Wittig烯化转化为延长的式XIV的醛。所得的烯醇醚可随后在标准条件下(例如，含于丙酮的HCl)被水解成为相应式XIV的延长醛衍生物。然后可采用氯酸钠在Pinnick氧化条件下(2-甲基-2-丁烯存在下于合适的溶剂如叔丁醇中并在约RT的温度下)氧化延长的醛衍生物以形成式XV的酸衍生物。式XV的酸衍生物在标准条件(例如，R3OH，DCC，DMAP于DCM中)下酯化得到式XVI的中间体。裂解Cbz基团得到式VIc的化合物，其中n为0、1或2。
Figure BDA0000094777260000401
路线图3c
式VI的化合物的合成，其中R2P为
(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基(n＝0、1或2)
替代性地，式VI的化合物(其中R2P为(C1-C4)烷氧基羰基-(C2-C3)烷基)可通过路线图3d所述的路线制备得到。式XIII的中间体醛可采用针对Wittig烯化的标准条件采用式Ph3P＝CH-COOR3的合适试剂在合适的溶剂(例如THF)中并优选在约75℃的温度下加热被转化为式XVII的α，，β-不饱和酯。按照上文所述在氢化条件下从式XVII的中间体去除Cbz得到式VId的酯衍生物，其中n为0或1。
Figure BDA0000094777260000411
路线图3d
式VI的化合物的合成，其中R2P为
(C1-C4)烷氧基羰基-(C2-C3)烷基(n＝0或1)
式VIII的化合物的制备
式VIII和X的化合物(n＝0)可采用Brighty K.E.等人在Synlett(1996)，1097-1099中所述的路线制备得到。
式X的化合物的制备
式X的化合物(其中n为1)可通过依次实施路线图3b中的第一步和路线图3c中的前四步经式X的化合物(其中n为0)的链延伸制备得到。
式X的化合物(其中n为2)可通过制备式X的化合物(其中n为1)的相同步骤对X的化合物(其中n为1)链延伸制备得到。
式III的化合物的制备
式III的化合物可通过下文路线图4中概述的路线制备得到。
Figure BDA0000094777260000421
路线图4
式XVIII的化合物可与式XIX的酸衍生物(其中PG1为合适的胺官能保护基团如Boc，Z’是氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-(C1-C3)烷基、氰基-(C1-C3)烷基、苄基或P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基(R6＝乙氧基))采用标准肽偶联剂(例如HOBT、EDCI)、任选地在DMAP存在下、任选地在碱(例如DIPEA)存在下于合适的溶剂(例如DCM或者DCM与THF的混合物)中在约RT的温度下偶联。所得的式XX的中间体可采用例如含于DCM的TFA等标准方法(参见，例如，“Protective groups in organic synthesis”，Greene T.W.andWuts P.G.M.，Wiley-Interscience，1999)脱保护得到式III的化合物。
式XVIII的化合物的制备
式XVIII的化合物(如未有市售)可采用WO06114774所述的通用制备路线中路线图5对于化合物V的路线进行制备。
式XIX的化合物的制备
如未有市售，这些化合物可根据本领域技术人员所知的标准方法由已有市售的化合物制备得到。
式XIX的化合物(其中Z’是P(O)(R6)2-甲基，R6是(C1-C4)烷氧基，优选为乙氧基)可采用下文路线图5a中概述的路线制备得到。
Figure BDA0000094777260000431
路线图5a
式XIX.1的化合物可由已有市售的Boc-3-碘-Ala-OMe XXI起始通过如下两个步骤获得：采用P(R6)3(R6为(C1-C4)烷氧基，优选乙基)、在回流下进行Arbuzov反应得到化合物XXII，然后采用例如路线图1中所述的标准碱性条件进行皂化反应得到式XIX.1的化合物。
式XIX的化合物(其中Z’是2-[P(O)(R6)2]-乙基，R6是(C1-C4)烷氧基，优选为乙氧基)可采用下文路线图5b中概述的路线制备得到。
Figure BDA0000094777260000432
路线图5b
首先通过本领域技术人员已知的标准条件(例如，Cbz-Cl，含于二噁烷的NaOH水溶液)以Cbz基团在氮上对高丝氨酸进行保护。制备所得分子的二环己基胺盐，并采用含于DMF的MeI在约RT的温度下形成甲酯。然后采用标准条件如PPh3和CBr4在合适的溶剂(如CH2C12)并优选介于0℃和RT的温度下以溴取代该羟基官能团。接下来的两个步骤采用例如针对式XIX.1的化合物的合成所述的条件(参见路线图5a)进行。
式XIX的化合物(其中Z’是3-[P(O)(R6)2]-丙基，R6是(C1-C4)烷氧基，优选为乙氧基)可采用下文路线图5c中概述的路线制备得到。
Figure BDA0000094777260000441
路线图5c
该羟基化合物可采用氯甲酸酯试剂在合适的碱(如N-甲基吗啉)存在下于合适的溶剂(例如THF)中并优选在约-15℃下通过在Cbz-Glu-OMe的酸官能团上形成混合酐获得。该混合酐可采用合适的还原剂(如NaBH4)在MeOH存在下约-15℃的温度下被还原。该羟基官能团可随后采用标准条件如咪唑、PPh3和I2于合适的溶剂(如THF)中优选在0℃和RT之间的温度下被碘化物取代。接下来的两个步骤可采用例如针对式XIX.1的化合物的合成所述的条件(参见路线图5a)进行。
实施例
采用的鉴定方法：
LC-MS保留时间通过如下洗脱条件获得：
采用
Figure BDA0000094777260000442
柱(MS C18，5μm，4.6x50mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.06％甲酸；溶剂B＝乙腈+0.06甲酸。洗脱速率为3ml/min，洗脱混合物比例相对于从洗脱开始计算的时间t的特征总结于下文表中(在两个相继时间点之间采用线性梯度)。
 t(min)   0   1   1.25   1.30   1.75
 溶剂A(％)   95   5   5   95   95
 溶剂B(％)   5   95   95   5   5
所用的制备型LC-MS方法：
采用制备型LC-MS进行的纯化可在下文所述的条件下实施。
如非另行指明，则采用如下条件：使用
Figure BDA0000094777260000451
柱(PrepHT SB.Aq 5mm，21.2x50mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.2％甲酸；溶剂B＝乙腈+0.2％甲酸。洗脱速率为95ml/min，洗脱混合物比例相对于从洗脱开始计算的时间t的特征总结于下文表中(在两个相继时间点之间采用线性梯度)。
I)制备型LC-MS(I)：
  t(min)   0   0.6   3.3   3.9   4.5   5.1   5.2   6
  溶剂A(％)   89.5   89.5   68.5   68.5   0   0   89.5   89.5
  溶剂B(％)   10.5   10.5   31.5   31.5   100   100   10.5   10.5
II)制备型LC-MS(II)：
 t(min)   0   0.6   3.3   3.9   4.5   5.1   5.2   6
 溶剂A(％)   79   79   58   58   0   0   79   79
 溶剂B(％)   21   21   42   42   100   100   21   21
III)制备型LC-MS(III)：
 t(min)   0   0.6   3.3   3.9   4.5   5.1   5.2   6
 溶剂A(％)   68.5   68.5   42   42   0   0   68.5   68.5
 溶剂B(％)   31.5   31.5   58   58   100   100   31.5   31.5
IV)制备型LC-MS(IV)：
 t(min)   0   0.6   3.3   3.9   4.5   5.1   5.2   6
 溶剂A(％)   58   58   31.6   31.6   0   0   58   58
 溶剂B(％)   42   42   68.4   68.4   100   100   42   42
V)制备型LC-MS(V)：
 t(min)   0   0.6   3.3   3.9   4.5   5.1   5.2   6
 溶剂A(％)   42   42   21   21   0   0   42   42
 溶剂B(％)   58   58   79   79   100   100   58   58
VI)制备型LC-MS(VI)：
Figure BDA0000094777260000461
柱(Luna C18 10u 22.5x5cm)；洗脱液：溶剂A＝H2O+0.5％HCO2H；溶剂B＝CH3CN+0.5％HCO2H；流速：50mL/min；
  t(min)   0   1.0   3.6   4.1   4.8   5.1   5.3
  溶剂A(％)   100   100   60   5   5   100   100
  溶剂B(％)   0   0   40   95   95   0   0
在以下的实例中，中间体A指WO06114774所述的实例24中间体24.3中制备的6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羧酸。
实例1：(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
1.1.(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-苄酯6-乙酯：
将含于二氯乙烷(240mL)的重氮基乙酸乙酯(31mL)溶液缓慢(历时5h)添加至加热至80℃的苄基3-吡咯啉-1-羧酸酯(10.6mL)和醋酸铑(II)(141mg)在二氯乙烷(120mL)中的混合物。蒸发掉溶剂，将残留物投入Hept/EA 1/1中，通过中性氧化铝过滤。蒸发走滤出液，通过CC(Hept/EA3/1至2/1)纯化残留物得到4.63g所需的外型异构体(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-苄酯6-乙酯和3.11g内型异构体(1α，5α，6β)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-苄酯6-乙酯。
LC-MS：(外型异构体)tR＝1.00min；[M+H]+：290.30.
1.2.(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
用Pd/C(湿，5％，80mg)在EtOH(3ml)中氢化中间体1.1(200mg)7小时。通过celite过滤混合物并蒸发。高真空干燥得到成为橙色油的100mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.35min；[M+H]+：156.25.
1H-NMR(CDCl3)：4.13(q，2H)；3.09(d，2H)；2.98(d，2H)；2.03(s，2H)；1.46(s，1H)；1.28(t，3H)。
1.3.4-苄基-哌嗪-1-羧酸丁酯：
向1-苄基-哌嗪(1.97ml)和NEt3(1.9ml)在DCM(100ml)中的溶液添加氯甲酸正丁酯(1.47ml)。将该混合物RT搅拌2小时。添加水，分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发得到3.13g黄色油。
LC-MS：tR＝0.73min；[M+H]+：277.42。
1.4.哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体1.3替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.54min；[M+H+MeCN]+：226.39。
1.5.4-((S)-2-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
将Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH(10g)、HOBT水合物(5g)、EDCI盐酸化物(6.3g)、中间体1.4(6g)和DIPEA(10mL)溶解于DCM/THF(1/1，84mL)。将混合物RT搅拌1h。向混合物中添加DCM和NaHCO3水溶液，进行相分离。用1M NaHSO4溶液洗涤有机相，干燥(NaHSO4)并蒸发。对粗产物CC(EA/Hept 1/2)得到13.8g所需化合物。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+：506.49。
1.6.4-(S)-2-氨基-4-叔丁氧基羰基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯乙酸盐：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体1.5替代中间体1.1且以EtOH/AcOH(100/1)替代EtOH进行制备。
LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+：372.49。
1.7.4-{(S)-4-叔丁氧基羰基-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
将中间体A(630mg)和PyBOP(1.54g)在DCM(20ml)中的溶液RT搅拌10分钟。添加中间体1.6(1g)和DIPEA(0.55mL)。将混合物在室温下搅拌3h。添加NaHCO3水溶液，进一步用H2O洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。对粗产物CC(EA/Hept 8/92至66/34)得到970mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：588.16。
1.8.(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-3-叔丁氧基羰基-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
向中间体1.7(150mg)在THF(2mL)中的溶液添加中间体1.2(47mg)和DIPEA(96μL)。所得混合物在60℃下搅拌至完全转化。添加水和DCM，并进行相分离。用DCM洗涤水相，干燥(Na2SO4)合并的有机相，并蒸发提供成为黄色泡沫的202mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.19min；[M+H]+：707.25。
1.9.(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
用氢氧化锂溶液(LiO H.H2O，24mg含于H2O/MeOH 0.2mL/0.5mL)处理中间体1.8(100mg)在EtOH(0.6mL)中的溶液。RT搅拌过夜后，浓缩混合物并添加H2O和Et2O。酸化水相(1MHCl溶液)并用Et2O萃取。干燥(Na2SO4)所得的有机相并蒸发。对粗产物CC(EA/MeOH 9/1至1/1)得到成为米黄色固体的41mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：623.21。
实例2：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
2.1.(1α，5α，6β)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-苄酯6-乙酯：
该化合物与中间体1.1一起可按照实例1步骤1.1所述获得。
LC-MS：(内型异构体)tR＝0.97min；[M+H]+：290.32。
2.2.(1α，5α，6β)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体2.1替代中间体1.1进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：4.15(q，2H)；3.26(d，2H)；3.12(d，2H)；1.92(d，2H)；1.70(t，1H)；1.30(t，3H)。
2.3.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-3-叔丁氧基羰基-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：707.33。
2.4.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体2.3替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：623.25。
实例3：(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
向中间体1.8(87mg)在DCM(3mL)中的溶液添加TFA(0.47mL)。将反应混合物RT搅拌4小时，蒸发走溶剂。CC(EA/MeOH 9/1)提供成为橙色泡沫的81mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：651.31。
实例4：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例3类似的方法并以中间体2.3替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+：651.33。
实例5：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
5.1.(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-苄酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体1.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：262.27。
5.2.(1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
向中间体5.1(198mg)在甲苯(5mL)的溶液添加TEA(0.211mL)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.164mL)和叔丁醇(0.711mL)。将反应混合物室温搅拌1小时并回流过夜。浓缩混合物并通过CC(EA/Hept 1/2)纯化残留物提供成为橙色油的79mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+：333.14。
5.3.(1α，5α，6α)-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体5.2替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.57min；[M+H]+：199.57。
5.4.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[-((1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体5.3替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：750.37。
5.5.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体5.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+：694.13。
实例6：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
6.1.(1α，5α，6β)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3，6-二羧酸3-苄酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体2.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：262.33。
6.2.(1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例5步骤5.2类似的方法并以中间体6.1替代中间体5.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+：333.29。
6.3.(1α，5α，6β)-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-氨基甲酸叔丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体6.2替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.55min；[M+H]+：199.56。
6.4.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体6.3替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：750.38。
6.5.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体6.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+：694.15。
实例7：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例3类似的方法并以中间体5.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+：594.23。
实例8：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例3类似的方法并以中间体6.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：594.23。
实例9：4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
9.1.(1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
将中间体1.1(400mg)在DCM(20mL)中的溶液冷却至-10℃。逐滴添加含于DCM(5.5mL)的1M DIBAL溶液，历时2小时将反应混合物升温至RT。添加NaHCO3水溶液并进行相分离。用稀释的NaOH溶液洗涤有机相。用DCM和EA萃取水相。合并有机相，干燥(MgSO4)并蒸发得到成为橙色油的309mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+：248.34。
9.2.(1α，5α，6α)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
向中间体9.1(150mg)在DCM(2mL)中的溶液添加TBDMSCl(100mg)和咪唑(41mg)。将反应混合物RT搅拌3小时，然后添加额外的TBDMSCl(45mg)和咪唑(20mg)，再将反应混合物搅拌2小时。添加水并进行相分离。用NH4Cl水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发得到成为橙色油的222mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：362.19。
9.3.(1α，5α，6α)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体9.2替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+：228.15。
9.4.4-[(S)-4-叔丁氧基羰基-2-({6-[(1α，5α，6α)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体9.3替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.30min；[M+H]+：779.26。
9.5.4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例3类似的方法并以中间体9.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+：609.34。
实例10：4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-甲氧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
10.1(1α，5α，6α)-6-甲氧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
向中间体9.1(150mg)在THF(4.5mL)中的冰冷溶液中添加NaH(60％含于矿物油，72mg)，然后添加MeI(0.114mL)。将反应混合物升温至RT并在RT下搅拌48小时。添加水和EA并进行相分离。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。通过制备型TLC(EA/Hept 1/1)纯化粗产物得到成为橙色油的128mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：262.11。
10.2(1α，5α，6α)-6-甲氧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体10.1替代中间体1.1进行制备。
1H-NMR(CDCl3)：3.33(s，3H)；2.99(d，2H)；2.82(d，2H)；1.42(s，2H)；1.31(s，1H)；1.00-0.87(m，3H)。
10.3.4-((S)-4-叔丁氧基羰基-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-甲氧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体10.2替代中间体1.2进行制备。该化合物通过CC(EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：679.32。
10.4.4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-甲氧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例3类似的方法并以中间体10.3替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+：623.28。
实例11：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
11.1.4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
向Boc-(L)-Val-OH(400mg)在DCM(12mL)中的溶液添加DIPEA(0.991mL)、DMAP(22mg)、HOBT水合物(298mg)、EDCI盐酸化物(423mg)和中间体1.4(343mg)。将混合物RT搅拌6h。向混合物中添加NaHCO3水溶液，进行相分离。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发得到成为米黄色油的844mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+：386.42。
11.2.4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯三氟醋酸盐：
该化合物可采用与实例3类似的方法并以中间体11.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.71min；[M+H]+：286.25。
11.3.4-((S)-2-{[6-(苯并三唑-1-氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体11.2替代中间体1.6进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1)纯化。
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：601.07。
11.4.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体11.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1)纯化。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+：621.29。
11.5.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体11.4替代中间体1.8进行制备。该化合物通过CC(EA/MeOH 9/1)纯化。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：593.05。
实例12：(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
12.1.(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体11.4替代中间体1.7进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：621.11。
12.2.(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体12.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：593.11。
实例13：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
13.1.4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸苄酯：
向Boc-(L)-Val-OH(2g)在DCM(5mL)中的溶液添加DIPEA(4.7mL)和HATU(5.2g)。RT搅拌10分钟后，添加含于DCM(5mL)的哌嗪-1-羧酸苄酯溶液，将所得的反应混合物在RT下搅拌2h。添加水并相分离。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发得到成为米黄色油的9.3g所需化合物。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+：419.93。
13.2.4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例3类似的方法并以中间体13.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.74min；[M+H]+：319.26。
13.3.4-{(S)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体13.2替代中间体1.6进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 7/3)纯化。
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：535.96。
13.4.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-苄氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体13.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：655.06。
13.5.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体13.4替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+：521.07。
13.6.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
向中间体13.5(147mg)和NEt3(47μL)在DCM(3mL)中的冰冷溶液添加氯甲酸乙酯(27μL)。将反应混合物升温至RT并在RT下搅拌1h。添加水，分离有机相，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过CC(Hept/EA 1/1)纯化粗产物得到89mg无色油。
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：592.98。
13.7.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体13.6替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+：565.03。
实例14：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-丙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
14.1.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-丙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例13步骤13.6类似的方法并以氯甲酸丙酯替代氯甲酸乙酯进行制备。
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：606.90。
14.2.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-丙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体14.1替代中间体1.8进行制备。该化合物通过制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+：578.98。
实例15：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-戊氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
15.1.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-戊氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例13步骤13.6类似的方法并以氯甲酸戊酯替代氯甲酸乙酯进行制备。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：635.03。
15.2.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-戊氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体15.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：606.85。
实例16：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-己氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
16.1.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-己氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例13步骤13.6类似的方法并以氯甲酸己酯替代氯甲酸乙酯进行制备。
LC-MS：tR＝1.21min；[M+H]+：649.07。
16.2.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-己氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体16.1替代中间体1.8进行制备。该化合物通过制备型LC-MS(II)纯化。
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：621.03。
实例17：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
17.1.(1α，5α，6α)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
向中间体5.1(840mg)含于THF(40mL)的-15℃冷溶液添加NMM(0.39mL)，然后逐滴添加氯甲酸异丁酯(0.46mL)。将反应混合物在-15℃下搅拌20分钟。添加NH4OH(25％含于H2O，0.48mL)，将混合物升温至RT并在RT下搅拌2h。添加NH4OH(25％含于水，0.24mL)，将混合物在RT下搅拌1h。添加1MKHSO4水溶液，用EA萃取该混合物。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4))并蒸发得到成为米黄色固体的662mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.81min；[M+H]+：261.10。
17.2.(1α，5α，6α)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸酰胺：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体17.1替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.19min；[M+H]+：127.48。
17.3.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体11.3替代中间体1.7且以中间体17.2替代中间体1.2进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/2至EA/MeOH 1/1)纯化。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：592.04。
实例18：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
向中间体17.3(256mg)在DCM(12.5mL)中的溶液添加Burgess试剂(361mg)。将反应混合物室温搅拌2小时30分钟，并真空浓缩。通过CC(Hept/EA 1/5)纯化残留物。将所得的不纯化合物投入EA，用水、饱和NH4Cl和饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残留物再次通过CC(Hept/EA 1/5)纯化提供成为白色固体的218mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.13min；[M+H]+：574.10。
实例19：4-[(S)-3-甲基-2-({2-苯基-6-[(1α，5α，6α)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
向实例18(110mg)的化合物添加NaN3(13.7mg)，然后添加ZnBr2(43mg)和水(0.8mL)。将反应混合物微波炉中110℃下搅拌过夜。依次添加NaN3(7mg)和ZnBr2(21mg)，将混合物继续在110℃下加热过夜。酸化混合物，添加EA。相分离，并以EA洗涤该水相。干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发。对粗产物CC(EA/MeOH 9/1)提供成为白色固体的88mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+：617.08。
实例20：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
20.1.(1α，5α，6β)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例17步骤17.1类似的方法并以中间体6.1替代中间体5.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.74min；[M+H]+：261.13。
20.2.(1α，5α，6β)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸酰胺：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体20.1替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.19min；[M+H]+：127.47。
20.3.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例17步骤17.3类似的方法并以中间体20.2替代中间体17.2进行制备。该化合物通过CC(EA/MeOH 9/1，进行两次)纯化。
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+：592.02。
实例21：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例18类似的方法并以中间体20.3替代中间体17.3进行制备。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+：574.01。
实例22：4-[(S)-3-甲基-2-({2-苯基-6-[(1α，5α，6β)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例19类似的方法并以实例21的化合物替代实例18的化合物进行制备。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+：617.09。
实例23：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
23.1.4-{(S)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可与中间体11.3一起通过实施实例11步骤11.3所述的反应获得。
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：502.05。
23.2.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体23.1替代中间体1.7且以中间体6.3替代中间体1.2进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.15min；[M+H]+：664.10。
23.3.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例3类似的方法并以中间体23.2替代中间体1.8进行制备。该化合物通过CC(EA至EA/MeOH 1/1)纯化。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：564.09。
实例24：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
24.1.(1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
向中间体1.1(3g)在DCM(150mL)中的-25℃冷溶液逐滴添加DIBAL(1M含于THF，42mL)的溶液。将反应混合物在-25℃下搅拌10分钟。添加饱和NaHCO3水溶液，用水洗涤有机相。用DCM和EA萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机相，并蒸发提供成为橙色油的1.28g所需化合物。
LC-MS：tR＝0.79min；[M+H]+：248.06。
24.2.(1α，5α，6α)-6-甲酸基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
在RT下将DMP(15％，含于DCM，20mL)添加至中间体24.1(1.27g)在DCM(20mL)中的溶液。在RT搅拌2小时40分钟后，添加饱和NaHCO3水溶液并进行相分离。干燥(MgSO4)所得的有机相并蒸发。对粗产物CC(Hept/EA 12/88至EA)得到成为橙色油的620mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+：246.04。
24.3.(1α，5α，6α)-6-(2-甲氧基-乙烯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
向(甲氧基甲基)-三苯基磷氯化物(1.81g)在THF(5mL)中的-78℃冰冷溶液添加二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1.07g)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，并添加中间体24.2(260mg)的THF(0.3mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，并在RT下搅拌1h。添加EA和水，干燥(MgSO4)有机相并蒸发。对粗产物CC(Hept/EA1/1)得到成为橙色油的249mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+：274.12。
24.4.(1α，5α，6α)-6-(2-氧-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
将HCl溶液(25％含于水，2.2mL)添加至中间体24.3(172mg)的丙酮(4.4mL)溶液。搅拌5分钟后，将混合物注入饱和NaHCO3水溶液，并用EA萃取。干燥(MgSO4)有机相并蒸发得到成为橙色油的159mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：260.12。
24.5.(1α，5α，6α)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
向中间体24.4(155mg)在tBuOH(12.5mL)和2-甲基-2-丁烯(0.632mL)中的冰冷溶液添加NaClO2(81mg)。移除冰浴，将反应混合物在RT下搅拌过夜并蒸发。将残留物投入水/DCM。相分离，用25％HCl水溶液酸化水相并用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发得到成为橙色油的185mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.87min；[M+H]+：276.12。
24.6.(1α，5α，6α)-6-乙氧基羰基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
向中间体24.5(180mg)在DCM(6mL)中的溶液添加EtOH(0.114mL)、DMAP(80mg)和DCC(135mg)。将反应混合物室温搅拌过夜。添加水，并以DCM萃取该混合物。干燥(MgSO4)合并的有机相并蒸发得到成为橙色固体的364mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+：304.16。
24.7.(1α，5α，6α)-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-乙酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体24.6替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.45min；[M+H]+：170.15。
24.8.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-乙氧基羰基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体24.7替代中间体1.2且以中间体11.3替代中间体1.7进行制备。通过CC(Hept/EA 1/2)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：635.11。
24.9.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-羧基甲基-3-氮杂-二[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体24.8替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+：606.94。
实例25：4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
25.1.(1α，5α，6β)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例24步骤24.1类似的方法并以中间体1.2替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.78min；[M+H]+：248.06。
25.2.(1α，5α，6β)-6-甲酸基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例24步骤24.2类似的方法并以中间体25.1替代中间体24.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.84min；[M+H]+：246.03。
25.3.(1α，5α，6β)-6-(2-甲氧基-乙烯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例24步骤24.3类似的方法并以中间体25.2替代中间体24.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+：274.15。
25.4.(1α，5α，6β)-6-(2-氧-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例24步骤24.4类似的方法并以中间体25.3替代中间体24.3进行制备。
LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+：260.13。
25.5.(1α，5α，6β)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例24步骤24.5类似的方法并以中间体25.4替代中间体24.4进行制备。
LC-MS：tR＝0.87min；[M+H]+：276.17。
25.6.(1α，5α，6β)-6-乙氧基羰基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例24步骤24.6类似的方法并以中间体25.5替代中间体24.5进行制备。
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+：304.16。
25.7.(1α，5α，6β)-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-乙酸乙酯：
该化合物可采用与实例24步骤24.7类似的方法并以中间体25.6替代中间体24.6进行制备。
LC-MS：tR＝0.47min；[M+H]+：170.12。
25.8.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-乙氧基羰基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体25.7替代中间体1.2且以中间体11.3替代中间体1.7进行制备。通过CC(Hept/EA 1/2)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：635.11。
25.9.4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例24步骤24.9类似的方法并以中间体25.8替代中间体24.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：606.81。
实例26：4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6β)-6-(2-羧基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
26.1.(1α，5α，6β)-6-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
将(甲氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(266mg)和中间体25.2(65mg)在干THF(3mL)中的混合物在75℃下搅拌1h30。添加水/EA，干燥(MgSO4)有机相并蒸发。将粗产物投入Hept/EA 1/1，通过硅石垫过滤。真空浓缩滤出液并通过CC(Hept/EA 1/1)纯化得到成为浅黄色油的43mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+：302.10。
26.2.(1α，5α，6β)-3-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-丙酸甲酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体26.1替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.49min；[M+H]+：170.12。
26.3.4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6β)-6-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体26.2替代中间体1.2且以中间体11.3替代中间体1.7进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1至1/2，随后Hept/EA 1/2)纯化。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：635.02。
26.4.4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6β)-6-(2-羧基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体26.3替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+：621.03。
实例27：4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6α)-6-(2-羧基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
27.1.(1α，5α，6α)-6-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例26步骤26.1类似的方法并以中间体24.2替代中间体25.2进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 12/88至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+：302.09。
27.2.(1α，5α，6α)-3-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-丙酸甲酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体27.1替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.49min；[M+H]+：170.12。
27.3.4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6α)-6-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体27.2替代中间体1.2且以中间体11.3替代中间体1.7进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1至1/2)纯化。
LC-MS：tR＝1.19min；[M+H]+：635.09。
27.4.4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6α)-6-(2-羧基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体27.3替代中间体1.8进行制备。该化合物通过CC(EA/MeOH 9/1)纯化。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+：621.02。
实例28：(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
28.1.4-氟-苯甲脒：
向六甲基二硅胺烷(7mL)在Et2O(40mL)的冰冷溶液添加n-BuLi(1.6M in己烷s，20.6mL)，然后添加4-氟苯腈(2g)的Et2O(10ml)溶液。0℃搅拌10分钟后，将混合物升温至RT，并在RT下搅拌20h。通过添加1MHCl溶液将混合物酸化至pH 1并用CHCl3洗涤。通过添加Na2CO3和NaOH将水层碱化至pH 14并用CHCl3萃取两次。干燥(Na2SO4)有机层并蒸发得到所需的化合物(1.59g)。
LC-MS：tR＝0.33min；[M+H]+：139.21。
28.2.6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸：
采用与WO 2006/114774所述的类似方法(参见实例1，步骤1.3和实例24，步骤24.1、24.2和24.3)由中间体28.1经4个步骤制备得到本化合物。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：253.24。
28.3.4-((S)-2-{[6-氯-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体28.2替代中间体A且以中间体11.2替代中间体1.6进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 7/3至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：519.95。
28.4.(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体28.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 4/6至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：639.51。
28.5.(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
将中间体28.4(252mg)溶解于EtOH(1mL)和1M NaOH(1mL)。将反应混合物在RT下搅拌24h，用1M HCl酸化至pH 6，并用EA萃取。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发得到成为白色粉末的173mg所需产物。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：610.97。
实例29：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-对甲苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
29.1.6-氯-2-对甲苯基-嘧啶-4-羧酸：
采用与WO 2006/114774所述的类似方法(参见实例1，步骤1.3，实例24，步骤24.1、24.2和24.3)由4-甲基-苯甲脒经4个步骤制备得到本化合物。
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+：249.28。
29.2.4-{(S)-2-[(6-氯-2-对甲苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体29.1替代中间体A且以中间体11.2替代中间体1.6进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 7/3至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.19min；[M+H]+：515.89。
29.3.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-对甲苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体29.2替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：635.05。
29.4.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-对甲苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例28步骤28.5类似的方法并以中间体29.3替代中间体28.4进行制备。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：607.52。
实例30：(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
30.1.6-氯-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸：
采用与WO 2006/114774所述的类似方法(参见实例1，步骤1.3，实例24，步骤24.1、24.2和24.3)由3-三氟甲基苯甲脒经4个步骤制备得到本化合物。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+：302.69。
30.2.4-((S)-2-{[6-氯-2-(3-三氧甲基-苯基)-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体30.1替代中间体A且以中间体11.2替代中间体1.6进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 7/3至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.21min；[M+H]+：569.88。
30.3.(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体30.2替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.21min；[M+H]+：689.04。
30.4.(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例28步骤28.5类似的方法并以中间体30.3替代中间体28.4进行制备。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：661.06。
实例31：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
31.1.(R)-4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例13步骤13.1类似的方法并以(R)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯盐酸化物替代哌嗪-1-羧酸苄酯进行制备。通过CC(Hept/EA6/4)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+：434.08。
31.2.(R)-4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例3类似的方法并以中间体31.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+：334.13。
31.3.(R)-4-{(S)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基}-2-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯：
该化合物可采用与实例13步骤13.1类似的方法并以中间体31.2替代苄基1-哌嗪羧酸酯且以中间体A替代Boc-(L)-Val-OH进行制备。通过CC(Hept/EA 6/4)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：549.99。
31.4.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-苄氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体31.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。该化合物依次通过CC(Hept/EA 1/1)和制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：668.97。
31.5.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-((R)-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体31.4替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+：535.00。
31.6.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例13步骤13.6类似的方法并以氯甲酸丁酯替代氯甲酸乙酯且以中间体31.5替代中间体13.5进行制备。通过CC(Hept/EA 1/1)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：635.05。
31.7.(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体31.6替代中间体1.8进行制备。该化合物通过制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+：606.88。
实例32：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-苄氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体31.4替代中间体1.8进行制备。该化合物通过制备型LC-MS(IV)纯化。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：640.68.
实例33：(1α，5α，6β)-3-{6-[2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
33.1  4-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
向Boc-甘氨酸(2351mg)的DCM(150mL)溶液添加HOBT水合物(2358mg)和EDCI盐酸化物(3100mg)，并将混合物在RT下搅拌30min。然后添加中间体1.4(2500mg)，并将反应混合物RT下搅拌过夜。向该混合物中添加1N NaHSO4水溶液，滤走形成的固体，并分离滤出液的两相。用饱和Na2CO3溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发得到成为白色固体的4620mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+：344.27。
33.2  4-(2-氨基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
向中间体33.1(4，620mg)的DCM(20mL)溶液添加TFA(20mL)。将反应混合物RT搅拌2小时，蒸发走溶剂。将粗产物重新溶解于DCM(20mL)，用1N NaOH和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到成为黄色油的3120mg所需化合物。
LC-MS：tR＝0.63min；[M+H]+：243.49。
33.3  4-{2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体33.2替代中间体1.6进行制备。通过CC(Hept/EA 1/1)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+：460.10。
33.4(1α，5α，6β)-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.2类似的方法并以中间体6.1替代中间体1.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.20min；[M+H]+：128.33。
33.5(1α，5α，6β)-3-{6-[2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体33.3替代中间体1.7且以中间体33.4替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+：551.05。
实例34：(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
34.1  4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-Ala-OH替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+：358.19。
34.2  4-((S)-2-氨基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体34.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.66min；[M+H]+：258.14。
34.3  4(S)-{2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体34.2替代中间体1.6进行制备。通过CC(Hept/EA 1/1)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+：474.02。
34.4(1α，5α，6α)-3-{6-(S)-[2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体34.3替代中间体1.7进行制备。
LC-MS：tR＝1.15min；[M+H]+：592.98。
34.5(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体34.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+：564.96。
实例35：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
35.1(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体34.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+：593.00。
35.2(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体35.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.98min；[M+H]+：565.25。
实例36：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
36.1  4-(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-Abu-OH替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+：372.11。
36.2  4-(S)-(2-氨基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体36.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.68min；[M+H]+：272.19。
363  4-(S)-{2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
将中间体A(255mg)、DIPEA(0.28mL)和HATU(619mg)在DCM(3ml)中的溶液RT搅拌10分钟。添加溶解于DCM(2mL)的中间体36.2(324mg)。将混合物在室温下搅拌2h。添加NaHCO3水溶液。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。对粗产物CC(Hept/EA 2/1)得到成为米黄色泡沫的380mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：488.02。
36.4(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体36.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：606.93。
36.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体36.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+：578.96。
实例37：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
37.1  4-(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-L-正缬氨酸替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+：386.25。
37.2  4-(S)-(2-氨基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体37.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.71min；[M+H]+：286.17。
37.3  4-(S)-{2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-戊酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例36步骤36.3类似的方法并以中间体37.2替代中间体36.2进行制备。通过CC(Hept/EA 6/4)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：501.98。
37.4(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体37.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：621.05。
37.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体37.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：592.99。
实例38：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-戊基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
38.1  4-(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基-己酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-NLe-OH替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+：400.09。
38.2  4-(S)-(2-氨基-己酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体38.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.74min；[M+H]+：300.20。
38.3  4-(S)-{2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-己酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例36步骤36.3类似的方法并以中间体38.2替代中间体36.2进行制备。通过CC(Hept/EA 2/1)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：515.94。
38.4(1α，5α，6β)-3-{6-(S)-[1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-戊基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体38.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：635.05。
38.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-戊基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体38.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：606.93。
实例39：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-甲基-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
39.1  4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-Leu-OH替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+：400.11。
39.2  4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体39.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.74min；[M+H]+：300.21。
39.3  4-{(S)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例36步骤36.3类似的方法并以中间体39.2替代中间体36.2进行制备。通过CC(Hept/EA 2/1)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：515.93。
39.4(1α，5α，6β)-3-{6-(S)-[1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-甲基-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体39.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：635.05。
39.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-甲基-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体39.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：606.91。
实例40：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
40.1  4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环丙基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-beta-环丙基-Ala-OH替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+：398.07。
40.2  4-((S)-2-氨基-3-环丙基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体40.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.72min；[M+H]+：298.17。
40.3  4-{(S)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-环丙基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例36步骤36.3类似的方法并以中间体40.2替代中间体36.2进行制备。通过CC(Hept/EA 4/1)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：514.13。
40.4(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体40.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.15min；[M+H]+：633.03。
40.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体40.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：604.97。
实例41：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
41.1  4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-环丙基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-L-环丙基甘氨酸替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+：384.76。
41.2  4-((S)-2-氨基-2-环丙基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体41.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.69min；[M+H]+：284.69。
41.3  4-{(S)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-2-环丙基-乙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例36步骤36.3类似的方法并以中间体41.2替代中间体36.2进行制备。通过CC(Hept/EA 7/2)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：500.02。
41.4(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体41.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：619.04。
41.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体41.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+：590.99。
实例42：(1α，5α，6β)-3-{6-[(1S，2R)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-羟基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
42.1  4-((2S，3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-Thr-OH替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+：387.95。
42.2  4-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体42.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.65min；[M+H]+：288.16。
42.3  4-((2S，3R)-2-{[6-(苯并三唑-1-氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体42.2替代中间体1.6进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+：602.95。
42.4(1α，5α，6β)-3-{6-[(1S，2R)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-羟基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体42.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+：623.00。
42.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(1S，2R)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-羟基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体42.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：595.00。
实例43：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
43.1  4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-L-叔亮氨酸替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+：400.11。
43.2  4-((S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体43.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.75min；[M+H]+：300.15。
43.3  4-((S)-2-{[6-(苯并三唑-1-氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体43.2替代中间体1.6进行制备。通过CC(Hept/EA 1/1)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.19min；[M+H]+：614.97。
43.4(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体43.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：635.03。
43.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体43.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+：607.30。
实例44：(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
44.1(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体44.3替代中间体1.7进行制备。
LC-MS：tR＝1.20min；[M+H]+：635.05。
44.2(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体44.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：606.91。
实例45：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
45.1  4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-L-苯丙氨酸替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+：434.10。
45.2  4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体45.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.77min；[M+H]+：334.19。
45.3  4-((S)-2-{[6-(苯并三唑-1-氧基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体45.2替代中间体1.6进行制备。通过CC(Hept/EA 1/1)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.18min；[M+H]+：648.98。
45.4(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体45.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：669.04。
45.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体45.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+：641.30。
实例46：(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
46.1(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体45.3替代中间体1.7进行制备。
LC-MS：tR＝1.19min；[M+H]+：669.07。
462(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体46.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+：640.59.
实例47：(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
47.1.6-氯-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸：
采用与WO 2006/114774所述的类似方法(参见实例1，步骤1.3，实例24，步骤24.1、24.2和24.3)由2-氟-苯甲脒经4个步骤制备得到本化合物。
LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+：253.08。
47.2.4-{(S)-(2-[(6-氯-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体47.1替代中间体A且以中间体11.2替代中间体1.6进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 3/1至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：515.99。
47.3.(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体47.2替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。该化合物通过CC(Hept/EA 1/1至EA)纯化。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：638.85。
47.4.(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例28步骤28.5类似的方法并以中间体47.3替代中间体28.4进行制备。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+：610.97。
实例48：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-氰基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
48.1  4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-氰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.5类似的方法并以Boc-beta-氰基-Ala-OH替代Cbz-(L)Glu(OtBu)-OH进行制备。该化合物未经纯化，作为粗产物使用。
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+：382.96。
48.2  4-((S)-2-氨基-3-氰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例33步骤33.2类似的方法并以中间体48.1替代中间体33.1进行制备。
LC-MS：tR＝0.67min；[M+H]+：283.15。
48.3  4-{(S)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-氰基-丙酰基}-哌嗪-1-羧酸丁酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.7类似的方法并以中间体48.2替代中间体1.6进行制备。通过CC(Hept/EA 4/1)纯化化合物。
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+：498.97。
48.4(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-氰基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体48.3替代中间体1.7且以中间体2.2替代中间体1.2进行制备。
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+：617.98。
48.5(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-氰基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体48.4替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+：590.05。
实例49：(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
49.1(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
向中间体48.4(24mg)添加叠氮基三甲基硅烷(7mg)，然后添加TBAF 3H2O(7mg)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。添加EA，然后用水洗涤混合物，干燥(MgSO4)并蒸发得到成为浅棕色油的22mg所需化合物。
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+：675.18。
49.2(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸：
该化合物可采用与实例1步骤1.9类似的方法并以中间体49.1替代中间体1.8进行制备。
LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+：647.14。
实例50：(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-(二乙氧基-磷酰基甲基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
50.1.(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸甲酯：
将Boc-3-碘-L-Ala-OMe(9.4g)溶解于三乙基亚磷酸酯(100mL)。将混合物加热至130℃过夜，蒸发至干燥得到黄色油(8.37g)。该化合物可不经纯化用于下一步骤。
LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+：340.09
50.2.(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酸：
将氢氧化锂水合物的水溶液(2.07g含于5mL)添加至中间体50.1(8.37g)的THF(99mL)溶液。将反应混合物RT搅拌过夜，添加DCM和HCl水溶液(1M，60mL)。相分离，并以DCM(3x)萃取该水相。合并有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发得到成为白色粉末的5.8g所需化合物。
LC-MS：tR＝0.77min；[M+H]+：326.13。
50.3.4-[(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
向中间体50.2(7.37g)在DCM(95mL)、THF(24mL)和DIPEA(16.3mL)的溶液中添加HOBT(3.83g)和EDC-HCl(4.78g)，将反应混合物RT搅拌10min。然后添加哌嗪-1-羧酸丁酯(5.31g)，将混合物RT搅拌2.5h。用DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相，用DCM重萃取水相。以盐水洗涤合并的有机相，以Na2SO4干燥并浓缩至干燥。通过CC(EtOAc/MeOH 1∶0至9∶1)纯化得到7.66g所需化合物。
LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+：494.00
50.4  4-[(R)-2-氨基-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯盐酸化物salt
向中间体50.3(7.66g)的EtOAc(7.75mL)溶液添加HCl(15.5mL，4M，含于二噁烷)，在RT下搅拌反应混合物直至反应完全。将混合物浓缩至干燥，将残留物干燥过夜得到6.59g所需产物，其不经进一步纯化直接使用。
LC-MS：tR＝0.73min；[M+H]+：394.43
50.5.4-[(R)-2-[(6-氯-2-苯基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-3-(二乙氧基-磷酰基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯：
向中间体A(477mg)的DCM(30mL)溶液添加中间体50.4(800mg)，然后添加DIPEA(0.42mL)和PyBOP(1.16g)，将反应混合物RT搅拌1h。用DCM稀释反应混合物，用1N NaHSO4(1x)、NaHCO3饱和水溶液(1x)、和盐水(1x)洗涤。之后用DCM(2x)萃取每个水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，并蒸发至干燥。通过CC(DCM/MeOH 99∶1至95∶5)纯化化合物得到678mg所需产物。
LC-MS：tR＝1.14min；[M+H]+：610.73。
50.6.(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-(二乙氧基-磷酰基-甲基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例1步骤1.8类似的方法并以中间体50.5替代中间体1.7进行制备。该化合物通过CC(DCM/MeOH 99∶1至96∶4)纯化。
LC-MS：tR＝1.17min；[M+H]+：729.83。
实例51：(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-1-膦酰基甲基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
将中间体50.6(203mg)在含于二噁烷(3.5mL)的4M HCl中的悬浮液在45℃下搅拌1天。用甲苯稀释反应混合物并蒸发至干燥。通过制备型HPLC(VI)纯化45mg粗制原料得到28mg所需产物。
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+：672.90。
实例52：(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-1-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基甲基)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
将实例51(50mg)和Et3N(0.041mL)在NMP(0.6mL)中的棕色溶液在RT下搅拌20min。依次添加溴甲基乙酸酯(0.092mL)和NaI(13mg)。将所得的悬浮液在45℃下搅拌22h。用甲苯稀释反应混合物，用5x水洗涤。此后用甲苯萃取(2x)每个水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，并蒸发至干燥。采用制备型TLC(DCM/MeOH97∶3)得到9mg所需产物。
LC-MS：tR＝1.16min；[M+H]+：817.38。
实例53：N，N′-双-((S)-1-乙氧基羰基乙基)-(R)-2-[(4-[(1α，5α，6α)-6-乙氧基羰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-6-羰基)-氨基]-3-氧-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-磷酸二酰胺：
将含于abs.吡啶(1mL)的实例51(100mg)、HCl H-Ala-OEt(68mg)和NEt3(0.124mL)的混合物加热60℃至达10min。然后添加在RT下预先搅拌5min的含于abs.吡啶(0.5mL)的2，2′-二吡啶基二硫化物(114mg)和PPh3(136mg)的混合物，并将反应混合物加热至60℃达3天。用盐水10ml稀释反应混合物，用DCM(3x)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，并浓缩至干燥。通过CC(Heptan/EA 1∶1至0∶1)纯化残留物得到14mg所需产物。
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+：871.39。
实例54：(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-1-(双-乙氧基羰氧基甲氧基-磷酰基甲基)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯：
该化合物可采用与实例52类似的方法并以氯甲基乙基碳酸酯(参照WO2004092189所述制备)替代溴甲基乙酸酯进行制备。
LC-MS：tR＝1.22min；[M+H]+：877.37。
生物学测试
P2Y12受体结合测定
步骤
在24孔培养板中培养重组表达人P2Y12受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。用结合缓冲液(50mM Tris pH 7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，0.5％BSA)将细胞洗涤三次。然后用0.5ml/孔的含氚标记的2-甲基-硫代-腺苷酸5’-二磷酸(2-甲基-S-ADP)(介于100’000和300’000dpm/孔)的结合缓冲液以及各种浓度的测试化合物孵育细胞。RT孵育2小时后，用结合缓冲液洗孔细胞三次。然后通过添加增溶缓冲液(SDS，NaOH，EDTA)增溶细胞。将每个孔中的成分转移至β-计数器小瓶中，并添加2.0mlUltima Gold闪烁液。在对与细胞相关的信号进行定量后，相对于通过添加过量冷的2-甲基-S-ADP所显示的最大可能抑制计算抑制程度。
由式I的化合物获得的结果
通过采用上述P2Y12受体结合测定的步骤，可获得针对式I的实例化合物的如下结果：
  实例编号   P2Y12受体结合测定的IC50(nM)
  1   10
  2   3.7
  3   8.7
  实例编号   P2Y12受体结合测定的IC50(nM)
  4   15
  5   6.2
  6   7.3
  7   7.5
  8   7.0
  9   8.0
  10   6.6
  11   14
  12   70
  13   96
  14   60
  15   15
  16   34
  17   13
  18   75
  19   12
  20   20
  21   10
  22   38
  23   266
  24   13
  25   13
  26   59
  27   151
  28   7
  实例编号   P2Y12受体结合测定的IC50(nM)
  29   18
  30   250
  31   53
  32   477
  33   68
  34   229
  35   51
  36   96
  37   123
  38   136
  39   124
  40   143
  41   22
  42   50
  43   330
  44   903
  45   255
  46   961
  47   12
  48   74
  49   ＜3.2
  50   383
  51   2.5
  52   4
  53   110
  实例编号   P2Y12受体结合测定的IC50(nM)
  54   15

Claims (15)

1.式I的化合物
其中
R1代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C3)氟代烷基；
Z代表氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C3)烷基、羧基-(C1-C3)烷基、氰基-(C1-C3)烷基、P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基、1H-四唑-5-基-(C1-C3)烷基或苄基；
R2代表氰基、-COOH、-CONH2、-COOR3、羟基-(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、羧基-(C1-C3)烷基、1H-四唑-5-基或-NHR5；
条件是，如果R2代表-COOR3，Z代表羧基-(C1-C3)烷基或P(O)(R6)2-(C1-C3)烷基；
Ra代表氢或甲基；
R3代表(C1-C4)烷基；
R4代表(C1-C6)烷氧基或苄氧基；
R5代表氢或叔丁氧基羰基；
R6代表羟基、(C1-C4)烷氧基、R7-OCH2O-或R8-(C1-C4)烷基-NH-；
R7代表(C1-C4)烷基羰基或(C1-C4)烷氧基羰基；且
R8代表(C1-C4)烷氧基羰基；
或该种化合物的盐。
2.如权利要求1所述的式I化合物，其中
R1代表苯基，其未被取代或被氟、甲基或三氟甲基所单取代；
Z代表氢、(C1-C4)烷基、环丙基、1-羟基-乙基、2-羧基-乙基、氰基-甲基或2-(1H-四唑-5-基)-乙基；
R2代表氰基、-COOH、-CONH2、羟基-甲基、甲氧基-甲基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、1H-四唑-5-基或-NHR5；
Ra代表氢；
R4代表(C1-C6)烷氧基；且
R5代表氢或叔丁氧基羰基；
或该种化合物的盐。
3.如权利要求1所述的式I的化合物，其中R1代表苯基，其未被取代或被卤素、(C1-C2)烷基或三氟甲基单取代；
或该种化合物的盐。
4.如权利要求1或3所述的式I的化合物，其中Z代表氢、(C1-C4)烷基、环丙基、环丙甲基、羟基-(C1-C2)烷基、羧基-(C1-C2)烷基、氰基-(C1-C2)烷基、P(O)(R6)2-(C1-C2)烷基、1H-四唑-5-基-(C1-C2)烷基或苄基；
或该种化合物的盐。
5.如权利要求1、3或4之一所述的式I的化合物，其中Z代表P(O)(R6)2-(C1-C2)烷基；
或该种化合物的盐。
6.如权利要求1-5之一所述的化合物，其中R2代表氰基、-COOH、-CONH2、羟基-甲基、甲氧基-甲基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、1H-四唑-5-基或-NHR5；
或该种化合物的盐。
7.如权利要求1-6之一所述的式I化合物，其中Ra代表氢；
或该种化合物的盐。
8.如权利要求1-7之一所述的式I化合物，其中R4代表(C1-C6)烷氧基；
或该种化合物的盐。
9.如权利要求1或3-8之一所述的式I的化合物，其中R6代表羟基、R7-OCH2O-或R8-(C1-C4)烷基-NH-；
或该种化合物的盐。
10.如权利要求1或3-9之一所述的式I化合物，其中R7代表(C1-C2)烷基羰基或(C1-C2)烷氧基羰基；
或该种化合物的盐。
11.如权利要求1所述的式I化合物，其选自如下组合：
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-羧基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-叔丁氧基羰基氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-4-羧基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-4-羧基-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-甲氧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-乙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-丙氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-甲基-1-(4-戊氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-己氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-氰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-3-甲基-2-({2-苯基-6-[(1α，5α，6α)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨甲酰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-3-甲基-2-({2-苯基-6-[(1α，5α，6β)-6-(1H-四唑-5-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-嘧啶-4-羰基}-氨基)-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-氨基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6α)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-((S)-2-{[6-((1α，5α，6β)-6-羧基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酰基)-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6β)-6-(2-羧基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
4-[(S)-2-({6-[(1α，5α，6α)-6-(2-羧基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-4-羰基}-氨基)-3-甲基-丁酰基]-哌嗪-1-羧酸丁酯；
(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-对甲苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-丁氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-((R)-4-苄氧基羰基-3-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-戊基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-甲基-丁基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙甲基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-环丙基-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(1S，2R)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-羟基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(S)-1-苄基-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-[6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-甲基-丙基氨甲酰基]-2-(2-氟-苯基)-嘧啶-4-基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-氰基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6β)-3-{6-[(S)-1-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-3-(1H-四唑-5-基)-丙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-1-(二乙氧基-磷酰基甲基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-1-膦酰基甲基-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-1-(双-乙酰氧基甲氧基-磷酰基甲基)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
N，N′-双-((S)-1-乙氧基羰基乙基)-(R)-2-[(4-[(1α，5α，6α)-6-乙氧基羰基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基]-2-苯基-嘧啶-6-羰基)-氨基]-3-氧-3-(4-丁氧基-羰基-哌嗪-1-基)-丙基-磷酸二酰胺；和
(1α，5α，6α)-3-{6-[(R)-1-(双-乙氧基羰氧基甲氧基-磷酰基甲基)-2-(4-丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基氨甲酰基]-2-苯基-嘧啶-4-基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯；
或该种化合物的盐。
12.用作药剂的如权利要求1-11之一所述的式I的化合物或其药学可接受的盐。
13.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-11之一所述的式I的化合物或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
14.如权利要求1-11之一所述的式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗血管闭塞疾病的药剂中的用途。
15.如权利要求1-11之一所述的式I的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗血管闭塞疾病。
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