TW201615636A - 苯甲基取代吲唑 - Google Patents

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瑪利安 伊奇庫克
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Abstract

本發明提供如本文定義之式(I)化合物 □及其作為藥物之用途。

Description

苯甲基取代吲唑
本發明係關於經取代之苯甲基取代之吲唑化合物，其製備方法及其用途。
癌細胞之最基本特徵之一為其維持慢性增殖的能力，而在正常組織中細胞分裂週期之進入及細胞分裂週期之進程受到嚴格控制以確保細胞數目內穩定且維持正常組織功能。喪失增殖控制被強調作為癌症之六個標誌之一[Hanahan D及Weinberg RA,Cell 100,57,2000；Hanahan D及Weinberg RA,Cell 144,646,2011]。
真核細胞分裂週期(或細胞週期)藉由經過協同及經調節之一系列事件來確保基因組之複製及其向子細胞之分配。細胞週期分為四個連續時期：
1. G1期表示DNA複製前之時期，其中細胞生長且對外部刺激敏感。
2. 在S期中，細胞複製其DNA，及
3. 在G2期中，為進入有絲分裂做準備。
4. 在有絲分裂(M期)中，所複製之染色體藉由自微管建構之紡錘體(spindle device)的支撐而分離，且完成細胞向兩個子細胞之分裂。
為了確保染色體向子細胞之精確分配中所需的極高保真性，嚴格調節並控制細胞週期之經過。週期進程所必需之酶必須在恰當時間 被活化且亦在相應時期一旦過去後就再次被去活化。若偵測到DNA損傷或DNA複製或紡錘體建造尚未完成，則相應控制點(「檢查點(checkpoint)」)終止或延遲細胞週期之進程。有絲分裂檢查點(亦稱為紡錘體檢查點或紡錘體總成檢查點)控制紡錘體之微管精確連接至所複製之染色體之著絲點(微管之連接位點)。只要存在未連接之著絲點，則有絲分裂檢查點具有活性且產生等待信號以給予分裂細胞以時間，從而確保各著絲點連接至紡錘體極並校正連接錯誤。因此，有絲分裂檢查點阻止有絲分裂細胞在未連接或錯誤地連接之染色體情況下完成細胞分裂[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochem.Biophys.Acta 1786,24,2008；Musacchio A及Salmon ED,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8,379,2007]。一旦所有著絲點均以正確雙極(兩極性)方式與有絲分裂紡錘體極連接，則滿足檢查點且細胞進入分裂後期並進行有絲分裂。
有絲分裂檢查點係由多種必需蛋白質之複雜網路建立，包括MAD(有絲分裂停滯缺陷蛋白，MAD 1-3)及Bub(不受苯并咪唑抑制之出芽蛋白(Budding)，Bub 1-3)家族成員、Mps1激酶、cdc20以及其他組分[綜述於Bolanos-Garcia VM及Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010中]，其中多者在增殖性細胞(例如癌細胞)及組織中過度表現[Yuan B等人，Clin.Cancer Res.12,405,2006]。未滿足之有絲分裂檢查點之主要功能為使促進分裂後期之複合物/細胞週期體(APC/C)處於非活性狀態。檢查點一旦得到滿足，APC/C泛素連接酶(ubiquitin-ligase)即靶向週期素(cyclin)B及緊固素(securin)以便蛋白水解降解，導致成對染色體分離且自有絲分裂退出。
當用微管去穩定化藥物處理釀酒酵母(yeast S.cerevisiae)細胞時，Ser/Thr激酶Bub1之非活性突變阻止有絲分裂進程延遲，導致Bub1被識別為有絲分裂檢查點蛋白[Roberts BT等人，Mol.Cell Biol., 14,8282,1994]。多個近期公開案提供以下證據，Bub1在有絲分裂期間起多種作用，其已由Elowe[Elowe S,Mol.Cell.Biol.31,3085,2011]綜述。特定言之，Bub1為第一有絲分裂檢查點蛋白中之一者，其結合至所複製之染色體之著絲點且很可能充當骨架蛋白以構成有絲分裂檢查點複合物。此外，經由組蛋白H2A之磷酸化，Bub1將shugoshin蛋白定位於染色體之著絲粒區以阻止成對染色體過早分離[Kawashima等人Science 327,172,2010]。另外，shugoshin蛋白與Thr-3磷酸化組蛋白H3一起充當染色體過客複合物之結合位點，該複合物包括蛋白存活素(survivin)、borealin、INCENP及Aurora B。染色體過客複合物被視為有絲分裂檢查點機制內之張力感應器，其使錯誤地形成之微管-著絲點連接(諸如同極型(syntelic)(兩個姊妹著絲點均連接至一個紡錘體極)或單極向型(merotelic)(單個著絲點連接至兩個紡錘體極)連接)溶解[Watanabe Y,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.75,419,2010]。當前資料表明Thr 121處組蛋白H2A由Bub1激酶磷酸化足以定位AuroraB激酶而實現連接錯誤校正檢查點[Ricke等人，J.Cell Biol.199,931-949,2012]。
不完全有絲分裂檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性有關[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Res.67,10103,2007；King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008]。相比之下，完全抑制有絲分裂檢查點被視為會導致嚴重染色體誤分離且誘導腫瘤細胞之細胞凋亡[Kops GJ等人，Nature Rev.Cancer 5,773,2005；Schmidt M及Medema RH,Cell Cycle 5,159,2006；Schmidt M及Bastians H,Drug Res.Updates 10,162,2007]。因此，經由藥理學抑制有絲分裂檢查點之組分(諸如Bub1激酶)來廢除有絲分裂檢查點代表一種用於治療與不受控細胞增殖相關之增殖性病症(包括實體腫瘤，諸如癌、肉瘤；白血病及淋巴惡性腫瘤，或其他病症)的新穎方法。
本發明係關於抑制Bub1激酶之化學化合物。
現有抗有絲分裂藥物(諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉烷或埃博黴素(epothilone))活化有絲分裂檢查點，藉由穩定化或去穩定化微管動態誘導有絲分裂停滯。此停滯阻止所複製之染色體分離形成兩個子細胞。有絲分裂停滯延長迫使細胞在無細胞質分裂下經歷有絲分裂退出(有絲分裂滑脫或適應)；抑或經歷有絲分裂失敗，導致細胞死亡[Rieder CL及Maiato H,Dev.Cell 7,637,2004]。相比之下，Bub1之抑制劑阻止有絲分裂檢查點及/或微管-著絲點連接錯誤校正機制建立及/或起作用，最終導致嚴重染色體誤分離，誘導細胞凋亡及細胞死亡。
此等研究結果表明，Bub1抑制劑將對治療溫血動物(諸如人類)中的與不受控的增殖性細胞過程增強相關之增生性病症(諸如癌症、發炎、關節炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌疾病)具有治療價值。
WO 2013/050438、WO 2013/092512、WO 2013/167698分別揭示經取代之苯甲基吲唑、經取代之苯甲基吡唑及經取代之苯甲基環烷基吡唑，其為Bub1激酶抑制劑。
此外，WO 2014/147203、WO 2014/147204、WO2014202590、WO2014202588、WO2014202584、WO2014202583及WO2015/063003揭示經取代之吲唑、經取代之吡唑及經取代之環烷基吡唑，其為Bub1激酶抑制劑。
在人類身體或動物體之不同器官組織中尤其由不受控的增殖性細胞過程表現之癌症疾病仍不被視為受控制疾病，由於這一事實，所以雖然已存在充足的藥物療法，但強烈需要提供其他新穎的治療上適用藥物，從而較佳抑制新目標且提供新治療選擇(例如具有改良之藥理學特性(諸如改良之標靶Bub1抑制效能、更有效之增殖抑制及/或在與其他藥物組合使用時降低之藥物間相互作用)的藥物)。
因此，Bub1之抑制劑代表將以單一藥劑形式或與其他藥物組合之形式補充治療選擇的有價值化合物。
根據第一態樣，本發明係關於式(I)化合物， 其中：V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-及(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷基)-，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)- 苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4，該等C2-C6羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、-(CH2)3CH3(正白胺酸)、-C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(苯丙胺酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、-CH2OH(絲胺酸)、-(CH2)2OH(高絲胺酸)、-C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、- (CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、-CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、-(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、-CH2SH(半胱胺酸)、-(CH2)2SH(高半胱胺酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、-CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及-(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-及(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環 烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4，該等C2-C6羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、-(CH2)3CH3(正白胺酸)、-C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(苯丙胺酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、-CH2OH(絲胺酸)、-(CH2)2OH(高絲胺酸)、-C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、- CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、-CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、-(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、-CH2SH(半胱胺酸)、-(CH2)2SH(高半胱胺酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、-CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及-(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相 同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4，該C2-C6羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如本文所定義之式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示C1-C3烷基，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)及-(CH2)4NH2(離胺酸)，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示甲基，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基、甲氧基及-N(H)C(=O)-CH3， R3表示選自以下之基團：-(CH2)2OH及R4，R4表示-(CH2)2-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5表示-CH3(丙胺酸)，R7表示-(CH2)4NH2(離胺酸)，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示甲基，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基、甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3、-N(H)C(=O)-環丙基及-N(H)C(=O)N(H)-環丙基，R3表示-(CH2)2OH基團，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2， R1表示甲基，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3及-N(H)C(=O)-環丙基，R3表示-(CH2)2OH基團，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如本文所定義之式(I)化合物，其中V、W及Z各表示CH，且Y表示CR2，或V、W及Y各表示CH，且Z表示CR2，或V及W各表示CH，且Y及Z彼此獨立地表示CR2，或，V表示N，W表示CH或CR2，且Y及Z各表示CH，R1表示甲基，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3及-N(H)C(=O)-環丙基，R3表示-(CH2)2OH基團，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在本發明之另一態樣中，上述式(I)化合物選自由以下組成之群：2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2- 基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-(4-{[3-(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-3,5-二氟苯氧基)乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-環丙基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-醇2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(嘧啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡 啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺，1-環丙基-3-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}脲，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，(2R)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，(2R)-3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2- 基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，N-[4-({2-[1-(2,6-二氟-4-{[(2R)-3-羥基-2-甲基丙基]氧基}苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，(2R)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，2-{4-[(3-{4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，D-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，D-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽及L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在本發明之另一態樣中，上述式(I)化合物選自由以下組成之群：2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇， 2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-(4-{[3-(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-3,5-二氟苯氧基)乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-環丙基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-醇2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(嘧啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺， L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽及L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺，1-環丙基-3-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}脲，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，(2R)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，(2R)-3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，N-[4-({2-[1-(2,6-二氟-4-{[(2R)-3-羥基-2-甲基丙基]氧基}苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺， (2R)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，2-{4-[(3-{4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，D-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽及L-離膠醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，V、W及Z各表示CH，且Y表示CR2，或V、W及Y各表示CH，且Z表示CR2，或V及W各表示CH，且Y及Z彼此獨立地表示CR2，或，V表示N，W表示CH或CR2，且Y及Z各表示CH。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，V、W及Z各表示CH，且Y表示CR2，或V、W及Y各表示CH，且Z表示CR2，或V及W各表示CH，且Y及Z彼此獨立地表示CR2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，V、W及Z各表示CH，且Y表示CR2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，V、W及Y各表示CH，且Z表示CR2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，V及W各表示CH，且Y及Z彼此獨立地表示CR2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，V表示N，W表示CH或CR2，且Y及Z各表示CH。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，R1表示選自以下之基團： C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-及(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷基)-。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R1表示選自以下之基團：C1-C6烷基。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R1表示選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R1表示C1-C3烷基，較佳甲基。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團： C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基、甲氧基及-N(H)C(=O)-CH3。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基、甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3、-N(H)C(=O)-環丙基及-N(H)C(=O)N(H)-環丙基。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3及-N(H)C(=O)-環丙基。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4，該等C2-C6羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基，該等C2-C6羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代： 氟及氯。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R3表示選自R4之基團。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R3表示選自以下之基團：-(CH2)2OH及R4。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R3表示-(CH2)2OH。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R3表示C2-C6羥基烷基，本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R4表示-(CH2)2-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，R5及R7彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、-(CH2)3CH3(正白胺酸)、-C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(苯丙 胺酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、-CH2OH(絲胺酸)、-(CH2)2OH(高絲胺酸)、-C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、-CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、-(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、-CH2SH(半胱胺酸)、-(CH2)2SH(高半胱胺酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、-CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及-(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)及-(CH2)4NH2(離胺酸)。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，其中，R5表示-CH3(丙胺酸)，且R7表示-(CH2)4NH2(離胺酸)。
本發明之另一態樣為上述式(I)化合物，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-。
本發明之一個態樣為如實例中所述之式(I)化合物，其特徵為其 如技術方案6或7中所主張之標題的名稱及其結構以及實例之化合物中特定揭示之所有殘基之子組合。
本發明之另一態樣為用於其合成之中間物。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其以其鹽形式存在。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中，該鹽為醫藥學上可接受之鹽。
應瞭解，本發明係關於上述通式(I)化合物之本發明之任何實施例或態樣內的任何子組合。
再更特定言之，本發明涵蓋本文實例部分(見下文)中所揭示之通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗部分中所述之步驟。
本發明之另一實施例為如申請專利範圍部分中所揭示的根據申 請專利範圍之化合物，其中根據下文所揭示之較佳或更佳定義或特定揭示之例示性化合物之殘基及其子組合來限制定義。
根據另一態樣，本發明係關於適用於製備通式(I)之本發明化合物、尤其適用於本文所述之方法的中間化合物。
詳言之，本發明係關於一種通式(1-34)化合物：
其中R1如本文所定義。
根據另一態樣，本發明係關於通式(1-34)中間化合物之用途：
其中R1如本文所定義，其係用於製備下文所定義之通式(Ia)化合物。
根據另一態樣，本發明係關於式(1-9)化合物：
其中R1、V、W、Y及Z如本文所定義，且R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基。
根據另一態樣，本發明係關於式(1-9)化合物之用途： 其中R1、V、W、Y及Z如本文所定義，且R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，其係用於製備如本文所定義之通式(I)或(Ia)之化合物。
根據另一態樣，本發明係關於式(1-9a)化合物：
其中R1、V、W、Y及Z如本文所定義，且R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基。
根據另一態樣，本發明係關於式(1-9a)化合物之用途： 其中R1、V、W、Y及Z如本文所定義，且R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，其係用於製備如本文所定義之通式(I)化合物或化合物(Ia-1)： 其中R1、V、W、Y及Z如本文所定義。
根據另一態樣，本發明係關於式(1-20)化合物：
其中R1、R5、R7、V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義，且PG表示胺基保護基，諸如茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基。
根據另一態樣，本發明係關於式(1-20)化合物之用途：
其中R1、R5、R7、V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義，且PG表示胺基保護基，諸如茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基，其係用於製備如本文所定義之通式(I)或(Ib)之化合物。
根據另一態樣，本發明係關於一種製備如下文所定義之通式(Ia)化合物之方法，該方法包含如下步驟：使通式(1-34)中間化合物：
其中R1如本文對於式(I)化合物所定義，與通式(1-3)化合物反應： 其中R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，且X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，諸如三氟甲基磺酸酯或對甲苯磺酸酯，從而得到通式(1-7)化合物：
其中R1如本文對於式(I)化合物所定義及R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基。
根據另一態樣，本發明係關於一種製備如下文所定義之通式(Ia)化合物之方法，該方法包含如下步驟：使通式(1-7)中間化合物：
其中R1如本文所定義，且R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，與通式(1-8)化合物反應： 其中V、W、Y及Z如上文對於通式(I)化合物所定義，且X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)，從而得到通式(1-9)化合物：
其中R1、V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義及R9表 示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基。
根據另一態樣，本發明係關於一種製備如下文所定義之通式(Ia)化合物之方法，該方法包含如下步驟：使通式(1-9)中間化合物：
其中R1、V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義及R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，與脫除保護劑反應，諸如脫烷基化劑，例如三氯化硼，從而得到通式(Ia)化合物：
其中R1、V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義。
根據另一態樣，本發明係關於一種製備如下文所定義之通式(Ib) 化合物之方法，該方法包含如下步驟：使通式(1-20)中間化合物：
其中R1、R5、R7、V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義，且PG表示胺基保護基，諸如茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基，與布朗斯特酸(Broensted aeid)(諸如三氟乙酸)反應，從而得到通式(Ib)化合物：
其中R1、R5、R7、V、W、Y及Z如本文中對於通式(I)化合物所定義。
定義
除非另外說明，否則如本文所述視情況經取代之組分可彼此獨立地在任何可能位置處經取代一或多次。當任何變數在任何組分中出現一次以上時，各定義係獨立的。舉例而言，不論何時R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、V、W、Y及/或Z在任何式(I)化合物中出現一次以上，R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、V、W、Y及Z之各定義均為獨立的。
若組分由多於一個部分構成(例如C1-C4烷氧基-C1-C4烷基-)，則可能的取代基之位置可在此等部分中之任一者之任何適合位置處。組分開頭或末尾處之連字符標誌與分子之其餘部分之連接點。若環經取代，則取代基可在環之任何適合位置處，適合時亦在環氮原子上。
術語「包含」當用於本說明書中時包括「由……組成」。
若在說明書內提及「如上文所提及」或「上文所提及」，則係指在本說明書內任何前述頁中所給出之任何揭示內容。
在本發明意義內之「適合」意謂化學上可能藉由熟習此項技術者知曉之方法來製造。
本文中提及之術語較佳具有以下含義：
術語「鹵素原子」、「鹵基-」或「Hal-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原子。
術語「C1-C6烷基」應理解為意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構 體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更特定言之具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C1-C6鹵烷基」應理解為意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上所定義，且其中一或多個氫原子經之鹵素原子相同或不同地置換，亦即一個鹵素原子獨立於另一鹵素原子。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C6鹵烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3或-CH(CH2F)2。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為意謂式-O-烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。尤其較佳為「C1-C4烷氧基」，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基或第二丁氧基或其異構體。更佳為「C1烷氧基」，亦即甲氧基。
術語「C1-C4鹵烷氧基」應理解為意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C4烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素原子相同或不同地置換。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C4鹵烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6羥基烷基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義且其中一或多個氫原子經羥基置換，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙 基。較佳為「C1-C3羥基烷基」，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基。
術語「C2-C6羥基烷基」應理解為意謂具有2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中一或多個氫原子經羥基置換，例如2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基。較佳為「C2-C4羥基烷基」，更佳為「C2羥基烷基」，亦即2-羥基乙基。
術語「C3-C6環烷基」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環烴環(「C3-C6環烷基」)。該C3-C6環烷基為例如單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基環。
術語「C3-C6環烷基氧基」應理解為式-O-環烷基之意謂飽和單價單環烴基，其中術語「環烷基」如上文所定義，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
如本文通篇所使用之術語「C1-C6」，例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6羥基烷基」、「C1-C6烷氧基」之情形下，應理解為意謂具有1至6個有限數目之碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。另外應瞭解，該術語「C1-C6」應解釋為其中包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；尤其C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更尤其C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下，甚至更尤其C1-C2。
此外，如本文通篇所使用之術語「C2-C6」，例如在定義「C2-C6羥基烷基」之情況下，應理解為意謂具有2至6個有限數目之碳原子(亦即2、3、4、5或6個碳原子)之羥基烷基。此外應瞭解，該術語「C2-C6」應解釋為包含在其中之任何子範圍，例如C2-C6、C2-C5、C3-C4，尤其C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6。
此外，如本文所使用，如本文通篇所使用之術語「C3-C6」，例如在「C3-C6環烷基」定義之情況下，應理解為意謂具有3至6個有限數目之碳原子(亦即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。此外應瞭解該術語「C3-C6」應解釋為其中包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其C3-C6。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經來自指定群之所選基團置換，其限制條件為在現有情況下不超出指定原子之正常價數且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團或部分取代。
環系統取代基意謂連接於芳環系統或非芳環系統之取代基，其例如置換環系統上之可用氫。
如本文所用，例如在本發明通式化合物之取代基的定義中，術語「一或多個」理解為意謂「一個、兩個、三個、四個或五個，尤其一個、兩個、三個或四個，更尤其一個、兩個或三個，甚至更尤其一個或兩個」。
術語「V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2"」如熟習此項技術者已知應理解為意謂V、W、Y及Z中之至少一者表示CR2，且其餘彼此獨立地表示CH或CR2。舉例而言，根據本發明之某些實施例，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2且其餘表示CH；根據本發明之其他實施例，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之兩者彼此獨立地表示CR2且其餘表示CH；此外，根據本發明之其他實施例，V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之三者彼此獨立地表示CR2且其餘表示例如CH。
本發明亦包括本發明化合物之所有適合之同位素變體。本發明 化合物之同位素變體定義為至少一個原子經具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子置換的化合物。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多個放射性同位素(諸如3H或14C)者)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳-14(亦即14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，因此在某些情況下為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之製法)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
若本文使用複數形式之措詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物，則亦意謂單個化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離得到適用純度且調配為有效治療劑。
視各種適宜取代基之位置及性質而定，本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子以(R)或(S)構型存在，在單個不對稱中心之情況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦可由於圍繞既定鍵(例如與指定化合物之兩個經取代芳族環鄰接之中心鍵)限制性旋轉而存在。
本發明化合物視情況含有不對稱硫原子，諸如以下結構之不對稱亞碸： ，例如其中*表示分子其餘部分可結合之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式存在。預期所有此類構型(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明範疇內。
較佳化合物為產生較多所要生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析或分步結晶)基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構鹽釋放光活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法包括在進行或不進行習知衍生之情況下使用對掌性層析(例如對掌性HPLC管柱)，最佳選擇習知衍生以使對映異構體之分離達最大。適合之對掌性HPLC管柱由Daicel製造，例如尤其Chiracel OD及Chiracel OJ均可常規選用。在進行或不進行衍生之情況下的酶學分離亦適用。本發明之光活性化合物亦可藉由利用光活性起始物質對掌性合成獲得。
為了彼此限制不同類型之異構體，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能立體異構體，其為單一立體異構體形式或任何比率之該等立體異構體(例如R-或S-異構體或E-或Z-異構體)之任何混合物形式。本發明化合物之單一立體異構體(例 如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離藉由任何適合之現有技術方法(諸如層析法，尤其例如對掌性層析)進行。
此外，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。
本發明包括本發明化合物之所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或任何比率之該等互變異構體的任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括全部此類可能N-氧化物。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽，尤其醫藥學上可接受之鹽及共沈物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(尤其水、甲醇或乙醇)例如作為化合物之晶格的結構要素。極性溶劑(尤其水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況中，可分別為半、單、倍半、二、三、四、五等溶劑合物或水合物。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式，例如游離鹼或游離酸或兩性離子形式存在或可以鹽形式存在。該鹽可為藥學中習用之任何鹽，其為有機或無機加成鹽，尤其任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之醫藥學上可接受之適合鹽可為例如在例如鏈或環中具有氮原子之本發明化合物之酸加成鹽，其具有足夠鹼性，諸如與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸或硝酸) 或與有機酸(諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸)之酸加成鹽。
此外，本發明化合物之具有足夠酸性的另一醫藥學上可接受之適合鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-還原葡糖胺、離胺酸、二環己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、sovak鹼、1-胺基-2,3,4-丁三醇之鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物；及其他。
熟習此項技術者應進一步瞭解所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機酸或有機酸經由許多已知方法中之任一者反應製備。或者，本發明之酸性化合物的鹼及鹼土金屬鹽藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種已知方法反應製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其為單一鹽或任何比 率之該等鹽之任何混合物形式。
在本發明正文中，尤其在實驗部分中，對於本發明之中間物及實例之合成，當以與相應鹼或酸形成之鹽形式提及化合物時，如藉由個別製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外規定，否則化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」不應理解為化學計量說明，而僅理解為鹽形式。
此類似地適用於已藉由所述製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
如本文所用，術語「活體內可水解之酯」應理解為意謂本發明化合物之含有羧基或羥基的活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解產生母酸或醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之醫藥學上可接受之適合酯包括例如烷酯、環烷酯及視情況經取代之苯基烷酯，尤其苯甲酯，C1-C6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯，C1-C6烷醯氧基甲酯，例如特戊醯氧基甲酯，酞酯，C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷酯，例如1-環己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲酯；及C1-C6烷氧基羰氧基乙酯，例如1-甲氧基羰氧基乙酯，且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。
含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯(諸如磷酸酯)及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，其藉由活體內水解酯分解得到母羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。羥基之活體內可水解酯形成基團之所選基團包括烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯基乙醯基、烷氧基羰基(得到碳酸烷酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)- N-烷基胺甲醯基(得到胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有此類酯。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其為單一多晶型物或任何比率之一種以上多晶型物之混合物形式。
在本發明之化合物之特性之情況下，術語「藥物動力學概況」意謂在適合實驗中量測之一個單一參數或其組合，包括滲透性、生物可用性、曝露及藥力學參數(諸如持續時間)或藥理學作用量值。具有改良之藥物動力學概況之化合物可例如以更低劑量使用而達成相同作用，可達成更長作用持續時間，或可達成兩種作用之組合。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所知般使用，且可以固定組合、非固定組合或部分套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所知般使用，且被定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起存在於一個單位劑量或單一實體中的組合。「固定組合」之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分以混雜形式(以便同時投與)存在於諸如調配物中的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於一個單位中而未經混雜之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所知般使用，且被定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於多於一個單位中的組合。非固定組合或部分套組之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分單獨地存在之組合。非固定組合或部分套組之組分可單獨、依序、同時、並行或在時間上錯開投與。本發明式(I)化合物與如下文所定義之抗癌劑之任何此類組合為本發明之一實施例。
術語「(化學治療)抗癌劑」包括(但不限於)1311-chTNT、阿巴瑞 克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、ado-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基乙醯丙酸己酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管緊張素II、抗凝血酶III、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmcleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、蔲潘立布(copanlisib)、克里沙納塔斯蛋白酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線 菌素d(dactinomycin)、達貝汀α(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、雙脫水半乳糖醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑制素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、艾伯汀α(epoetin alfa)、艾伯汀β(epoetin beta)、艾伯汀ξ(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾瑞布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子、組胺二鹽 酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125籽(I-125seed)、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane)(123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊派利單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、艾索膽鹼(Iasocholine)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫戈木單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、嗎啡鹽酸鹽、嗎啡硫酸鹽、大麻隆(nahilone)、那比西莫(nabiximol)、那法瑞林(nafarelin)、納洛 酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、納武單抗噴曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼曲吖啶(nitracrine)、尼沃單抗(nivolumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧伐木單抗(ofatumumab)、高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞替莫(orilotimod)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥次甲氫龍(oxymetholone)、奧加米辛(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103籽(palladium-103 seed)、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-艾伯汀β(甲氧基PEG-艾伯汀β)、派立珠單抗(pembrolizumab)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲唑(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、皮西板尼(picibanil)、匹魯卡品(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹蒽醌(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯啶酮+玻尿酸鈉、多醣-K、泊利度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘 洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223(radium-223 chloride)、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷諾莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、偌尼西布(roniciclib)、來昔決南釤鈣(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龍(stanozolol)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、諾非單抗美皮坦鎝(99mTc)(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西+奧特拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦西莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替皮拉西 (trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、範得它尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體(yttrium-90 glass microsphere)、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
現已發現且構成本發明之基礎的是，該等本發明化合物具有出人意料及有利的特性。
特定言之，已意外發現，該等本發明化合物可有效抑制Bub1激酶，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；尤其是其中不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由Bub1激酶介導之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
用於合成如下文所述之技術方案1至8之化合物之中間物以及其用於合成如技術方案1至8之化合物之用途為本發明之另一態樣。較佳中間物為如下文所揭示之中間物實例。
通用程序
可根據以下流程1至13來製備本發明化合物。
下文所述之流程及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成途徑且並不欲具限制性。熟習此項技術者顯而易知，可以多種方式來修飾如流程中所例示之轉化次序。因此流程中所例示之轉化次序並不欲具限制性。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R3、R5、R7、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入與裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
一種用於製備通式(Ia)化合物之途徑描述於流程1中。
流程1
流程1：製備通式(Ia)化合物之途徑，R1、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義、R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基、X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯。X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R1、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
通式(1-6)及(1-8)之化合物可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至個別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至個別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-3))反應轉化為通式(1-4)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至個別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-4)中間物，該反應較佳在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成所要通式(1-5)中間物。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如哌啶)存在下，於適合溶劑系統(諸如3-甲基丁-1-醇)中，與經適當取代之通式(1-6)之3,3-雙(二甲基胺基)丙腈(諸如3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈)反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳在100℃下進行。
可在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與適當之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴-2-甲基-吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(1-9)之化合物。或者，可使用以下鈀催化劑： 氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-γ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'- (二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯 苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至個別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，在適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-7)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-9)化合物。
或者，可在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與適當之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟-2-甲基-吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(1-9)化合物。
通式(1-9)化合物藉由在室溫至個別溶劑之沸點溫度範圍中，於 適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用適合脫除保護劑(諸如脫烷基化劑，諸如三氯化硼)處理轉化為通式(Ia)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
製備通式(1b)化合物之一種途徑描述於流程2中。
流程2：製備通式(1b)化合物之途徑，R1、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義、X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯及X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R1、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例 示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
通式(1-6)、(1-8)及(1-10)之化合物可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至個別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至個別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-10))反應轉化為通式(1-11)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至個別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-11)中間物，該反應較佳在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成所要通式(1-12)中間物。
通式(1-12)中間物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如哌啶)存在下，於適合溶劑系統(諸如3-甲基丁-1-醇)中與經適當取代之通式(1-6)之3,3-雙(二甲基胺基)丙腈(諸如3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈)反應轉化為通式(1-13)中間物，該反應較佳在100℃下進行。
可在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-13)中間物與適合之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴-2-甲基-吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(1b)化合物。或者可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN] 鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基]-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-RINAP、1,1'-雙 (二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至個別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，在適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-13)中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4- 基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1b)化合物。
或者，可在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-13)中間物與適合之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟-2-甲基-吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(1b)化合物。
流程3：經由使通式(1c)化合物脫烷基化製備通式(Ia)化合物之方法，R1、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義、X3表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯，且R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基。另外，取代基R1、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如 T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。通式(1-15)化合物可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
通式(1c)化合物藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用適合脫烷基化劑(諸如去甲基化劑，諸如三氯化硼)處理轉化為通式(1-14)化合物，該反應較佳在40℃下進行。
隨後如上文所提及，在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如DMF)中，在適合鹼(諸如碳酸鉀)存在下使通式(1-14)化合物與通式(1-15)化合物反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-9)化合物。
通式(1-9)化合物藉由在室溫至個別溶劑之沸點溫度範圍中，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用適合脫除保護劑(諸如脫烷基化劑，諸如三氯化硼)處理轉化為通式(Ia)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(Ia)化合物可根據流程4中所述之程序轉化為通式(Ib)化合物。
流程4
流程4：經由通式(1-18)化合物製備通式(Ib)化合物之途徑，其中R1、R5、R7、V、W、Y及Z具有如對於通式(I)所給之含義，且PG表示胺基保護基，諸如茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基。另外，取代基R1、R5、R7、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許 取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
如上文所提及，在-10℃至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在肽偶合劑(例如N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽)存在下，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下使通式(Ia)化合物與通式(1-16)化合物反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-17)化合物。
適當肽合成方法及其應用為熟習此項技術者所熟知(參見例如N.Leo Benoitin,Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press 2005；John Jones,Amino Acids and Peptide Synthesis,Oxford University Press,2002以及Norbert Sewald及Hans-Dieter Jakubke,Peptides：Chemistry and Biology,Wiley-VCH,2009)。
通式(1-17)中間物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中與布朗斯特酸(諸如三氟乙酸)反應轉化為通式(I-18)中間物，該反應較佳在室溫下進行。
如上文所提及，在-10℃至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在肽偶合劑(例如N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽)存在下，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下使通式(1-18)化合物與通式(1-19)化合物反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-20)化合物。
通式(1-20)中間物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中與布朗斯特酸(諸如三氟乙酸)反應轉化為通式(Ib)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
化合物(1-22)可根據流程5中所描繪之程序轉化為通式(1-6)化合物。
流程5：將化合物(1-22)轉化為通式(1-6)化合物的方法，其中R1具有如上文對於通式(I)給出之含義。
通式(1-22)化合物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中與經適當取代之通式(1-23)之乙腈衍生物(諸如甲氧基乙腈)反應轉化為通式(1-6)化合物，該反應較佳在80℃下進行。
通式(1-24)化合物可根據流程6中所描繪之程序轉化為通式(1-3)化合物。
流程6：將通式(1-24)化合物轉化為上述通式(1-3)化合物之方法。R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，且X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯。
通式(1-24)化合物可藉由在-78℃至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如四氫呋喃)中與適合還原劑(諸如硼烷)反應轉化為通式(1-25)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-25)化合物可藉由在0℃至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如乙酸)中與適合鹵化或磺醯化試劑(諸如氫溴酸)反應轉化為通式(1-3)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-26)化合物可根據流程7中所描繪之程序轉化為通式(1-3)化合物。
流程7：將通式(1-26)化合物轉化為通式(1-3)化合物之方法，R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，X1及X3表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯。
隨後如上文所提及，在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如DMF)中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下使通式(1-26)化合物與通式(1-15)化合物反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-25)化合物。
通式(1-25)化合物可藉由在0℃至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑(諸如乙酸)中與適合鹵化或磺醯化試劑(諸如氫溴酸)反應轉化為通式(1-3)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-5)化合物可根據流程8中所描繪之程序轉化為通式(Ia)化合物。
流程8
流程8：製備通式(Ia)化合物之替代途徑，R1、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義。R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基，且X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R1、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-26可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之如下文所提及之程序來製備。
通式(1-5)中間物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如甲醇鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中與經適當 取代之通式(1-26)之3-甲氧基丙烯腈(諸如(乙氧基亞甲基)丙二腈)反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳在65℃下進行。
可在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與適合之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴-2-甲基-吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(1-9)化合物。或者可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-γ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪 唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環 己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦。
或者，可在室溫至個別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，在適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-7)之中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4- 基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-9)化合物。
或者，可在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與適合之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟-2-甲基-吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(1-9)化合物。
通式(1-9)化合物藉由在室溫至個別溶劑之沸點溫度範圍中，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用適合脫除保護劑(諸如脫烷基化劑，諸如三氯化硼)處理轉化為通式(Ia)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
化合物(1-1)可根據流程9中所描繪之程序轉化為式(1-2)化合物。
流程9：製備式(1-2)化合物之途徑。X表示Cl及Br。
或者，經取代之1H-吲唑-3-羧酸(1-1)可藉由在0℃至個別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中用亞硫醯基鹵化物(例如亞硫醯氯)處理轉化為相應經取代之通式(1-27)之1H-吲唑-3-羰基鹵化物，該反應較佳在120℃下進行。可在-20℃至個別溶劑之沸點的溫度下，在鹼(諸如三乙胺)存在下，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中使經取代之1H-吲唑-3-羰基鹵化物與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在0℃下進行，得到通式(1-2)之所要1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
流程10
流程10：製備式(1-2)化合物之途徑。
或者，如上文所提及，在-10℃至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在肽偶合劑(例如N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽)存在下，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中，在適合鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下使化合物1-1與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在室溫下進行，得到式(1-2)化合物。
適當肽合成方法及其應用為熟習此項技術者所熟知(參見例如N.Leo Benoitin,Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press 2005；John Jones,Amino Acids and Peptide Synthesis,Oxford University Press,2002以及Norbert Sewald及Hans-Dieter Jakubke,Peptides：Chemistry and Biology,Wiley-VCH,2009)。
流程11：製備通式(1-5)化合物之途徑，R9表示甲基或乙基或醇 保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基。
通式(1-4)中間物可藉由在0℃至個別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲醇)中與氨反應轉化為通式(1-28)中間物，該反應較佳在50℃下在1至10巴(bar)之壓力下進行，該反應較佳於密封容器中進行。
在0℃至個別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如四氫呋喃)中，在適合鹼(諸如吡啶)存在下用三氟甲磺酸酐處理通式(1-28)中間物，該反應較佳在室溫下進行，形成所要通式(1-29)中間物。
通式(1-29)中間物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度下，在適合溶劑系統(諸如相應醇(例如甲醇))中與適合醇化物(諸如甲醇鈉)反應，該反應較佳在室溫下進行，隨後在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合酸(諸如乙酸)存在下用適合銨源(諸如氯化銨)處理轉化為通式(1-5)中間物，該反應較佳在50℃下進行。
製備通式(Ia)化合物的替代途徑描述於流程12中。
流程12
流程12：製備通式(Ia)化合物之途徑，R1、V、W、Y及Z具有如上文對於通式(I)給出之含義、R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基、X1表示F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如磺酸三氟甲酯或對甲苯磺酸酯，且X2表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
另外，取代基R1、V、W、Y或Z中之任一者之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後達成。此等修飾可為諸如保護基引入、保護 基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物1-3、1-6、1-8及1-30可購得或可根據可獲自公共領域之熟習此項技術者可理解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。
可在0℃至個別醇之沸點範圍內的溫度下，在催化量之布朗斯特酸(諸如鹽酸或硫酸)存在下，使經適當取代之通式(1-1)之1H-吲唑-3-羧酸與甲醇或乙醇反應，該反應較佳在85℃下進行，得到通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物。
通式(1-2)之1H-吲唑-3-羧酸烷酯中間物可藉由在-20℃至個別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-30))反應轉化為通式(1-31)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
在0℃至個別溶劑之沸點的溫度下，於適合溶劑系統(諸如甲苯)中，用藉由向市售三甲基鋁添加氯化銨當場製備之試劑甲基氯胺基鋁處理通式(1-31)中間物，較佳該反應在80℃下進行且用適合溶劑系統(諸如甲醇)淬滅，形成通式(1-32)之所要中間物。
通式(1-32)中間物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如哌啶)存在下，於適合溶劑系統(諸如3-甲基丁-1-醇)中與經適當取代之通式(1-6)之3,3-雙(二甲基胺基)丙腈(諸如3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈)反應轉化為通式(1-33)中間物，該反應較佳在100℃下進行。
通式(1-33)中間物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如二氯甲烷)中與適合布朗斯特酸(諸如甲烷磺 酸及三氟乙酸)反應轉化為通式(1-34)中間物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-34)中間物可藉由在-20℃至個別溶劑之沸點的溫度下，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中與適合烷化劑(諸如經取代之苯甲基鹵化物(1-3))反應轉化為通式(1-7)中間物，該反應較佳在0℃下進行。
可在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如2-甲基丙-2-酸鈉)及適合鈀催化劑(諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)存在下，在適合配體(諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與適合之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-溴-2-甲基-吡啶)反應，該反應較佳在100℃下進行，得到通式(1-9)化合物。或者可使用以下鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、氯(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)二聚物、(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)甲烷磺酸根基鈀(II)二聚物、反-二(μ-乙酸根)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)[cataCXium® C]、烯丙基氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、烯丙基氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、氯[(1,3-二基咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基](氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、氯[(1,2,3-N)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(II)、[2-(乙醯基胺基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-κN)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物、[2-(乙醯基胺基)-4-甲氧基苯基]{1,3- 雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}氯鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基}(氯){2-[(二甲基胺基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)、二氯(二-μ-氯)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(II)、2-(2'-二-第三丁基膦)聯苯乙酸鈀(II)、氯[二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)-λ5-磷烷基][2-(苯基-κC2)乙胺根合-κN]鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、{二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦}{2-[2-(甲基氮烷基-κN)乙基]苯基-κC1}鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、[2-(2-胺基乙基)苯基](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-伸磷烷基}鈀、2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)、[2'-(氮烷基-κN)聯苯-2-基-κC2](氯){二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]-λ5-磷烷基}鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-二-第三丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)-2'-(二環己基磷烷基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基磷烷基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷-磺酸根基-κO)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯苯-2-基](二環己基)膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、甲烷磺酸(2'-胺基聯苯-2-基)鈀(1+)- 二環己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二-第三丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦、(2'-胺基聯苯-2-基)(甲烷磺酸根基-κO)鈀-二環己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯苯-2-基]膦或以下配體：外消旋-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、外消旋-BINAP、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦、二環己基(2',6'-二異丙氧基聯苯-2-基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-聯苯-2-胺、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二-苯基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二-第三丁基)膦、二環己基(2'-甲基聯苯-2-基)膦、聯苯-2-基(二環己基)膦、2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2'-(二環己基膦基)-N,N,N',N'-四甲基聯苯-2,6-二胺、2'-(二環己基膦基)-2,6-二異丙基聯苯-4-磺酸鈉、2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基聯苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯萘-2-基(二-第三丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫- 2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基。
或者，可在室溫至個別溶劑之沸點範圍內的溫度下，在適合鹼(諸如三乙胺)、適合活化劑(諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺)及適合銅鹽(諸如乙酸銅(II))存在下，在適合溶劑系統(諸如三氯甲烷)中，使通式(1-7)中間物與通式(1-8)之適合酸或酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)反應，該反應較佳在室溫下進行，得到通式(1-9)化合物。
或者，可在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下，於適合溶劑系統(諸如DMF)中，使通式(1-7)中間物與經適當取代之通式(1-8)之六員雜環(諸如4-氟-2-甲基-吡啶)反應，該反應較佳在90℃下進行，得到通式(1-9)化合物。
通式(1-9)化合物藉由在室溫至個別溶劑之沸點溫度範圍中，於適合溶劑(諸如二氯甲烷)中用適合脫除保護劑(諸如脫烷基化劑，諸如三氯化硼)處理轉化為通式(Ia)化合物，該反應較佳在室溫下進行。
通式(1-35)化合物可根據流程13中所描繪之程序轉化為通式(1-37)化合物。
流程13：製備通式(1-37)化合物之途徑，其中V、W、Y及R8具有如上文對於通式(I)給出之含義。X2表示F、Cl、Br及I。
通式(1-35)中間物可藉由在室溫至個別溶劑之沸點的溫度範圍中，於適合溶劑系統(諸如THF)中與異氰酸酯衍生物(1-36)反應轉化為 通式(1-37)中間物，該反應較佳在70℃下進行。
熟習此項技術者已知，若在起始或中間化合物上存在多個反應中心，則可能需要藉由保護基暫時阻斷一或多個反應中心以使反應特定在所要反應中心處進行。關於許多經證實保護基之用途的詳細描述可見於例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版；或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
本發明化合物以本身已知之方式，例如藉由在真空中蒸餾出溶劑及使獲得之殘餘物自適合溶劑再結晶或使其經受習用純化方法(諸如在適合載體材料上進行層析)中之一者來分離及純化。此外，具有充足鹼性或酸性官能基之本發明化合物之逆相製備型HPLC可導致形成鹽，諸如在本發明化合物具有充分鹼性之情況下，形成例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽；或在本發明化合物具有充分酸性之情況下，形成例如銨鹽。此類型鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，抑或在隨後生物分析中以鹽形式使用。另外，分離本發明化合物期間之乾燥製程不能完全移除痕量共溶劑(尤其諸如甲酸或三氟乙酸)，從而得到溶劑合物或包合錯合物。熟習此項技術者將認識到，何種溶劑合物或包合錯合物可為隨後生物分析中使用所接受。應理解，如本文所述分離的本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼、溶劑合物、包合錯合物)不一定為其中該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
本發明之式(I)化合物之鹽可藉由將游離化合物溶解於適合溶劑(例如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中來獲得，該溶劑含有所要酸或鹼或隨後添加所要酸或鹼至其中。視牽涉一元抑或多元酸或鹼而定且視需 要何種鹽而定，酸或鹼可以等莫耳定量比或不同於此之比率用於鹽製備中。鹽係藉由過濾、再沈澱、用鹽之非溶劑沈澱或藉由蒸發溶劑而獲得。所獲得之鹽可轉化為游離化合物，該等游離化合物又可轉化為鹽。以此方式，例如可作為工業規模製造中之製程產物獲得的醫藥學上不可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為醫藥學上可接受之鹽。尤其較佳為鹽酸鹽及用於實例部分中之方法。
本發明化合物及鹽之純非對映異構體及純對映異構體可例如藉由不對稱合成藉由在合成中使用對掌性起始化合物且藉由分離合成中所獲得之對映異構與非對映異構混合物來獲得。
對映異構及非對映異構混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法分離為純對映異構體及純非對映異構體。非對映異構混合物較佳藉由結晶(尤其是分步結晶)或層析來分離。對映異構混合物可例如藉由與對掌性助劑形成非對映異構體、解析所得非對映異構體且移除對掌性助劑來分離。經由形成非對映異構鹽，例如作為對掌性助劑的對掌性酸可用於分離對映異構鹼(諸如杏仁酸)且對掌性鹼可用於分離對映異構酸。此外，諸如非對映異構酯之非對映異構衍生物可分別使用對掌性酸或對掌性醇作為對掌性助劑分別由醇之對映異構混合物或酸之對映異構混合物來形成。另外，非對映異構錯合物或非對映異構籠形物可用於分離對映異構混合物。或者，對映異構混合物可在層析中使用對掌性分離管柱來分離。用於分離對映異構體之另一適合方法為酶促分離。
本發明之一個較佳態樣為用於根據實例製備如技術方案1至8之化合物之方法以及用於其製備之中間物。
式(I)化合物可視情況轉化為其鹽，或式(I)化合物之鹽可視情況轉化為游離化合物。相應方法為熟習此項技術者所習用。
式(I)化合物可視情況轉化為其N-氧化物。N-氧化物亦可經由中 間物來引入。N-氧化物可藉由用諸如間氯過苯甲酸之氧化劑在諸如二氯甲烷之適當溶劑中在適合溫度(諸如0℃至40℃)下處理適當前驅體來製備，其中室溫一般較佳。用於形成N-氧化物之其他相應方法為熟習此項技術者所習用。
本發明之一個較佳態樣為根據實例製備如技術方案1至8之化合物的方法以及用於其製備之中間物。
視情況，式(I)化合物可轉化為其鹽，或視情況，式(I)化合物之鹽可轉化為游離化合物。相應方法為熟習此項技術者所習用。
商業效用
如上文所提及，已意外地發現，本發明化合物可有效抑制Bub1，最終導致細胞死亡，例如細胞凋亡，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；尤其是其中不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由Bub1介導之疾病，諸如良性及惡性瘤形成，更特定言之為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移，尤其是血液腫瘤、實體腫瘤及/或乳房、膀胱、骨、腦、中樞及周邊神經系統、子宮頸、結腸、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)之轉移、內分泌腫瘤、子宮內膜、食道、腸胃腫瘤、生殖細胞、腎、肝、肺、喉及舌、間皮瘤、卵巢、胰臟、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、胃、皮膚、睾丸、輸尿管、陰道及外陰以及惡性瘤形成，包 括該等器官中之原發性腫瘤及遠端器官中之相應繼發性腫瘤(「腫瘤轉移」)。血液腫瘤可例如例示為侵襲性及無痛形式之白血病及淋巴瘤，亦即非霍奇金氏病(non-Hodgkins disease)、慢性骨髓白血病及急性骨髓白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤。亦包括骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群、及未知原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性腫瘤。
本發明之另一態樣為式(I)之化合物用於治療子宮頸腫瘤、乳房腫瘤、非小細胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移(尤其較佳用於其治療)之用途；以及治療子宮頸腫瘤、乳房腫瘤、非小細胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移之方法，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。
本發明之一個態樣為式(I)之化合物用於治療子宮頸腫瘤之用途；以及治療子宮頸腫瘤之方法，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。
因此，根據本發明之一個態樣，本發明係關於通式I化合物，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽(尤其是其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物，如本文中所述及定義，其適用於治療或預防疾病，尤其適用於治療疾病。
因此，本發明之另一特定態樣為上文所述之通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其是其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物之用途，其用於預防或治療過度增生性病症或對誘導細胞死亡，亦即細胞凋亡具反應性之病症。
如本文中所用，術語「不當」在本發明之情形內，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應」之情況下，應理解為較佳意 謂反應低於或高於正常，且牽涉於、造成或引起該疾病病變。
用途較佳為治療或預防疾病，尤其為治療，其中疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
另一態樣為式(I)化合物用於治療子宮頸腫瘤、乳房腫瘤、非小細胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移(尤其較佳用於其治療)之用途。一較佳態樣為式(I)化合物用於預防及/或治療子宮頸腫瘤、尤其較佳用於其治療的用途。
本發明的另一態樣為如本文所述之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於製造治療或預防疾病的藥物，其中此類疾病為過度增生性病症或對誘導細胞死亡，例如細胞凋亡具反應性之病症。在一個實施例中，疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。在另一實施例中，疾病為子宮頸腫瘤、乳房腫瘤、非小細胞肺部腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤及/或其轉移，在一較佳態樣中，疾病為子宮頸腫瘤。
治療過度增生性病症之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生性病症之方法。化合物可用於使細胞增殖及/或細胞分裂得以抑制、阻斷、減少、降低等及/或產生細胞死亡，例如細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及累及皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移癌。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，而在其他哺乳動物中亦以類似病因存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating或treatment)」係按習知方式使用，例如處理或護理個體以便對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供治療與異常有絲分裂原細胞外激酶活性相關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝臟腫大、心臟肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異種移植排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。
有效量之本發明化合物可用於治療該等病症，包括上文先前技術部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論作用機制及/或激酶與病症之間的關係如何，該等癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或該基因所編碼之多肽的任何異常表現或活性。該異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過度表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其是有絲分裂原細胞外激酶活性之方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其是需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現可對生物體有害。大量病理學病狀與額外血管生長相關。其包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈堵塞及早產兒視網膜病[Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關之黃斑部變性[AMD；參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、炎症、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管支架內再狹窄、血管移植物再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，造成腫瘤快速增大及癌轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向反叛細胞提供逃脫途徑，從而促進癌轉移及隨後之癌擴散。因此，可使用本發明化合物例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使內皮細胞增殖或牽涉於血管生成中之其他類型細胞增殖得以抑制、阻斷、減少、降低等；以及促使該等細胞類型之細胞死亡，例如細胞凋亡來治療及/或預防任何前述血管生成病症。
該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention，亦即prophylaxis)，尤其用於治療腫瘤生長及轉移，尤其用於在有或無預治療腫瘤生長之情況下治療所有徵兆及階段之實體腫瘤。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。此等組合物可用於藉由投與有需要之患者來達成所要藥理學效應。在本發明中，患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。
因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑或助劑及醫藥有 效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。
本發明之另一態樣為包含醫藥學上有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之助劑之醫藥組合物，其用於治療上文所提及之疾病，尤其用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
醫藥學上可接受之載劑或助劑較佳為在符合活性成分之有效活性之濃度下對患者無毒且無害使得任何可歸因於載劑之副作用不會使活性成分之有益效應失效的載劑。載劑及助劑為可幫助組合物變得適用於投與之所有種類之添加劑。
化合物之醫藥學上有效量較佳為對所治療之特定病狀產生結果或施加預期影響之量。
本發明化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑或助劑一起，使用包括立即釋放、緩慢釋放及定時釋放製劑之任何有效習知單位劑型經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑來投與。
就經口投與而言，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑(諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉)之助劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)及以下各物之組合一起製成錠劑：黏合劑，諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；旨在改良錠劑顆粒之流動且防止錠 劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其更能為患者所接受之染料、著色劑及調味劑(諸如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑)。適用於口服液體劑型之賦形劑包括磷酸二鈣；及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式修飾劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或其二者包衣。
分散性散劑及顆粒適用於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混雜物。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之試劑例示。亦可存在上文所述之其他賦形劑，例如彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存在之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲 酯及對羥基苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以較佳於生理學上可接受之稀釋劑及醫藥載劑中的化合物之可注射劑型非經腸(亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜間)投與，該醫藥載劑可為添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物，該液體為諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之油之實例為石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂及礦物油。適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及十四烷酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯。適合皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽且適合清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡錠及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚及單甘油脂硫酸鹽，及磺基丁二酸鹽；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸鹽及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物典型地含有約0.5重量%至約25重量%之呈溶解狀態之活性成分。亦宜使用防腐劑及緩衝劑。為了最小化或消除注射部位處之刺激，該等組合物可含有具有較佳約12至約17之親水親油平衡值(HLB)的非離子界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較 佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有高於HLB的單一組分或可為兩種或兩種以上具有所要HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之界面活性劑之實例為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及氧化乙烯與疏水性基質藉由氧化丙烯與丙二醇縮合所形成之的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑為諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠，分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；氧化烯與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明組合物亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合來製備此等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中融化以釋放藥物。該等材料為例如可可脂及聚乙二醇。
用於非經腸投與之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質體聚合微球及聚合凝膠調配物。
可需要或必須經由機械傳遞裝置來向患者引入醫藥組合物。用於傳遞藥劑之機械傳遞裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。例如向腦直接投與藥物之直接投藥技術通常涉及將藥物傳遞導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦障壁。一該種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖區域的可植入式傳遞系統描述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
本發明組合物視需要或必要時亦可含有其他習知的醫藥學上可接受之混配成分(一般稱為載劑或稀釋劑)。可使用將該等組合物製備成為適當劑型之習知程序。
該等成分及程序包括以下文獻中所述之成分及程序，該等文獻各自以引用之方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預期投與途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine、trolamine))； 吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C 紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；膠囊封裝劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精(vanillin))；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；水磨劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；增塑劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)； 栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10(nonoxynol 10)、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物 油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本發明之醫藥組合物可說明如下：
無菌靜脈內溶液：可使用無菌可注射水製造所要本發明化合物之5mg/mL溶液，且視需要調節pH值。將溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2mg/mL以供投與且以靜脈內輸注形式經約60分鐘投與。
用於靜脈內投與之凍乾粉：無菌製劑可用以下各物製備：(i)100-1000mg呈凍乾粉末形式之所要本發明化合物，(ii)32-327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300-3000mg葡聚糖40。調配物經無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖復原至10至20mg/mL之濃度，經生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/mL且經15-60分鐘藉由靜脈內推注或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射：
50mg/mL所要水不溶性本發明化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL吐溫80(TWEEN 80)
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：藉由各用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充標準兩件式硬明膠膠囊來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正位移泵將其注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。洗滌膠囊並乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠態二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來提高可口性，改良美觀性及穩定性或延遲吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製造之固體口服劑型。此等單位可在無水之情況下經口服用以使藥物立即溶解並傳遞。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化為固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或發泡組分一起壓縮以產生預期用於在無需水之情況下立即釋放的多孔基質。
劑量及投藥
基於已知用於評估適用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，且藉由比較此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果，可容易地測定用於治療各種預期適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀中之一者所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮而廣泛變化：所用特定 化合物及劑量單位、投藥模式、療程、所治療患者之年齡及性別、及所治療病狀之性質及程度。
欲投與之活性成分之總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每日每公斤體重約0.01mg至約20mg。臨床上適用之給藥時程之範圍為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「藥物假期(drug holiday)」(其中在一定時間段內不給予患者藥物)可有益於藥理學效應與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分且可每日投與一或多次或一天投與不到一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均每日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日陰道給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。平均每日局部給藥方案較佳為0.1至200mg，每天投與次數介於一次與四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每日吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
組合療法
本發明化合物可以單一藥劑之形式或與一或多種其他藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。彼等組合之藥劑可為具有抗增生作用(諸如用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移)之其他藥劑，及/或用於治療不當副作用之藥劑。本發明亦係關於該等 組合。
適用於與本發明組合物一起使用之其他抗過度增生性藥劑包括(但不限於)已在以下文獻中確認可用於治療贅生性疾病之彼等化合物：Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，編者Molinoff等人，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁，(1996)，該文獻在此以引用的方式併入，尤其為如上文所定義之(化學治療)抗癌劑。組合可為非固定組合或視具體情況而為固定劑量組合。
特定藥理學或醫藥性質之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所述之實例測試實驗用來說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
如熟習此項技術者所瞭解，本發明不限於本文中所述之特定實施例，而是涵蓋屬於如所附申請專利範圍所定義之本發明精神及範疇內之該等實施例之所有修改。
下列實例更詳細說明本發明而非限制其。製備未明確描述之其他本發明化合物可以類似方式來製備。
實例中所提及之化合物及其鹽表示本發明之較佳實施例以及涵蓋如特定實例所揭示之式(I)化合物之殘基之所有子組合的申請專利範圍。
實驗部分內之術語「根據」係以所提及之程序「與……類似地」使用的意義使用。
實驗部分
下表列舉用於此段及中間物實例及實例部分中之縮寫，只要其未在本文主體中說明。
其他縮寫具有熟習此項技術者本身所習用之含義。
由下列決不意欲限制本發明之實例來說明本申請案中所描述之本發明之各種態樣。
特定實驗描述
以下特定實驗描述中之NMR峰形式係如其在光譜中所呈現的來描述，尚未考慮可能之更高級效應。採用微波輻射之反應可用視情況配備有機器人單元之Biotage Initator®微波烘箱來進行。所報導之使用微波加熱的反應時間意欲理解為達到指定反應溫度後之固定反應時間。根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在純化同一化合物之若干方式。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶 來純化。在一些情況下，可使用適合溶劑攪拌去雜質。在一些情況下，化合物可藉由層析、尤其是急驟管柱層析來純化，該急驟管柱層析使用例如預裝填矽膠濾筒(例如來自Separtis，諸如Isolute®急驟(Flash)矽膠或Isolute®急驟NH2矽膠)，並與Isolera®自動純化器(autopurifier)(Biotage)及溶離劑(諸如例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)組合。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC來純化，該製備型HPLC使用(例如)配備有二極體陣列偵測器及/或聯機電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器，並與適合預裝填逆相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的溶離劑(諸如水及乙腈之梯度)組合。在一些情況下，如上文所述之純化方法可提供具有充足鹼性或酸性官能基的呈鹽形式的彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物具充分鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽；或在本發明化合物具充分酸性之情況下，例如呈銨鹽。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法而分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，抑或在隨後生物分析中作為鹽來使用。應理解，呈如本文所述的分離形式之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)不一定為其中該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
以下實例中所報導之產率百分比係基於以最低莫耳量使用之起始組分。空氣及水分敏感性液體及溶液係經由注射器或套管轉移，且經橡膠隔墊引入反應容器中。商業級試劑及溶劑不經進一步純化即使用。術語「在真空中濃縮」係指在約15mm Hg之最小壓力下使用Buchi旋轉蒸發器。所有溫度係未經校正以攝氏度(℃)報導。
為了能更好地理解本發明，陳述以下實例。此等實例僅為達成說明之目的，且並不應視為以任何方式限制本發明之範疇。本文中所提及之所有公開案均以全文引用的方式併入。
分析型LC-MS條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中給出之LC-MS資料係指以下條件：
製備型HPLC條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中之「藉由製備型HPLC純化」係指以下條件：
分析(預分析及後分析：方法B)：
製備：
對掌性HPLC條件
若不另外說明，則隨後特定實驗描述中給出之對掌性HPLC資料係指以下條件：
分析：
製備：
急驟管柱層析條件
如隨後特定實驗描述中所陳述之「藉由(急驟)管柱層析來純化」係指使用Biotage Isolera純化系統。關於技術規範，參見www.biotage.com上之「Biotage product catalogue」。
測定旋光條件
以二甲亞碸在589nm波長、20℃、濃度1.0000g/100ml、積分時間10秒、膜厚度100.00mm下量測旋光度。
圖1：實例2-1-2及實例4-1-3(前藥)隨時間變化之結合親和力，以及前藥穩定性及在僅存在該藥物時之預期pIC50。
圖2：實例2-1-3及實例4-1-2(前藥)隨時間變化之結合親和力，以及前藥穩定性及在僅存在該藥物時之預期pIC50。
合成中間物
中間物1-1-1
製備[2.6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇
將200mg 3,5-二氟-4-(羥基甲基)酚(1.2mmol，1.0eq.)及0.14mL 2-溴乙基甲醚(1.5mmol，1.2eq.)溶解於16.5mL DMF中。添加863mg碳酸鉀(6.2mmol，5.0eq.)，且在60℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物溶解於水及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。經矽濾紙乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。粗產物不經進一步純化即使用：269mg，90%純度，產率89%，1.1mmol。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.25(s,3H),3.50-3.65(m,2H),3.99-4.14(m,2H),4.37(br.s.,2H),5.07(br.s.,1H),6.52-6.75(m,2H)。
以下中間物根據相同程序由市售起始物質或指定起始物質(SM)製備
中間物1-2-1
製備2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
將6.0g[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇1-1-1(27.4 mmol，1.0eq.)溶解於22mL二氯甲烷中。將1.9mL三溴化磷(20.5mmol，0.75eq.)溶解於22mL二氯甲烷中且添加至起始物質中。在室溫下在氬氣氛圍下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物倒入冰水中且藉由添加碳酸氫鈉飽和溶液調節pH值至8。用二氯甲烷萃取三次，用水及鹽水洗滌，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下乾燥，得到粗產物，其不經進一步純化即使用：8.2g，29.2mmol，107%產率。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.28(s,3H),3.58-3.70(m,2H),4.10-4.18(m,2H),4.60(s,2H),6.73-6.90(m,2H)。
中間物1-3-1
製備1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
將20.2g 1H-吲唑-3-甲酸甲酯(114mmol，1.0eq.)溶解於123mL無水DMF中且冷卻至0℃。添加59.7g碳酸銫(183.1mmol，1.6eq.)且攪拌10分鐘。在0℃下逐滴添加23.3g 1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(148mmol，1.3eq.)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌混合物1小時。隨後使反應混合物分配於水與乙酯之間。經矽濾紙乾燥有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到20.9g(60mmol，52%)85%純之目標化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=3.66(s,3H),3.89(s,3H),5.67(s,2H),6.79-6.90(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.84(d,1H),8.05(dt,1H)。
以下中間物根據相同程序由市售起始物質製備
中間物1-4-1
製備1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-甲胱與鹽酸之鹽
在氮氣氛圍下將22.1g氯化銨(413mmol，5.0eq.)懸浮於770mL無水甲苯中且冷卻至0℃浴溫。逐滴添加207mL 2M三甲基鋁之甲苯溶液(413mmol，5.0eq.)。在室溫下攪拌混合物直至產氣消失。將24.5g 1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯1-3-1(83mmol，1.0eq.)溶解於100mL無水甲苯中，且逐滴添加至反應混合物中且在80℃浴溫下攪拌2天。用冰浴將混合物冷卻至0℃浴溫，添加100mL甲醇且在室溫下攪拌一小時。濾出所得懸浮液且用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液且在二氯甲烷/甲醇中攪拌。濾出固體且用二氯甲烷沖洗兩次。在真空中濃縮濾液。粗產物不經任何進一步純化即使用：18.7g，67mmol，81%。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=3.67(s,3H),5.74(s,2H), 6.81-6.89(m,2H),7.23-7.32(m,2H),7.33-7.40(m,1H),7.52(t,1H),7.91(d,1H),7.99(d,1H),9.34(br.s.,4H)。
以下中間物根據相同程序自指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-5-1
製備3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈
在80℃下攪拌360g 1-第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺(布雷德奈克氏試劑(Bredereck's reagent))(2068mmol，1eq.)及150g甲氧基乙腈(2068mmol，1.0eq.)18小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由真空蒸餾(0.9毫巴；bp 60-65℃)純化殘餘物，得到117g(683mmol，33%)呈淡黃色液體狀之分析型純目標化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.23(s,6H),2.29(s,6H),3.23(d,1H),3.39(s,3H),4.73(d,1H)。
中間物1-6-1
製備5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺
將6.45g 1-(4-M乙氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-甲胱1-4-1(23.0mmol，1.0eq.)、5.40g 3,3-雙(二甲基胺基)-2-甲氧基丙腈1-5-1(31.5mmol，1.4eq.)及0.455mL哌啶(4.60mmol，0.2eq.)溶解於82.7mL無水3-甲基丁-1-醇中，置於氮氣氛圍下且在100℃下攪拌3天。在室溫下冷卻混合物且攪拌18小時以進行結晶。將所得懸浮液過濾。用冷甲醇洗滌晶體且在50℃下在真空中乾燥。用冷甲醇重複結晶兩次，又得到2個濾餅及合併產率為6.87g(19mmol，82.5%)之分析純標靶化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.62-3.69(s,3H),3.85(s,3H),5.59(s,2H),6.78-6.90(m,4H),7.11-7.23(m,3H),7.35(ddd,1H),7.68(d,1H),7.95(s,1H),8.53(d,1H)。
以下中間物根據相同程序由起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-7-1
製備2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺
將7.0g 5-M乙氧基-2-[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺1-6-1(19.4mmol，1.0eq.)溶解於76mL 1,2-二氯乙烷中，且逐滴添加44.8mL三氟乙酸(581mmol，30eq.)及17.1mL三氟甲烷磺酸(194mmol，10eq.)。使反應混合物溫至75℃且攪拌2小時。用半飽和碳酸鈉溶液處理反應混合物。白色物質沈澱出且濾出為降低鹽含量，將濾餅懸浮於水中且攪拌1小時。將水過濾且在減壓下乾燥新濾餅，得到分析純產物：3.97g，16.5mmol，85%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.90(s,3H),6.83(br.s.,2H),7.13-7.22(m,1H),7.32-7.39(m,1H),7.56(d,1H),8.00(s,1H),8.56(d,1H),13.20(br.s,1H)。
中間物1-8-1
製備2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺
將1.0g 2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-7-1(4.1mmol，1. 0eq.)溶解於8.0mLDMF中。添加182mg氫化鈉(60%，4.6mmol，1.1eq.)且在室溫下攪拌此混合物15分鐘。現添加153mg碘化四正丁銨(0.42mmol，0.1eq.)且用冰浴冷卻混合物至0℃。在此溫度下，逐滴添加(緩慢)1.3g 2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯1-2-1(4.6mmol，1.1eq.，溶解於1mL DMF中)。至少移除冰浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水及二氯甲烷稀釋反應混合物。分離各層且用二氯甲烷萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下乾燥濾液。用甲醇處理粗產物。在真空下濾出白色沈澱物且在真空乾燥烘箱中在50℃下乾燥濾餅2小時，得到95%純之目標化合物：1.0g，2.2mmol，52%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.26(s,3H),3.54-3.64(m,2H),3.87(s,3H),4.05-4.15(m,2H),5.62(s,2H),6.68-6.95(m,4H),7.15-7.26(m,1H),7.37-7.48(m,1H),7.72(d,1H),7.96(s,1H),8.55(d,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-9-1
製備N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺
將200mg 2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-8-1(99%純度，0.45mmol，1.0eq.)溶解於1.7mL DMF中。添加118mg 4-碘-3-氯吡啶(CAS：77332-79-7，0.49mmol，1.1eq.)、438mg碳酸銫(1.35mmol，3.0eq.)、10mg乙酸鈀(II)(0.045mmol，0.1eq.)及39mg 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.067mmol，0.15eq.)且在105℃下攪拌混合物16小時。用水及二氯甲烷稀釋反應混合物。分離各層且用二氯甲烷萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到分析純目標化合物：177mg，0.32mmol，71%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.25(s,3H),3.55-3.66(m,2H),4.00-4.17(m,5H),5.68(s,2H),6.73-6.91(m,2H),7.25(t,1H),7.48(t,1H),7.85(d,1H),8.27(s,1H),8.38(d,1H),8.43-8.51(m,2H),8.64(s,1H),8.96(d,1H)。
以下中間物根據相同程序由起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-10-1
製備4-[(2-{1-[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-3-甲醯胺
將107mg 4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺1-11-1(60%純度，0.13mmol，1.0eq.)溶解於2.9mL DMF中。隨後添加88mg碳酸鉀(0.64mmol，5.0eq.)及0.04mL(3-溴-乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(0.19mmol，1.5eq.)。在60℃下攪拌混合物隔夜。再次添加0.04mL(3-溴-乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷中之0.02mL(0.10mmol，0.8eq.)，且在60℃下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到93%純之目標化合物：34.6mg，0.05mmol，38%。
LC-MS：
滯留時間：1.63min
MS ES+：662.3[M+H]+
方法5
中間物1-11-1
製備4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羥基苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶- 4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺
將620mg 4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺1-12-1(92%純度，1.07mmol，1.0eq.)溶解於28mL二氯甲烷中，且小心添加4.3mL三溴硼烷(1M二氯甲烷溶液，4.3mmol，4.0eq.)。在50℃下攪拌混合物隔夜。將水及二氯甲烷添加至反應混合物中。隨後，用氫氧化鈉(2mol/L)調節pH值至11。濾出橙色沈澱物且用甲醇洗滌。藉由急驟層析純化濾餅，得到60%純之目標化合物，其不經進一步純化即使用：107mg，0.13mmol，12%。
LC-MS：
滯留時間：0.76min
MS ES+：504.2[M+H]+
方法5
中間物1-12-1
製備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺
將105mg 4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈1-13-1(0.204mmol，1.0eq.)溶解於311μL濃硫酸(5.83mmol)中，且在室溫下攪拌18小時。將混合物倒入冰水中，隨後添加2M氫氧化鈉直至達到鹼性pH值為止。用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水相3次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，得到6.9mg(0.01mmol，6.3%)分析純目標化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(t,3H),3.94-4.08(m,5H),5.65(s,2H),6.77(d,2H),7.19-7.32(m,1H),7.40-7.53(m,1H),7.74-7.87(m,2H),8.29-8.55(m,4H),8.92(s,1H),9.20-9.30(m,1H),12.17(s,1H)。
中間物1-13-1
製備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈
在100℃及300W下於CEM微波中在氮氣氛圍下攪拌150mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-6-2(0.36mmol，1.0eq.)、100mg 4-溴吡啶-3-甲腈(0.55mmol，1.5eq.)、8.2mg of乙酸鈀(II)(0.036mmol，0.1eq.)、156mg 1,1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷)(0.25mmol，0.5eq)、144mg 2-甲基丙-2-酸鈉(97%)(1.503mmol，3eq.)及52ml N,N-二甲基甲醯胺30分鐘。用半飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物。用乙酸乙酯萃取有機層兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析(己烷/二氯甲烷/甲醇)及製備型HPLC純化殘餘物。自二氯甲烷/甲醇結晶，得到5.8mg(0.01mmol，2,6%)分析純目標化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(t,3H),4.05(q,2H),4.07(s,3H),5.67(s,2H),6.80(m,2H),7.22(t,1H),7.48(t,1H),7.83(d,1H),8.32(d,1H),8.45(br.s,1H),8.68(br.s,1H),8.90(br.s,1H),9.15(br.s,1H)。
中間物1-14-1
製備N-(4-氯-5-甲基吡啶-2-基)乙醯胺
將2.0g 2-胺基-4-氯-5-甲基吡啶(14mmol，1.0eq.)溶解於49mL乙酸酐(37eq.)中。隨後添加17mg 4-二甲基胺基吡啶(0.14mmol，0.01eq.)。在140℃(回流)下攪拌反應混合物3小時)。用冰水稀釋反應混合物。現在冷卻下添加約95mL氨水溶液(33%)直至pH 10為止。攪拌10分鐘後，混合物中出現白色固體。藉由在真空下過濾分離。用冷水洗滌固體且於真空乾燥烘箱中在50℃下乾燥隔夜，得到分析純目標化合物：2.3g，13mmol，90%。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.09(s,3H),2.27(s,3H),8.16(s,1H),8.26(s,1H),10.63(br.s.,1H)。
中間物1-15-1
製備2-{3-[4-(溴甲基)-3,5-二氟苯氧基]丙氧基}四氫-2H-哌喃
用22mL三乙胺(160mmol，2.6eq.)處理93mL溴化鋰溶液(4.0M THF溶液，370mmol，6.0eq.)。隨後在氬氣氛圍下在10分鐘內逐滴添加18.8g溶解於180mL THF中之{2,6-二氟-4-[3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙氧基]苯基}甲醇(62.2mmol，1.0eq.)。在0℃下，在15分鐘內逐滴添加10mL甲烷磺醯氯(130mmol，2.0eq.)。在0℃下攪拌2小時。 用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取三次，用水及鹽水洗滌一次，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下乾燥。粗產物不經進一步純化即使用：18.8g，51mmol，83%。
以下中間物根據相同程序由起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-16-1
製備N-(4-溴吡啶-2-基)環丙烷甲醯胺
將250mg 4-溴吡啶-2-胺(1.44mmol，1.0eq)及240μL三乙胺(1.7mmol，1.2eq.)溶解於1.4mL二氯甲烷中且冷卻至0℃。隨後逐滴添加160μL環丙烷羰基氯(1.7mmol，1.2eq.)。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空下蒸發反應混合物。用水處理殘餘物。用乙酸乙酯萃取混合物兩次。使用耐水濾紙乾燥有機層且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析及HPLC純化粗產物，得到分析純目標化合物：113mg，0.47mmol，33%及103mg，0.43mmol，30%。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.77-0.86(m,4H),1.93-2.04(m,1H),7.33(dd,1H),8.21(d,1H),8.31(d,1H),11.00(s,1H)。
中間物1-17-1
製備1-(4-溴吡啶-2-基)-3-環丙基脲
將200mg 4-溴吡啶-2-胺(1.16mmol，1.0eq.)溶解於2.7mL吡啶中，且用160μL溶解於2.0mL吡啶中之異氰酸酯基環丙烷(2.3mmol，2.0eq.)處理。在室溫下在氬氣氛圍下攪拌3天。在減壓下濃縮反應混合物且粗產物不經進一步純化即使用：334mg，1.3mmol，113%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.38-0.49(m,2H),0.60-0.72(m,2H),2.55-2.63(m,1H),7.17(dd,1H),7.69(br.s.,1H),7.80(s,1H),8.08(d,1H),9.19(br.s.,1H)。
中間物1-18-1
製備(2外消旋)-2-{[(2R)-3-溴-2-甲基丙基]氧基}四氫-2H-哌喃
將5.0g 3-溴-2-甲基丙-1-醇(32.7mmol，1.0eq.)溶解於69mL二氯甲烷中且用3.4mL 3,4-二氫-2H-哌喃(37.6mmol，1.15eq.)及34mg對甲苯磺酸吡啶鎓(0.14mmol，0.004eq.)處理。在室溫下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。用5%碳酸氫鈉溶液處理反應混合物且用此溶液洗滌有機層兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經由塗有聚矽氧之濾紙過濾且在減壓下乾燥，得到95%純之目標化合物，其不經進一步純化即使用：9.3g，37mmol，114%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.97(dd,3H),1.37-1.79(m,6H),1.98-2.12(m,1H),3.23-3.30(m,1H),3.39-3.47(m,1H), 3.50-3.62(m,3H),3.69-3.79(m,1H),4.52-4.61(m,1H)。
實例化合物
實例2-1-1
製備2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇
將177mg N-(3-氯吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-胺1-9-1(0.32mmol，1.0eq.)溶解於8.2mL二氯甲烷中且冷卻至0℃。在0℃下緩慢添加1.0mL三溴硼烷(1M二氯甲烷溶液，1.0mmol，3.2eq.)。當添加所有三溴硼烷時，移除冰浴且在室溫下攪拌混合物72小時。用冰水稀釋反應混合物且添加2莫耳濃度氫氧化鈉溶液直至pH12為止。分離各層且用二氯甲烷萃取水層兩次。藉由急驟層析純化粗產物，得到91%純之目標化合物：26mg，藉由HPLC進一步純化：100%純度，7.9mg，15μmol，12%
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.68(q,2H),4.01(t,2H),4.08(s,3H),4.88(t,1H),5.69(s,2H),6.75-6.90(m,2H),7.27(t,1H),7.50(t,1H),7.85(d,1H),8.26(s,1H),8.40(d,1H),8.43-8.54(m,2H),8.65(s,1H),8.98(d,1H)。
以下實例係根據相同程序自指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-2-1
製備4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-3-甲醯胺
將34mg 4-[(2-{1-[4-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-3-甲醯胺1-10-1(0.049mmol，1.0eq.)溶解於0.5mL二噁烷中。添加49μL鹽酸之二噁烷溶液(4M，0.19mmol，4.0eq.)且在室溫下攪拌混合 物隔夜。用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物且在真空下濾出白色沈澱，用甲醇洗滌且在旋轉蒸發器上乾燥(FC)。分離濾液之各層且用乙酸乙酯萃取水層兩次。使用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在減壓下蒸發濾液。藉由急驟層析純化粗產物(F1)。將FC與F1合併，得到94%純之目標化合物：23mg，0.04mmol，80%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.66(q,2H),3.94-4.08(m,5H),4.86(t,1H),5.69(s,2H),6.77-6.88(m,2H),7.22-7.32(m,1H),7.45-7.54(m,1H),7.78-7.91(m,2H),8.36-8.50(m,3H),8.52(d,1H),8.94(s,1H),9.31(d,1H),12.19(s,1H)。
實例2-3-1
製備3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}丙-1-醇
將160mg 1-9-16 2-[1-(2,6-二氟-4-{3-[(2S)-四氫-2H-哌喃-2-基氧基]丙氧基}苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-5-甲氧基嘧啶-4-胺(0.25mmol，1.0eq.)溶解於4.8mL甲醇中且用19mg對甲苯磺酸單水合物(0.10mmol，0.4eq.)處理。在氬氣氛圍下攪拌隔夜。添加19mg對甲苯磺酸單水合物(0.10mmol，0.4eq.)且在室溫下攪拌三小時。在減壓下乾燥反應混合物。將粗產物溶解於甲醇中用乙酸乙酯處理且形成樹脂。吸出溶劑且在減壓下乾燥樹脂，得到91%純之目標 化合物，其藉由HPLC進一步純化：76mg，95%純度，0.13mmol，52%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.82(五重峰，2H),2.23(s,3H),2.46(s,3H),3.51(q,2H),4.00-4.08(m,5H),4.58(t,1H),5.67(s,2H),6.72-6.82(m,2H),7.18(t,1H),7.42-7.50(m,1H),7.81(d,1H),8.14(s,1H),8.19(s,1H),8.27(s,1H),8.29-8.35(m,2H)。
以下實例根據相同程序自指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例2-4-1製備2-{4-[(3-{4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶- 2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇
作為獲得1-9-29之反應的副產物，分離到所要目標化合物：11.3mg，0.02mmol，3%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.43(s,3H),3.27(s,3H),3.58-3.66(m,2H),4.08-4.18(m,2H),5.70(s,2H),6.75-6.85(m,2H),7.27(t,1H),7.44-7.54(m,1H),7.83(d,1H),8.17-8.23(m,1H),8.26(s,1H),8.53(d,1H),8.89(br.s,1H),11.79(br.s,1H)。在DMSO信號下有一個CH3。
前藥之合成中間物
中間物3-1-1
製備N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯
將214mg 2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇2-1-2(0.41mmol，1.0eq.)溶解於6.8mL DMF及6.6mL二氯甲烷中。隨後添加234mg N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(1.24mmol，3.0eq.)、42mg 4-二甲基胺基吡啶(0.41mmol，1.0eq.)、0.10mL N,N-二異丙基乙胺(1.24mmol，3.0eq.)及103mg 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.54mmol，1.3eq.)。將反應混合物置於超音波浴中15分鐘。再次添加234mg N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(1.24mmol，3.0eq.)、42mg 4-二甲基胺基吡啶(0.41mmol，1.0eq.)、0.10mL N,N-二異丙基乙胺(1.24mmol，3.0eq.)及103mg 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.54mmol，1.3eq.)且繼續再音波處理60分鐘。蒸發反應混合物。獎殘餘物溶解於25ml二氯甲烷中且用5%檸檬酸水溶液洗滌有機層。攪拌此混合物隔夜。分離各層。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，使用耐水濾紙乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到90%純度之目標化合物：133mg，0.17mmol，42%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.20(d,3H),1.29(s,9H),2.45(s,3H),3.92-4.02(m,1H),4.03(s,3H),4.20(d,2H),4.26-4.44(m,2H),5.71(s,2H),6.75-6.87(m,2H),7.22-7.32(m,2H).，7.50(t,1H),7.85(d,1H),7.90(dd,1H),8.15(d,1H),8.29(d,1H),8.35(s,1H),8.49(d,1H),9.29(s,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物3-2-1
製備L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽
將125mg N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯3-1-1(0.16mmol，1.0eq.)溶解於1.3mL二氯甲烷中。添加0.31mL三氟乙酸(4.08mmol，25.0eq.)且在室溫下攪拌混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物。自水凍乾粗產物，得到92%純度之粗產物，其不經進一步純化即使用：203mg，0.26mmol，162%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(d,3H),2.65(s,3H),4.04-4.15(m,4H),4.19-4.30(m,2H),4.38-4.54(m,2H),5.74(s,2H),6.77-6.88(m,2H),7.31(t,1H),7.51(t,1H),7.84(d,1H),8.20-8.39(m,3H),8.46(d,1H),8.52(d,1H),8.60(s,1H),8.79-8.87(m,1H),10.54(s,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物3-3-1
製備N 2,N 6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4- [(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯
將85mg N 2,N 6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸(0.24mmol，1.5eq.)、50mg 1-羥基-1H-苯并三唑水合物(0.33mmol，2.0eq.)及0.11mL N,N-二異丙基乙胺(0.65mmol，4.0eq.)溶解於2.5mL DMF中。之後添加56mg 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.29mmol，1.8eq.)。30分鐘後，將115mg溶解於2.5mL DMF中之L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽3-2-1(1：1)(0.16mmol，1.0eq.)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌隔夜。在真空下蒸發DMF。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用5%檸檬酸水溶液洗滌有機層兩次，且用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。使用耐水濾紙乾燥有機層且在減 壓下蒸發濾液。藉由急驟層析及HPLC純化粗產物，得到98%純度之目標化合物：64mg，0.07mmol，42%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.13-1-54(m,27H),2.43(s,3H),2.77-2.86(m,2H),3.79-3.92(m,1H),4.02(s,3H),4.19(d,5H),5.69(s,2H),6.66-6.89(m,4H),7.25(t,1H),7.48(t,1H),7.78-7.91(m,2H),8.13(d,1H),8.21(d,1H),8.26(s,1H),8.33(s,1H),8.48(d,1H),9.29(s,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物3-4-1
製備N2,N6-雙(第三丁氧基羰基)-D-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯
將399mg 3-2-3 L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯三氟乙酸鹽(1：1)(0.56mmol，1.0eq.)、391mg N2,N6-雙(第三丁氧基羰基)-D-離胺酸(1.13mmol，2.0eq.)、515mg 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓六氟磷酸鹽3-氧化物(1.35mmol，2.4eq.)及490μL N,N二異丙基乙胺(2.8mmol，5.0eq.)在87mL DMF中組合。在氬氣氛圍下攪拌反應混合物兩天。蒸發反應混合物且藉由急驟層析純化粗產物(3.3g)，之後用乙酸乙酯處理。濾出未溶解之沈澱物，得到98%純之目標化合物：310mg，0.33mmol，58%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.11-1.20(m,2H),1.23(d,3H),1.26-1.31(m,2H),1.32(s,9H),1.35(s,9H),1.40-1.58(m,2H),2.79-2.91(m,2H),3.84-3.94(m,1H),4.06(s,3H),4.17-4.25(m,2H),4.25-4.42(m,2H),5.71(s,2H),6.67-6.77(m,2H),6.78-6.84(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.47-7.55(m,1H),7.87(d,1H),8.00-8.10(m, 2H),8.12(d,1H),8.19(d,1H),8.42(s,1H),8.48(d,1H),9.77(s,1H)。
以下中間物根據相同程序由指定起始物質(SM=起始物質)製備：
前藥之實例化合物
實例4-1-1製備L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽
將58.00mg N 2,N 6雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯3-3-1(0.06mmol，1.0eq.)溶解於1.8mL二氯甲烷中。添加0.49mL三氟乙酸(6.32mmol，100.0eq.)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在室溫下在真空中濃縮反應混合物。用乙醚處理殘餘物。立即出現米色沈澱物。在真空下濾出且用乙醚洗滌。由於濾餅中之固體極具吸濕性且立即變為油狀固體，故將濾餅溶解於水中且凍乾：95%純度，50mg，0.05mmol，79%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(d,3H),1.31-1.41(m,2H),1.43-1.58(m,2H),1.63-1.74(m,2H),2.65(s,3H),2.68-2.78(m,2H),3.75(br.s.,1H),4.09(s,3H),4.18-4.25(m,2H),4.28-4.44(m,3H),5.74(s,2H),6.76-6.89(m,2H),7.25-7.36(m,1H),7.47-7.55(m,1H),7.70(br.s,3H),7.83(d,1H),8.11(br.s,3H),8.21-8.29(m,1H),8.46(d,1H),8.52(d,1H),8.60(s,1H),8.77-8.89(m,2H),10.51(s,1H)。
以下實例根據相同程序自指定起始物質(SM=起始物質)製備：
參考化合物之合成中間物
中間物5-1-1
製備N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯
將178mg 2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇實例6-1-1(0.353mmol，1.0eq.)溶解於6mL DMF及6mL二氯甲烷中。隨後添加200mg N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(1.1mmol，3.0eq.)、43mg 4-二甲基胺基吡啶(0.35mmol，1.0eq.)、0.0.37mL N,N-二異丙基乙胺(2.1mmol，6.0eq.)及88mg 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.46mmol，1.3eq.)。將反應混合物置於超音波浴中15分鐘。再次添加200mg N-(第三丁氧基羰基)-L1-丙胺酸(1.1mmol，3.0eq.)、43mg 4-二甲基胺基吡啶(0.35mmol，1.0eq.)及88mg 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.46mmol，1.3eq.)且繼續再音波處理15分鐘。蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於300ml二氯甲烷中且用5%檸檬酸水溶液洗滌有機層。分離各層。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，使用耐水濾紙乾燥且在真空下蒸發。粗產物不經進一步純化即使用。
LC-MS：
滯留時間：0.91min
MS ES+：676[M+H]+
方法7
中間物5-2-1
製備L-丙胺酸2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯與三氟乙酸之鹽
將63.80mg N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯5-1-1(0.09mmol，1.0eq.)溶解於5.0mL二氯甲烷中。添加1.0mL三氟乙酸且在室溫下攪拌混合物30分鐘。在真空下蒸發反應混合物。將粗產物溶解於乙腈中且在真空下蒸發。將粗產物溶解於二氯甲烷及甲醇中。藉由添加乙醚，目標化合物沈澱。濾出，在真空下乾燥且不經進一步純化即使用：97%純度，56mg，0.08mmol，84%。
LC-MS：
滯留時間：0.63min
MS ES+：576[M+H]+
方法7
中間物5-3-1
製備N 2,N 6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-[3,5-二氟-4- ({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯
將397mg N 2,N 6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺酸(1.15mmol，2.0eq.)及0.4mL N,N-二異丙基乙胺(2.29mmol，4.0eq.)溶解於6mL DMF中。之後添加242mg 1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.26mmol，2.2eq.)。30分鐘後，將395.00mg溶解於6mL DMF中之L-丙胺酸2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯三氟乙酸鹽(1：1)5-2-1(0.57mmol，1.0eq.)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌30分鐘。在真空下蒸發DMF。將殘餘物溶解於500mL乙酸乙酯中且用5%檸檬酸水溶液洗滌有機層兩次。使用耐水濾紙乾燥有機層且在減壓下蒸發濾液。藉由急驟層析純化粗產物，得到99%純度之目標化合物：320mg，0.35mmol，61%。
LC-MS：
滯留時間：1.01min
MS ES+：904[M+H]+
方法7
實例5-4-1
製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇
實例6-5-1如WO 2013050438-實例3-1中所述製備
實例5-5-1
製備[2-(2-溴乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
將200mg[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.97mmol，1.0eq.)及388mg四溴甲烷(1.17mmol，1.2eq.)溶解於1.2mL THF中且冷卻至0℃。添加307mg三苯基磷烷(1.17mmol，1.2eq.)。在室溫下攪拌反應混合物3天。添加己烷，形成白色沈澱物，將其濾出。在真空下蒸發濾液，得到粗目標化合物，其不經進一步純化即使用：381mg，1.42mmol，145%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,9H),3.04(q, 2H),3.38(t,2H),3.54(t,2H),3.66(t,2H),6.76(t,1H)。
實例5-6-1
製備(2-{2-[{5-(2-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙氧基}乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]乙氧基}乙基)胺基甲酸第三丁酯
將35mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇5-4-1(0.074mmol，1.0eq.)溶解於0.6mL DMF中。添加31mg碳酸鉀(0.22mmol，3.0eq.)及20mg[2-(2-溴乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯5-5-1(0.074mmol，1.0eq.)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加20mg[2-(2-溴乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯5-5-1(0.074mmol，1.0eq.)，且在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。添加丁酮且用鹽水洗滌有機層。用丁酮萃取水層。用耐水濾紙乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到85%純之目標化合物：20mg，0.03mmol，34%。
滯留時間：1.20min
MS ES+：662.3[M+H]+
方法1
實例5-7-1
製備5-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺與鹽酸之鹽
將20mg{2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯5-6-1(0.03mmol，1.0eq.)溶解於0.1mL二噁烷中。添加0.03mL鹽酸(4M之二噁烷溶液，0.12mmol，4.0eq.)且在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶劑且90%純之粗產物不經進一步純化即使用：20mg，0.03mmol，100%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(t,3H),2.91-3.03(m,2H),3.67-3.77(m,2H),3.88-3.95(m,2H),4.01(q,2H),4.42-4.46(m,2H),5.68(s,2H),6.75-6.82(m,2H),7.18-7.34(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.83(d,1H),8.15(br.s,3H),8.39(d,1H),8.53-8.65(m,3H),8.8l(d,2H),10.62(s,1H),14.98(br.s,1H)。
參考化合物
實例6-1-1
製備2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇
將990mg 2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯6-3-1(1.8mmol，1.0eq.)溶解於5.1mL甲醇中。將803mg氫氧化鋰(34mmol，18.5eq.)溶解於6.5mL水中且添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和氯化銨溶液以中和反應混合物。濾出沈澱物且在50℃下在真空下乾燥。藉由急驟層析純化粗產物，得到分析純目標化合物：650mg，1.29mmol，71%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.60-3.67(m,2H),3.92-4.07(m,5H),4.80-4.94(t,1H),5.65(s,2H),6.74-6.83(m,2H),7.23(t,1H),7.46(t,1H),7.81(d,1H),8.17(d,2H),8.32(s,1H),8.35-8.49(m,3H),9.41(s,1H)。
實例6-2-1
製備L-離胺醯基-L-丙胺酸2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯與三氟乙酸之鹽
將320.00mg N 2,N 6-雙(第三丁氧基羰基)-L-離胺醯基-L-丙胺酸2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯5-3-1(0.34mmol，1.0eq.)溶解於22mL二氯甲烷中。添加5.5mL三氟乙酸且在室溫下攪拌混合物15分鐘。在室溫下在真空下蒸發反應混合物。用100mL乙醚處理殘餘物且傾析出。再次用100mL乙醚消化且傾析出。在高真空下乾燥粗產物且凍乾：312mg，0.33mmol，100%純度，99%。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=8.9(d,1H),8.62(m,3H),8.59(s,1H),8.44(d,1H),8.12(s,3H),7.87(d,1H),7.7(s,3H),7.52(t,1H),7.31(t,1H),6.87(d,2H),5.74(s,2H),4.4(m,1H),4.35-4.3(m,2H),4.22(m,2H),4.1(s,3H),3.75,(m,1H),2.73(m,2H),1.70(q,2H),1.51(q,2H),1.35(m,2H),1.30(d,3H)。
實例6-3-1
製備2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酸乙酯
實例6-3-1如WO 2013050438-實例2-51-1中所述製備
實例6-4-1
製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
實例6-4-1如WO 2013050438-實例2-5-1中所述製備
實例6-5-1
製備5-[({2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}硫代甲醯胺基)胺基]-2-(6-羥基-3-側氧基-3H-二苯并哌喃-9-基)苯甲酸
將14mg 5-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺二鹽酸鹽6-8-1(0.022mmol，1.0eq.)、8.5mg 3',6'-二羥基-5-異硫氰酸酯基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-3-酮(0.022mmol，1.0eq.)及11μL二異丙基乙胺(0.065mmol，3.0eq.)溶解於91μL二氯甲烷中。在室溫下攪拌反應混合物72小時。添加乙酸乙酯及酸性酸水溶液。在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯萃取水層兩次。用鹽水洗滌經合併之有機層，經耐水濾紙乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到97%純之目標化合物：7.5mg，0.01mmol，35%。
滯留時間：1.13min
MS ES+：951.3[M+H]+
方法1
生物研究
可使用以下分析來說明本發明化合物之商業效用。
在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式或以中值形式報導，其中‧平均值(亦稱為算術平均值)表示所得值之總和除以所測試次數，且‧中值表示該組值當以升序或降序排列時的中間數。若資料集中之值的數目為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值的數目為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，生物分析資料代表利用獲自測試一或多個合成批次之資料集所計算之平均值。
前藥之半衰期(表3)對檢驗其生物活性提出了挑戰。Bub1酶活性分析(按照以下生物分析1.0)需要60分鐘之最小反應時間以能夠評定化合物之抑制活性。在此時間期間，在進行分析之pH值7.5下，通常20%至60%之前藥已轉化為其相應藥物。理想的是，在前藥穩定之pH值(例如pH 4)下進行生物分析。在Bub1之情況下此不可行，因為該激酶在此pH值下無活性。或者，需要較短培育時間之分析將能較佳地估計前藥之結合親和力。在本發明中，開發出一種生物分析(5.0)，其使得能夠定量前藥之親和力，其以15分鐘於水性緩衝液中之化合物-酶培育開始。藉由自表3及表4推斷穩定性資料，預期此時測試溶液中所存在之大多數化合物為前藥。
圖1及圖2將生物分析5與生物分析6之結果組合。藥物及前藥隨時間變化之結合親和力以如下形式展示：PIC50以及前藥穩定性，及在僅樣品中存在之藥物負責分析中之活性時預期之PIC50。藉由自此等曲線至時間0(此時樣品中存在100%前藥)推斷pIC50，可推測出藥物及前藥之實際親和力。其次，藉由觀察預期與真實pIC50之間的差值，可關於前藥對所觀察之活性的貢獻進行估計。
此等資料展示前藥為Bub1激酶活性之抑制劑，因此其有助於藉由分析1.0、2.0、3.0及4.0報導之生物活性。
生物分析1.0：
Bub1激酶分析
使用時差式螢光能量轉移(TR-FRET)激酶分析來定量本發明中所述之化合物之Bub1抑制活性，其藉由在Hi5昆蟲細胞中表現的具有N端His6標籤且藉由親和-(Ni-NTA)及尺寸排外層析法純化的人類Bub1之(重組)催化功能域(胺基酸704-1085)量測購自例如Biosyntan(Berlin,Germany)之合成肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(SEQ ID No.1)(C端呈醯胺形式)之磷酸化。
在典型分析中，在相同微量滴定盤內一式兩份地測試11種不同濃度之各化合物(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此目的，藉由將2mM儲備液於透明低容量384孔源微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中連續稀釋(1：3.4)事先製備100倍濃縮的化合物溶液(於DMSO中)，自其中轉移50nL化合物至來自相同供應商之黑色低容量測試微量滴定盤中。隨後，添加2μL Bub1(視酶批次活性而調節Bub1之最終濃度，以便處於分析之線性動態範圍內：典型地使用約200ng/mL)之水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl(pH 7.5)、10mM氯化鎂(MgCl2)、200mM氯化鉀(KCl)、1.0mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mM原釩酸鈉、1%(v/v)甘油、0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma)、1×完全無EDTA蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]至測試盤中之化合物中，且在22℃下培育混合物15分鐘，讓推定之酶-抑制劑複合物在激酶反應開始之前預平衡，該激酶反應係藉由添加3μL腺苷三磷酸(ATP，10μM最終濃度)及肽受質(1μM最終濃度)之1.67倍濃縮的溶液(於分析緩衝液中)來起始。在22℃下 培育所得混合物(5μL最終體積)60分鐘，且藉由添加5μL EDTA水溶液(50mM EDTA，於100mM HEPES(pH 7.5)及0.2%(w/v)牛血清白蛋白中)來終止反應，該EDTA水溶液亦含有TR-FRET偵測試劑(0.2μM抗生蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及1nM抗磷酸化絲胺酸抗體(anti-phosho-Serine antibody)[Merck Millipore，目錄號35-001]及0.4nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，或者可使用來自Cisbio Bioassays之穴狀鋱(Terbium-cryptate)標記之抗小鼠IgG抗體])。在22℃下進一步培育終止反應混合物1小時，以使得肽與偵測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自識別磷酸化絲胺酸殘基的Eu螯合劑-抗體複合物至結合至肽之生物素部分之抗生蛋白鏈菌素-XL665之共振能量轉移來評估產物之量。為此目的，在TR-FRET盤讀取器(例如Rubystar或Pherastar(兩者均來自BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在330-350nm下激勵之後在620nm及665nm下之螢光發射，且將發射之比率(665nm/622nm)作為磷酸化之受質之量的指示。使用高(=不具有抑制劑情況下之酶反應=0%=最小抑制)及低(=不具有酶情況下之所有分析組分=100%=最大抑制)Bub1活性之兩組(典型地32個)對照孔來使資料標準化。藉由將標準化抑制資料擬合4參數對數方程(最小值、最大值、IC50值、Hill；Y=最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50值)Hill))來計算IC50值。
生物分析2.0：
增殖分析：
人類腫瘤細胞最初獲自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)、德國微生物保藏中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，DSMZ，德國微生物和細胞培養物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)或 Epo GmbH Berlin。將培養之HeLa人類子宮頸腫瘤細胞(DSMZ ACC-57)於200μL補充有10%胎牛血清之生長培養基中以每孔3000個細胞之密度塗佈於96孔多孔滴定盤中。24小時之後，用結晶紫將一個盤(零點盤)之細胞染色(參見下文)，同時使用Hewlett-Packard HP D300數位分配器向其他盤之培養基添加多個濃度(0μM，以及在0.001-10μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度調節為0.1%)之測試物質。在測試物質存在下培育細胞4天。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由每量測點添加20μL 11%戊二醛溶液在室溫下固定細胞15分鐘。用水洗滌固定之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100μL 0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。用水洗滌染色之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100μL 10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595nm波長下進行測光法來測定吸光度。藉由將量測值針對零點盤之吸光度值(=0%)及未處理(0μm)細胞之吸光度(=100%)標準化來計算細胞數目之變化(以百分比為單位)。藉助於4參數擬合來測定IC50值。
表1.在HeLa人類子宮頸癌細胞株中評估化合物以展示抗增殖活性。
下表提供本發明實例之生物分析1及2的資料：
生物分析3.0：
增殖分析(HeLa+太平洋紫杉醇)：
將培養之HeLa人類子宮頸腫瘤細胞(DSMZ ACC-57)以每孔3000個細胞之密度塗佈於96孔多孔滴定盤中之200μL補充有10%胎牛血清之生長培養基中。24小時後，用結晶紫將一個盤(零點盤)之細胞染色(參見下文)。用3nM太平洋紫杉醇(Sigma-Aldrich)補充另一培養盤且在37℃下培育細胞。4小時後，使用Hewlett-Packard HP D300數位分配器以各種濃度(0μM，以及在0.001-10μM範圍內；溶劑二甲亞碸之 最終濃度調節為0.1%)添加測試物質。在37℃下，在測試物質存在下再培育細胞92小時。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由每量測點添加20μL 11%戊二醛溶液在室溫下固定細胞15分鐘。用水洗滌固定之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100μL 0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。用水洗滌染色之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100μL 10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595nm波長下進行測光法來測定吸光度。藉由將量測值標準化為零點盤(=0%)之吸光度值及未處理(0μm)細胞(=100%)之吸光度，來計算細胞數目之變化(以百分比為單位)。藉助於4參數擬合來測定IC50值。
生物分析4.1：形成分析
基於細胞之機制分析：藉由抑制Bub1之激酶活性所致之組蛋白2A之磷酸化狀態變化
此分析確定在用諾考達唑(Nocodazole)共處理期間藉由Bub1激酶抑制劑對組蛋白2A磷酸化之抑制。在37℃下將25000個細胞(細胞訂購自ATCC)接種於96孔培養盤中5小時。用諾考達唑(1μg/ml)及不同濃度(3nM至10μM)之測試化合物處理細胞16小時。固定細胞(20分鐘，固定溶液R&D)，用PBS洗滌三次且用Odyssey阻斷緩衝液阻斷，隨後在2-8℃下與針對磷酸化H2A(5μg/ml ABIN482721)之初級抗體一起培育隔夜。洗滌後，歷經1小時添加二次IR染料標記之抗體與細胞染色劑之混合物且再次用PBS洗滌。用LiCor Odyssey紅外線成像儀CLx對於P-H2A在800nm下掃描培養盤，且對於細胞染色劑Draq5/Sapphire在700nm下掃描。僅用諾考達唑處理之細胞的800nm與700nm之商設定為100%，且未處理細胞之800nm與700nm之商設定為0%。結果以反映相較於對照對Bub1激酶活性之抑制百分比之形式給出且根據細胞數標準化。藉助於4參數擬合來測定IC50值。
生物分析4.2：抑止分析
基於細胞之機制分析：藉由抑制Bub1之激酶活性所致的預誘發之磷酸化組蛋白2A之磷酸化狀態的變化
此分析量測Bub1激酶抑制劑對組蛋白2A磷酸化之抑制，該磷酸化藉由用諾考達唑預處理細胞誘發。在37℃下將25000個細胞(細胞訂購自ATCC)接種於96孔培養盤中5小時。用諾考達唑(1μg/ml)處理細胞。16小時後，添加不同濃度(3nM至10μM)測試化合物且再培育細胞1小時。固定細胞(20分鐘，固定溶液R&D)，用PBS洗滌三次且用Odyssey阻斷緩衝液阻斷，隨後在2-8℃下與針對磷酸化H2A(5μg/ml ABIN482721)之初級抗體一起培育隔夜。洗滌後，歷經1小時添加二次IR染料標記之抗體與細胞染色劑之混合物且再次用PBS洗滌。用LiCor Odyssey紅外線成像儀CLx對於P-H2A在800nm下掃描培養盤，且對於細胞染色劑Draq5/Sapphire在700nm下掃描。僅用諾考達唑處理之細胞的800nm與700nm之商設定為100%，且未處理細胞之800nm與700nm之商設定為0%。結果以反映相較於對照對Bub1激酶活性之抑制百分比之形式給出且根據細胞數標準化。藉助於4參數擬合來測定IC50值。
組蛋白H2A為Bub1激酶之直接胞內受質。組蛋白H2A之磷酸化狀態的測定提供Bub1激酶之胞內活性的直接量度。在類似於對於WO 2013050438之化合物所述之生物化學分析中，本發明化合物抑制Bub1激酶活性，其IC50值在奈莫耳範圍中。令人驚訝地，在抑制組蛋白H2A磷酸化方面，現發現本發明化合物抑制胞內Bub1激酶活性比WO 2013050438之化合物強得多。
本發明之化合物提供其他出乎意料之益處，諸如：-在與太平洋紫杉醇組合使用時更有效抑制HeLa人類腫瘤細胞，及/或 -在與太平洋紫杉醇組合使用時藥物間相互作用減少。
生物分析5.0：
平衡探針競爭分析：
本發明中所述之化合物的Bub1結合親和力使用時差式螢光能量轉移(TR-FRET)激酶結合分析定量，其量測人類Bub1之(重組)催化域(胺基酸704-1085)對合成螢光探針5-[({2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}硫代胺甲醯基)胺基]-2-(6-羥基-3-側氧基-3H-二苯并哌喃-9-基)苯甲酸(6-5-1)之置換。使酶與N端6XHis/AviTag®序列一起於Hi5昆蟲細胞中表現，藉由親和力-(Ni-NTA)及尺寸排阻層析純化且使用市售套組(Avidity)進行離體位點特異性生物素標記。探針6-5-1自身抑制Bub1之激酶活性，IC50值為20.8nM。
在典型分析中，在相同微量滴定盤內一式兩份地測試11種不同濃度之各化合物(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及20μM)。為此目的，藉由將新鮮製備之2mM儲備液於透明低容量384孔源微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中連續稀釋(1：3.4)製備100倍濃縮之化合物溶液(於DMSO中)，自其中轉移50nl化合物至來自相同供應商之黑色低容量測試微量滴定盤中。隨後，將2μL含有經生物素標記之Bub1(Bub1之最終濃度視酶批次之活性而調節以便處於分析之線性動態範圍內：通常使用約200pM)及1nM抗生蛋白鏈菌素鋱穴狀合物(Cisbio，第610SATLB號)於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 7.5，200mM氯化鉀(KCl)、1.0mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1mM原釩酸鈉、1%(v/v)甘油、0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.005%(v/v)Triton X-100(Sigma)]中的溶液添加至測試盤中之化合物中，且在22℃下培育混合物15分鐘以在探針競爭反應開始前使假定之酶抑制劑複合物預平 衡，該探針競爭反應藉由添加3μL 1.67倍濃縮之6-5-1之溶液(於分析緩衝液中)(最終濃度：1.5nM)開始。在22℃下培育所得混合物(5μL最終體積)0、15、30、60、120、240及1440分鐘。在各時間點後，量測自抗生蛋白鏈菌素Tb穴狀合物至6-5-1之3',6'-二羥基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,9'-二苯并哌喃]-3-酮部分的共振能量轉移以定量藉由測試化合物置換之螢光探針之量。為此目的，在Pherastar FS TR-FRET盤讀取器(BMG Lab technologies,Offenburg,Germany)中量測在330-350nm下激發後在520nm及490nm下之螢光發射，且將發射之比率(520nm/490nm)視為Bub1/6-5-1平衡複合物之量的指示。使用高(=不具有抑制劑之酶反應=0%=最小抑制)及低(=不具有酶之所有分析組分=100%=最大抑制)Bub1活性之兩組對照孔對資料進行標準化。藉由將標準化抑制資料擬合4參數對數方程式(最小值、最大值、IC50、Hill；Y=Max+(Min-Max)/(1+(X/IC50)Hill))計算IC50值。
生物分析6.0：
於各種pH值下之緩衝液中的穩定性(HPLC偵測)
將0.3mg測試化合物溶解於0.1二甲亞碸及0.4ml乙腈中。為完全溶解，將具有樣品溶液之HPLC小瓶音波處理約20秒。隨後，添加1.0ml個別緩衝溶液且再次於超音波浴中處理樣品。
所用緩衝溶液：
pH 4.0：Fluka緩衝液，訂購號33643(11.76g檸檬酸、2.57g氯化鈉及2.72g氫氧化鈉)
pH 7.4：90g氯化鈉、13.61g磷酸二氫鉀及83.35g 1M氫氧化鈉溶液用Millipore水補足至1L，隨後1：10稀釋。
在不同時間(0小時、1小時、2小時、4小時及24小時)在37℃下藉由HPLC分析樣品溶液之10μl部分。使用峰面積(%)進行定量。
HPLC方法：
Agilent 1100，其具有DAD(G1315B)、二元泵(G1312A)、自動進樣器(G1329A)、管柱烘箱(G1316A)、恆溫器(G1330B)；管柱：Kromasil 100 C18，250mm×4mm，5μm；管柱溫度：37℃；溶離劑A：水+5毫升過氯酸/公升，溶離劑B：乙腈。
梯度：
0分鐘98% A，2% B→0-3.0分鐘85% A，15% B→3.0-8.0分鐘50% A，50% B→8.0-16.0分鐘50% A，50% B→16.0-20.0分鐘10% A，90% B→20.0-21.010% A，90% B→21.0-24.0分鐘98% A，2% B→24.0-25.0分鐘98% A，2% B；流速：1.5ml/min；UV偵測：210nm。
不同時間之峰面積相對於起始時間之峰面積的比率展示於表3中以用於代表性實例：
生物分析7.0：
與太平洋紫杉醇之藥物間相互作用可能性的評估
為評估測試化合物在活體內與太平洋紫杉醇之藥物間相互作用可能性，向NMRI裸鼠之尾部靜脈注射8mg/kg太平洋紫杉醇一次。之後立即藉由管飼法向小鼠投與50mg/kg測試化合物。注射太平洋紫杉醇後1、3、7及24小時斷頭術後，自小鼠採集血液。測試化合物及太平洋紫杉醇之血漿濃度分別藉由LC/MSMS測定。比較太平洋紫杉醇單一處理組、測試化合物單一處理組及組合處理組之資料以評估藥物間相互作用可能性。
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 苯甲基取代吲唑
<130> BHC143033 WO
<150> EP15176903.1
<151> 2015-07-15
<150> EP14185604.7
<151> 2014-09-19
<160> 1
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 合成生物體
<400> 1

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，或，V及Y表示N，且W及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-及(C3-C6環烷基)-(C1-C3烷基)-，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)，-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8， 該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4，該等C2-C6羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、-(CH2)3CH3(正白胺酸)、-C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(苯丙胺酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、-CH2OH(絲胺酸)、-(CH2)2OH(高絲胺酸)、-C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、- CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、-(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、-CH2SH(半胱胺酸)、-(CH2)2SH(高半胱胺酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、-CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及-(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C3-C4環烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-及(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8， 該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4，該等C2-C6羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示氫(甘胺酸)或選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-CH2C(H)(CH3)2(白胺酸)、-C(H)(CH3)CH2CH3(異白胺酸)、-(CH2)3CH3(正白胺酸)、-C(CH3)3(2-第三丁基甘胺酸)、苯甲基(苯丙胺酸)、4-羥基苯甲基(酪胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)、-(CH2)2C(H)(OH)CH2NH2(羥基離胺酸)、-CH2OH(絲胺酸)、-(CH2)2OH(高絲胺酸)、-C(H)(OH)CH3(蘇胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)、-(CH2)3N(H)C(=O)NH2(瓜胺酸)、-CH2C(=O)NH2(天冬醯胺)、- CH2C(=O)OH(天冬胺酸)、-(CH2)2C(=O)OH(麩胺酸)、-(CH2)2C(=O)NH2(麩醯胺酸)、-CH2SH(半胱胺酸)、-(CH2)2SH(高半胱胺酸)、-(CH2)2SCH3(甲硫胺酸)、-CH2SCH3(S-甲基半胱胺酸)、(1H-咪唑-4-基)甲基-(組胺酸)、(1H-吲哚-3-基)甲基-(色胺酸)、-CH2NH2(2,3-二胺基丙酸)及-(CH2)2NH2(2,4-二胺基丁酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)、-N(H)C(=O)H、-N(H)C(=O)-(C1-C3羥基烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-N(H)C(=O)-苯基、-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)、-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)-(C3-C4環烷基)及-N(H)C(=O)N(H)R8，該-N(H)C(=O)-苯基視情況在該苯基環處經選自以下之取 代基相同或不同地取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、C3-C4環烷基及C3-C4環烷氧基，該-N(H)C(=O)-(C3-C4環烷基)視情況在該C3-C4環烷基環處經選自以下之取代基取代：氟、氯、三氟甲基及甲氧基，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4，該C2-C6羥基烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，其中C2-C6烷基視情況經一個、兩個或三個選自以下之鹵素原子取代：氟及氯，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)、-C(H)(CH3)2(纈胺酸)、-(CH2)2CH3(正纈胺酸)、-(CH2)3NH2(鳥胺酸)、-(CH2)4NH2(離胺酸)及-(CH2)3N(H)C(=NH)NH2(精胺酸)，R8表示氫或選自以下之基團：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C2-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C3烷基)-，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物， 其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示C1-C3烷基，R2彼此獨立地表示鹵素或選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基及-N(H)C(=O)-(C1-C3烷基)，R3表示選自以下之基團：C2-C6羥基烷基及R4，R4表示-(C2-C6烷基)-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5及R7彼此獨立地表示選自以下之基團：-CH3(丙胺酸)及-(CH2)4NH2(離胺酸)，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示甲基，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基、甲氧基及-N(H)C(=O)-CH3， R3表示選自以下之基團：-(CH2)2OH及R4，R4表示-(CH2)2-OC(=O)-C(H)(R5)-N(H)C(=O)-C(H)(R7)-NH2，R5表示-CH3(丙胺酸)，R7表示-(CH2)4NH2(離胺酸)，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其中V、W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，其中V、W、Y及Z中之一者表示CR2，或，V表示N，且W、Y及Z彼此獨立地表示CH或CR2，R1表示甲基，R2彼此獨立地表示氟、氯或選自以下之基團：甲基、環丙基、二氟甲基、甲氧基、-N(H)C(=O)-CH3、-N(H)C(=O)-環丙基及-N(H)C(=O)N(H)-環丙基，R3表示-(CH2)2OH基團，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其選自由以下組成之群：2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇， 2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-(4-{[3-(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-3,5-二氟苯氧基)乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-環丙基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(嘧啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三 氟乙酸之鹽，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺，1-環丙基-3-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}脲，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，(2R)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，(2R)-3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}-2-甲基丙-1-醇， N-[4-({2-[1-(2,6-二氟-4-{[(2R)-3-羥基-2-甲基丙基]氧基}苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，(2R)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，2-{4-[(3-{4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，D-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，D-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，及L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  8. 如請求項1至7中任一項之式(I)化合物，其選自由以下組成之群：2-{4-[(3-{4-[(3-氯吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶- 2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}乙醯胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-(4-{[3-(4-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]胺基}-5-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]甲基}-3,5-二氟苯氧基)乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-環丙基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-5-醇2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(嘧啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基 吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，N-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}環丙烷甲醯胺，1-環丙基-3-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥基乙氧基)苯甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]吡啶-2-基}脲，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，(2R)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，(2R)-3-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，N-[4-({2-[1-(2,6-二氟-4-{[(2R)-3-羥基-2-甲基丙基]氧基}苯甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2-基]乙醯胺，(2R)-3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)胺 基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙-1-醇，3-{3,5-二氟-4-[(3-{5-甲氧基-4-[(2-甲基吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}丙-1-醇，2-{4-[(3-{4-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，D-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽及L-離胺醯基-L-丙胺酸2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-氟吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙酯與三氟乙酸之鹽，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  9. 一種製備通式(Ia)化合物之方法，該方法包含如下步驟：使通式(1-9)之中間化合物： 其中R1、V、W、Y及Z如請求項1至8中任一項所定義，且R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌 喃基，與脫除保護劑反應，諸如脫烷基化劑，例如三氯化硼，從而得到通式(Ia)化合物： 其中R1、V、W、Y及Z如請求項1至8中任一項所定義。
  10. 一種製備通式(Ib)化合物之方法，該方法包含如下步驟：使通式(1-20)之中間化合物： 其中R1、R5、R7、V、W、Y及Z如請求項1至8中任一項所定義，且PG表示胺基保護基，諸如茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基，與布朗斯特酸，諸如三氟乙酸反應，從而得到通式(Ib)化合物： 其中R1、R5、R7、V、W、Y及Z如請求項1至8中任一項所定義。
  11. 一種如請求項1至8中任一項之通式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疾病。
  12. 如請求項11之通式(I)化合物之用途，其中該疾病為過度增生性疾病及/或對誘導細胞死亡具反應性之病症。
  13. 如請求項12之通式(I)化合物之用途，其中該過度增生性疾病及/或對誘導細胞死亡具反應性之病症為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  14. 如請求項13之通式(I)化合物之用途，其中該過度增生性疾病為子宮頸癌。
  15. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之通式(I)化合物以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或助劑。
  16. 如請求項15之組合物，其用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  17. 一種組合，其包含一或多種第一活性成分，其選自如請求項1至8中任一項之通式(I)化合物；及一或多種第二活性成分，其選自化學治療抗癌劑及標靶特異性抗癌劑。
  18. 一種式(1-9)化合物， 其中R1、V、W、Y及Z如請求項1至8中任一項所定義，且R9表示甲基或乙基或醇保護基，諸如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基或四氫哌喃基。
  19. 一種式(1-20)化合物， 其中R1、R5、R7、V、W、Y及Z如請求項1至8中任一項所定義，且PG表示胺基保護基，諸如茀基甲氧基羰基、苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或第三丁氧基羰基。
  20. 一種如請求項18所定義之式1-9化合物之用途，其係用於製備通式(Ia)化合物 其中R1、V、W、Y及Z如請求項1至8中任一項所定義。
  21. 一種如請求項19所定義之式1-20化合物之用途，其係用於製備通式(Ib)化合物 其中R1、R5、R7、V、W、Y及Z如請求項1至8中任一項所定義。
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