JP5536876B2 - チアゾール誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用 - Google Patents

チアゾール誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、特定のチアゾール誘導体、並びにヒト及び他の哺乳動物の末梢血管、内臓、肝及び腎血管、心臓血管及び脳血管の疾患及び血栓症を含む血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防における、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての、それらの使用に関する。
止血は血管系における血液の流動性を維持するための自然平衡であると考えられ、血管の傷害による過剰な血液損失を、固形の血餅を急速に形成することにより防ぐ。血管損傷後、血管の収縮と血小板粘着が急速に起こり、続いて血小板の凝集、凝固カスケードの活性化が起こり、最後に線溶系の活性化も起こる。止血異常は過剰の出血及び血栓症を招き、いずれも生命に関わる状態である。
一連の抗血小板剤が過去数年以上前から、異なる作用メカニズムに基づいて開発されてきた。抗血小板療法において最も広く使用される薬剤はアスピリンであるが、これはシクロオキシゲナーゼ−１を不可逆的に阻害し、それによってトロンボキサン経路に影響を及ぼす。必ずしも最適の効果を示すわけではないが、アスピリンによる治療は標準的療法であり、これに対し新しい治療剤が比較され、評価される。
ホスホジエステラーゼ阻害剤であるジピリダモール及びシロスタゾール並びにビタミンＫ拮抗剤（ワルファリン）のような他の薬剤が市販されているが、そのような薬剤として要求される全ての好ましい特徴を示していない。静脈投与でき、血小板凝集を阻止する３種の有力なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体拮抗剤（アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、エプティフィバタイド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、及びチロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ））が市場で利用可能である。そのほか、いくつかの経口活性なＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤（例えば、シブラフィバン（ｓｉｂｒａｆｉｂａｎ）、ゼミロフィバン（ｘｅｍｉｌｏｆｉｂａｎ）又はオルボフィバン（ｏｒｂｏｆｉｂａｎ））はこれまでのところ臨床的開発に成功していない。
アデノシン ５’−ジホスフェート（ＡＤＰ）が血小板活性化と凝集における主要なメディエーターであり、２つの血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２と干渉する。
血小板ＡＤＰ受容体の拮抗剤が知られており、血小板凝集を阻害し、抗血栓作用を示す。これまでに知られている最も効果的な拮抗剤は、チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）及びＣＳ−７４７のようなチエノピリジン類であり、臨床的に抗血栓剤として使用されてきた。これらの薬剤は、それらの活性な代謝物によって、不可逆的にＡＤＰ受容体のサブタイプＰ２Ｙ１２を阻害する。
ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ（カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ））又はＡＺＤ６１４０のようないくつかのＰ２Ｙ１２拮抗剤は臨床研究の段階に達している。これらの阻害剤は、選択的血小板ＡＤＰ受容体拮抗剤であり、ＡＤＰ−依存性血小板凝集を阻害し、インビボで有効である。
ピペラジノ−カルボニルメチルアミノカルボニル−ナフチル又は−キノリル誘導体が、ＡＤＰ受容体拮抗剤として、国際公開公報第０２／０９８８５６号及び国際公開公報第０４／０５２３６６号に記載されている。
国際公開公報第０６／１１４７７４号は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤としての２−フェニル−４−（カルボニルメチルアミノカルボニル）−ピリミジン誘導体を記述する。２−アミノカルボニル−ピリジン誘導体がＷＯ０８／０４４２１７に記載されている。
本発明の記載
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
１）本発明は、第一に式Ｉの化合物及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0005536876
式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し；
Ｙは結合を表し、かつＺは水素を表すか；又は
Ｙは（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺは水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２又はフェニルを表し、当該フェニルは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２で置換され；
Ｗは、
Figure 0005536876
から選択される基を表し；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたフェニル；アルキル−基が１個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されたヘテロシクリル；２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐ−１−ｙｌ）（特に（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル）を表し；
Ｒ３は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフェノキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；フェニル；又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノを表し；
Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−を表し；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。二重結合上の置換基は、特に断らない限り、（Ｚ）−配置で存在してもよく、又は（Ｅ）−配置で存在してもよい（好ましくは、（Ｅ）−配置）。
式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体拮抗剤である。したがって、それらは治療法（併用療法を含む）に有用であり、血小板活性化、凝集、及び脱顆粒の阻害剤として、血小板乖離の促進剤として、又は抗血栓剤として広く使用される。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
Ｒ２がハロゲンを表す場合には、この用語は、好ましくは塩素又は臭素を表し、より好ましくは塩素を表す。
Ｒ４がハロゲンを表す場合には、この用語は、好ましくは塩素又は臭素を表し、より好ましくは臭素を表す。
ハロゲンがフェニルに、又はアリール基に結合している場合は、この用語は、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を表し、より好ましくはフッ素を表す。
−「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせて使用する場合も、１から６個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ブチル、２−メチル−ブチル、３−メチル−ブチル、１，１−ジメチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ペンチル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、１−エチル−ブチル、２−エチル−ブチル、１，１−ジメチル−ブチル、１，２−ジメチル−ブチル、２，２−ジメチル−ブチル、１，３−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、１，１，２−トリメチル−プロピル、１，２，２−トリメチル−プロピル、１−エチル−１−メチル−プロピル及び１−エチル−２−メチル−プロピルを含む。アルキル基は、未置換であってもよく、又は、明示的に定義するように置換されていてもよい。
Ｒ２が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。好ましい例は、メチル、エチル及びｎ−プロピルである。より好ましくは、エチル及びｎ−プロピルである。上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で（そして好ましくは、メトキシ及び−ＣＯＯＨで）置換される。
Ｒ２が「１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたヘテロシクリル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。好ましい例は、メチル及びエチルである。より好ましくはメチルである。
Ｒ３が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されたアリール」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。好ましい例は、メチル及びエチルである。より好ましくはメチルである。
Ｒ４が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。好ましい例は、メチル、エチル及びｎ−プロピルである。より好ましくは、エチル及びｎ−プロピルである。上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で（そして好ましくは、メトキシ及び−ＣＯＯＨで）置換される。
Ｒ５が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。
Ｒ６が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。好ましい例は、メチル及びエチルである。より好ましくはエチルである。
Ｒ６が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−」を表す場合には、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルという用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。好ましい例は、メチル及びエチルである。より好ましくはメチルである。
Ｒ８が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。好ましい例はメチル及びエチルである。より好ましくはエチルである。
Ｒ９が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。好ましい例は、メチル及びエチルである。
−Ｙにおいて使用される「（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイル」という用語は、置換基Ｚに結合し、かつ式Ｉで表される分子の残りのアミノ酸部分のα−炭素原子に結合する１〜３個の炭素原子を含む炭素鎖を意味する。各々の２つの基は、アルカンジイル基の同一の又は異なる炭素原子に結合してもよい。（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイル基の好ましい例は、メタンジイル、エタン−１，２−ジイル及びプロパン−２，２−ジイルである。より好ましくは、メタンジイル及びエタン−１，２−ジイルである。最も好ましくはメタンジイルである。
−「アルケニル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルケニル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルケニル基を意味する。例えば、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の代表的な例は、ビニル、アリル、２−メチル−プロペニル及びブテニルを含む。アルケニル基は、未置換であってもよく、又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
Ｒ２が「（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基を意味する。好ましい例は、ビニル及びアリルである。上記の（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で（そして好ましくは、メトキシ及び−ＣＯＯＨで）置換される。ビニル基は、最も好ましくは、２−位において−ＣＯＯＨで置換され；アリル基は、最も好ましくは、３−位においてメトキシで置換される。
Ｒ４が「（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基を意味する。好ましい例は、ビニル及びアリルである。上記の（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル基は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＲ９で（そして好ましくは、メトキシで）置換される。ビニル基は、最も好ましくは、２−位において−ＣＯＯＲ９で置換され；アリル基は、最も好ましくは、３−位においてメトキシで置換される。
−「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む本明細書の前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１−メチル−ブトキシ、２−メチル−ブトキシ、３−メチル−ブトキシ、１，１−ジメチル−プロポキシ、１，２−ジメチル−プロポキシ、２，２−ジメチル−プロポキシ及びｎ−ヘキシルオキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ）を含む。
Ｒ１が「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ及びｎ−ヘキシルオキシである。より好ましくはエトキシ及びｎ−ブトキシであり、最も好ましくはｎ−ブトキシである。
Ｒ１が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、エトキシ及びｎ−ブトキシである。より好ましくはｎ−ブトキシである。
Ｒ２が「１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、メトキシ及びエトキシである。より好ましくはメトキシである。
Ｒ２が「１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、メトキシ及びエトキシである。より好ましくはメトキシである。
Ｒ２が「１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、メトキシ及びエトキシである。より好ましくはメトキシである。
Ｒ２が「１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたヘテロシクリル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、メトキシ及びエトキシである。より好ましくはメトキシである。
Ｒ３が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたアリール」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、メトキシ及びエトキシである。より好ましくはメトキシである。
Ｒ４が「１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、メトキシ及びエトキシである。より好ましくはメトキシである。
Ｒ４が「１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル」を表す場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、メトキシ及びエトキシである。より好ましくはメトキシである。
Ｒ６が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−」を表す場合には、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシという用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。好ましい例は、メトキシ及びエトキシである。より好ましくはエトキシである。
−「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせて使用される場合も、本明細書の前記部分で定義した１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基により置換されたアミノ基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ基の代表的な例は、メチル−アミノ、エチル−アミノ、ｎ−プロピル−アミノ、イソ−プロピル−アミノ、ｎ−ブチル−アミノ、イソ−ブチル−アミノ、ｓｅｃ−ブチル−アミノ及びｔｅｒｔ−ブチル−アミノを含む。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ基は、未置換であっても、又は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分において、１個の置換基により明示的に定義するように置換されていてもよい。
Ｒ２が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ基を意味する。好ましい例は、メチル−アミノ、エチル−アミノ及びｎ−プロピル−アミノである。より好ましくは、エチル−アミノ及びｎ−プロピル−アミノである。上記の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ基の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で（そして好ましくは、ヒドロキシ、メトキシ又は−ＣＯＯＨで）置換されていてもよい。
−「ジ−アルキル−アミノ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせて使用される場合も、本明細書の前記部分で定義した２個のアルキル基により置換されたアミノ基を意味し、当該２個のアルキル基は、それぞれ１〜６個の炭素原子を含み、そして同一であっても、異なっていてもよい。「ジ−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル−アミノ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、本明細書の前記部分で定義した２個の（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基により置換されたアミノ基を意味し、当該２個の（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基は、同一であっても、異なっていてもよい。ジ−アルキル−アミノ基の代表的な例は、ジ−メチル−アミノ、エチル−メチル−アミノ、メチル−ｎ−プロピル−アミノ、メチル−イソ−プロピル−アミノ、ｎ−ブチル−メチル−アミノ、イソ−ブチル−メチル−アミノ、ｓｅｃ−ブチル−メチル−アミノ、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミノ、メチル−ｎ−ペンチル−アミノ、ｎ−ヘキシル−メチル−アミノ、ジ−エチル−アミノ、エチル−ｎ−プロピル−アミノ、エチル−イソ−プロピル−アミノ、ｎ−ブチル−エチル−アミノ、イソ−ブチル−エチル−アミノ、ｓｅｃ−ブチル−エチル−アミノ、ｔｅｒｔ−ブチル−エチル−アミノ、エチル−ｎ−ペンチル−アミノ及びｎ−ヘキシル−エチル−アミノを含む。
Ｒ２が「ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、当該２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、同一であっても、異なっていてもよい。好ましい例は、ジ−メチル−アミノ、エチル−メチル−アミノ、メチル−ｎ−プロピル−アミノ及びｎ−ブチル−メチル−アミノである。より好ましくはｎ−ブチル−メチル−アミノである。
Ｒ４が「ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノ」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義した２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、当該２個の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、同一であっても、異なっていてもよい。好ましい例は、ジ−メチル−アミノ、エチル−メチル−アミノ、メチル−ｎ−プロピル−アミノ、ｎ−ブチル−メチル−アミノ、メチル−ｎ−ペンチル−アミノ及びｎ−ヘキシル−メチル−アミノである。より好ましくはｎ−ヘキシル−メチル−アミノである。
−Ｒ７において使用される「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−」という用語は、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−基であって、１個の水素原子が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−」基で置換され、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語が、本明細書の前記部分で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−基を意味する、当該（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−基を意味する。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−基の炭素原子のうち、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２基の窒素原子と同じ炭素原子に結合する。（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−基の好ましい例は、メトキシカルボニル−メチル、１−メトキシカルボニル−エチル、エトキシカルボニル−メチル及び１−エトキシカルボニル−エチルである。より好ましくは１−エトキシカルボニル−エチルである。
−「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又はいかなる組み合わせで使用される場合も、フェニル（好ましい）又はナフチルを意味する。アリール基は、未置換であっても、又は１若しくは２個の置換基により置換されていてもよく（好ましくは、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、ハロゲン（好ましい）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフェノキシからなる群より独立に選択される。例は、フェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル及び２−フェノキシフェニルである。好ましい例は、フェニル及び４−フルオロフェニルである。最も好ましくはフェニルである。
−「ヘテロシクリル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わせの場合も、硫黄、酸素及び窒素（好ましくは、酸素及び窒素）から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、４−〜６−員の飽和単環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、オクセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル及びジオキサニルである。ヘテロシクリル基は、未置換であってもよく、又は明示的に定義するように置換されていてもよい。
Ｒ２が「ヘテロシクリル」を表す場合には、この用語は、本明細書の前記部分で定義したヘテロシクリル基を意味する。ヘテロシクリル基は、未置換であっても、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシに置換されていてもよい。好ましい例は、ピロリジニル、３−メトキシ−ピロリジニル（特に、（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジニル）、４−メチル−ピペラジニル及びモルフォリニルである。より好ましくは、ピロリジニル及び（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジニルである。
本明細書において、破線は、記載した基の結合点を示す。例えば、下記の基は、
Figure 0005536876
２−フェニル−チアゾール−４−イル基である。
さらに、以下の段落では、種々の他の用語を定義をする。当該定義は、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、明細書及び請求の範囲を通して一律に適用される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
本明細書で用いられる「室温」という用語は、約２５℃の温度を意味する。
温度に関して使用されていない場合、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語（又はその代わりの「およそ」という用語）は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語（又はその代わりの「およそ」という用語）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
２） 本発明のさらなる態様は、式ＩＰの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関し、
Figure 0005536876
式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
Ｙは結合を表し、かつＺは、水素を表すか；又は
Ｙは（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺは、水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ５、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２で置換されたフェニルを表し；
Ｗは、
Figure 0005536876
から選択される基を表し；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたフェニル；アルキル−基が１個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで置換されたヘテロシクリル；又は２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル（特に、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル）を表し；
Ｒ３は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフェノキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；フェニル；又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノを表し；
Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−を表し；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
３） 本発明のさらなる態様は、態様１）又は２）のいずれか１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関し、式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
Ｙは結合を表し、かつＺは水素を表すか；又は
Ｙは（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺは水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ５を表し；
Ｗは、Ｇ１又はＧ２から選択される基を表し；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたフェニル；，アルキル−基が１個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されたヘテロシクリル；又は２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル（特に、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル）を表し；
Ｒ３は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフェノキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；フェニル；又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノを表し；
Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
４） 本発明のさらなる態様は、態様１）又は２）のいずれか１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関し、式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
Ｙは（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２により置換されたフェニルを表し；
Ｗは、Ｇ１又はＧ２から選択される基を表し；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたフェニル；アルキル−基が、１個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されたヘテロシクリル；又は２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル（特に、（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル）を表し；
Ｒ３は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフェノキシからなる群より独立に選択され；
Ｒ４は、ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ，又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；フェニル；又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−を表し；
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
５） 本発明のさらなる態様は、態様１）又は２）のいずれか１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関し、式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
Ｙは（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２で置換されたフェニルを表し；
Ｗは、Ｇ１又はＧ２から選択される基を表し；
Ｒ２は、水素；フェニル；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒ３は、未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたアリールを表し；
Ｒ４は、ハロゲン又はフェニルを表し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−を表し；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−を表し；
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
６） 本発明のさらなる態様は、態様１）又は２）のいずれか１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関し、式中、
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
Ｙは（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイル（好ましくはメタンジイル）を表し、かつＺは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を表すか、又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたフェニルを表し；
Ｗは基Ｇ１を表し；
Ｒ２は、水素；フェニル；又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノを表し；
Ｒ３は、未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたフェニルを表す。
７） 本発明のさらなる態様は、式ＩＳＴ１に示す配置を有する、態様１）〜６）のいずれか１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
Figure 0005536876
８） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がエトキシ又はｎ−ブトキシ（好ましくはｎ−ブトキシ）を表す、態様１）〜７）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
９） 本発明のさらなる態様は、Ｙが結合を表し、かつＺが水素を表す、態様１）、２）、３）、７）又は８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１０） 本発明のさらなる態様は、Ｙが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺがヒドロキシ又は−ＣＯＯＨを表す、態様１）、２）、３）、７）又は８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１１） 本発明のさらなる態様は、Ｙがメタンジイルを表し、かつＺがヒドロキシを表す、態様１）、２）、３）、７）又は８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１２） 本発明のさらなる態様は、Ｙがエタン−１，２−ジイルを表し、かつＺが−ＣＯＯＨを表す、態様１）、２）、３）、７）又は８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１３） 本発明のさらなる態様は、Ｙが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２により置換されたフェニルを表す、態様１）、２）、４）、５）、７）又は８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１４） 本発明のさらなる態様は、Ｙが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイル（好ましくはメタンジイル）を表し、かつＺが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２又は−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２を表すか、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２により置換されたフェニルを表す、態様１）、２）、４）、５）、７）又は８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１５） 本発明のさらなる態様は、Ｙが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイル（好ましくはメタンジイル）を表し、かつＺが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を表すか又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２により置換されたフェニルを表す、態様１）、２）又は４）〜８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１６） 本発明のさらなる態様は、Ｙがメタンジイルを表し、かつＺが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を表す、態様１）、２）又は４）〜８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１７） 本発明のさらなる態様は、Ｙがメタンジイルを表し、かつＺが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２により置換されたフェニル（好ましくは当該フェニル基にパラ位で結合する。）を表す、態様１）、２）又は４）〜８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１８） 本発明のさらなる態様は、Ｗが基Ｇ１を表す、態様１）〜１７）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
１９） 本発明のさらなる態様は、Ｗが基Ｇ２を表す、態様１）〜５）又は７）〜１７）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２０） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素；ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＨにより置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；フェニル；アルキル−基が１個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＨにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されたヘテロシクリル；又は（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル；を表す、態様１）〜４）又は７）〜１８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２１） 本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が、水素；ハロゲン（好ましくは塩素又は臭素）；１個のメトキシ又は−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはエチル又はｎ−プロピル）；１個のメトキシ又は−ＣＯＯＨにより置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル（好ましくはビニル）；フェニル；アルキル−基が１個のヒドロキシ、メトキシ又は−ＣＯＯＨ（好ましくはヒドロキシ又はメトキシ）により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ（好ましくはｎ−ブチル−メチル−アミノ）；未置換であるか、又は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはメチル）若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（好ましくはメトキシ）により置換されたヘテロシクリル（好ましくはピロリジニル、ピペラジニル又はモルフォリニル）；又は（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル；を表す、態様１）〜４）又は７）〜１８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２２） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、水素；フェニル；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；又は、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたヘテロシクリル；を表す、態様１）〜５）又は７）〜１８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２３） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が、水素；フェニル；又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；を表す、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２４） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素を表す、態様１）〜１８）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２５） 本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、未置換であるか、又は１個のハロゲン（好ましくはフッ素）により置換されたアリール（好ましくはフェニル）を表す、態様１）〜２４）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２６） 本発明のさらなる態様は、Ｒ３がフェニルを表す、態様１）〜２４）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２７） 本発明のさらなる態様は、Ｒ４がハロゲン（好ましくは臭素）又はフェニルを表す、態様１）〜５）、７）〜１７）、１９）、２５）又は２６）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２８） 本発明のさらなる態様は、Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくはエチル）、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−又はＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−を表す、態様１）、２）、４）、５）、７）、８）、１３）、１４）又は１８）〜２７）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
２９） 本発明のさらなる態様は、Ｒ７がＣＨ３ＣＨ２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−を表す、態様１）、２）、４）、５）、７）、８）、１３）、１４）又は１８）〜２７）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３０） 本発明のさらなる態様は、Ｒ８がエチルを表す、態様１）、２）、４）、５）、７）、８）、１３）、１４）又は１８）〜２７）の１つに従う式Ｉのチアゾール誘導体、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
３１） 態様ｉ）に定義した式Ｉの好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択される：
４−｛２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−［（Ｓ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−クロロ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−モルフォリン−４−イル−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロペニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−［（Ｒ）−２−｛［５−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（（Ｒ）−２−｛［５−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−２−［（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛２−［（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（２−メトキシカルボニル−エチル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−｛（Ｒ）−３−［ビス−（アセトキシメトキシ）−ホスフォリル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−（Ｒ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
４−｛（Ｒ）−３−［ビス−（エトキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスフォリル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（ヘキシル−メチル−アミノ）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
４−（２−｛［５−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；及び
４−（２−｛［５−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。上記のいずれの化合物のいずれの立体中心も、明示的に帰属されていない場合は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよいこと；明示的に帰属されていない場合は、上記のいずれの化合物のいずれの二重結合も、（Ｅ）−配置にあってもよく、又は（Ｚ）−配置にあってもよいことがよく理解されるべきである。
３２） 本発明のさらなる目的は、医薬としての、上記態様１）〜３１）の１つに定義した、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
３３） 従って、本発明は、上記態様１）〜３１）の１つに従う少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。特に、本発明は、少なくとも一つの式Ｉの化合物及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」 ［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を参照されたい）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
３４） 上記態様１）〜３１）に定義した式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、以下の目的に適している。
−安定狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、塞栓症（動脈硬化合併症、特に塞栓性脳卒中を含む）、動脈血栓症（動脈硬化の一次動脈血栓性合併症、特に血栓性脳卒中を含む）、静脈血栓症（特に、深部静脈血栓症）、血管損傷又は炎症（脈管炎、動脈炎及び糸球体腎炎を含む）による２次的血栓症、肝内性肝静脈閉塞症、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患、血栓の有無を問わない心筋梗塞、骨髄増殖性疾患、血小板血症、鎌状赤血球病、炎症性大腸炎、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群を含む疾患の治療又は予防；
−敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン起因性血小板減少症、及び前子癇／子癇の予防；
−ある種の手術方法（特に血管形成のような冠血行再建術（ＰＴＣＡ）、他の血管移植手術、動脈内膜切除又はステント留置）又は突発性外傷傷害の後の心血管系合併症の予防；
−移植器官拒絶の予防。
−血管れん縮が、血管狭窄、ひいては組織―虚血又は組織―死（壊死）をもたらす状態における合併症の予防。
３５） 従って、本発明の特定の目的は、上記態様１）〜３１）の１つに定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、上記態様３４）に掲げた使用のための医薬を製造するために、及び一般に血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するために使用することである。
３６） より一般的には、本発明は、上記態様１）〜３１）の１つに定義した式Ｉの化合物又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩の、血管閉塞性疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用、並びに、式Ｉの化合物の、ヒト及び他の哺乳類の血栓症を含む、末梢血管疾患、内臓血管疾患、肝血管疾患、腎血管疾患、心臓血管疾患、脳血管疾患又は血小板凝集に関連する状態の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用に関する。
３７） 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の、上記態様３５）の医薬の製造のための上記の使用の中で、心筋梗塞、動脈血栓症（特に血栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作、末梢血管疾患及び安定狭心症、不安定狭心症の治療又は予防のための医薬の製造のために使用することが好まれる。
３８） 本発明は、さらに、上記態様１）〜３１）の１つに従う式Ｉの化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩の、血液製剤のインビトロでの保存（例えば、血小板濃縮物の保存）、体外血液の閉塞の予防、血液製剤処理機械（例えば、腎臓透析機又は血漿交換機）での閉塞の予防のための使用にも関する。
３９） 本発明は、また、態様１）〜３１）の１つに従う式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩の有効量を、必要とする患者に投与することを含む、上記態様３４）に記載の疾患の治療方法にも関する。
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式Ｉの化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式Ｉの化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
本明細書における、式Ｉ、ＩＰ又はＩＳＴ１の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（そして、特に薬学的に許容される塩）をも指すものと理解されるべきである。式Ｉの化合物について示した好適性は、当然のことながら、式Ｉｐの化合物及び式ＩＳＴ１の化合物、並びに式Ｉの、式Ｉｐの、又は式ＩＳＴ１の化合物の塩及び薬学的に許容される塩に準用される。本発明に従う、医薬としてのこれらの化合物、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物、疾病の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用についても同じことが適用される。
式Ｉの化合物の製造
略語：
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使用される：
Ａｃ アセチル
ＡＤＰ アデノシン二リン酸
ａｎｈ． 無水物
ａｑ． 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＣＶ カラム容積
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ｄｐｍ １分当たりの壊変数
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｅｑ． 当量
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高度真空
ｉＰｒ イソプロピル
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
Ｐｈ フェニル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−
１−イル）ウロニウム テトラフルオロボレート
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
一般的製造ルート（パート１）
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式Ｉの化合物は、下記のスキーム（スキーム中、Ｇ１、Ｇ２、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉに対して定義した通りである。）に概説した一般的反応シークェンスに従って製造することができる。得られる化合物はまた、それ自体知られた方法で、その薬学的許容される塩に変換してもよい。
一般に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順若しくは実験の部に記載された、よく知られた標準的方法論に従って行うことができる。下記のいずれかの手順において使用される、いずれのキラルな出発物質も、光学的に純粋な形で使用してもよいことが理解されるべきである。
Ｗが基Ｇ１を表す式Ｉの種々の化合物は、例えば、下記のスキーム１に要約した一般的ルートを用いて製造することができる。
式Ｉ．１の化合物は、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な試薬を用いて、水と、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適宜な有機溶媒の混合物中、塩基性条件下にて、又は、ＴＦＡ等の標準的な試薬を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な有機溶媒中、酸性条件下にて、Ｚ’が−ＣＯＯＲ５である式ＩＩの対応する化合物の加水分解により得ることができる。
式Ｉ．２の化合物は、Ｚ’が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である式ＩＩの化合物（式中、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）を、任意にＨ２Ｏの存在下、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン又はＥｔ２Ｏ等の適宜な有機溶媒中、そして好ましくはＲＴ付近の温度にてＨＣｌで処理することにより、あるいは、ＣＨ２Ｃｌ２又はＣＨ３ＣＮ等の適宜な溶媒中、そして好ましくはＲＴ付近の温度にて、トリメチルシリルブロミド又はトリメチルシリルヨージドで処理することにより製造することができる。Ｚがフェニルを表し、当該フェニルがＰ（Ｏ）（ＯＨ）２により置換される式Ｉの化合物は、Ｚ’がフェニルであり、当該フェニルがＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２により置換される式ＩＩの化合物から、式Ｉ．２の化合物と同様に製造することができる。
Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−を表す式Ｉ．３，の化合物は、適切な塩基（例えばＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵ等の適切な溶媒中、任意にＮａＩの存在下、そして好ましくは４５と９０℃の間の温度における、式Ｉ．２のホスホン酸と、式（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−Ｘ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−Ｘの適宜な化合物（Ｘは、塩化物、臭化物又はヨウ化物等の脱離基である。）との反応により製造することができる。
式Ｉ．４の化合物は、適切な塩基（例えばＮＥｔ３）及び２，２’−ジピリジルジスルフィドとＰＰｈ３無水物の組み合わせのような試薬の活性化混合物の存在下、そしてピリジン等の適宜な溶媒中、そして好ましくは約６０℃の温度における、式Ｉ．２のホスホン酸と式（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ２の適宜なアミノ酸アルキルエステル（好ましくはα−アミノ酸アルキルエステル）との反応により製造することができる。
Figure 0005536876
さらに、Ｒ２が、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルを表す式Ｉ又はＩＩの化合物は、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ適切な溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度にて、そして水素下の木炭上パラジウム等の標準的な二重結合の水素化条件を用いて水素化して、Ｒ２が、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９に置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルキルを表す式Ｉ又はＩＩの化合物に導くことができる。
加えて、Ｒ２がカルボン酸エステル官能基を含む式Ｉ又はＩＩの化合物は、既に上記したような標準的な条件を用いて、エステルの加水分解により、Ｒ２がカルボン酸官能基を含む式Ｉ又はＩＩの化合物に導くことができる。
Ｙが結合を表し、かつＺ’が水素を表すか；又はＹが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺ’が水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２［Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。］を表すか、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２で置換されたフェニルを表す、式ＩＩの化合物でもある式Ｉの化合物は、下記のスキーム２、スキーム２ａ又はスキーム２ｂに従って製造することができる。
式ＩＩの化合物の製造
Ｒ２がＲａを表す（Ｒａは水素又はハロゲン（特に、水素、塩素又は臭素）である。）式ＩＩの化合物は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下、そしてＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適切な溶媒中、好ましくはＲＴ付近の温度にて、ＴＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等の標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、式ＩＩＩの化合物を、Ｒａが水素又はハロゲン（特に、水素、塩素又は臭素）を表す式ＩＶの化合物とカップリングさせることにより製造することができる（スキーム２）。
Figure 0005536876
Ｒ２が水素又はハロゲンとは異なる式ＩＩの化合物は、下記のスキーム２ａに要約される一般的ルートを用いて、Ｒａが臭素を表す式ＩＩ．１の化合物から製造することができる。
Figure 0005536876
式ＩＩ．１の化合物は、炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下、任意にＴＨＦ又はＣＨ３ＣＮ等の適宜な溶媒中、そして好ましくは６０℃と８０℃の間に加熱して、それぞれのアミンと芳香族置換反応にを行うことにより、Ｒ２がアミノ基である式ＩＩの化合物に変換することができる；当該アミノ基は、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；又は、未置換であるか、若しくは１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されたヘテロシクリルで定義される。あるいは、Ｒ２が、アルキル基が１個のヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノを表す式ＩＩの化合物は、溶媒としてのそれぞれのアミン中、約８０〜１２０℃の温等にて、Ｒａが臭素を表す式ＩＩ．１の化合物を加熱することにより得ることができる。Ｒ２が、アルキル基が１個の−ＣＯＯＨにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノを表す式ＩＩの化合物は、水／ＣＨ３ＣＮ等の溶媒混合物中、ジアセトキシヨードベンゼン及びＴＥＭＰＯ等の当業者に既知の条件を用いて酸化することにより、（上記の通りに得られた）それぞれの第一アルコールから製造することができる。得られたカルボン酸は、酸−触媒エステル化において、それぞれのエステルに変換することができる。
Ｒａが臭素を表す式ＩＩ．１の中間体は、式Ｒ２−Ｂ（ＯＲｂ）２の試薬（式中、ＯＲｂは、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表すか、又は基Ｂ（ＯＲｂ）２は、ジオキサボロラン環であって、当該環が未置換であるか、又は４個までのメチル基で置換された上記ジオキサボロラン環を表す。）を用いて、さらに、Ｒ２が、１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；又は、未置換であるか、又は１個のハロゲンで置換されたフェニルを表す式ＩＩの化合物に変換することができる。反応は、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件を用いて行うことができ、そして好ましくはボロン酸又は上記のエステル誘導体を用いて、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適切なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＥ、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ／トルエン／Ｈ２Ｏ又はＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物等の適宜な溶媒中、そして好ましくは８０℃と１００℃の間に加熱して行われる。さらに、式ＩＩ．１の中間体はまた、式Ｒ２−ＳｎＢｕ３の試薬を用い、Ｓｔｉｌｌｅ反応の標準的な条件、そして好ましくはトリブチルスタニル誘導体を用い、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の適切な触媒の存在下、トルエン等の適宜な溶媒中、そして好ましくは約１２０℃にて加熱して、Ｒ２が、例えば２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル（２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル）を表す式ＩＩの化合物に変換することができる。
あるいは、式Ｒ２が水素を表す式ＩＩの化合物は、式Ｒ３−Ｂ（ＯＲｂ）２（式中、Ｂ（ＯＲｂ）２は、本明細書の前記部分で定義した意味を有する。）の試薬を用いて、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件、そして好ましくは上記のボロン酸誘導体を用いて、Ｎａ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適切なパラジウム触媒の存在下、トルエン／ＥｔＯＨ混合物等の適宜な溶媒中、そして好ましくは約７５℃に加熱して、Ｒ２が水素を表す式ＩＩ．２の中間体から製造することができる（スキーム２ｂ）。
Figure 0005536876
式ＩＩ．２の化合物は、市販の２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸を用いて、スキーム２について記載した通りに、式ＩＩ．１の化合物と同様に製造することができる。
式ＩＩＩの化合物の製造
Ｙが結合を表し、かつＺ’が水素を表すか；又はＹが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺ’が、水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ５を表す式ＩＩＩの化合物は、ＷＯ０６１１４７７４（式ＩＩＩの化合物の製造、スキーム３）に記載のルートを用いて製造することができる。
Ｙが−ＣＨ２−を表し、かつＺ’が−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２（式中、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、そして好ましくはエチルである。）である式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３に要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536876
式ＶＩＩＩの化合物は、Ａｒｂｕｚｏｖ反応において、市販のＢｏｃ−３−ヨード−Ａｌａ−ＯＭｅ ＩＸから出発して３工程で得ることができ、例えば、還流下、Ｐ（ＯＲ６）３（Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そして好ましくはエチルである。）を用いて化合物Ｘを得、次いで、スキーム１について既に記載した標準的な塩基性条件を用いるけん化反応を用いてＸＩを得、最後にそれを、式ＩＩの化合物の合成について記載したような標準的なペプチドカップリング法を用いて（スキーム２を見よ。）、式ＶＩＩの化合物とカップリングする。次いで、当業者に周知のＢｏｃ基除去の標準的な酸性条件により、式ＩＩＩ．１の化合物を得ることができる。式ＶＩＩの化合物は、ＷＯ０６１１４７７４（式Ｖの化合物の製造、スキーム５及び５ａ）に記載のルートを用いて製造することができる。
Ｙが−ＣＨ２−を表し、かつＺ’が、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２で置換されたフェニルを表す式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ａに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536876
Ｂｏｃ保護ヨードフェニルアラニン誘導体（ＸＩＩ）は、市販されていない場合には、ヨードフェニルアラニン化合物から出発して、当業者に既知のＢｏｃ保護の標準的な条件を用いて製造することができる。次いで、このようにして得られた化合物ＸＩＩは、スキーム３において既に記載した条件を用いて、式ＶＩＩの化合物とカップリングすることができる。ヨウ素化中間体ＸＩＩＩは、ＨＰ（Ｏ）（ＯＲ８）２（好ましくはＨＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）を用いて、ＮＥｔ３等の適切な塩基、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４等の適切なパラジウム触媒の存在下、ＣＨ３ＣＮ又はトルエン等の適宜な溶媒中、そして好ましくは還流温度付近に加熱して、ホスホン酸エステル誘導体ＸＩＶに変換することができる。次いで、Ｂｏｃ基の除去のための当業者に周知の標準的な酸性条件により、式ＩＩＩ．２の化合物を得ることができる。
Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｂに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536876
まず、当業者に既知の標準的な条件（例えば、Ｃｂｚ−Ｃｌ、ジオキサン中ａｑ．ＮａＯＨ）を用いて、ホモセリンを窒素上においてＣｂｚ基で保護する。得られる分子のジシクロヘキシルアミン塩を調製し、そしてＤＭＦ中、ＲＴ付近の温度にて、ＭｅＩを用いてメチルエステルを得る。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２等の適宜な溶媒中、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ＰＰｈ３及びＣＢｒ４等の標準的な条件を用いて、ヒドロキシ官能基を臭化物で置換する。次の三工程は、式ＶＩＩＩの化合物の合成について既に記載したような条件を用いて行われる（スキーム３を見よ。）。次いで、当業者に既知の標準的な条件（例えば水素、ＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃ）を用いて、Ｃｂｚ保護基を開裂することにより、式ＩＩＩ．３の化合物が得られる。
式Ｙが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表すＩＩＩの化合物は、下記のスキーム３ｃに要約したルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536876
ヒドロキシ化合物は、Ｎ−メチルモルフォリン等の適宜な塩基の存在下、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、そして好ましくは約−１５℃にて、クロロギ酸エステル試薬を用いて、Ｃｂｚ−Ｇｌｕ−ＯＭｅの酸官能基上に混成無水物を形成することにより得ることができる。混成無水物を、ＭｅＯＨの存在下、−１５℃付近の温度にて、ＮａＢＨ４等の適宜な還元剤を用いて還元する。次いで、ヒドロキシ官能基は、イミダゾール、ＰＰｈ３及びＩ２等の標準的な条件を用いて、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、好ましくは０℃とＲＴの間にて、ヨウ化物により置換することができる。次の三工程は、式ＶＩＩＩの化合物の合成について既に記載したような条件を用いて行われる（スキーム３を見よ。）。次いで、Ｃｂｚ基の除去のための、当業者に周知の標準的な条件（例えば水素、ＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃ）により、式ＩＩＩ．４の化合物が得られる。
式ＩＶの化合物の製造
Ｒａがハロゲン（特に、塩素又は臭素）を表す式ＩＶの化合物は、下記のスキーム４に要約したルートを用いて製造することができる。臭素を表すＲａについては、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくは約−７８℃の温度にて、ｎ−ＢｕＬｉ等の塩基、及びＮＢＳ等の臭化剤を用いて、市販の化合物ＸＶを直接臭素化することにより、化合物ＩＶ．１が得られる。
Figure 0005536876
式ＩＶ．２の化合物は、ＣＨ３ＣＮ等の溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミド等の塩素化剤を用い、化合物ＸＶＩの塩素化により合成することができる。臭素化中間体ＸＶＩＩＩへの変換は、ＣＨ３ＣＮ等の溶媒中、例えば亜硝酸イソアミルの存在下、約６５℃の温度にて、ＣｕＢｒ２−介在反応を通じて行うことができる。式ＸＩＸの化合物は、式Ｒ３−Ｂ（ＯＲｂ）２（式中、ＯＲｂは、ヒドロキシ若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表すか、又は基Ｂ（ＯＲｂ）２はジオキサボロラン環であって、当該環が未置換であるか、又は４個までのメチル基で置換された上記ジオキサボロラン環を表す。）の試薬を用いて、臭化物ＸＶＩＩＩから製造することができる。反応は、Ｓｕｚｕｋｉ反応の標準的な条件を用いて行ってもよく、そして好ましくはボロン酸又は上記のエステル誘導体を用いて、Ｋ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等の適切なパラジウム触媒の存在下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物等の適宜な溶媒中、そして好ましくはＲＴと８０℃の間に加熱して行われる。式ＩＶ．２の化合物は、スキーム１について既に記載したような標準的な塩基性条件を用いて、式ＸＩＸの化合物のけん化により製造することができる。
一般的製造ルート（パートＩＩ）：
Ｗが基Ｇ２を表す式Ｉの種々の化合物は、例えば、下記のスキーム５に要約した一般的ルートを用いて製造することができる。
Figure 0005536876
式Ｉ．５〜Ｉ．８の化合物は、スキーム１及び一般的製造ルート（パートＩ）に記載の通りに、式Ｉ．１〜Ｉ．４の化合物と同様に、式ＸＸの化合物から製造することができる。
式ＸＸの化合物の製造
式ＸＸの化合物は、スキーム２ａについて既に記載したものと類似の条件を用いて、アミドカップリング、続く芳香族置換又は金属−触媒クロスカップリング反応を通じて製造することができる（スキーム６）。
Figure 0005536876
式ＸＸＩの化合物の製造
式ＸＸＩＩＩ（Ｒ３＝アリール）の化合物は、チオオキサム酸エチルとフェナシルブロミド誘導体の縮合、及びジオキサン等の溶媒中での還流付近への加熱により製造することができる（スキーム７）。次いで、式ＸＸＩＶの化合物は、ＡｃＯＨ等の溶媒中、約６５℃の温度での、ＮＢＳを用いた、ＸＸＩＩＩの臭素化により製造することができる。例えばＭｅＯＨ中ａｑ．ＫＯＨ等の標準的な条件を用いた、約６０℃での、ＸＸＩＶのけん化により、酸誘導体ＸＸＩが得られる。
Figure 0005536876
式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
実施例
化合物は：
−１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ／Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連してｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。）
−旋光度はＪａｓｃｏ Ｐ−１０３０旋光計上で測定した。
−ＬＣ−ＭＳ：ＨＰ１１００ Ｂｉｎａｒｙ ＰｕｍｐとＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ又はＤｉｏｎｅｘ ＭＳＱＰｌｕｓ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、勾配：Ｈ２Ｏ中５−９５％ＣＨ３ＣＮ、測定時間：１．４５ｍｉｎ、０．０４％ＴＦＡを用いて、流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ。＊を付したＬＣ−ＭＳは塩基性条件下でのＬＣを意味する：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ、４．６×５０ｍｍ、Ｈ２Ｏ中５−９５％ＣＨ３ＣＮの勾配を用いて、測定時間：１．４５ｍｉｎ、１３ｍＭのＮＨ４ＯＨを用いて、流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ、
により特徴づける。
化合物は、下記の方法／カラムを用いて、分取ＬＣ−ＭＳにより精製する：
Ｉ） Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラム（Ｇｅｍｉｎｉ １０ｕ Ｃ１８ １１０Ａ Ａｘ５０×２１．２ｍｍ）；溶出液：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ＋１％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋１％ＨＣＯ２Ｈ；流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ；溶出混合液の割合における特徴を、溶出の開始からの時間ｔの関数として、下記の表に要約する（２つの連続した時点の間では直線的勾配を採用する）：
Figure 0005536876
Figure 0005536876
ＩＩＩ） Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラム（Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０ｕ ２２．５×５ ｃｍ）；溶出液：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ；流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ；
Figure 0005536876
ＩＶ） ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８（３０×１９ｍｍ）、５μｍ、勾配：０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％）を含有する、Ｈ２Ｏ中１０−９５％ＣＨ３ＣＮ。
Ｖ） ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０×１９ｍｍ）、５μｍ、勾配：０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％）を含有する、Ｈ２Ｏ中１０−９５％ＣＨ３ＣＮ
ＶＩ） ＩＶ）と同様、ただし、５−９５％の勾配を用いて
ＶＩＩ） ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（７５×３０ｍｍ）、５μｍ、勾配：０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％）を含有する、Ｈ２Ｏ中１０−９５％ＣＨ３ＣＮ
ＶＩＩＩ） ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３０×１９ｍｍ）、５μｍ、勾配：０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％）を含有する、Ｈ２Ｏ中１０−９５％ＣＨ３ＣＮ
ＩＸ） Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）カラム（Ｌｕｎａ Ｃ１８ １０ｕ ３０×７．５ｃｍ）；溶出液：溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ；溶媒Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＨＣＯ２Ｈ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ；
Figure 0005536876
ＣＣに用いた固定相：
特に断らない限り、ＣＣによる精製はシリカゲルを用いて行った。
実施例１：４−｛２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５．１ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）の、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＴＢＴＵ（１．２ｅｑ）を添加した。次いで、４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル（５．４ｍｇ、ＷＯ２００６１１４７７４に記載の通りに製造。）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の溶液を添加した。ＲＴにて一晩攪拌した後、反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（ＩＶ）で直接精製して、４．９ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．０１。
実施例２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
２．１． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−カルボキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル トリフルオロ酢酸塩
４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル（０．８ｇ、ＷＯ２００６１１４７７４に記載の通りに製造。）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。溶液を蒸発乾固して、０．９ｇの所望の生成物を透明なオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８．０９。
２．２． ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（５．１ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ）の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＴＢＴＵ（１．２ｅｑ）を添加した。次いで、中間体２．１（７．２ｍｇ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の溶液を添加した。ＲＴにて一晩攪拌した後、１０ｅｑのａｑ．ＮａＯＨ（２Ｍ）を添加し、そして反応混合物を５５℃にて３ｈ加熱した。混合物を分取用ＨＰＬＣ（ＶＩ）で直接精製して、５．７ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．７４。
実施例３：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
３．１．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸 ５−エチルエステル
Ｌ−グルタミン酸 ５−エチルエステル（２６．４５ｇ）の、ジオキサン（３００ｍＬ）中の溶液に、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、次いでＢｏｃ２Ｏ（３４．６ｇ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて一晩攪拌した。反応混合物を氷冷クエン酸水溶液（５％）で酸性化し、そして水相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させて、４５．８ｇの粗製生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；
３．２． ４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体３．１（８．７５ｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）／ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（４．９４ｇ）を添加した。１５ｍｉｎ後、ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（６．７０ｇ）を添加し、そして反応混合物を２０ｍｉｎさらに攪拌した。ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（６．２２ｇ、ＷＯ２００８０４４２１７に記載の通りに製造。）を添加し、そして反応混合物を反応が完結するまでＲＴにて攪拌した。混合物を氷冷クエン酸水溶液（５％）上に注ぎ、そして沈殿物をろ去した。ろ液をＥｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出し、有機相を、ａｑ．クエン酸（５％、４×５０ｍＬ）、ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させて、１３．０ｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．４９。
３．３． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−エトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル 塩酸塩
中間体３．２（１３ｇ）のｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を反応が完結するまで５０℃にて攪拌した。混合物を蒸発乾固して、そして油状の残渣をトルエン中に取り、そして再び蒸発させて、１０．８ｇの所望の生成物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．４１。
３．４ ４−｛（Ｓ）−２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−エトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸で置き換え、そして４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステルを中間体３．３で置き換えて、本化合物を実施例１のものと類似の方法を用いて製造した。分取用ＨＰＬＣ（ＶＩＩ）により所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．８２。
３．５． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体３．４（１５．２ｍｇ）と２−フェノキシフェニルボロン酸（６．４ｍｇ、１．２ｅｑ）を、ＥｔＯＨ／トルエン（０．５ｍＬ、１：１）とａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．３５ｍＬ）の脱気した混合物中に、４０℃にて溶解した。次に、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０．０５ｅｑ）を添加し、そして反応混合物を７５℃に１８ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後、粗製生成物を、ａｑ．ＬｉＯＨ（２Ｍ、０．３ｍＬ）を用いたけん化にＲＴにて３ｈ付した。反応混合物を分取用ＨＰＬＣ（Ｖ）で直接精製して、１５．９ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４．８７。
実施例４：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−フェノキシフェニルボロン酸を３−メトキシフェニルボロン酸で置き換えて、本化合物を実施例３、工程３．５のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．７８。
実施例５：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−フェノキシフェニルボロン酸を２−メトキシフェニルボロン酸で置き換えて、本化合物を実施例３、工程３．５のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．９１。
実施例６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−フェノキシフェニルボロン酸を２−メチルフェニルボロン酸で置き換えて、本化合物を実施例３、工程３．５のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．８９。
実施例７：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６３ｍｇ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（２１６ｍｇ）、次いでＣＨ３ＣＮ溶液（１ｍＬ）中の中間体３．３（２１０ｍｇ）を添加した。アミドカップリングの完結後、反応混合物に、ＬｉＯＨ（２Ｍ、０．３ｍＬ）とＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）を添加した。ＲＴにて１ｈ後、粗製生成物を分取用ＨＰＬＣ（ＶＩＩＩ）で直接精製した。生成物を含む画分を真空濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させて、１２０ｍｇの所望の生成物を黄色がかったフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．４０。
実施例８：４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
８．１． （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオン酸 メチルエステル
Ｂｏｃ−３−ヨード−Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅ（９．４ｇ）を亜リン酸トリエチル（１００ｍＬ）中に溶解した。混合物を１３０℃にて一晩加熱し、そして蒸発乾固して、黄色のオイル（８．３７ｇ）を得た。化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．０９。
８．２． （Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオン酸
水酸化リチウム水和物（５ｍＬ中２．０７ｇ）の水溶液を、中間体８．１（８．３７ｇ）のＴＨＦ（９９ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴにて一晩攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２とＨＣｌ水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）を添加した。相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして蒸発させ、５．８ｇの所望の生成物を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．１３。
８．３． ４−［（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．２（７．３７ｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（９５ｍＬ）、ＴＨＦ（２４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１６．３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（３．８３ｇ）とＥＤＣＩ−ＨＣｌ（４．７８ｇ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した。次いで、ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（５．３１ｇ）を添加し、そして混合物をＲＴにて２．５ｈ攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：０から９：１へ）による精製により、７．６６ｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．００。
８．４ ４−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル 塩酸塩
中間体８．３（７．６６ｇ）のＥｔＯＡｃ（７．７５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１５．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、そして反応混合物を反応が完結するまでＲＴにて攪拌した。混合物を濃縮乾固した。そして残渣を一晩乾燥して、６．５９ｇの所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．４３。
８．５． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．４（５００ｍｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＴＨＦ（０．９ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）中の溶液に、２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２３１．２ｍｇ）、次いでＨＡＴＵ（１０７０．９ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を反応が完結するまでＲＴにて攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｍ ａｑ．ＮａＨＳＯ４（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により４９５ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．５６。
実施例９：４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．５（４２４ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１４ｍＬ）中の溶液に、０℃にてＴＭＳＢｒ（１．９ｍＬ）を添加し、そして混合物を、反応が完結するまでＲＴにて攪拌した。Ｈ２Ｏを添加し、そして混合物をさらに６０ｍｉｎまで攪拌した。有機溶媒を蒸発させて、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、１９３ｍｇの所望の生成物を得た。純粋な分析用サンプルを、分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）による精製により得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．１７。
実施例１０：４−｛（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
１０．１． ４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨード−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−フェノキシフェニルボロン酸をＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＨで置き換え、そして中間体８．４をピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルで置き換えて、本化合物を実施例８、工程８．５のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．４５。
１０．２． ４−｛２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１０．１（６．１６ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）中の溶液に、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１．３１ｇ）、次いでＥｔ３Ｎ（３．０８ｍＬ）と亜リン酸ジエチル（２．１５ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、アルゴン下、還流しながらで一晩加熱した後、反応混合物をＲＴに冷却し、そして蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に取り、そしてクエン酸１０％（６０ｍＬ）、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、セライト上でろ過し、そしてろ液を蒸発させた。粗製混合物をＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８：２］９５：５から７５：２５へ）で３回精製して、４．２１ｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７０．６５。
１０．３． ４−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．３を中間体１０．２で置き換えて、本化合物を実施例８、工程８．３と類似の方法を用いて製造した。粗製物をＣＣ（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＥｔ３、１８：１、次いで９：１）により精製して、３．９ｇの所望の生成物を薄黄色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．５４。
１０．４． ４−｛（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．４を中間体１０．３で置き換え、そしてＣＣの代わりに分取用ＨＰＬＣ（ＩＩ）を用いて、本化合物を実施例８、工程８．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５７．１０。
実施例１１：４−［（Ｓ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．５を中間体１０．４で置き換えて、本化合物を実施例９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．６３。
実施例１２：４−｛（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
１２．１． ４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヨード−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルをピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステルで置き換え、そして中間体８．２をＢｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＨで置き換えて、本化合物を実施例８、工程８．３のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．４４。
１２．２． ４−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体１０．１を中間体１２．１で置き換えて、本化合物を実施例１０、工程１０．２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．３８。
１２．３． ４−｛（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル 塩酸塩
中間体８．３を中間体１２．２で置き換えて、本化合物を実施例８、工程８．４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．３４。
１２．４． ４−｛（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体８．４を中間体１２．３で置き換え、そしてＣＣの代わりに分取用ＨＰＬＣ（ＩＩ）を用いて、本化合物を実施例８、工程８．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２９．６８。
実施例１３：４−［（Ｓ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル
中間体８．５を中間体１２．４で置き換えて、本化合物を実施例９と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．５１。
実施例１４：４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
１４．１． ５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３．２ｇ）のａｂｓ．ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃にて１０ｍｉｎに渡って、ｎ−ＢｕＬｉ（２５ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。添加後、シクロヘキサン（７．４ｍＬ）中Ｂｒ２（１．３ｍＬ）を１０ｍｉｎに渡って添加した。反応混合物をＲＴに温め、そしてこの温度にて３ｈ攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、３２ｍＬ）で注意深くクェンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をａｑ．チオ硫酸ナトリウム（２０％）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固して、４．５ｇの所望の生成物を得た。粗製物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．０９。
１４．２． ４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（４．００ｇ、ＷＯ２００８０５０３０１に記載の通りに製造。）とＰｄ／Ｃ（５％、０．４２ｇ）の、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の懸濁液を、ＲＴにて一晩水素化した。次いで、反応混合物をＨ２下で一晩攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、そして蒸発させた。ＨＶ乾燥により、所望の化合物を明茶色のオイル（２．７９ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７２．４５。
１４．３． ４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．２を中間体１４．１で置き換え、ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルを中間体１４．２で置き換えて、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦの代わりにＣＨ２Ｃｌ２を用いて、本化合物を実施例８、工程８．３のものと類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、０：１からＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．０３。
実施例１５：４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．３（２２．０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そして蒸発乾固した。残渣をＨ２Ｏ／ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ中に取り、そして水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）により所望の生成物（１０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．０９。
実施例１６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−クロロ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
１６．１． ２−アミノ−５−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
エチル ２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（５００．０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３８８ｍｇ）を添加した。反応混合物を９０℃にて２．７５ｈ攪拌した。再びＮ−クロロスクシンイミド（４４．１ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を、還流しながらさらに２ｈ、そしてＲＴにて一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿物をろ過し、そして冷ｉＰｒＯＨ（２×１２ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ塩をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＯＨ中に取り、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固して、６３５ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．４０。
１６．２． ２−ブロモ−５−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
ＣｕＢｒ２（２５０．８ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の懸濁液に、５℃にて、亜硝酸イソアミル（０．２３ｍＬ）を添加した。５ｍｉｎ攪拌した後、５℃にて、中間体１６．１．ＥＬＮ１４５−００４８．２．（２８１．８ｍｇ）を少しずつ添加し、そして反応混合物を６５℃に１．５ｈ注意深く加熱した。反応混合物を蒸発乾固して、残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてＲＴにて１ｈ攪拌した。沈殿物をろ過し、そしてＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２（５×１．５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）中に取り、そしてＲＴにて一晩攪拌した。混合物をろ過し、Ｈｅｐｔ（１．５ｍＬ）中に取り、再び１ｈ攪拌し、ろ過し、そして蒸発乾固して、２２４ｍｇの所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ δ、４．４６（ｑ、２Ｈ）、１．４４（ｔ、３Ｈ）。
１６．３． ５−クロロ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸 エチルエステル
中間体１６．２（１７３ｍｇ）のＤＭＥ（１ｍＬ）中の溶液に、フェニルボロン酸（６７ｍｇ）、次いで、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１２９ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（８０．０ｍｇ）のＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を、還流しながら２ｈ過熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、０：１からＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：０へ）により９３ｍｇの所望の生成物を黄色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．１６。
１６．４． ５−クロロ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１６．３（９０ｍｇ）に１Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を反応が完結するまでＲＴにて攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４，上で乾燥し、そして蒸発乾固して、７９ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．２４。
１６．５． ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−クロロ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．１を中間体１６．４で置き換えて、本化合物を実施例１４、工程１４．３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９５．１１。
１６．６． ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−クロロ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．３を中間体１６．５で置き換えて、本化合物を実施例１５と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、分取用ＨＰＬＣによる精製は行わなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．２３。
実施例１７：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
１７．１． ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．３（５１ｍｇ）のＤＭＥ（０．５ｍＬ）中の混合物に、フェニルボロン酸（１０ｍｇ）、次いで［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１９ｍｇ）、そしてＫ２ＣＯ３（１２ｍｇ）のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を９０℃にて４ｈ攪拌した。フェニルボロン酸（５．４ｍｇ）を再び添加し、そして混合物を９０℃にて一晩攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、そしＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、０：１からＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：０へ）により４１ｍｇの所望の生成物を黄色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．４８。
１７．２． ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１７．１（４０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．４５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ）を添加した。ＲＴにて１ｈ攪拌した後、反応混合物をトルエンで希釈し、そして濃縮乾固した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．４５。
実施例１８：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
１８．１．（Ｅ）−３−トリブチルスタニル−プロプ−２−エン−１−オール
ニートのプロパルギルアルコール（１．７７ｍＬ）に、水素化トリブチルスズ（１０．３ｍＬ）、次いで１，１’−アゾビス（シクロヘキサンナルボニトリル）（３７８ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃にて２．５ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、そしてＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、５：９５）で直接精製して、所望の化合物（５．４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．２２（ｍ、２Ｈ）；４．２０（ｍ、２Ｈ）；１．５７−１．２８（ｍ、１８Ｈ）；０．９２（ｔ、９Ｈ）。
１８．２． （（１Ｒ，２Ｓ）−２−トリブチルスタニル−シクロプロピル）−メタノール
ＤＭＥ（１．８ｍＬ）のａｎｈ．ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の、アルゴン下−１３℃に冷却した溶液に、Ｅｔ２Ｚｎ（１８．５ｍＬ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（３ｍＬ）を３０ｍｉｎの時間に渡ってゆっくりと添加しつつ、内部温度を約−１２．５℃に維持した。添加完了後、得られた溶液を−１０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。（４Ｒ，５Ｒ）−２−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキサミドのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液を、内部温度を−１０℃未満に維持しながらゆっくりと添加し、次いですぐに、中間体１８．１（３．２ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の溶液を滴下した（内部温度は−１０℃と−８℃の間）。冷却バスを除き、そして反応混合物をＲＴに温め、そしてＲＴにて一晩攪拌した。反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）でクェンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、有機相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２とＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１００：０から９５：５へ）により３．１８ｇの所望の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．５５（ｍ、１Ｈ）；３．３９（ｍ、１Ｈ）；１．５４−１．４４（ｍ、６Ｈ）；１．３６−１．２４（ｍ、６Ｈ）；１．１４−１．０３（ｍ、１Ｈ）；０．９０（ｔ、９Ｈ）；０．８３−０．７８（ｍ、６Ｈ）；０．７５−０．６９（ｍ、１Ｈ）；０．５５−０．５０（ｍ、２Ｈ）；−０．２０−−０．３０（ｍ、１Ｈ）。旋光度（５８９ｎｍ、ＣＨＣｌ３、２６．６℃、ｌ＝１０ｃｍ、１０ｍＬ中９９．６ｍｇ、ｃ＝１．０）：比旋光度＝＋１４．７４。
１８．３． トリブチル−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−スタナン
中間体１８．２（９．５ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２．２７ｇ、鉱油中６０％）をＲＴにて添加し、そして混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した。ＭｅＩ（７．５５ｍＬ）を添加し、そして攪拌をＲＴにて一晩続けた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させ、所望の化合物を薄黄色のオイル（１０．４９ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．４５（ｄｄ、１Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；３．１２（ｄｄ、１Ｈ）；１．５５−１．４７（ｍ、６Ｈ）；１．３７−１．２８（ｍ、６Ｈ）；１．０５（ｍ、１Ｈ）；０．９１（ｔ、９Ｈ）；０．８３（ｍ、６Ｈ）；０．５６（ｍ、２Ｈ）；−０．３０（ｍ、１Ｈ）。
１８．４． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．３（５０ｍｇ）、中間体１８．３（３０ｍｇ）及び［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（５．１ｍｇ）の、トルエン（２．０ｍＬ）中の脱気した混合物を、一晩加熱還流した。反応を完結させるために、中間体１８．３（１３．４ｍｇ、そしてと４０ｈ後に３０ｍｇ）、そして１８ｈ後に［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（０．０５ｅｑ）を添加した。還流を４８ｈ行った後、反応混合物を蒸発させて、そして粗製の混合物をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、０：１からＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４３．１３。
１８．５． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１７．１を中間体１８．４で置き換えて、本化合物を実施例１７と類似の方法を用いて製造した。加えて、分取用ＴＬＣによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）を行った。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８７．５３。
実施例１９：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例１５（１５２ｍｇ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中の混合物に、２−エトキシカルボニルビニルボロン酸 ピナコールエステル（６４ｍｇ）、次いで［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（３２ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）のＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして反応混合物を９０℃にて１．５ｈ攪拌した。粗製混合物を蒸発させて、そして残渣をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に取った。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３、１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５０ｍｇ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応混合物をｐＨ３に酸性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機相を蒸発乾固して、そしてＣＣ（ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、９１ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．２９。
実施例２０：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例１９（５３ｍｇ）とＰｄ／Ｃ（１０％、６２ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、反応が完結するまでＲＴにて攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、そしてろ液を蒸発乾固した。分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）により１８ｍｇの所望の生成物を黄色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．９２。
実施例２１：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２１．１． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
フェニルボロン酸を（Ｅ）−２−（３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えて、本化合物を実施例１７、工程１７．１のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２９．９６。
２１．２． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１７．１を中間体２１．１で置き換えて、本化合物を実施例１７、工程１７．１と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、ＣＣの代わりに、分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）による精製を行った。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７３．３９。
実施例２２：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２２．１． ４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２１．１（５２ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）の、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、反応が完結するまでＲＴにて１ｈ攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、そしてろ液蒸発乾固した。所望の化合物（４９ｍｇ）をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．９４。
２２．２． ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．３を中間体２２．１で置き換えて、本化合物を実施例１５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．１１。
実施例２３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−モルフォリン−４−イル−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２３．１． ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−モルフォリン−４−イル−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．３のモルフォリン（０．７ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を６０℃にて一晩、そして９０℃にてさらに６ｈ攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固し、そしてさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６４４．４３。
２３．２． ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−モルフォリン−４−イル−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１７．１を中間体２３．１で置き換えて、本化合物を実施例１７と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、ＣＣの代わりに、分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）による精製を行った。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８８．６６。
実施例２４：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２４．１． ４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
モルフォリンをピロリジンで置き換えて、本化合物を実施例２３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２８．９５。
２４．２． ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．３を中間体２４．１で置き換えて、本化合物を実施例１５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．５１。
実施例２５：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例１５（５０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（ＷＯ２００８０４４２１７、１０３ｍｇ）とＣｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を８０℃にて２４ｈ攪拌した。反応混合物にＨ２ＯとＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固した。分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ＋０．１％ＡｃＯＨ）により１１ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．５３。
実施例２６：４−｛２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２６．１． ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体３．１をＢｏｃ−グリシンで置き換え、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦの代わりにＣＨ２Ｃｌ２を用いて、本化合物を実施例３、工程３．２のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．２７。
２６．２． ４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２６．１（４６２０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に再溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨと塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させ、３１２０ｍｇの所望の化合物を黄色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．４９。
２６．３． ４−｛２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体３．１を２−フェニル−１．３−チアゾール−４−カルボン酸で置き換え、そしてピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルを中間体２６．２で置き換えて、本化合物を実施例３、工程３．２のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．５８。
実施例２７：４−（２−｛［５−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２７．１． ４−｛２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
（Ｓ）−４−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルを中間体２６．３で置き換えて、本化合物を実施例１４、工程１４．３のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．０３。
２７．２． ４−（２−｛［５−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２７．１（５００ｍｇ）を３−アミノプロパノール（３ｍＬ）中、１２０℃にて１ｈ攪拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機相をＨＣｌ（１Ｍ、３×）と塩水で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）による精製により２８５ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．４５。
実施例２８：４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
３−アミノプロパノールを３−メトキシプロピルアミンで置き換えて、本化合物を実施例２７、工程２７．２のものと類似の方法を用いて製造した。しかしながら、反応混合物を８０℃にて一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．２１。
実施例２９：４−（２−｛［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２７．１（２５ｍｇ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１１ｍｇ）、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（３ｍｇ）の、１Ｎ ＮａＨＣＯ３（０．５ｍＬ）とＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の混合物を、一晩加熱還流した。有機相を分離し、ろ過し、そして分取用ＨＰＬＣ（ＩＶ）で直接精製して、１２ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．２９。
実施例３０：４−（２−｛［５−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２７．１（３００ｍｇ）のＤＭＥ（３ｍＬ）中の混合物に、２−エトキシカルボニルビニルボロン酸 ピナコールエステル（１３３ｍｇ）、次いで［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（３４ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の溶液を添加した。フラスコを脱気し、そしてアルゴンを再充填し、そして混合物を９０℃にて４０ｈ攪拌した。反応を完結させるために、ボロン酸エステル（３×１ｅｑ）を異なった間隔で添加し、またｃａｔ．（１×０．０５ｅｑ）もさらに添加した。反応混合物をＲＴに冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、０：１からＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、７：３へ）、次いで分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）による精製により、６６ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．３５。
実施例３１：４−（２−｛［５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２７．２を実施例３０で置き換えて、本化合物を実施例２８と類似の方法を用いて製造した。加えて、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５＋１％ＡｃＯＨを用いた分取用ＴＬＣを行った。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．３０。
実施例３２：４−（２−｛［５−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例１９を実施例３０で置き換えて、本化合物を実施例２０と類似の方法を用いて製造した。分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）の代わりに、分取用ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、７：３）による精製を行った。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．５３。
実施例３３：４−（２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２７．２を実施例３２で置き換えて、本化合物を実施例２８と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．６０。
実施例３４：４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロペニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１６．２を中間体２７．１で置き換え、フェニルボロン酸を（Ｅ）−２−（３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えて、本化合物を実施例１６、工程１６．３のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．４４。
実施例３５：４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体２１．１を実施例３４で置き換えて、本化合物を実施例２２、工程２２．１と類似の方法を用いて製造した。加えて、分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）による精製を行った。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．５４。
実施例３６：４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルを４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（ＷＯ２００８０４４２１７に記載の通りに製造。）で置き換え、中間体８．２をフェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸で置き換え、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦの代わりにＣＨ２Ｃｌ２を用いて、本化合物を実施例８、工程８．３のものと類似の方法を用いて製造した。しかしながら、化合物をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、０：１からＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：０へ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．２５。
実施例３７：４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
３７．１． ４−（２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル塩酸塩
４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル（１．７９ｇ、ＷＯ２００８０４４２１７に記載の通りに）のＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８．３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。懸濁液をＥｔ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、そして白色のケークをろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そしてＨＶにて一晩乾燥した。粗製物（１．１９ｇ）をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７４．４０。
３７．２． ４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．１（３１０ｍｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ）中の溶液を、ＰｙＢＯＰ（６３２ｍｇ）で処理し、そして反応混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した。次いで、中間体３７．１（３５４ｍｇ）を添加し、そして混合物をＲＴにて３ｈ攪拌した。混合物を蒸発乾固して、そしてＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、６：４）で直接精製して、４００ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．９９。
実施例３８：４−｛（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１４．１を２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸で置き換え、そしてＣＣの代わりに分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）を用いて、本化合物を実施例３７と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．０１。
実施例３９：４−（（Ｓ）−２−｛［５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
Figure 0005536876
中間体３７．２（２９５ｍｇ）、エトキシカルボニルビニルボロン酸 ピナコールエステル（１４８ｍｇ）及び［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（３２ｍｇ）の混合物に、ａｑ．Ｋ２ＣＯ２（２Ｍ、０．３８ｍＬ）とＤＭＥ（３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を９０℃にて一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固して、そしてＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：１、次いでＥｔＯＡｃ、１％ＨＯＡｃ）で直接精製して、２つの画分を得た。最初の溶出画分は、蒸発の後、１９６ｍｇの黄色の固体を与えた。これは所望のエチルエステル（中間体３９．１）に対応する。２番目の画分は、分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で再精製し、９ｍｇの所望の酸（実施例３９）を与えた。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．４４（エステル）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．０３（酸）。
実施例４０：４−（（Ｓ）−２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体１６．３を中間体３９．１で置き換えて、本化合物を実施例１６、工程１６．４と類似の方法を用いて製造した。加えて、分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）を行った。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．７３。
実施例４１：４−（（Ｒ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
４１．１． ４−［（Ｒ）−２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を２−ブロモ−４−チアゾールカルボン酸で置き換えて、本化合物を実施例８、工程８．５のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．４３。
４１．２． ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体４１．１（１１７ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（１．１ｍＬ）の混合物に、４−フルオロベンゼンボロン酸（２９ｍｇ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．３ｍｇ）、次いでａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（１Ｎ、１．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８５℃にて一晩攪拌後、４−フルオロベンゼンボロン酸（３．１ｍｇ）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．５ｍｇ）を再び添加し、反応混合物をさらに２４ｈ攪拌した。蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（３×）で精製し、そして合わせた有機層を蒸発乾固した。ＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３から９５：５へ）による精製により、７７ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９９．８６。
４１．３． ４−（（Ｒ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．５を中間体４１．２で置き換えて、本化合物を実施例９と類似の方法を用いて製造した。しかしながら、反応混合物をまず０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて２ｈ攪拌し、そして粗製物を、（Ｉ）の代わりに、分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）で精製した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．８２。
実施例４２：４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
４２．１． ４−［（Ｒ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を中間体１４．１で置き換えて、本化合物を実施例８、工程８．５のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５８．９５。
４２．２． ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体４２．１（１２２ｍｇ）、フェニルボロン酸（３４ｍｇ）、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１１ｍｇ）、ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）及びａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（１Ｎ、１ｍＬ）の混合物を、８０℃にて２．５ｈ加熱した。有機溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：１から１：０へ）により１２１ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５６．８０。
実施例４３：４−｛（Ｒ）−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．５を中間体４２．２で置き換えて、本化合物を実施例９と類似の方法を用いて製造した。（Ｉ）に代わって分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）による精製により所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．１３。
実施例４４：４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体４２．１（１００ｍｇ）、Ｎ−メチルモルフォリン（１．５ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（６７ｍｇ）の混合物を、反応が完結するまで７０℃にて過熱した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。ＣＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、８：２へ）による精製により、４２ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６７９．７９。
実施例４５：４−（（Ｒ）−２−｛［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；塩酸塩
中間体８．５を実施例４４で置き換えて、本化合物を実施例９と類似の方法を用いて製造した。（Ｉ）に代わって、分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）による精製により所望の化合物を得た。残渣をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）中に取り、そして蒸発乾固して、対応するＨＣｌ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６２２．８６。
実施例４６：４−［（Ｒ）−２−｛［５−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
Ｎ−メチルモルフォリンをメチルブチルアミンで置き換えて、本化合物を実施例４４と類似の方法を用いて製造した。ＣＣに代わって、分取用ＨＰＬＣ（Ｉ）による精製により、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６６．８３。
実施例４７：４−（（Ｒ）−２−｛［５−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．５を実施例４６で置き換えて、本化合物を実施例９と類似の方法を用いて製造した。（Ｉ）に代わって、分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）による精製により、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６１０．６５。
実施例４８：４−｛（Ｒ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
４８．１． ４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸 エチルエステル
チオオキサム酸エチル（１．３０ｇ）とフェナシルブロミド（１．９４ｇ）の、ジオキサン（２５ｍＬ）中の溶液を、１ｈ加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏで希釈し、そして水相を３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして２×ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そしてＨＶにて乾燥した。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９：１から１：１へ）による精製により、８０２ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２３４．５５。
４８．２． ５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸 エチルエステル
中間体４８．１（９８２ｍｇ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＲＴにてＮＢＳ（１５７７ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を６５℃に２３ｈ３０加熱した。反応混合物を蒸発させて、そしてＨ２Ｏで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、そしてａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そしてＨＶにて乾燥した。粗製物をジエチルエーテルで粉砕し、そしてろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、蒸発させ、そしてＨＶにて乾燥した。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７：３へ）、次いでＨｅｐｔによるさらなる粉砕により、５１２ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．９６。
４８．３． ５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸
中間体４８．２（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．ＫＯＨ（１Ｍ、１．９ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を６０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水で希釈し、そして、冷却バスで冷やしながら、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）で酸性化（ｐＨ２）した。得られた沈殿物をろ去し、水で洗浄し、そしてＨＶにて乾燥して、１１９ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１０。
４８．４． ４−［（Ｒ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸を中間体４８．３で置き換えて、本化合物を実施例８、工程８．５のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６５８．８２。
４８．５． ４−｛（Ｒ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．５を中間体４８．４で置き換えて、本化合物を実施例９と類似の方法を用いて製造した。（Ｉ）に代わって、分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）による精製により、所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０２．７０。
実施例４９：４−｛（Ｒ）−２−［（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体８．５を実施例４８で置き換えて、本化合物を実施例９と類似の方法を用いて製造した。（Ｉ）に代わって、分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）による精製により所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．８９。
実施例５０：４−｛２−［（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
５０．１． ４−｛２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸を中間体４８．３で置き換え、そして中間体８．４を中間体２６．２で置き換えて、本化合物を実施例８、工程８．５のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．０１。
５０．２． ４−｛２−［（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体４２．１を中間体５０．１で置き換えて、本化合物を実施例４２、工程４２．２と類似の方法を用いて製造した。ＣＣに代わって、分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）による精製により所望の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．５３。
実施例５１：４−（２−｛［５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体５０．１（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ／トルエン（２ｍＬ、１：１）中の溶液に、（Ｅ）−２−（３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４１ｍｇ）、次いで［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１１ｍｇ）、及びＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液を、ＲＴにて添加した。反応混合物を、アルゴン下、８０℃にて２ｈ１５攪拌し、そして蒸発乾固した。分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）による精製により、４４ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．０８。
実施例５２：４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例１９を実施例５１で置き換えて、本化合物を実施例２０と類似の方法を用いて製造した。分取用ＨＰＬＣは行わなかった。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．７０。
実施例５３：４−（２−｛［５−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
（Ｅ）−２−（３−メトキシ−１−プロペン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを２−エトキシカルボニルビニルボロン酸 ピナコールエステルで置き換えて、本化合物を実施例５１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．５３。
実施例５４：４−（２−｛［５−（２−メトキシカルボニル−エチル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例５１を実施例５３で置き換えて、本化合物を実施例５２と類似の方法を用いて製造した。加えて、粗製物をＭｅＯＨ（ｃａ ０．１ｍＭ）に溶解し、そして５０℃にて３０ｍｉｎ攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．４６。
実施例５５：４−（２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例５４（５９ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ａｑ．ＮａＯＨ（１Ｍ、２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて１ｈ２５攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、７：３）による精製により、１３ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０３．３１。
実施例５６：４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
５６．１． ４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボン酸を中間体４８．３で置き換え、そして中間体８．４を（Ｓ）−４−（２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステルで置き換えて、本化合物を実施例８、工程８．５のものと類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８．７５。
５６．２． ４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例１５を中間体５６．１で置き換えて、本化合物を実施例１５のものと類似の方法を用いて製造した。（Ｉ）に代わって、分取用ＨＰＬＣ（ＩＩＩ）による精製により、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．１５。
実施例５７：４−｛（Ｒ）−３−［ビス−（アセトキシメトキシ）−ホスフォリル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例９（１４５ｍｇ）の、ａｎｈ．ＮＭＰ（０．８ｍＬ）とＮＥｔ３（０．１５ｍＬ）中の溶液を、ＲＴにて２０ｍｉｎ攪拌した。次いで、ブロモ酢酸メチル（０．３ｍＬ）、次いでＮａＩ（５０ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を４５℃にて一晩攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、そしてＨ２Ｏ（５×）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、０：１から１：０へ、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９：１）による精製により、５４ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：６６９．３８。
実施例５８：Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−（Ｒ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド
実施例９（１００ｍｇ）、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（８８ｍｇ）、ＮＥｔ３（０．１５９ｍＬ）の、ａｎｈ．ピリジン（０．５７ｍＬ）中の混合物を、６０℃に１０ｍｉｎ加熱した。２，２’−ジピリジルジスルフィド（１４７ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１７５ｍｇ）の、ａｎｈ．ピリジン（０．５７ｍＬ）中の、新たに調製した黄色の溶液を、上記混合物に添加した。反応混合物を６０℃にて一晩攪拌し、ＲＴに冷却し、そして濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２とｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗製物をＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、０：１から９４：６へ）で精製して、２３ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７２３．０２。
実施例５９：４−｛（Ｒ）−３−［ビス−（エトキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスフォリル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例９（１００ｍｇ）とＮＥｔ３（０．０８ｍＬ）の、ＤＭＰＵ（０．３５ｍＬ）中の溶液を、ＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌した。次いで、ＮａＩ（３５ｍｇ）とカルボン酸 クロロメチルエステル エチルエステル（０．７６ｍｇ、ＷＯ２００４０９２１８９に記載の通りに製造。）を添加した。混合物をアルゴン下、５０℃にて一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、そして水相をトルエン（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。ＣＣ（ＥＡ／［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８：２］１：０から３：１へ）による精製により５５ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：７２９．２８。
実施例６０：４−（２−｛［５−（ヘキシル−メチル−アミノ）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
中間体５０．１（７６ｍｇ）のＮ−ヘキシルメチルアミン（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＲＴにて、Ｃｓ２ＣＯ３（５８ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を１３０℃にて４ｄ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で希釈し、そしてａｑ．ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。分取用ＨＰＬＣ（ＩＸ）により４ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．６８。
実施例６１：４−（２−｛［５−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例２７（２５ｍｇ）のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（０．２ｍＬ、１：１）中の懸濁液に、０℃にて、ジアセトキシヨードベンゼン（３５ｍｇ）と２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（３ｍｇ）を添加し、そして反応混合物を０℃にて２ｈ攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ａｑ．ＨＣｌ（１Ｍ、０．５ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。ＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）による精製により８ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．２６。
実施例６２：４−（２−｛［５−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル
実施例６１（６ｍｇ）のＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（２０μＬ）を添加し、そして反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮乾固した。ＣＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）による精製により３ｍｇの所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．６１。
生物学的試験
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験
方法
遺伝子組み換えヒトＰ２Ｙ１２受容体を発現できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、２４穴細胞培養プレート中で培養した。細胞は、結合バッファー（５０ｍＭ トリス ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％ＢＳＡ）で３回洗浄した。ついで、細胞を、１ウェルあたり０．５ｍｌの、トリチウムラベル ２−メチル−チオ−アデノシン ５’−ジホスフェート（２−メチル−Ｓ−ＡＤＰ）（１００，０００から３００，０００ｄｐｍ／ウェル）含有結合バッファーと種々の濃度の試験化合物とともに培養した。室温で２時間の培養後、細胞を結合バッファーで３回洗浄した。次いで、可溶化バッファー（ＳＤＳ、ＮａＯＨ、ＥＤＴＡ）０．５ｍｌを加えて、細胞を可溶化した。それぞれのウェルの内容物をベータ計数バイアルに移し、Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ液２．０ｍｌを加えた。細胞関連シグナルの定量後、過剰の非放射性２−メチル−Ｓ−ＡＤＰを加えることによって示される最大可能阻害と比較して、阻害量が計算された。
式Ｉの化合物に対して得られた結果
Ｐ２Ｙ１２受容体結合試験のための上記の手順を用いて、式Ｉの化合物について、下記の表に示す結果が得られた：
Figure 0005536876
Figure 0005536876
Ｚが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２で置換されたフェニルを表す式Ｉの化合物は、水性又は生理的条件下において、Ｚが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２で置換されたフェニルを表す式Ｉのそれぞれの化合物に開裂するかもしれない。

Claims (15)

  1. 式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩：
    Figure 0005536876
     式中、
    Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表し；
    Ｙは結合を表し、かつＺは水素を表すか；又は
    Ｙは（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺは水素、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２又はフェニルを表し、当該フェニルは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２で置換され；
    Ｗは、
    Figure 0005536876
     から選択される基を表し；
    Ｒ２は、水素；ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９で置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたフェニル；アルキル−基が１個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されたヘテロシクリル；又は２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イルを表し；
    Ｒ３は、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びフェノキシからなる群より独立に選択され；
    Ｒ４は、ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＲ９により置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；フェニル；又はジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アミノを表し；
    Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−を表し；
    Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−を表し；
    Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し；
    Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
  2. Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
    Ｙが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２で置換されたフェニルを表し；
    Ｗが、Ｇ１又はＧ２から選択される基を表し；
    Ｒ２が、水素；フェニル；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたヘテロシクリルを表し；
    Ｒ３が、未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたアリールを表し；
    Ｒ４が、ハロゲン又はフェニルを表し；
    Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ２−を表し；
    Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−を表し；
    Ｒ８が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、
    請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  3. Ｙが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺがヒドロキシ又は−ＣＯＯＨを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  4. Ｙが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２、−Ｐ（Ｏ）（ＮＨＲ７）２又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２若しくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）２により置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  5. Ｙが（Ｃ１−Ｃ３）アルカンジイルを表し、かつＺが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２を表すか、又は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２により置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  6. Ｗが基Ｇ１を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が、水素；ハロゲン；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＨで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＨにより置換された（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；フェニル；アルキル−基が１個のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又は−ＣＯＯＨにより置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；ジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシにより置換されたヘテロシクリル；又は（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロプ−１−イル；を表す、請求項１又は３〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ２が、水素；フェニル；又はジ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ；を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３が、未置換であるか、又は１個のハロゲンにより置換されたアリールを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４がハロゲン又はフェニルを表す、請求項１〜５又は７〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  11. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物：
    ４−｛２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−フェノキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［２−（２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−ｏ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−３−［４−（ジエトキシ−ホスフォリル）−フェニル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−［（Ｓ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−（４−ホスフォノ−フェニル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 エチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−クロロ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシメチル−シクロプロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−モルフォリン−４−イル−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（２−フェニル−５−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（２−エトキシカルボニル−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロペニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−３−メチル−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ヒドロキシ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［５−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｓ）−２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（２，５−ジフェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−２−｛［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−［（Ｒ）−２−｛［５−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（ジエトキシ−ホスフォリル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（（Ｒ）−２−｛［５−（ブチル−メチル−アミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ホスフォノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−２−［（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−ホスフォノ−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛２−［（４，５−ジフェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（（Ｅ）−３−メトキシ−プロペニル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（３−メトキシ−プロピル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（２−メトキシカルボニル−エチル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（２−カルボキシ−エチル）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−｛（Ｒ）−３−［ビス−（アセトキシメトキシ）−ホスフォリル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    Ｎ，Ｎ’−ビス−（（Ｓ）−１−エトキシカルボニルエチル）−（Ｒ）−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−３−オキソー３−（４−ブトキシ−カルボニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−ホスホン酸 ジアミド；
    ４−｛（Ｒ）−３−［ビス−（エトキシカルボニルオキシメトキシ）−ホスフォリル］−２−［（２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（ヘキシル−メチル−アミノ）−４−フェニル−チアゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    ４−（２−｛［５−（２−カルボキシ−エチルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；及び
    ４−（２−｛［５−（２−エトキシカルボニル−エチルアミノ）−２−フェニル−チアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ブチルエステル；
    又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
  12. 医薬としての、請求項１に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも一つ、及び１又は２以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  14. 血管閉塞性疾患の治療のための医薬を製造するための、請求項１に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 血管閉塞性疾患の治療のための、請求項１に定義した式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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