KR20120016626A - 티아졸 유도체들 및 ｐ2ｙ12 수용체 길항제로서 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 티아졸 유도체 및 인간 및 기타 포유동물에서 혈전증을 포함하는 말초 혈관, 내장-혈관, 간-혈관 그리고 신장-혈관, 심혈관 및 뇌혈관 질환 또는 이상의 치료 및/또는 예방에 P2Y12 수용체 길항제로 사용하는 티아졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 I
Description
본 발명은 특정 티아졸 유도체 및 인간 및 기타 포유동물에서 혈전증을 포함하는 말초 혈관, 내장-혈관, 간-혈관 그리고 신장-혈관, 심혈관 및 뇌혈관 질환 또는 이상의 치료 및/또는 예방에 P2Y12 수용체 길항제로 사용하는 티아졸 유도체의 용도에 관한 것이다.
지혈(Haemostasis)은 혈관계에서 혈액의 유동성을 유지시키고, 혈관 손상 후 과도한 혈액 손실을 방지하기 위하여 고형 혈액 덩어리를 신속하게 형성함으로써 혈액 손실을 예방하는 자연적인 균형상태를 말한다. 혈관 손상후, 혈관의 수축 및 혈소판 부착이 바로 발생하고, 이어서 혈소판 응집, 응고 캐스캐이드 활성화되며, 최종적으로 섬유소 분해 시스템의 활성화가 이어진다. 비정상적 지혈은 과도한 출혈 또는 혈전증을 야기할 수 있는데, 이둘 모두 생명을 위협하는 상황이다.
상이한 작용 기전에 기초하여 지난 수년간 일련의 혈소판 응집 억제제(Antiplatelet)들이 개발되었다. 혈소판 응집 억제 치료에 가장 흔히 이용되는 물질은 아스프린으로, 사이클로옥시게나제-1를 비가역적으로 억제하여, 트롬복산 경로에 영향을 준다. 최적의 효과는 아니지만, 아스피린 치료는 새로운 치료제와의 비교 및 판단하게 되는 표준 치료다.
포스포디에스테라제 억제제 디피리다몰 및 실로스타졸과 같은 기타 약물, 그리고 비타민 K 길항제 (와르파린)도 시판되지만, 이러한 약물에 대해 모두 바람직한 특징을 나타내지 않는다. 혈소판 응집을 차단하는, 정맥으로 투여하는 3가지 강력한 GPIIb/IIIa 수용체 길항제 (압식시맙(abciximab), 에피티피바티드(eptifibatide), 및 티로피반(tirofiban))도 시판된다. 또한, 일부 경구 활성 GPIIb/IIIa 길항제 (가령, 시브라피반(sibrafiban), 세미로피반(xemilofiban) 또는 오르보피반(orbofiban))은 지금까지 임상 개발에 성공적이지 않았다.
아데노신 5’-이인산염(ADP)은 두 가지 혈소판 ADP 수용체 P2Y1 및 P2Y12를 간섭하는 혈소판 활성 및 응집에서 주요 중개물질이다.
혈소판 ADP 수용체의 길항제들이 확인되었고, 혈소판 응집의 억제 및 항혈전(thrombotic) 활성을 나타낸다. 지금까지 알려진 가장 효과적인 길항제는 티에노피리딘 티클로피딘(thienopyridines ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel) 및 CS-747이며, 항혈전제로 임상적으로 이용되어 왔었다. 이들 약물은 이들의 반응 대사물질을 통하여 ADP 수용체 아류형 P2Y12을 비가역적으로 차단하는 것을 볼 수 있다.
AR-C69931MX (Cangrelor) 또는 AZD6140와 같은 일부P2Y12 길항제를 임상 연구하게 되었다. 이러한 억제제들은 선택적 혈소판 ADP 수용체 길항제로써, ADP-의존적 혈소판 응집을 억제하고, 생체에서 효과가 있다.
피페라지노-카르보닐메틸아미노카르보닐-나프틸 또는 -퀴노일 유도체는 WO 02/098856 및 WO 04/052366에서 ADP 수용체 길항제로 설명되어 있다.
WO 06/114774는 2-페닐-4-(카르보닐메틸아미노카르보닐)-피리미딘 유도체는 P2Y12 수용체 길항제로 설명하고 있다. WO 08/044217는 2-아미노카르보닐-피리딘 유도체를 설명하고 있다.
발명의 설명:
본 발명의 다양한 구체예들이 이후에서 제시된다:
1) 본 발명은 우선 화학식 I의 화합물 그리고 이러한 화합물들의 염(특히 이의 약제학적 수용가능한 염)에 관계한다
화학식 I
상기 식에서
R1은 (C1-C6)알콕시이며;
Y는 결합(bond)이며, Z는 수소이거나; 또는
Y는 (C1-C3)알칼디일이며, Z는 수소, 하이드록시, -COOH, -COOR5, -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 또는 페닐이며, 이때 페닐은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR8)2로 치환되며;
W는 다음에서 선택되는 기(group)이며
R2는 수소; 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 할로겐으로 단일치환된 페닐 또는 치환되지 않은 페닐; (C1-C4)알킬-아미노, 여기서 알킬기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9으로 단일치환되며; 디-(C1-C4)알킬-아미노; (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시으로 단일치환된 또는 치환안된 헤테로사이클일; 또는 2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일(특히, (1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일)을 나타내며;
R3은 치환안된 또는 단일치환된 또는 이-치환된 아릴을 나타내며, 여기서 치환체는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 페녹시으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH, 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 페닐; 또는 디-(C1-C6)알킬-아미노를 나타내며;
R5는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
R6는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-C(O)-OCH2- 또는 (C1-C4)알콕시-C(O)-OCH2-을 나타내며;
R7은 (C1-C4)알콕시-C(O)-(C1-C4)알킬-을 나타내며;
R8은 (C1-C4)알킬을 나타내며;
R9는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물들은 하나 이상의 입체중심(stereogenic) 또는 비대칭 중심, 가령, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자들을 포함할 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물들은 입체이성체들의 혼합물 또는 바람직하게는 순수 입체이성체들로 존재할 수 있다. 입체이성체들의 혼합물은 당업계 숙련자에 공지된 방식으로 분리할 수 있다. 이중 결합에 있는 치환체는 다른 언급이 없는 한, (Z)- 또는 (E)-배위 (바람직하게는 (E)-배위)로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 P2Y12 수용체 길항제다. 따라서, 이들 화합물은 (복합 치료를 포함)에 유용하며, 치료에서 이들 화합물들은 혈소판 활성화, 응집 및 탈과립화(degranulation)의 억제제, 혈소판 분해 촉진제 또는 항-혈전제로 광범위하게 이용될 수 있다.
다음 단락들은 본 발명에 따른 화합물들의 다양한 화학 모이어티의 정의를 제공한다. 상기 정의는 명세서에서 명시적으로 더 넓은 또는 더 좁은 정의가 제공되지 않는 한, 명세서를 통하여 한결같이 적용된다.
용어 "할로겐"은 플로오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
R2가 할로겐인 경우, 이 용어는 바람직하게는 염소 또는 브롬을 말하며, 더 바람직하게는 염소를 말한다.
R4가 할로겐인 경우, 이 용어는 바람직하게는 염소 또는 브롬을 말하며, 더 바람직하게는 브롬을 말한다.
할로겐이 페닐 또는 아릴 기에 부착된 경우, 이 용어는 바람직하게는 플로오르, 염소 또는 브롬을 말하며, 더 바람직하게는 플로오르를 말한다.
용어 "알킬"은 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y는 정수임)은 앞서 정의한 것과 같이, x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 지칭한다. 예를 들면, (C1-C6)알킬기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸-부틸, 3-메틸-부틸, 1,1-디메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-프로필, n-헥실, 1-메틸-펜틸, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-펜틸, 4-메틸-펜틸, 1-에틸-부틸, 2-에틸-부틸, 1,1-디메틸-부틸, 1,2-디메틸-부틸, 2,2-디메틸-부틸, 1,3-디메틸-부틸, 2,3-디메틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 1,1,2-트리메틸-프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 1-에틸-1-메틸-프로필 및 1-에틸-2-메틸-프로필을 포함한다. 알킬기는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
R2가 “(C1-C4)알킬”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이, (C1-C4)알킬기를 나타낸다. 바람직한 예는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. 더욱 바람직한 예는 에틸 및 n-프로필이다. 상기에서 언급한 (C1-C4)알킬기는 (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9 으로 단일치환된다(그리고 바람직하게는 메톡시 및 -COOH으로 단일치환된다).
R2가“(C1-C4)알킬로 단일치환된 헤테로사이클일”을 나타내는 경우, “(C1-C4)알킬”은 상기에서 정의한 바와 같이, (C1-C4)알킬기를 나타낸다. 바람직한 예는 메틸 및 에틸이다. 더욱 바람직한 예는 메틸이다.
R3가 “(C1-C4)알킬로 단일치환된 아릴”을 나타내는 경우, “(C1-C4)알킬”은 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알킬기를 나타낸다. 바람직한 예는 메틸 및 에틸이다. 더욱 바람직한 예는 메틸이다.
R4가 “(C1-C4)알킬”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알킬기를 나타낸다. 바람직한 예는 메틸, 에틸 및 n-프로필이다. 더욱 바람직한 예는 에틸 및 n-프로필이다. 상기에서 언급한 (C1-C4)알킬기는 (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9 로 단일치환된다(그리고 바람직하게는 메톡시 및-COOH로 단일치환된다).
R5가 “(C1-C4)알킬”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이, (C1-C4)알킬기를 말한다. 바람직한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸이다. 더욱 바람직한 예는 tert-부틸이다.
R6가 “(C1-C4)알킬”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알킬기를 말한다. 바람직한 예는 메틸 및 에틸이다. 더욱 바람직한 예는에틸이다.
R6가 “(C1-C4)알킬-C(O)-OCH2-”인 경우, 이 (C1-C4)알킬 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알킬기를 나타낸다. 바람직한 예는 메틸 및 에틸이다. 더욱 바람직한 예는 메틸이다.
R8가 “(C1-C4)알킬”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알킬기를 말한다. 바람직한 예는 메틸 및 에틸이다. 더욱 바람직한 예는에틸이다.
R9가 “(C1-C4)알킬”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알킬기를 말한다. 바람직한 예는 메틸 및 에틸이다.
Y에서 이용된 “(C1-C3)알칼디일”은 1개 내지 3개 탄소원자들을 포함하는 탄소사슬로, 치환체 Z 와 화학식 I로 나타낸 분자의 나머지 아미노산 부분의 α-탄소 원자에 부착된다. 대표적인 2개 잔기가 알칼디일 기의 동일한 또는 상이한 탄소 원자들에 부착될 수 있다. (C1-C3)알칼디일 기의 바람직한 예는 메탄디일, 에탄-1,2-디일 및 프로판-2,2-디일이다. 더욱 바람직한 예는 메탄디일 및 에탄-1,2-디일이다. 가장 바람직한 예는 메탄디일이다.
“알케닐”은 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 2개 내지 4개 탄소 원자들을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 말한다. 용어 "(Cx-Cy)알케닐" (x 및 y는 정수임)은 앞서 정의한 것과 같이, x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기를 지칭한다. 예를 들면, (C2-C4)알케닐기는 2개 내지 4개 탄소 원자들을 포함한다. 알케닐기의 대표적 예는 비닐, 알릴(allyl), 2-메틸-프로페닐 및 부테닐을 포함한다. 알케닐기는 명시적으로 정의된 것과 같이, 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
R2가 “(C2-C4)알케닐”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 (C2-C4)알케닐기를 말한다. 바람직한 예는 비닐 및 알릴이다. 상기에서 언급한 (C2-C4)알케닐기는 (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환된다(그리고 바람직하게는 메톡시 및 -COOH로 단일치환된다). 비닐기는 가장 바람직하게는 2번 위치에서 -COOH로 치환된다; 알릴기는 가장 바람직하게는 3번 위치에서 메톡시로 치환된다.
R4가 “(C2-C4)알케닐”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이, (C2-C4)알케닐기를 말한다. 바람직한 예는 비닐 및 알릴이다. 상기에서 언급한 (C2-C4)알케닐기는 (C1-C4)알콕시 또는 -COOR9로 단일치환된다(그리고 바람직하게는 메톡시로 단일치환된다). 비닐기는 가장 바람직하게는 2번 위치에서 -COOR9로 단일치환된다; 알릴기는 가장 바람직하게는 3번 위치에서 메톡시로 치환된다.
“알콕시”는 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 1개 내지 4개 탄소 원자들을 포함하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 말한다. "(Cx-Cy)알콕시" (각 x 및 y는 정수임)은 앞서 정의한 것과 같이, x 개 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시기를 지칭한다. 예를 들면, (C1-C6)알콕시기는 1개 내지 6개 탄소 원자들을 포함한다. 알콕시기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 1-메틸-부톡시, 2-메틸-부톡시, 3-메틸-부톡시, 1,1-디메틸-프로폭시, 1,2-디메틸-프로폭시, 2,2-디메틸-프로폭시 그리고 n-헥실옥시 (특히, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 그리고 tert -부톡시)를 포함한다.
R1이 “(C1-C6)알콕시”를 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C6)알콕시기를 말한다. 바람직한 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시 그리고 n-헥실옥시이다. 더욱 바람직한 예는 에톡시 및 n-부톡시이고, 그리고 가장 바람직한 예는 n-부톡시이다.
R1이 “(C1-C4)알콕시”를 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알콕시기를 말한다. 바람직한 예는 에톡시 및 n-부톡시이다. 더욱 바람직한 예는 n-부톡시이다.
R2 가“(C1-C4)알콕시로 단일치환된 (C1-C4)알킬”인 경우, 이 용어 "(C1-C4)알콕시"는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알콕시기를 말한다. 바람직한 예는 메톡시 및 에톡시이다. 더욱 바람직한 예는 메톡시이다.
R2가 “(C1-C4)알콕시로 단일치환된 (C2-C4)알케닐”을 나타내는 경우, “(C1-C4)알콕시”는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알콕시기를 말한다. 바람직한 예는 메톡시 및 에톡시이다. 더욱 바람직한 예는 메톡시이다.
R2가 “(C1-C4)알콕시로 단일치환된 (C1-C4)알킬-아미노”을 나타내는 경우, “(C1-C4)알콕시”는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알콕시기를 말한다. 바람직한 예는 메톡시 및 에톡시이다. 더욱 바람직한 예는 메톡시이다.
R2가 “(C1-C4)알콕시로 단일치환된 헤테로사이클일”을 나타내는 경우, “(C1-C4)알콕시”는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알콕시기를 말한다. 바람직한 예는 메톡시 및 에톡시이다. 더욱 바람직한 예는 메톡시이다.
R3가 “(C1-C4)알콕시로 단일치환된 아릴”을 나타내는 경우, 이 용어 “(C1-C4)알콕시”는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알콕시기를 나타낸다. 바람직한 예는 메톡시 및 에톡시이다. 더욱 바람직한 예는 메톡시이다.
R4가 “(C1-C4)알콕시로 단일치환된 (C1-C4)알킬”을 나타내는 경우, 이 용어 “(C1-C4)알콕시”는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알콕시기를 말한다. 바람직한 예는 메톡시 및 에톡시이다. 더욱 바람직한 예는 메톡시이다.
R4가“(C1-C4)알콕시로 단일치환된 (C2-C4)알케닐”을 나타내는 경우, 용어 “(C1-C4)알콕시”는 상기에서 정의한 바와 같이, (C1-C4)알콕시기를 나타낸다. 바람직한 예는 메톡시 및 에톡시이다. 더욱 바람직한 예는 메톡시이다.
R6가 “(C1-C4)알콕시-C(O)-OCH2-”을 나타내는 경우, 용어 (C1-C4)알콕시는 상기에서 정의한 바와 같이, (C1-C4)알콕시기를 말한다. 바람직한 예는 메톡시 및 에톡시이다. 더욱 바람직한 예는 에톡시이다.
용어 “(C1-C4)알킬-아미노”는 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 상기에서 정의한 바와 같이, (C1-C4)알킬기로 단일치환된 아미노기를 말한다. (C1-C4)알킬-아미노기의 대표적인 예는 메틸-아미노, 에틸-아미노, n-프로필-아미노, 이소-프로필-아미노, n-부틸-아미노, 이소-부틸-아미노, sec-부틸-아미노 그리고 tert-부틸-아미노를 포함한다. (C1-C4)알킬-아미노기는 명시적으로 정의한 바와 같이 (C1-C4)알킬 부분에서 치환되지 않거나 또는 단일치환될 수 있다.
R2 가“(C1-C4)알킬-아미노”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알킬-아미노기를 말한다. 바람직한 예는 메틸-아미노, 에틸-아미노 그리고 n-프로필-아미노이다. 더욱 바람직한 예는 에틸-아미노 그리고 n-프로필-아미노이다. 상기에서 언급한 (C1-C4)알킬-아미노기의 (C1-C4)알킬기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환된다(그리고 바람직하게는 하이드록시, 메톡시 또는 -COOH로 치환된다).
용어 “디-알킬-아미노”는 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 상기에서 정의한 바와 같이, 2개 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 말하고, 여기서2개 알킬기는 각각 1 내지 6개 탄소 원자들을 포함하고, 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 “디-(Cx-Cy)알킬-아미노” (각 x 그리고 y는 정수임)는 상기에서 정의한 바와 같이 2개 (Cx-Cy)알킬기에 의해 치환된 아미노기를 말하며, 여기서 2개 (Cx-Cy)알킬기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 디-알킬-아미노기의 대표적인 예는 디-메틸-아미노, 에틸-메틸-아미노, 메틸-n-프로필-아미노, 메틸-이소-프로필-아미노, n-부틸-메틸-아미노, 이소-부틸-메틸-아미노, sec-부틸-메틸-아미노, tert-부틸-메틸-아미노, 메틸-n-펜틸-아미노, n-헥실-메틸-아미노, 디-에틸-아미노, 에틸-n-프로필-아미노, 에틸-이소-프로필-아미노, n-부틸-에틸-아미노, 이소-부틸-에틸-아미노, sec-부틸-에틸-아미노, tert-부틸-에틸-아미노, 에틸-n-펜틸-아미노 그리고 n-헥실-에틸-아미노를 포함한다.
R2가 “디-(C1-C4)알킬-아미노”를 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 2개 (C1-C4)알킬기에 의해 치환된 아미노시를 말하며, 여기서 2개 (C1-C4)알킬기 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 바람직한 예는 디-메틸-아미노, 에틸-메틸-아미노, 메틸-n-프로필-아미노 그리고 n-부틸-메틸-아미노이다. 더욱 바람직한 예는 n-부틸-메틸-아미노이다.
R4가 “디-(C1-C6)알킬-아미노”를 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 2개 (C1-C6)알킬기에 의해 치환된 아미노시를 말하며, 여기서 2개 (C1-C6)알킬기 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 바람직한 예는 디-메틸-아미노, 에틸-메틸-아미노, 메틸-n-프로필-아미노, n-부틸-메틸-아미노, 메틸-n-펜틸-아미노 그리고 n-헥실-메틸-아미노이다. 더욱 바람직한 예는 n-헥실-메틸-아미노이다.
R7에서 이용된 것과 같이, 용어 “(C1-C4)알콕시-C(O)-(C1-C4)알킬-”는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알킬기를 말하며, 여기서 1개 수소 원자는 “(C1-C4)알콕시-C(O)-”기에 의해 치환되었고, 이때 용어 “(C1-C4)알콕시”는 상기에서 정의한 바와 같이 (C1-C4)알콕시기를 말한다. 바람직하게는 (C1-C4)알콕시-C(O)- 기는 -P(O)(NHR7)2 기의 질소 원자와 같이 (C1-C4)알킬-기의 동일한 탄소 원자에 부착한다. (C1-C4)알콕시-C(O)-(C1-C4)알킬-기의 바람직한 예는 메톡시카르보닐-메틸, 1-메톡시카르보닐-에틸, 에톡시카르보닐-메틸 그리고 1-에톡시카르보닐-에틸이다. 더욱 바람직한 예는 1-에톡시카르보닐-에틸이다.
용어 “아릴”은 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 페닐 (바람직함) 또는 나프틸을 말한다. 아릴기는 치환안되거나 또는 단일치환된 또는 이-치환되고(바람직하게는 치환안되거나 또는 단일치환된다), 여기서 치환체는 할로겐(바람직함), (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 그리고 페녹시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예로써 페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오르페닐 그리고 2-페녹시페닐이 있다. 바람직한 예는 페닐 및 4-플루오르페닐이다. 페닐이 가장 바람직한 예가 된다.
용어 “헤테로사이클일”은 단독으로 이용되거나 복합적으로 이용된 경우, 황, 산소 그리고 질소 (바람직하게는 산소 그리고 질소)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 이형원자를 포함하는 4 내지 6개 구성요소의 포화 일환 고리를 말한다. 이러한 헤테로사이클일 기의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 그리고 디옥사닐이다. 헤테로사이클일 기는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다.
R2가 “헤테로사이클일”을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 헤테로사이클일기를 말한다. 헤테로사이클일기는 치환되지 않거나 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 단일치환된다. 바람직한 예는 피롤리디닐, 3-메톡시-피롤리디닐 (특히, (S)-3-메톡시-피롤리디닐), 4-메틸-피페라지닐 그리고 몰포리닐이다. 더욱 바람직한 예는 피롤리디닐 그리고 (S)-3-메톡시-피롤리디닐이다.
본 특허 출원에서, 점선은 라디칼의 부착 부위를 나타낸다. 예를 들면, 아래에 그려진 라디칼은 2-페닐-티아졸-4-일 기이다
그 외에 다음 단락들은 본 발명에 따른 화합물들의 다양한 기타 용어들의 정의를 제공한다. 상기 정의는 명세서에서 명시적으로 더 넓은 또는 더 좁은 정의가 제공되지 않는 한, 명세서를 통하여 한결같이 적용된다.
용어 “약제학적으로 허용가능한 염”은 비-독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 첨가 염을 말한다. "Salt selection for basic drugs ", Int . J. Pharm . (1986), 33 , 201-217을 참고한다.
여기에서 사용된 용어 "실온"은 약 25℃를 말한다.
온도와 관련하여 사용되지 않고, 수치 앞에 붙은 “약”(또는 “대충”)은 본 출원에서 X-10% 내지 X+10%의 범위로 확장되며, 바람직하게는 X-5% 내지 X+5%의 범위로 확장된다. 특히 온도의 경우, 온도“Y”앞에 붙은 용어 "약"(또는 “대충”)은 온도 Y-10℃ 내지 Y+10℃ 범위로 확장되며, 바람직하게는 온도 Y-5℃ 내지 Y+5℃ 범위로 확장된다.
2) 본 발명의 추가 구체예는 화학식 IP의 화합물인 구체예 1)에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계한다;
화학식 I P
상기 식에서
R1은 (C1-C4)알콕시를 나타내며;
Y는 결합을 나타내며 그리고 Z는 수소를 나타내며; 또는
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며 그리고 Z는 수소, 하이드록시, -COOH, -COOR5, -P(O)(OH)2, P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR8)2로 치환되고;
W는 다음에서 선택된 기를 나타내며
R2는 수소; 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 할로겐으로 단일치환된 페닐 또는 치환되지 않은 페닐; (C1-C4)알킬-아미노, 여기서 알킬-기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환되며; 디-(C1-C4)알킬-아미노; (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 단일치환된 또는 치환안된 헤테로사이클일; 또는 2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일(특히, (1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일)을 나타내며;
R3은 치환안된 또는 단일치환된 또는 이-치환된 아릴을 나타내며, 여기서 치환체는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 페녹시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH, 또는 -COOR9로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시 또는 -COOR9로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 페닐; 또는 디-(C1-C6)알킬-아미노를 나타내며;
R5는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
R6는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-C(O)-OCH2- 또는 (C1-C4)알콕시-C(O)-OCH2-를 나타내며;
R7은 (C1-C4)알콕시-C(O)-(C1-C4)알킬-을 나타내며;
R8은 (C1-C4)알킬을 나타내며;
R9는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
3) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 또는 2)에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계한다;
식에서
R1은 (C1-C4)알콕시를 나타내며;
Y는 결합을 나타내며 그리고 Z는 수소를 나타내며; 또는
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며 그리고 Z는 수소, 하이드록시, -COOH, 또는-COOR5을 나타내며;
W는 G1 또는 G2에서 선택된 기를 나타내며;
R2는 수소; 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 할로겐으로 단일치환된 페닐 또는 치환되지 않은 페닐; (C1-C4)알킬-아미노, 여기서 알킬-기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환되며; 디-(C1-C4)알킬-아미노; (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 단일치환된 또는 치환안된 헤테로사이클일; 또는 2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일(특히, (1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일)을 나타내며;
R3은 치환안된 또는 단일치환된 또는 이-치환된 아릴을 나타내며, 여기서 치환체는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 페녹시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH, 또는 -COOR9로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시 또는 -COOR9로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 페닐; 또는 디-(C1-C6)알킬-아미노를 나타내며;
R5는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
R9는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
4) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 또는 2)에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계한다;
식에서
R1은 (C1-C4)알콕시를 나타내며;
Y는 결합을 나타내며 그리고 Z는 수소를 나타내며; 또는
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며 그리고 Z는 -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2, 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR8)2로 치환되고;
W는 G1 또는 G2에서 선택된 기를 나타내며;
R2는 수소; 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 할로겐으로 단일치환된 페닐 또는 치환되지 않은 페닐; (C1-C4)알킬-아미노, 여기서 알킬-기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환되며; 디-(C1-C4)알킬-아미노; (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 단일치환된 또는 치환안된 헤테로사이클일; 또는 2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일(특히, (1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일)을 나타내며;
R3은 치환안된 또는 단일치환된 또는 이-치환된 아릴을 나타내며, 여기서 치환체는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 페녹시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH, 또는 -COOR9로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시 또는 -COOR9로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 페닐; 또는 디-(C1-C6)알킬-아미노를 나타내며;
R6는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-C(O)-OCH2- 또는 (C1-C4)알콕시-C(O)-OCH2-를 나타내며;
R7은 (C1-C4)알콕시-C(O)-(C1-C4)알킬-을 나타내며;
R8은 (C1-C4)알킬을 나타내며;
R9는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
5) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 또는 2)에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계한다;
식에서
R1은 (C1-C4)알콕시를 나타내며;
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며 그리고 Z는 -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2, 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR8)2로 치환되고;
W는 G1 또는 G2에서 선택된 기를 나타내며;
R2는 수소; 페닐; 디-(C1-C4)알킬-아미노; 또는 (C1-C4)알킬로 단일치환된 헤테로사이클일을 나타내며;
R3은 치환안된 또는 할로겐으로 단일치환된아릴을 나타내며;
R4는 할로겐 또는 페닐을 나타내며;
R6는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-C(O)-OCH2- 또는 (C1-C4)알콕시-C(O)-OCH2-를 나타내며;
R7은 (C1-C4)알콕시-C(O)-(C1-C4)알킬-을 나타내며;
R8은 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
6) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 또는 2)에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계한다;
식에서
R1은 (C1-C4)알콕시를 나타내며;
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며 그리고 Z는 -P(O)(OH)2 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OH)2로 치환되고;
W는 G1 기를 나타내며;
R2는 수소; 페닐; 디-(C1-C4)알킬-아미노를 나타내며;
R3은 치환안된 또는 할로겐으로 단일치환된 페닐을 나타낸다.
7) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 6)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이들은 화학식 IST1에 나타낸 것과 같은 배위를 가진다:
화학식 I ST1
8) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 7)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때
R1은 에톡시 또는 n-부톡시 (바람직하게는 n-부톡시)을 나타낸다.
9) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 3), 7) 또는 8)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 Y는 결합을 나타내며, 그리고 Z는 수소를 나타낸다.
10) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 3), 7) 또는 8)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며, 그리고 Z는 하이드록시 또는 -COOH를 나타낸다.
11) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 3), 7) 또는 8)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 Y는 메탄디일을 나타내며, 그리고 Z는 하이드록시를 나타낸다.
12) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 3), 7) 또는 8)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 Y는 에탄-1,2-디일을 나타내며, 그리고 Z는 -COOH를 나타낸다.
13) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 4), 5), 7) 또는 8)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며, 그리고 Z는 -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2, 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR8)2로 치환된다.
14) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 4), 5), 7) 또는 8)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 Y는 (C1-C3)알칼디일 (바람직하게는 메탄디일)을 나타내며, 그리고 Z는 -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2, 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OR8)2로 치환된다.
15) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 또는 4) 내지 8)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 Y는 (C1-C3)알칼디일 (바람직하게는 메탄디일)을 나타내며, 그리고 Z는 -P(O)(OH)2 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OH)2로 치환된다.
16) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 또는 4) 내지 8)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 Y는 메탄디일을 나타내며, 그리고 Z는 -P(O)(OH)2 을 나타낸다.
17) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 또는 4) 내지 8)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 Y는 메탄디일을 나타내며, 그리고 Z는 -P(O)(OH)2 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OH)2로 치환된다(바람직하게는 파라 위치에서 페닐 기에 부착된다).
18) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 17)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 W는 G1기를 나타낸다.
19) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 5) 또는 7) 내지 17)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 W는 G2기를 나타낸다.
20) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 4) 또는 7) 내지 18)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R2는 수소; 할로겐; (C1-C4)알콕시 또는 -COOH로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시 또는 -COOH로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 페닐; (C1-C4)알킬-아미노, 여기서 알킬-기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시 또는 -COOH로 단일치환되며; 디-(C1-C4)알킬-아미노; (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 단일치환된 또는 치환안된 헤테로사이클일; 또는 (1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일)을 나타낸다.
21) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 4) 또는 7) 내지 18)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R2는 수소; 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬); 메톡시 또는 -COOH로 단일치환된 (C1-C4)알킬(바람직하게는 에틸 또는 n-프로필); 메톡시 또는 -COOH로 -COOH로 단일치환된 (C2-C4)알케닐(바람직하게는 비닐); 페닐; (C1-C4)알킬-아미노, 여기서 알킬-기는 하이드록시, 메톡시 또는 -COOH로 단일치환되며(바람직하게는 하이드록시 또는 메톡시); 디-(C1-C4)알킬-아미노(바람직하게는 n-부틸-메틸-아미노); (C1-C4)알킬(바람직하게는 메틸) 또는 (C1-C4)알콕시(바람직하게는 메톡시)로 단일치환된 또는 치환안된 헤테로사이클일(바람직하게는 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 몰포리닐); 또는 (1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일)을 나타낸다.
22) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 5) 또는 7) 내지 18)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R2는 수소; 페닐; 디-(C1-C4)알킬-아미노; 또는 (C1-C4)알킬로 단일치환된 헤테로사이클일을 나타낸다.
23) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 18)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R2 는 수소; 페닐; 또는 디-(C1-C4)알킬-아미노을 나타낸다.
24) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 18)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R2 는 수소를 나타낸다.
25) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 24)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R3은 치환안된 또는 할로겐(바람직하게는 플루오르)으로 단일 치환된 아릴(바람직하게는 페닐)을 나타낸다.
26) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 24)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R3은 페닐을 나타낸다.
27) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1) 내지 5), 7) 내지 17), 19), 25) 또는 26)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R4는 할로겐 (바람직하게는 브롬) 또는 페닐을 나타낸다.
28) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 4), 5), 7), 8), 13), 14) 또는 18) 내지 27)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R6은 (C1-C4)알킬 (바람직하게는 에틸), CH3-C(O)-OCH2- 또는 CH3CH2O-C(O)-OCH2-을 나타낸다.
29) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 4), 5), 7), 8), 13), 14) 또는 18) 내지 27)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R7은 CH3CH2O-C(O)-CH(CH3)-을 나타낸다.
30) 본 발명의 추가 구체예는 구체예 1), 2), 4), 5), 7), 8), 13), 14) 또는 18) 내지 27)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 티아졸 유도체와 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계하는데, 이때 R8은 에틸을 나타낸다.
31) 구체예 1)에서 정의한 바와 같이 화학식 (I)의 바람직함 화합물들은 다음으로 구성된 군 또는 이들의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)로부터 선택된다:
4-{2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-페녹시-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-메톡시-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-메톡시-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-o-톨일-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-3-[4-(디에톡시-포스포릴)-페닐]-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(S)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-3-[4-(디에톡시-포스포릴)-페닐]-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-[(S)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(5-브로모-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(5-브로모-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(5-클로로-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2,5-디페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-((1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로필)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-((E)-2-카르복시-비닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-(2-카르복시-에틸)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-((E)-3-메톡시-프로페닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(5-몰포린-4-일-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-메톡시-프로필아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-플루오르-페닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-((E)-2-카르복시-비닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-에톡시카르보닐-에틸)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-카르복시-에틸)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-메톡시-프로페닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-3-메틸-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(5-브로모-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-3-하이드록시-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[5-((E)-2-카르복시-비닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-하이드록시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[5-(2-카르복시-에틸)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-하이드록시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-[(2,5-디페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(2,5-디페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(R)-2-{[5-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[5-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(5-브로모-4-페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(4,5-디페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{2-[(4,5-디페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-((E)-3-메톡시-프로페닐)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-메톡시-프로필)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-메톡시카르보닐-에틸)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-카르복시-에틸)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(5-브로모-4-페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-3-[비스-(아세톡시메톡시)-포스포릴]-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
N,N'-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-(R)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스포논산 디아미드;
4-{(R)-3-[비스-(에톡시카르보닐옥시메톡시)-포스포릴]-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(헥실-메틸-아미노)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-카르복시-에틸아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르; 그리고
4-(2-{[5-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르.
여기서 명시적으로 나타내지 않았지만, 상기 목록의 화합물중 임의의 입체중심 중심은 절대적 (R)- 또는 (S)-배위일 수 있으며; 명시적으로 나타내지 않은 경우, 상기 열거된 화합물중 임의의 이중 결합은 (E)- 또는 (Z)-배위일 수 있다는 것을 잘 인지할 것이다.
32) 본 발명의 추가 구체예는 약물로서 구체예 1) 내지 31)중 임의의 하나에 따른 화학식 I의 화합물들 또는 이의 염(특히 약제학적으로 허용가능한 염)에 관계한다.
화학식 I의 화합물들 그리고 이들의 약제학적으로 수용되는 염은 장관 또는 장관외 투여용 약제학적 조성물의 형태의 약물로 이용할 수 있다.
33) 따라서, 본 발명은 상기 구체예 1) 내지 31)중 최소한 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염, 그리고 약제학적으로 수용되는 운반체, 희석제 또는부형제를 포함하는 조성물에 관계한다. 특허, 본 발명은 화학식 I의 최소한 하나의 화합물 그리고 하나 이상의 약제학적으로 수용되는 운반체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 설명된 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 수용되는 염, 선택적으로 다른 치료에 중요한 물질과 복합하여 적절한 비-독성, 비활성, 약제학적으로 필적하는 고체 또는 액체 운반체 물질 그리고 바람직하게는 통상적인 약제학적 어쥬번트와 함께 생약 투여형태로 제공함으로써 당업계 숙련자에게 잘 알려진 방식으로 약제학적 조성물을 생산할 수 있을 것이다(예를 들면 Remington, The Science And Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]).
34) 따라서, 본 발명은 상기 구체예 1) 내지 31)중 최소한 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염은 약물 제조에 이용될 수 있으며, 다음에 적합하다:
◆안정한 협심증, 불안정 협심증, 심근경색, 색전증 (아테롬성동맥경화증 특히, 색전성 뇌졸증의 합병증 포함,), 동맥 혈전증 (아테롬성동맥경화증, 특히, 혈전성 발작의 1차 동맥 혈전성 합병증 포함), 정맥 혈전증 (특히, 심부 정맥 혈전증), 혈관 손상 또는 염증에 부차적인 혈전증(맥관염, 동맥염 그리고 사구체신염을 포함), 간정맥폐쇄 질환, 일시적 허혈성 발작, 말초혈관 질환, 혈전용해있는 또는 없는 심근경색, 골수증식성 질환, 혈소판증가증, 겸상적혈구빈혈증, 염증성 장 질환, 혈전성혈소판감소성자반증, 용혈성 요독 증후군을 포함하는 질환의 치료 또는 예방;
◆ 패혈증의 혈전성 합병증, 성인성호홉곤란증후군, 항-인지질 증후군, 헤파린-유도성 혈소판감소증 그리고 자간전증/경련의 예방;
◆ 특정 외과수술 후 심혈관 여병(특히, 관상동맥혈관재생성 (PTCA), 기타 혈관 접합 외과술, 동맥내막절개 또는 스텐트 배치) 또는 우발적 사고후 심혈관 여병을 예방;
◆ 장기 이식 거부를 예방;
◆ 혈관경련이 혈관수축으로 이어지고, 따라서 조직 허혈 또는 조직-사멸(괴사)가 되는 이상에서 여병을 예방.
35) 따라서, 본 발명의 특정 목적은 상기 구체예 1) 내지 31)중 최소한 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염은 상기 34)에 열거된 용도의 약물 제조와 일반적으로 폐쇄성 혈관 질현 치료용 약물 제조에 사용하는 것이다.
36) 좀더 일반적으로, 본 발명은 상기 구체예 1) 내지 31)중 최소한 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염을 폐쇄성 혈관 질환 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 사용하는 용도 그리고 인간 및 기타 포유동물에서 혈전증을 포함하는 혈소판 응집과 관련된 말초혈관, 내장-혈관, 간-혈관 그리고 신장-혈관, 심혈관 그리고 뇌혈관 질환 또는 이상의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
37) 상기 35)에 따른 약물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염의 상기 언급한 용도중, 심근경색, 동맥 혈전증 (특히, 혈전성 발작), 일시적 허혈성 발작, 말초혈관 질환 그리고 안정한 그리고 불안정한 협심증의 치료 또는 예방을 위한 약물 제조의 용도가 바람직할 것이다.
38) 본 발명은 상기 구체예 1) 내지 31)중 최소한 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염을 시험관에서 혈액 산물의 보존(가령, 혈소판 농축물의 보존) 또는 신체밖 혈액 또는 혈액 산물 처리 기계(가령, 신장 투석 기계 또는 혈장사혈 기계)에서 폐쇄를 방지하기 위한 용도에 더 관계한다.
39) 본 발명은 또한 구체예 34)에서 언급한 질병의 치료 방법에 관계하는데, 이 방법은 구체예 1) 내지 31)중 하나에 따른 화합물 I의 화합물 또는 이 화합물의 약제학적으로 수용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 동위원소가 라벨된 화학식 I의 화합물, 특히 2H(중수소)가 라벨된 화합물을 포함하는데, 이들 화합물은 하나 이상의 원자들이 동일한 원자 번호를 가지지만, 자연계에서 통상적으로 발견하는 원자와 원자량이 상이한 원자에 의해 대체된 것이 차이를 가진, 화학식 I의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨된, 특히, 2H(중수소)가 라벨된 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 더 무거운 2H(중수소)로 수소를 치환시키면 대사 안정성이 더 커지게 되고, 생체내 반감기 증가를 초래하거나 또는 투여 요구량을 감소시키게 되는 결과를 가져오며, 또는 사이토크롬 P450 효소 억제를 감소시켜, 안정성 프로파일이 개선될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소로 라벨되지 않거나, 또는 하나 이상의 중수소 원자들로만 라벨된다. 하위-구체예에서, 화학식 I의 화합물들은 동위원소로 절대 라벨되지 않는다. 화학식 I의 동위원소에 라벨된 화합물은 하기 설명하는 방법과 유사하게 준비될 수 있지만, 적절한 다양한 동위원소 변이된 시약 또는 출발 물질을 이용할 수 있다.
본 내용에서 화학식 I, 화합물 IP 또는 화합물 IST1의 화합물에 대한 임의의 언급은 적합하고 편의에 의해 이러한 화합물들의 염(그리고 특히 약제학적으로 수용되는 염)을 또한 언급하는 것으로 이해해야 한다. 화학식 I의 화합물들에 표시된 선호도는 화학식 IP의 화합물 그리고 화학식 IST1의 화합물, 그리고 화학식 I, 화합물 IP 또는 화합물 IST1의 화합물의 약제학적으로 수용되는 염에 필요한 변경을 가할 수도 있다. 약물로서 이들 화합물, 활성 물질로서 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 본 발명에 따른 질환 치료용 약물 제조에 이들 화합물의 용도에도 동일하게 적용한다.
화학식 I의 화합물의 준비
약어:
명세서 및 실시예들을 통하여 다음의 약어들이 이용된다:
Ac 아세틸
ADP 아데노신 디포스페이트
anh 무수
aq. 수용성
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소 혈청 알부민
Bu 부틸
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 컬럼 크로마토그래피
CV 컬럼 체적
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMPU N, N'-디메틸프로필렌우레아
DMSO 디메틸술폭시드
dpm 분당 붕괴
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
eq. 동량
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오르포스페이트
Hept 헵탄
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸e 수화물
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공
iPr 이소프로필
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼
MCPBA meta-클로로퍼벤조산
Me 메틸
NBS N-브로모숙시니미드
NMP N-메틸피롤리돈
org. 유기
Pd/C 팔라듐/탄소
Ph 페닐
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포니움 헥사플루오르포스페이트
RT 실온
sat. 포화된
SDS 도데실 설페이트 나트륨
TBAF 테트라부틸암모늄 불화물
TBTU N,N, N' , N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로니움 테트라플로오르보레이트
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피레리딘-1-옥실
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
Tris 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄
전반적인 제조 경로(I부):
본 발명의 추가 측면은 화학식 (I)의 화합물들을 제조하는 공정이다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물들은 아래 과정에서 제시하는 일반적인 연속 반응에 따라 제조할 수 있는데, 여기서 G1 , G2 , W, Y, Z, R1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 그리고 R 9 는 화학식 (I)에서 정의한 것과 같다. 수득한 화합물들은 원래 알려진 방식에서 이들의 약제학적으로 수용되는 염으로 전환될 수도 있다.
일반적으로, 모든 화학적 변환은 문헌에서 설명하는 또는 하기 과정에서 설명하는 또는 실험 부분에서 설명하는 것과 같이 공지의 표준 방법들에 따라 실행할 수 있다. 하기 설명하는 임의의 과정에서 이용된 임의의 키랄 출발 물질은 광학적으로 순수한 형태로 이용할 수 있다는 것도 인지할 것이다.
화학식 I(여기서 W는 G1을 나타냄)의 다양한 화합물들은 하기 과정 I에 요약한 일반 경로를 이용하여 만들 수 있다.
화학식 I.1의 화합물들은 가령, THF, MeOH 또는 EtOH와 같은 적합한 유기 용매 혼합물중 가령, NaOH 또는 LiOH와 같은 표준 시약을 이용한 염기성 조건하에서, 또는 가령, CH2Cl2와 같은 적합한 유기 용매 중 표준 시약 가령, TFA를 이용한 산성 조건에서 화학식 II의 화합물(여기서 Z’는 -COOR5이다)을 가수분해시켜 수득할 수 있다.
화학식 I.2의 화합물들은 화학식 II의 화합물(여기서 Z’는 -P(O)(OR6)2이고, 이때 R6는 (C1-C4)알킬을 나타냄)을 가령, THF, EtOAc, 디옥산 또는 Et2O와 같은 적합한 유기 용매중 그리고 바람직하게는 RT 주변의 실온에서 H2O 존재하에 임의의 HCl로 처리하여 제조하거나, 또는 가령, CH2Cl2 또는 CH3CN와 같은 적합한 용매중 그리고 바람직하게는 RT 주변 온도에서 트리메틸실일 브롬화물 또는 트리메틸실일 요오드화물로 처리하여 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물들(여기서 Z는 페닐을 나타냄, 이때 페닐은 P(O)(OH)2로 치환됨)은 화학식 II의 화합물(여기서 Z’는 페닐이며, 이때 페닐은 화학식 I.2의 화합물과 유사하게 P(O)(OR8)2 로 치환된다)로부터 제조할 수 있다.
화학식 I.3의 화합물들(여기서 R6는 (C1-C4)알킬-C(O)-OCH2- 또는 (C1-C4)알콕시-C(O)-OCH2-을 나타냄)은 바람직하게는 45℃ 내지 90℃ 사이의 온도에서, NaI존재하에 임의로 가령, DMF, NMP 또는 DMPU와 같은 적합한 용매중 적합한 염기 (가령 NEt3, DIPEA) 존재하에 화학식 I.2의 포스포논산과 화학식 (C1-C4)알킬-C(O)-OCH2-X 또는 (C1-C4)알콕시-C(O)-OCH2-X (이때 X는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 이탈기임)의 화합물 사이의 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I.4의 화합물들은 바람직하게는 약 60°C의 온도에서, 무수 피리딘과 같은 적절한 용매중 2,2′-디피리딜 디설파이드 그리고 PPh3의 복합물과 같은 시약들의 활성 혼합물과 적합한 염기(가령 NEt3) 존재하에서 화학식 I.2의 포스포논산과 화학식 (C1-C4)알콕시-C(O)-(C1-C4)알킬-NH2의 적합한 아미노산 알킬 에스테르 (바람직하게는 α-아미노산 알킬 에스테르) 사이의 반응에 의해 제조할 수 있다.
과정 1
더욱이, 화학식 I 또는 II(여기서 R2 는 (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환된 (C2-C4)알케닐을 나타냄)의 화합물들은 바람직하게는 RT주변 온도에서, 그리고 수소하에 적합한 용매 가령, EtOH 또는 MeOH중 석탄중 팔라디움과 같은 이중 결합의 수소첨가를 위한 표준 조건을 이용하여 수소화하여, 화학식 I 또는 II(여기서 R2는 (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9로 단일치환된 (C2-C4)알킬을 나타냄)의 화합물을 유도할 수 있다.
또한, 화학식 I 또는 II(여기서 R2 는 카르복실 에스테르 기능기를 포함함)의 화합물들은 상기에서 이미 설명한 것과 같은 표준 조건들을 이용하여 에스테르의 가수분해에 의해 화학식 I 또는 II(여기서 R2는 카르복실산 기능기를 포함)의 화합물을 유도할 수 있다.
화학식 I의 화합물들, 또는 화학식 II의 화합물들은 하기 과정 2, 2a 또는 2b에 따라 제조할 수 있다:
여기서
Y는 결합을 나타내고, Z’는 수소를 나타내거나; 또는
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며, Z’는 수소, 하이드록시, -COOR5, -P(O)(OR6)2 [R6는 (C1-C4)알킬임] 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OR8)2로 치환된다.
화학식
II
의 화합물들의 제조
화학식 II (여기서 R2 는 Ra을 나타내며, Ra는 수소 또는 할로겐 (특히, 수소, 염소 또는 브롬)의 화합물들은 바람직하게는 실온 주변 온도에서, 적합한 용매 가령, CH2Cl2, THF 또는 DMF중 적합한 염기 가령, NEt3 또는 DIPEA 존재하에서 표준 펩티드 커플링 시약들, 가령, TBTU, HOBT, EDCI 염화수소산염, HATU, PyBOP을 이용하여 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다(과정 2).
과정 2
화학식 II(여기서 R2 는 수소 또는 할로겐과는 상이함)의 화합물들은 하기 과정 2a에서 요약한 전반적인 과정을 이용하여 화학식 II.1(여기서 Ra는 브롬을 나타냄)의 화합물들로부터 제조할 수 있다.
과정 2a
화학식 II.1의 화합물들은 적합한 용매 가령, THF 또는 CH3CN 중 적합한 염기 가령, 탄산세슘 존재하에, 그리고 바람직하게는 60°C 내지 80°C 사이에서 가열하면서 각 아민으로 방향족 치환 반응에 의해 화학식 II(여기서 R2 는 아미노기임)의 화합물로 전환시킬 수 있고; 상기 아미노기는 디-(C1-C4)알킬-아미노으로 정의되거나; 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 단일치환된 또는 치환안된 헤테로사이클일이다. 대안으로, 화학식 II(여기서 R2 는 (C1-C4)알킬-아미노이며, 이때 알킬기는 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시로 단일치환된다)의 화합물들은 화학식 II.1의 화합물들을 용매로서 각 아민내에서 80 내지 120°C의 온도에서 가열시켜 수득할 수 있다. 화학식 II(여기서 R2 는 (C1-C4)알킬-아미노를 나타내며, 이때 알킬기는 -COOH로 단일치환된다)의 화합물들은 당업계 숙련자에게 공지된 조건을 이용하여, 가령, 물/CH3CN과 같은 용매 혼합물중 디아세톡시요오드벤젠 그리고 TEMPO을 이용하여 산화시킴으로써 해당 1차 알코올(상기에서 설명된 것과 같이 수득한)로부터 만들 수 있다. 수득한 카르복실산은 산-촉매된 에스테르화반응에서 각 에스테르로 전환시킬 수 있다.
화학식 II.1(여기서 Ra는 브롬을 나타냄)의 중간생성물은 화학식 R2B(ORb)2(여기서 ORb는 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내거나 또는 B(ORb)2는 치환되지 않거나 또는 최대 4개 메틸기로 치환된 디옥사보로란 링을 나타냄)의 시약을 이용하여, 화학식 II(여기서 R2는(C1-C4)알콕시 또는 -COOR9로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 또는 할로겐으로 단일치환된 또는 치환안된 페닐을 나타냄)의 화합물로 추가 전환될 수 있다. 반응은 Suzuki 반응을 위한 표준 조건, 그리고 바람직하게는 DME, 디옥산/H2O, EtOH/톨루엔/H2O 또는 CH3CN/H2O 혼합물과 같은 적합한 용매에서 적합한 팔라디움 촉매 가령, Pd(PPh3)4 존재하에서, 적합한 염기 가령, K2CO3 존재하에서 상기에서 언급한 바와 같이 붕산 또는 에스테르 유도체를 이용하여 실행한다. 게다가, 화학식 II.1의 중간생성물은 적합한 용매 가령, 톨루엔에서 적합한 촉매, 가령, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디 존재하에서 R2-SnBu3의 시약을 이용하고, Stille 반응을 위한 표준 조건, 바람직하게는 트리부틸스태닐 유도체를 이용하고 그리고 바람직하게는 약 120°C에서 가열시켜, 화학식 II(여기서 R2는 2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일을 나타낸다)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
대안으로, 화학식 II(여기서 R2 는 수소를 나타냄)의 화합물들은 화학식 R3B(ORb)2(여기서 B(ORb)2는 상기에서 언급한 것과 동일한 의미를 가짐)를 이용하고, Suzuki 반응을 위한 표준 조건, 바람직하게는 적합한 용매 가령, 톨루엔/EtOH 혼합물에서 적합한 팔라디움 촉매 가령, Pd(PPh3)4 존재하에, 적합한 염기 가령, Na2CH3 존재하에 붕산 유도체를 이용하고, 바람직하게는 대략 75°C 온도에서 바람직하게는 가열시켜 화학식 II.2(여기서 R2 는 수소를 나타냄)의 중간생성물로부터 만들 수 있다(과정 2b).
과정 2b
화학식 II.2의 화합물들은 시판되는 2-브로모-티아졸-4-카르복실산을 이용하여 과정 2에서 설명한 것과 같이, 화학식 II.1의 화합물에 유사하게 제조할 수 있다.
화학식
III
의 화합물의 제조
화학식 III(여기서 Y는 결합을 나타내며, 그리고 Z’는 수소를 나타내거나; 또는 Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며 그리고 Z’는 수소, 하이드록시, -COOH 또는 -COOR5 을 나타냄)의 화합물들은 WO06114774 (화학식 III의 화합물들의 제조, 과정 3)에서 설명된 과정을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 III (여기서 Y는 -CH2-을 나타내며 그리고 Z’는 -하이드록시를 나타내며, R6는 (C1-C4)알킬 그리고 바람직하게는 에틸임)의 화합물들은 하기 과정 3에서 요약한 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
과정 3
화합물 X를 제공하기 위하여
가령 P(OR6)3(여기서 R6는 (C1-C4)알킬 그리고 바람직하게는 에틸임)을 이용하여 재환류에서 Arbuzov 반응에서 시판되는 Boc-3-요오드-Ala-OMe (IX)로부터 출발하고, 이어서 표준 염기 조건, 가령, 과정 1에서 이미 설명한 것과 같은 염기들을 이용한 사포닌화 반응에 의해 화합물 XI를 얻고, 최종적으로 표준 펩티드 커플링 방법, 가령, 화합물 II의 화합물 합성에서 이미 설명한 것과 같은(과정 2 참고) 방법을 이용하여 화학식 VII의 화합물과 결합되는 3단계 반응으로 화학식 VIII의 화합물들을 수득할 수 있다. 화학식 III.1의 화합물들은 Boc 기를 제거하기 위한 당업계에 공지된표준 산성 조건을 이용하여 수득할 수 있다. 화학식 VII의 화합물들은 WO06114774 (화학식 V의 화합물 제조, 과정 5 그리고 5a)에서 설명한 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 III(여기서 Y는 -CH2-을 나타내며 그리고 Z’는 페닐을 나타내며, 이때 페닐은 -P(O)(OR8)2로 치환된다)의 화합물들은 하기 과정 3a에서 요약한 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
과정 3a
Boc 보호된 요오드페닐알라닌 유도체 (XII)는 시판되는 것을 이용할 수 없을 경우, 당업계에 공지되어 있는 Boc 보호를 위한 표준 조건을 이용하여 요오드페닐알라닌 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 따라서, 화합물 XII은 과정 3에서 이미 설명한 조건을 이용하여 화학식 VII의 화합물과 결합할 수 있다. 요오드화된 중간생성물 XIII은 적합한 용매 가령, CH3CN 또는 톨루엔 존재하에, 적합한 염기 가령, NEt3 및 적합한 팔라디움 촉매 가령, Pd(PPh3)4존재하에, HP(O)(OR8)2 (바람직하게는 HP(O)(OEt)2)를 이용하고, 재환류 온도 주변에서 가열하면서 포스포닌 에스테르 유도체 XIV로 전환할 수 있다. 그 다음 화학식 III.2의 화합물들은 Boc 기의 제거를 위한 당업계에 공지되어 있는 표준 산성 조건에 의해 수득할 수 있다.
화학식 III (여기서 Y는 -CH2-CH2-을 나타냄)의 화합물들은 하기 과정 3b에서 요약한 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
과정 3b
호모세린은 당업계에 공지되어 있는 표준 조건을 이용하여 질소 원자상에서 (가령, Cbz-Cl, 디옥산중 aq. NaOH)로 먼저 보호된다. 수득한 분자의 디사이클로헥실아민염을 제조하고, RT 주변 온도에서 DMF중 MeI를 이용하여 메틸 에스테르를 형성한다. 그다음 하이드록시 기능기는 바람직하게는 0°C 내지 RT의 온도에서 적합한 용매 가령, CH2Cl2중 PPh3 및 CBr4의 표준 조건을 이용하여 브롬화물로 치환된다. 그 다음 3단계는 화학식 VIII의 화합물의 합성에서 이미 설명된 조건을 이용하여(과정 3 참고) 실행한다. 그 다음 화학식 III.3의 화합물들은 당업계에 공지되어 있는 조건(가령 수소, MeOH중 Pd/C)을 이용하여 Cbz 보호 기를 절단함으로써 수득할 수 있다.
화학식 III(여기서 Y는 -CH2-CH2-CH2-을 나타냄)의 화합물들은 하기 과정 3c에서 요약한 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
과정 3c
하이드록시 화합물은 적합한 용매 가령, THF, 그리고 바람직하게는 약 15°C에서 적합한 염기 가령, N-메틸몰포린 존재하에 클로로포름산염 시약을 이용하여 CbzGlu-OMe의 산성 기능기상에서 혼합된 무수물을 형성시켜 수득할 수 있다. 혼합된 무수물은 대략 -15°C 온도에서 MeOH 존재하에 적합한 환원제, 가령, NaBH4를 이용하여 환원될 수 있다. 그 다음 하이드록시 기능기는 바람직하게는 0°C 내지 RT 사이에서 적합한 용매 가령, THF중 표준 조건, 가령 이미다졸, PPh3 그리고 I2를 이용하여 요오드화물로 치환될 수 있다. 그 다음 3단계는 화학식 VIII의 화합물의 합성에서 이미 설명된 조건을 이용하여(과정 3 참고) 실행할 수 있다. 그 다음 화학식 III.4의 화합물들은 당업계에 공지되어 있는 조건(가령 수소, MeOH중 Pd/C)을 이용하여 Cbz 보호 기를 절단함으로써 수득할 수 있다.
화학식
IV
의 화합물들의 제조
화학식 IV(여기서 Ra는 할로겐 (특히, 염소 또는 브롬)을 나타냄)의 화합물들은 하기 과정 4에서 요약한 경로를 이용하여 제조할 수 있다. Ra가 브롬을 나타내는 경우, 바람직하게는 대략 -78°C 온도에서 THF와 같은 용매중 브롬화 시약 가령,NBS와 염기 가령, n-BuLi를 이용하여 시판되는 화합물XV의 직접적인 브롬화반응으로 화합물 IV.1에 접근한다.
과정 4
화학식 IV.2의 화합물들은 CH3CN와 같은 용매에서 염소화 시약 가령, N-클로로숙신이미드를 이용하여 화합물 XVI의 염소화반응에 의해 합성할 수 있다. 브롬화된 중간생성물 XVIII로의 전환은 약 65°C 온도에서 가령, 이소펜틸 아질산염 존재하에 CH3CN와 같은 용매중 CuBr2-중재된 반응을 통하여 이루어질 수 있다. 화학식 XIX의 화합물들은 화학식 R3B(ORb)2 (여기서 ORb은 하이드록시 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내거나 또는 B(ORb)2 는 치환되지 않거나 또는 최대 4개 메틸기로 치환된 디옥사보로란 링을 나타낸다)의 시약을 이용하여 브롬화물 XVIII로부터 제조할 수 있다. 반응은 Suzuki 반응을 위한 표준 조건, 그리고 바람직하게는 DME/H2O 혼합물과 같은 적합한 용매에서 적합한 팔라디움 촉매 가령, Pd(PPh3)4 존재하에서, 적합한 염기 가령, K2CO3 존재하에서 상기에서 언급한 바와 같이 붕산 또는 에스테르 유도체를 이용하고, 바람직하게는 RT 내지 80℃에서 가열하여 실행할 수 있다. 화학식 IV.2의 화합물들은 과정 1에서 이미 언급한 것과 같은 표준 염기 조건을 이용하여 화학식 XIX의 화합물들의 사포닌화에 의해 제조할 수 있다.
일반 제조 경로(
II
부):
화학식 I(여기서 W는 G2를 나타냄)의 다양한 화합물들은 하기 과정 5에서 요약한 전반적인 경로를 이용하여 제조할 수 있다.
과정 5
화학식 I.5 내지 I.8의 화합물들은 과정 I과 일반 제조 경로(I 부)에서 설명한 것과 같이 화학식 I.1 내지 I.4의 화합물에 유사하게 화학식 XX의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식
XX
의 화합물들의 제조
화학식 XX의 화합물(과정 6)들은 과정 2a에서 이미 설명한 것과 유사한 조건을 이용하여 아미드 커플링, 방향족 치환 또는 금속-촉매된 교차-결합 반응으로 제조할 수 있다.
과정 6
화학식
XXI
의 화합물들의 제조
화학식 XXIII (R3 = 아릴)의 화합물들은 에틸 티오옥사메이트 및 펜아실브롬화물 유도체의 축합과 가령, 디옥산과 같은 용매에서 재환류에서 가열시켜 제조할 수 있다(과정 7). 그 다음, 화학식 XXIV의 화합물들은 약 65°C의 온도에서, AcOH와 같은 용매중 NBS를 이용하여 XXIII의 브롬화에 의해 제조할 수 있다. 약 60°C에서 MeOH중 가령, aq. KOH와 같은 표준 조건을 이용한 XXIV의 사포닌화로 산 유도체 XXI를 수득한다.
과정 7
화학식 (I)의 화합물들이 거울상체 혼합물의 형태로 수득될 때, 거울상체는 당업계에 공지되어 있는 방법들을 이용하여 분리할 수 있는데: 가령 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리 또는 가령, Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 정체 상에서 HPLC. 키랄 HPLC의 일반적인 조건은 0.8 내지 150 ㎖/분의 유속에서 용리액 A (아민 가령, 트리에틸아민 또는 디에틸아민 존재하에 또는 부재하에 EtOH)와 용리액 B (헥산)의 등용매 혼합물이다.
본 발명의 특정 구체예들은 다음의 실시예에서 설명되나, 이들 실시예들은 본 발명을 더 상세하게 설명하는 것이며, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하고자 함은 아니다.
실시예
화합물들은 다음으로 측징화된다:
◆1H-NMR (300 MHz, 400 MHz) (Varian/Bruker; 화학적 이동은 사용된 용매에 대해 ppm으로 나타낸다; multiplicities: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad, 커플링 상수는 Hz으로 제공한다).
◆광학 회전은 Jasco P-1030 편광계로 측정하였다.
◆LC-MS: Thermo Finnigan MSQ 또는 Dionex MSQPlus 와 HP 1100 Binary Pump 그리고 DAD, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 구배: 5-95% CH3CN/H2O, 실행시간: 1.45 분, 0.04% TFA, 유속: 4.5 ㎖/분. * 표시된 LC-MS는 염기 조건에서 실행한 LC를 말함: Waters XBridge C18 5㎛, 4.6 x 50 mm와 5-95% CH3CN/H2O 구배, 실행시간: 1.45 분, 13 mM의 NH4OH, 유속: 4.5 ㎖/분.
다음의 방법/컬럼을 이용한 예비 HPLC를 이용하여 화합물들을 정제한다:
I) Phenomenex？컬럼 (Gemini 10u C18 110A Ax 50x21.2 mm); 용리액: 용매 A = H2O + 1% HCO2H; 용매 B = CH3CN + 1% HCO2H; 유속: 50 ㎖/분; 용리 출발부터 시간 t에 대한 함수로 용리 혼합물 비율의 특징은 아래 표에서 요약한다(2개 연속 시점 사이에 이용된 직선 구배):
II) I)와 같이, 다음과 같은 구배를 이용:
III) Phenomenex？컬럼 (Luna C18 10u 22.5x5 cm); 용리액: 용매 A = H2O + 0.5% HCO2H; 용매 B = CH3CN + 0.5% HCO2H; 유속: 50 ㎖/분;
IV) XTerra RP18 (30x19 mm), 5 ㎛, 구배: 10-95% CH3CN/H2O와 0.5% NH4OH (25%)
V) XBridge C18 (50x19 mm), 5 ㎛, 구배: 10-95% CH3CN/H2O와 0.5% NH4OH (25%)
VI) IV)와 같지만, 5-95% 구배를 이용함
VII) XBridge C18 (75x30 mm), 5 ㎛, 구배: 10-95% CH3CN/H2O와 0.5% NH4OH (25%)
VIII) XBridge C18 (30x19 mm), 5 ㎛, 구배: 10-95% CH3CN/H2O와 0.5% NH4OH (25%)
IX) Phenomenex？컬럼 (Luna C18 10u 30x7.5 cm); 용리액: 용매 A = H2O + 0.5% HCO2H; 용매 B = CH3CN + 0.5% HCO2H; 유속: 100 ㎖/분;
CC에 이용된 고정상(Stationary phases):
다른 언급이 없는 한, 실리카 겔을 이용한 CC에 의해 정제하였다.
실시예
1: 4-{2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-
카르복실산
에틸 에스테르
DMF (0.4 ㎖)중 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (5.1 ㎎) 그리고 DIPEA (3 eq)의 용액에 DMF (0.2 ㎖)중 TBTU (1.2 eq)를 첨가하였다. 그 다음, DMF (0.2 ㎖)중 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5.4 ㎎, WO2006114774에서 설명된 것과 같이 제조함)를 추가하였다. RT에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물은 예비 HPLC (IV)에 의해 정제하여 원하는 산물 4.9 ㎎을 제공하였다.
LC-MS*: tR = 0.82 분; [M+H]+: 403.01.
실시예
2: 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
에틸 에스테르
2.1. 4-((S)-2-아미노-4-
카르복시
-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
에틸 에스테르
트리플루오르아세테이트
염
CH2Cl2 (15 ㎖)중 4-((S)-2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르 용액(0.8 g, WO2006114774에서 설명된 것과 같이 준비함)에 TFA (15 ㎖)를 추가하고, 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 용액을 기화시켜 건조시키면, 맑은 오일의 상기 원하는 산물 0.9 g을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.50 분; [M+H]+: 288.09.
2.2. 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
에틸 에스테르
DMF (0.5 ㎖)중 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (5.1 ㎎) 및 DIPEA (3 eq) 용액에 DMF (0.2 ㎖)중 TBTU (1.2 eq)를 첨가하였다. 그 다음 DMF (0.2 ㎖)의 중간생성물 2.1 (7.2 ㎎)의 용액을 첨가하였다. RT에서 하룻밤 교반시킨 후, 10 eq의 aq. NaOH (2M)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 55°C에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물은 예비 HPLC (VI)에 의해 바로 정제하여 원하는 산물 5.7 ㎎을 수득하였다.
LC-MS*: tR = 0.59 분; [M+H]+: 474.74.
실시예
3: 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[2-(2-
페녹시
-
페닐
)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
3.1. (S)-2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-
펜탄에디온산
5-에틸 에스테르
디옥산 (300 ㎖)중 L-글루탐산 5-에틸 에스테르 (26.45 g) 용액에 sat. aq. NaHCO3 (200 ㎖)을 첨가하였고, 이어서 Boc2O (34.6 g)을 첨가하였고, 그리고 RT에서 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음같이 차가운 aq. 구연산 용액 (5%)으로 산성화시키고, 그리고 aq 상은 EtOAc (4x100 ㎖)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 염수 (2x)로 세척하였고, MgSO4에서 건조시켰고 그리고 기화시켜, 미정제 산물 45.8 g을 얻었고, 추가 정제없이 이용하였다.
LC-MS*: tR = 0.54 분;
3.2. 4-((S)-2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-4-
에톡시카르보닐
-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
CH2Cl2 (50 ㎖)/THF (20 ㎖)중 중간생성물 3.1 (8.75 g) 용액에 HOBT (4.94 g)을 추가하였다. 15 분후, EDCI-HCl (6.70 g)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 20분간 추가 교반하였다. 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (6.22 g, WO2008044217에서 설명된 것과 같이 제조함)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 얼음같이 차가운 aq. 구연산 용액 (5%)에 넣고, 그리고 침전물을 여과시켰다. 여과액은 Et2O (3x200 ㎖)으로 추출하였고, org. 상은 aq. 구연산 (5%, 4x50 ㎖), sat. aq. Na2CO3 용액 그리고 염수로 세척하였다. 복합된 org. 층들은 MgSO4에서 건조시켰고, 기화시켜 원하는 산물 13.0을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+: 444.49.
3.3. 4-((S)-2-아미노-4-
에톡시카르보닐
-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
염화수소산염
염
iPrOH (50 ㎖)중 중간생성물 3.2 (13 g)의 용액에 디옥산 (4M, 15 ㎖)중 HCl을 첨가하였고, 반응 혼합물은 완료될 때까지 50°C에서 교반시켰다. 혼합물은 증발시켜 건조시켰고, 오일성 잔유물은 톨루엔에서 취하였고, 증발시켜 백색 고체로 된 원하는 산물 10.8 g을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.74 분; [M+H]+: 344.41.
3.4 4-{(S)-2-[(2-
브로모
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-4-
에톡시카르보닐
-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물들은 실시예 1에서, 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산을 대신하여 2-브로모-티아졸-4-카르복실산을 사용하고, 그리고 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르를 대신하여 중간생성물 3.3을 사용하는 유사한 방법을 이용하여 준비하였다. 예비 HPLC (VII)를 하여 원하는 산물을 수득하였다.
LC-MS*: tR = 0.90 분; [M+H]+: 532.82.
3.5. 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[2-(2-
페녹시
-
페닐
)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
중간생성물 3.4 (15.2 ㎎) 그리고 2-페녹시페닐붕소산 (6.4 ㎎, 1.2 eq)을 EtOH/톨루엔 (0.5 ㎖, 1:1) 및 aq. Na2CO3 (2M, 0.35 ㎖)의 탈기된 혼합물내에서 40℃에서 용해시켰다. 그 다음, [Pd(PPh3)4] (0.05 eq)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 18시간 동안 75℃로 가열하였다. RT로 식힌 후, 미정제 산물은 RT에서 3시간 동안 aq. LiOH (2M, 0.3 ㎖)으로 비누화를 거치게 되었다. 반응 혼합물은 예비 HPLC (V)에 의해 직접적으로 정제하여 원하는 산물 15.9 ㎎을 얻었다.
LC-MS*: tR = 0.70 분; [M+H]+: 594.87.
실시예
4: 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[2-(3-
메톡시
-
페닐
)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 3, 단계 3.5에서 2-페녹시페닐붕소산을 대신하여 3-메톡시페닐붕소산을 이용하는 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS*: tR = 0.64 분; [M+H]+: 532.78.
실시예
5: 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[2-(2-
메톡시
-
페닐
)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 3, 단계 3.5에서 2-페녹시페닐붕소산을 대신하여 2-메톡시페닐붕소산을 이용하는 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS*: tR = 0.65 분;[M+H]+: 532.91.
실시예
6: 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(2-o-톨일-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 3, 단계 3.5에서 2-페녹시페닐붕소산을 대신하여 2-메틸페닐붕소산을 이용하는 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS*: tR = 0.66 분; [M+H]+: 516.89.
실시예
7: 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
DMF (1 ㎖) 및 DIPEA (0.31 ㎖)중 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (163 ㎎) 용액에 TBTU (216 ㎎)를 첨가하고, 이어서 CH3CN 용액 (1 ㎖)중 중간생성물 3.3 (210 ㎎)을 첨가하였다. 아미드 커플링의 완료후 반응 혼합물 LiOH (2M, 0.3 ㎖) 및 DMSO (0.25 ㎖)에 첨가하였다. RT에서 1시간 후, 미정제 산물은 예비 HPLC (VIII)에 의해 직접적으로 정제하였다. 산물을 함유하는 분획물은 진공에서 농축시켰고, 잔류물은 H2O로 희석시키고, CH2Cl2 (3x50 ㎖)으로 추출하였고, MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜, 황색 포말의 원하는 산물 120 ㎎을 수득하였다.
LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+: 503.40.
실시예
8: 4-{(R)-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
8.1. (R)-2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
프로피온산메틸
에스테르
Boc-3-요오드-L-Ala-OMe (9.4 g)는 트리에틸 아인산염(100 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 130°C에서 하룻밤 동안 가열하였고, 증발시켜 건조시키면 황색 오일(8.37 g)을 얻었다. 이 화합물은 추가 정제없이 다음 단계에 이용하였다.
LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+: 340.09.
8.2. (R)-2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-프로피온산
수산화 리튬 함수화물 (2.07 g/5 ㎖)의 aq 용액을 THF (99 ㎖)중 중간생성물 8.1 (8.37 g) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤 동안 교반시키고, CH2Cl2 및 aq. HCl 용액 (1M, 60 ㎖)을 첨가하였다. 상들을 분리시켰고, aq. 상은CH2Cl2 (3x)으로 추출하였다. 유기상들을 복합하였고, 건조시켰고(Na2SO4) 그리고 증발시켜 백색 분말로 된 원하는 산물 5.8 g을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.77 분; [M+H]+: 326.13.
8.3. 4-[(R)-2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
CH2Cl2 (95 ㎖), THF (24 ㎖) 및 DIPEA(16.3 ㎖)중 중간생성물 8.2 (7.37 g) 용액에 HOBT (3.83 g) 및 EDCI-HCl (4.78 g)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 RT에서 10 분간 교반시켰다. 후속적으로, 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (5.31 g)을 첨가하였고, 혼합물은 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, org. 상은 sat. aq. NaHCO3 으로 세척하였고, aq. 상은 CH2Cl2로 재추출하였고, 복합된 org. 상들은 염수로 세척하였고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. CC (EtOAc/MeOH 1:0 내지 9:1)를 이용하여 정제하면 원하는 산물 7.66 g을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+: 494.00.
8.4. 4-[(R)-2-아미노-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르 염화수소산염
EtOAc (7.75 ㎖)의 중간생성물 8.3 (7.66 g) 용액에 HCl (15.5 ㎖, 4M/디옥산)을 첨가하였고, 그리고 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 RT에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔유물은 하룻밤 동안 건조시켜 원하는 산물6.59 g을 얻었으며, 추가 정제없이 사용하였다.
LC-MS: tR = 0.73 분; [M+H]+: 394.43.
8.5. 4-{(R)-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
CH2Cl2 (3 ㎖), THF (0.9 ㎖) 및 DIPEA (0.8 ㎖)중 중간생성물 8.4 (500 ㎎) 용액에 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (231.2 ㎎)을 첨가하였고, 이어서 HATU (1070.9 ㎎)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물은 CH2Cl2로 희석시켰고, 1M aq. NaHSO4 (2x5 ㎖)으로 세척하였다. 그리고 aq. 층들은 CH2Cl2 (1x)로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 염수로 세척하였고, MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시켰다. CC (EtOAc/Hept 1:1, 그 다음CH2Cl2/MeOH 9:1)를 하여 원하는 산물 495 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+: 581.56.
실시예
9: 4-{(R)-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-
포스포노
-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
CH3CN (14 ㎖)중 중간생성물 8.5 (424 ㎎) 용액에 0℃에서 TMSBr (1.9 ㎖)을 첨가하였고, 반응이 완료될 때까지 RT에서 혼합물을 교반시켰다. H2O를 첨가하였고, 혼합물은 최대 60분까지 추가 교반시켰다. org. 용매를 증발시켰고, aq. 층은EtOAc (2x)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들을 증발시켜 원하는 산물 193 ㎎을 얻었다. 순수 분석 시료는 예비 HPLC (I)로 정제하여 얻었다.
LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+: 525.17.
실시예
10: 4-{(S)-3-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
페닐
]-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
10.1. 4-[(S)-2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-3-(4-요오드-
페닐
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.5에서 2-페녹시페닐붕소산을 대신하여 Boc-Phe(4-I)-OH을 이용하고, 중간생성물 8.4를 대신하여 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+: 560.45.
10.2. 4-{2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-3-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
페닐
]-
프로피오닐
}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
CH3CN (120 ㎖)중 중간생성물10.1 (6.16 g) 용액에 [Pd(PPh3)4] (1.31 g)을 첨가하고, 이어서 Et3N (3.08 ㎖)과 디에틸 아인산염(2.15 ㎖)을 첨가하였다. 아르곤하에서 재환류에서 생성된 현탁액을 하룻밤 동안 가열시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 식도록 두었고, 그리고 증발시켰다. 잔유물은 EtOAc (100 ㎖)에서 취하였고, 구연산 10% (60 ㎖), aq. sat. NaHCO3 (60 ㎖), H2O (60 ㎖) 그리고 염수 (60 ㎖)로 세척하였다. org. 상은 MgSO4에서 건조시켰고, 셀라이트상에서 여과시켰고, 여과액을 증발시켰다. 미정제 혼합물은 CC (CH2Cl2/[CH2Cl2/MeOH 8:2] 95:5 내지 75:25)로 3차례 정제시켜, 원하는 산물 4.21 g을 얻었다.
LC-MS:tR = 1.00 분; [M+H]+: 570.65.
10.3. 4-{(S)-2-아미노-3-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
페닐
]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.3에서 중간생성물 8.3을 대신하여 중간생성물 10.2를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 미정제 산물은 CC (용리액: CH2Cl2/MeOH + 0.1% NEt3 18:1 그 다음 9:1)으로 정제시켜 옅은 황생 포말의 원하는 산물 3.9 g을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.75 분; [M+H]+: 470.54.
10.4. 4-{(S)-3-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
페닐
]-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.3에서 중간생성물 8.4를 대신하여 중간생성물 10.3를 이용하고, CC 대신 예비 HPLC (II)를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+: 657.10.
실시예
11: 4-[(S)-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-
포스포노
-
페닐
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 9에서 중간생성물 8.5를 대신하여 중간생성물 10.4를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+: 601.63.
실시예
12: 4-{(S)-3-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
페닐
]-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
에틸 에스테르
12.1. 4-[(S)-2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-3-(4-요오드-
페닐
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
에틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.3에서 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르를 대신하여 피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르를 이용하고, 중간생성물 8.2를 대신하여 Boc-Phe(4-I)-OH를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+: 532.44.
12.2. 4-{(S)-2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-3-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
페닐
]-
프로피오닐
}-피페라진-1-카
르복실
산 에틸 에스테르
이 화합물은 실시예 10, 단계 10.2에서 중간생성물 10.1을 대신하여 중간생성물 12.1을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+: 542.38.
12.3. 4-{(S)-2-아미노-3-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
페닐
]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
에틸 에스테르
염화수소산염
염
이 화합물은 실시예 8, 단계 18.4에서 중간생성물 8.3을 대신하여 중간생성물 12.2를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 0.68 분; [M+H]+: 442.34.
12.4. 4-{(S)-3-[4-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
페닐
]-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
에틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.3에서 중간생성물 8.4를 대신하여 중간생성물 12.3을 이용하고, CC를 대신하여 예비 HPLC (II)를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+: 629.68.
실시예
13: 4-[(S)-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-
포스포노
-
페닐
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
에틸 에스테르
이 화합물은 실시예 9에서 중간생성물 8.5를 대신하여 중간생성물 12.4를 이용하고, CC를 대신하여 예비 HPLC (II)를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+: 573.51.
실시예
14: 4-{(S)-2-[(5-
브로모
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
14.1. 5-
브로모
-2-
페닐
-티아졸-4-
카르복실산
abs. THF (190 ㎖)의 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산 (3.2 g) 용액에 -78°C에서 10 분에 걸쳐 n-BuLi (25 ㎖, 1.6M/헥산)을 첨가하였다. 첨가 후, 사이클로헥산(7.4 ㎖)중 Br2 (1.3 ㎖)를 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT으로 데워지도록 두었고, 이 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, HCl (1M, 32 ㎖)로 신중하게 퀸칭시켰고, 그리고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 복합된 org. 상은 aq. 티오설페이트 나트륨(20%)으로 세척하였고, MgSO4에서 건조시켰고, 건조되도록 증발시켜 원하는 산물 4.5 g을 수득하였다. 미정제 산물은 추가 정제없이 이용하였다.
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+: 284.09.
14.2. 4-((S)-2-아미노-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
EtOH (15 ㎖)중 4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (4.00 g, WO2008050301에서 설명한 것과 같이 제조됨) 및 Pd/C (5%, 0.42 g)의 현탁액은 RT에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 그 다음 반응 혼합물은 H2에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰고, 증발시켰다. HV 건조로 밝은 갈색 오일로 된 원하는 화합물(2.79 g)을 수득하였다.
LC-MS: tR = 0.79 분; [M+H]+: 372.45.
14.3. 4-{(S)-2-[(5-
브로모
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.3에서 중간생성물 8.2를 대신하여 중간생성물 14.1을 이용하고, 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르를 대신하여 중간생성물 14.2 를 이용하고, CH2Cl2/THF을 대신하여 CH2Cl2를 이용하여, 유사한 방법으로 준비하였다. 그러나, 이 화합물은 CC (EtOAc/Hept 0:1 내지 EtOAc/Hept 1:0)로 정제하였다.
LC-MS: tR = 1.17 분; [M+H]+: 637.03.
실시예
15: 4-{(S)-2-[(5-
브로모
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-4-
카르복시
-
부티릴
}-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
CH2Cl2 (0.25 ㎖)중 중간생성물 14.3 (22.0 ㎎) 용액에 TFA (0.25 ㎖)를 첨가하였고, 그리고 반응 혼합물은 RT에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물은 톨루엔으로 희석시켰고, 증발시켜 건조시켰다. 잔유물은 H2O/sat. aq. NaHCO3 및 EtOAc에서 취하였고, 그리고 aq. 상은 EtOAc (2x)으로 추출하였다. 복합된 org. 상은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시켰다. 예비 HPLC (I)로 황색 오일로 된 원하는 산물(10 ㎎)을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+: 581.09.
실시예
16: 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(5-
클로로
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
16.1. 2-아미노-5-
클로로
-티아졸-4-
카르복실산
에틸 에스테르
CH3CN (6 ㎖)중 에틸 2-아미노티아졸-5-카르복시레이트 (500.0 ㎎) 용액에 N-클로로숙신이미드 (388 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 90°C에서 2.75 시간 동안 교반시켰다. 다시, N-클로로숙신이미드 (44.1 ㎎)를 첨가하였고, 재환류에서 추가 2시간 동안 반응 혼합물을 교반시켰고, 그리고 RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0°C로 냉각시켰고, 침전물을 여과시켰고, 차가운 iPrOH (2x12 ㎖)으로 세척하였다. HCl 염은 H2O (10 ㎖) 및 1M NaOH에서 취하였고, aq. 상은CH2Cl2로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시켜, 원하는 산물 635 ㎎을 수득하였다.
LC-MS: tR = 0.77 분; [M+H]+: 207.40.
16.2. 2-
브로모
-5-
클로로
-티아졸-4-
카르복실산
에틸 에스테르
CH3CN (4 ㎖)중 CuBr2 (250.8 ㎎)의 현탁액에 5°C에서 이소펜틸 아질산염 (0.23 ㎖)을 첨가하였다. 5 분 동안 교반 후, 5°C에서 중간생성물 16.1 ELN145-0048.2. (281.8 ㎎)을 분할하여 첨가하였고 반응 혼합물은 신중하게 1.5시간 동안 65°C로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔유물은 H2O로 희석시키고, RT에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, H2O, CH2Cl2 (5x1.5 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 잔유물은 Et2O (4 ㎖)에서 취하였고, RT에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, Hept (1.5 ㎖)에서 취하여, 1 시간 동안 다시 교반시키고, 여과시키고, 증발시켜 건조시키면, 원하는 산물 224 ㎎을 얻었다.
1H NMR δ, 4.46 (q, 2 H), 1.44 (t, 3 H).
16.3. 5-
클로로
-2-
페닐
-티아졸-4-
카르복실산
에틸 에스테르
DME (1 ㎖)중 중간생성물 16.2 (173 ㎎) 용액에 페닐붕소산 (67 ㎎)를 첨가하였고, 이어서 H2O (0.4 ㎖)중 [Pd(PPh3)4] (129 ㎎) 및 K2CO3(80.0 ㎎)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 2시간 동안 재환류에서 가열하였다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되도록 두었고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시켰다. CC (EtOAc/Hept 0:1 내지 EtOAc/Hept 1:0)로 황색을 띈 오일로 된 원하는 산물 93 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+: 268.16.
16.4. 5-
클로로
-2-
페닐
-티아졸-4-
카르복실산
MeOH (1 ㎖)중 중간생성물 16.3 (90 ㎎)에 1M NaOH (0.5 ㎖)을 첨가하였고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 교반시켰다. 반응 혼합물은 1N HCl으로 산성화시키고, 그리고 aq. 상은 EtOAc (3x)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 염수로 세척하였고, MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시키면 원하는 산물 79 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+: 240.24.
16.5. 4-{(S)-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-2-[(5-
클로로
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 14, 단계 14.3에서 중간생성물 14.1을 대신하여 중간생성물 16.4를 이용하여, 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.16 분; [M+H]+: 595.11.
16.6. 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(5-
클로로
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 15에서 중간생성물 14.3을 대신하여 중간생성물 16.5를 이용하여, 유사한 방법으로 준비하였다. 그러나, 예비 HPLC 정제는 하지 않았다.
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+: 537.23.
실시예
17: 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(2,5-
디페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
17.1. 4-{(S)-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-2-[(2,5-
디페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
DME (0.5 ㎖)중 중간생성물 14.3 (51 ㎎)의 혼합물에 페닐붕소산 (10 ㎎)을 첨가하고, 이어서 [Pd(PPh3)4] (19 ㎎)을 첨가하였고, H2O(0.2 ㎖)중 K2CO3 (12 ㎎) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 90°C에서 4시간 동안 교반시켰다. 페닐붕소산 (5.4 ㎎)을 다시 첨가하였고, 혼합물은 90℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되도록 두었고, EtOAc (3x)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시켰다. CC (EtOAc/Hept 0:1 내지 EtOAc/Hept 1:0)에 의해 황색을 띈 오일로 된 원하는 산물 41 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.22 분; [M+H]+: 635.48.
17.2. 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(2,5-
디페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
CH2Cl2 (0.45 ㎖)중 중간생성물 17.1 (40 ㎎)의 용액에 TFA (0.45 ㎖)를 첨가하였다. RT에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물은 톨루엔으로 희석시키고, 농축시켜 건조시켰다.
LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+: 579.45.
실시예
18: 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[5-((
1S,2S
)-2-
메톡시메틸
-
사이클로프로필
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
18.1. (E)-3-
트리부틸스태닐
-
프로프
-2-엔-1-올
순수 프로파르길 알코올(1.77 ㎖)에 트리부틸틴 수소화물 (10.3 ㎖)을 첨가하였고, 이어서 1,1′-아조비스(사이클로헥산카르보니트릴) (378 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물은 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였고, RT로 냉각시킨 후, CC (EtOAc/Hept 5:95)로 직접적으로 정제하면 원하는 화합물(5.4 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 6.22 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 1.57-1.28 (m, 18H); 0.92 (t, 9H).
18.2. ((1R,2S)-2-
트리부틸스태닐
-
사이클로프로필
)-메탄올
아르곤하에서 -13℃로 냉각시킨 anh. CH2Cl2 (70 ㎖)중 DME (1.8 ㎖) 용액에 Et2Zn (18.5 ㎖)을 천천히 첨가하였고, CH2Cl2 (20 ㎖)중 CH2I2 (3 ㎖)를 30분에 걸쳐 첨가하였고, 그 동안 내부 온도는 약 -12.5°C로 유지시켰다. 첨가를 완료한 후, 생성 용액은 -10°C에서 30분간 교반시켰다. CH2Cl2 (25 ㎖)중 (4R,5R)-2-부틸-N,N,N',N'-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-4,5-디카르복사미드를 서서히 첨가하여 내부 온도를 -10℃로 유지시키고, 바로 CH2Cl2 (25 ㎖)중 중간생성물 18.1 (3.2 g)의 용액을 한방울씩 첨가하였다(-10°C 내지 -8°C사이의 내부 온도). 냉각조를 제거하였고, 반응 혼합물은 RT로 데워지도록 하여, RT에서 하룻밤 교반시켰다. 반응은 aq. NH4Cl 용액 (10 ㎖)과 1M aq. HCl 용액 (10 ㎖)으로 퀸칭하였다. 혼합물은 H2O으로 희석시켰고, org. 상은 분리하였고, aq. 상은 CH2Cl2 및 Et2O으로 추출하였다. 복합된 org. 상은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켰다. CC (Hept/EtOAc 100:0 내지95:5)에 의해 원하는 화합물 3.18 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.55 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 1.54-1.44 (m, 6H); 1.36-1.24 (m, 6H); 1.141.03 (m, 1H); 0.90 (t, 9H); 0.83-0.78 (m, 6H); 0.75-0.69 (m, 1H); 0.55-0.50 (m, 2H); 0.20 - 0.30 (m, 1H).
광학 회전 (589 nm, CHCl3, 26.6°C, l = 10 cm, 99.6 ㎎ in 10 ㎖, c = 1.0): 특이적 광학 회전 = +14.74.
18.3.
트리부틸
-((1S,2R)-2-
메톡시메틸
-
사이클로프로필
)-
스타낸
THF (200 ㎖)중 중간생성물 18.2 (9.5 g) 용액에 RT에서 NaH (2.27 g, 60%/미네랄 오일)를 첨가하였고, 그리고 혼합물은 RT에서 30분간 교반하였다. MeI (7.55 ㎖)를 첨가하였고, RT에서 하룻밤 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물은 H2O로 희석시켰고, CH2Cl2로 추출하였다. 복합된 org. 상들은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜, 옅은 황색 오일로 된 원하는 화합물(10.49 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 3.45 (dd, 1H); 3.38 (s, 3 H); 3.12 (dd, 1H); 1.55-1.47 (m, 6H); 1.37-1.28 (m, 6H); 1.05 (m, 1H); 0.91 (t, 9H); 0.83 (m, 6H); 0.56 (m, 2H); 0.30 (m, 1H).
18.4. 4-((S)-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-2-{[5-((1S,2S)-2-
메톡시메틸
-
사이클로프로필
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
톨루엔 (2.0 ㎖)중 중간생성물 14.3 (50 ㎎), 중간생성물 18.3 (30 ㎎) 및 [Pd(PPh3)4] (5.1 ㎎)의 탈기된 혼합물은 하룻밤 동안 재환류로 가열시켰다. 반응을 완료시키기 위하여, 중간생성물 18.3 (13.4 ㎎ 그리고 40시간 후에 30 ㎎), 그리고 18시간 후 [Pd(PPh3)4] (0.05 eq)를 첨가하였다. 48시간 후, 재환류에서 반응 혼합물을 증발시켰고, 미정제 혼합물은 CC (EtOAc/Hept 0:1 내지EtOAc/Hept 1:0)로 정제하였다.
LC-MS: tR = 1.18 분; [M+H]+: 643.13.
18.5. 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[5-((1S,2S)-2-
메톡시메틸
-
사이클로프로필
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 17에서 중간생성물 17.1을 대신하여 중간생성물 18.4를 이용하여, 유사한 방법으로 준비하였다. 또한, 예비 TLC 정제(CH2Cl2 /MeOH 9:1)를 실시하였다.
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+: 587.53.
실시예
19: 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[5-((E)-2-
카르복시
-비닐)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
디옥산 (1.5 ㎖)중 실시예 15의 혼합물(152 ㎎)에 2-에톡시카르보닐비닐붕소산 피나콜 에스테르 (64 ㎎)을 첨가하였고, 이어서 [Pd(PPh3)4] (32 ㎎) 및 H2O (1.0 ㎖)중 K2CO3 (50 ㎎) 용액을 첨가하였고, 반응 혼합물은 90℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 미정제 혼합물을 증발시켰고, 잔유물은 EtOH (2 ㎖)에서 취하였다. MeOH/H2O (7:3, 1 ㎖)중 LiOH (50 ㎎)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 1시간 동안 RT에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 1N HCl을 이용하여 pH3으로 산성화시켰고, CH2Cl2 (3x)으로 추출하였다. 복합된 org. 상은 증발시켜 건조시키고, CC (EtOAc, then CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 원하는 산물 91 ㎎을 수득하였다.
LC-MS:tR = 0.98 분; [M+H]+: 573.29.
실시예
20: 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[5-(2-
카르복시
-에틸)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
MeOH (2 ㎖)중 실시예 19 (53 ㎎) 및 Pd/C (10%, 62 ㎎)의 현탁액을 반응이 완료될 때까지 H2하에 RT에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 셀라이트에서 여과시켰고, 여과액은 증발시켜 건조시켰다. 예비 HPLC (I)를 실시하여 황색 포말로 된 원하는 산물 18 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+: 574.92.
실시예
21: 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[5-((E)-3-
메톡시
-
프로페닐
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
21.1. 4-((S)-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-2-{[5-((E)-3-
메톡시
-
프로페닐
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 17, 단계 17.1에서 페닐붕소산을 대신하여 (E)-2-(3-메톡시-1-프로펜-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.19 분; [M+H]+: 629.96.
21.2. 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[5-((E)-3-
메톡시
-
프로페닐
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 17, 단계 17.1에서 중간생성물 17.1을 대신하여 중간생성물 21.1를 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나, CC대신 예비 HPLC (I) 정제를 실행하였다.
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+: 573.39.
실시예
22: 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[5-(3-
메톡시
-프로필)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
22.1. 4-((S)-4-tert-부톡시카르보닐-2-{[5-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
MeOH (1.5 ㎖)중 중간생성물 21.1 (52 ㎎), Pd/C (10%, 44 ㎎) 및 DIPEA (0.05 ㎖)의 현탁액은 H2하에 RT에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 셀라이트에서 여과시켰고, 여과액은 증발시켜 건조시켰다. 추가 정제없이 원하는 화합물 (49 ㎎)을 이용하였다.
LC-MS: tR = 1.18 분; [M+H]+: 631.94.
22.2. 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[5-(3-
메톡시
-프로필)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 15에서 중간생성물 14.3을 대신하여 중간생성물 22.1를 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+: 575.11.
실시예
23: 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(5-
몰포린
-4-일-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
23.1. 4-{(S)-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-2-[(5-
몰포린
-4-일-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
몰포린 (0.7 ㎖)중 중간생성물 14.3의 용액에 Cs2CO3 (36 ㎎)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 60°C 하룻밤 동안 교반시켰고, 그리고 90°C에서 추가 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 H2O로 희석시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 복합된 org. 상은 MgSO4에서 건조시켰고, 여과시켰고, 증발시켜 건조시키고, 추가 정제없이 이용하였다.
LC-MS: tR = 1.14 분; [M+H]+: 644.43.
23.2. 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(5-
몰포린
-4-일-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 17에서 중간생성물 17.1을 대신하여 중간생성물 23.1을 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나, CC대신 예비 HPLC (I) 정제를 실행하였다.
LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+: 588.66.
실시예
24: 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(2-
페닐
-5-
피롤리딘
-1-일-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
24.1. 4-{(S)-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-2-[(2-
페닐
-5-
피롤리딘
-1-일-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 23에서 몰포린을 대신하여 피롤리딘을 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.20 분; [M+H]+: 628.95.
24.2. 4-{(S)-4-
카르복시
-2-[(2-
페닐
-5-
피롤리딘
-1-일-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 15에서 중간생성물 14.3을 대신하여 중간생성물 24.1을 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+: 572.51.
실시예
25: 4-((S)-4-
카르복시
-2-{[5-((S)-3-
메톡시
-
피롤리딘
-1-일)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
부티릴
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
CH3CN (1 ㎖)중 실시예 15 (50 ㎎)의 용액에 (S)-3-메톡시피롤리딘 염화수소산염 (WO2008044217, 103 ㎎) 및 Cs2CO3(70 ㎎)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 H2O 및 EtOAc을 첨가하였고, 상을 분리하였고, aq. 상은 EtOAc (2x)으로 추출하였다. org. 상은 MgSO4에서 건조시켰고, 여과시키고, 증발시켜 건조시켰다. 예비 TLC (EtOAc + 0.1% AcOH)에 의해 원하는 화합물 11 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+: 602.53.
실시예
26: 4-{2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
26.1. 4-(2-
tert
-
부톡시카르보닐아미노
-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 3, 단계 3.2에서 중간생성물 3.1을 대신하여 Boc-글리신을 이용하고, CH2Cl2/THF를 대신하여 CH2Cl2을 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+: 344.27.
26.2. 4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
CH2Cl2 (20 ㎖)중 중간생성물 26.1 (4620 ㎎)의 용액에 TFA (20 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반시켰고, 용매는 증발시켰다. 미정제 산물은 CH2Cl2 (20 ㎖)에 재용해시켰고, 1N NaOH 및 염수로 세척하였고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜, 황색 오일로 된 원하는 산물 3120 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.63 분; [M+H]+: 243.49.
26.3. 4-{2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 3, 단계 3.2에서 중간생성물 3.1을 대신하여 2-페닐-1.3-티아졸-4-카르복실산을 이용하고, 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르를 대신하여 중간생성물 26.2를 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+: 431.58.
실시예
27: 4-(2-{[5-(3-
하이드록시
-
프로필아미노
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
27.1. 4-{2-[(5-
브로모
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 14, 단계 14.3에서 (S)-4-(2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르를 대신하여 중간생성물 26.3을 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+: 509.03.
27.2. 4-(2-{[5-(3-
하이드록시
-
프로필아미노
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
중간생성물 27.1 (500 ㎎)은 120℃에서 1시간 동안 3-아미노프로판올 (3 ㎖)에서 교반시켰다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되도록 두었고, CH2Cl2.로 희석시켰다. org. 상은 HCl (1M, 3x) 및 염수로 세척하였다. org. 상은 Na2SO4에서 건조시켰고 그리고 진공에서 농축시켰다. CC (CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제하면 원하는 산물 285 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+: 504.45.
실시예
28: 4-(2-{[5-(3-
메톡시
-
프로필아미노
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 27, 단계 27.2에서 3-아미노프로판올을 대신하여 3-메톡시프로필아민을 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다. 그러나, 반응 혼합물은 80℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다.
LC-MS: tR = 1.06 분; [M+H]+: 518.21.
실시예
29: 4-(2-{[5-(3-플루오르-
페닐
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
1N NaHCO3(0.5 ㎖) 및 CH3CN (0.5 ㎖)중 중간생성물 27.1 (25 ㎎), 3-플루오르페닐붕소산 (11 ㎎), [Pd(PPh3)4] (3 ㎎)의 혼합물은 하룻밤 동안 환류되도록 가열시켰다. org. 상은 분리시켰고, 여과시키고, 그리고 예비 HPLC (IV)에 의해 바로 정제하여 원하는 산물 12 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.15 분; [M+H]+: 525.29.
실시예
30: 4-(2-{[5-((E)-2-
에톡시카르보닐
-비닐)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
DME (3 ㎖)중 중간생성물 27.1 (300 ㎎)의 혼합물에 2-에톡시카르보닐비닐붕소산 피나콜 에스테르 (133 ㎎)을 첨가하고, 이어서 [Pd(PPh3)4] (34 ㎎) 및 H2O (1.5 ㎖)중 K2CO3 (81 ㎎) 용액을 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 아르곤으로 다시 채운 후, 혼합물은 90°C에서 40시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되도록 보론 에스테르 (3x 1 eq)를 상이한 간격으로 첨가하고, 추가적으로 cat. (1x 0.05 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT로 냉각되도록 두었고, EtOAc (3x)으로 추출하였다. 복합된 org. 층들은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시켰다. CC(EtOAc/Hept 0:1 내지 EtOAc/Hept 7:3)에 이어서, 예비 HPLC (I)에 의한 정제하면 원하는 산물 66 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.15 분; [M+H]+: 529.35.
실시예
31: 4-(2-{[5-((E)-2-
카르복시
-비닐)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 28에서 중간생성물 27.2를 대신하여 실시예 30을 이용하여 유사한 방법으로 제조하였다. 또한, CH2Cl2/MeOH 95:5 + 1% AcOH을 이용한 예비 TLC를 실행하였다.
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+: 501.30.
실시예
32: 4-(2-{[5-(2-
에톡시카르보닐
-에틸)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 20에서 실시예 19를 대신하여 실시예 30을 이용하는 유사한 방법으로 준비하였다. 예비 HPLC (I)을 대신하여 예비 TLC (EtOAc/Hept 7:3)에 의한 정제를 실행하였다.
LC-MS: tR = 1.10 분; [M+H]+: 531.53.
실시예
33: 4-(2-{[5-(2-
카르복시
-에틸)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 28에서 중간생성물 27.2 대신하여 실시예 30을 이용하는 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+: 503.60.
실시예
34: 4-(2-{[5-(3-
메톡시
-
프로페닐
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 16, 단계 16.3에서 중간생성물 16.2를 대신하여 중간생성물 27.1을 이용하고, 페닐붕소산을 대신하여 (E)-2-(3-메톡시-1-프로펜-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 이용하여 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+: 501.44.
실시예
35: 4-(2-{[5-(3-
메톡시
-프로필)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 22, 단계 22.1에서 중간생성물 21.1을 대신하여 실시예 34를 이용하여 준비하였다. 또한, 예비 TLC (CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의한 정제를 실시하였다.
LC-MS: tR = 1.09 분; [M+H]+: 503.54.
실시예
36: 4-{(S)-3-
메틸
-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.3에서 피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르을 대신하여 4-((S)-2-아미노-3-메틸-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (WO2008044217에서 설명된 것과 같이 준비함)를 이용하였고, 중간생성물 8.2를 대신하여 페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산을 이용하고, CH2Cl2/THF를 대신하여 CH2Cl2를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 그러나, 화합물은 CC (EtOAc/Hept 0:1 내지 EtOAc/Hept 1:0)에 의해 정제하였다.
LC-MS: tR = 1.09 분; [M+H]+: 473.25.
실시예
37: 4-{(S)-2-[(5-
브로모
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-
하이드록시
-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
37.1. 4-(2-아미노-3-
하이드록시
-
프로피오닐
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
염화수소산염
CH2Cl2 (22 ㎖)중 4-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-하이드록시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르 (1.79 g, WO2008044217에서 설명한 것과 같이 준비함) 용액에 HCl (4M/디옥산, 8.3 ㎖)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 RT에서 2시간동안 교반시켰다. 현탁액은 Et2O (1000 ㎖)으로 희석시키고, 백색 케이크를 여과시켰고, Et2O로 세척하고, HV에서 하룻밤 동안 건조시켰다. 미정제 산물(1.19 g)은 정제없이 이용하였다.
LC-MS: tR = 0.63 분; [M+H]+: 274.40.
37.2. 4-{(S)-2-[(5-
브로모
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-
하이드록시
-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
CH2Cl2 (20 ㎖) 및 DIPEA (0.43 ㎖) 중 중간생성물 14.1 (310 ㎎)의 용액은 PyBOP (632 ㎎)으로 처리하였고, 반응 혼합물은 RT에서 10분간 교반시켰다. 그 다음 중간생성물 37.1 (354 ㎎)을 첨가하였고, 혼합물은 RT에서 3시간 교반시켰다. 혼합물은 증발시켜 건조시키고, 바로 CC (EtOAc/Hept 6:4)에 의해 정제하여, 원하는 산물 400 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+: 538.99.
실시예
38: 4-{(S)-3-
하이드록시
-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 37에서 중간생성물 14.1을 대신하여 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산을 이용하고, CC대신 예비 HPLC (III)을 이용하여 준비하였다.
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+: 461.01.
실시예
39: 4-((S)-2-{[5-((E)-2-
카르복시
-비닐)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-
하이드록시
-프
로피오닐
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
중간생성물 37.2 (295 ㎎), 에톡시카르보닐비닐붕소산 피나콜 에스테르 (148 ㎎) 및 [Pd(PPh3)4] (32 ㎎)의 혼합물에 aq. K2CO2 (2M, 0.38 ㎖) 및 DME (3 ㎖)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물은 증발시켜 건조시키고, 바로 CC (EtOAc/Hept 1:1, 그 다음 EtOAc, 1% HOAc)에 의해 정제하면 두가지 분획물을 얻었다: 제 1 용리 분획물은 증발 후 196 ㎎의 황색 고체를 제공하였다. 이는 원하는 에틸 에스테르 (중간생성물 39.1)에 해당하였다. 제 2 용리 분획물은 예비 TLC (CH2Cl2/MeOH 9:1)으로 정제하면 원하는 산 9 mg(실시예 39)을 제공하였다.
LC-MS: tR = 1.09 분; [M+H]+: 559.44 (에스테르).
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+: 531.03 (산).
실시예
40: 4-((S)-2-{[5-(2-
카르복시
-에틸)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-
하이드록시
-
프로피오닐
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 16에서 중간생성물 16.3을 대신하여 중간생성물 39.1을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 또한, 예비 HPLC (III)를 실행하였다.
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+: 533.73.
실시예
41: 4-((R)-2-{[2-(4-플루오르-
페닐
)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-
포스포노
-
프로피오닐
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
41.1. 4-[(R)-2-[(2-
브로모
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.5에서 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산을 대신하여 2-브로모-4-티아졸카르복실산을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+: 583.43.
41.2. 4-((R)-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-2-{[2-(4-플루오르-
페닐
)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
프로피오닐
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
CH3CN (1.1 ㎖)중 중간생성물 41.1 (117 ㎎)의 혼합물에 4-플루오르벤젠붕소산 (29 ㎎) 및 PdCl2(PPh3)2 (8.3 ㎎)을 첨가하였고, 이어서 aq. Na2CO3 (1N, 1.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85°C에서 하룻밤 동안 교반시킨 후, 4-플루오르벤젠붕소산 (3.1 ㎎) 및 PdCl2(PPh3)2 (1.5 ㎎)을 첨가하였고, 다시 추가 24시간 동안 반응 혼합물을 교반시켰다. 증발 후, 잔유물은 EtOAc (3x)으로 추출하였고, 복합된 org. 층들은 증발시켜 건조시켰다. CC (CH2Cl2/MeOH 97:3 내지 95:5)에 의해 정제시키면 원하는 산물 77 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+: 599.86.
41.3. 4-((R)-2-{[2-(4-플루오르-
페닐
)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-
포스포노
-
프로피오닐
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.5에서 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산을 대신하여 2-브로모-4-티아졸카르복실산을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 이 화합물은 실시예 9에서, 중간생성물 8.5를 대신하여 중간생성물 41.2를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 그러나, 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 그 다음 RT에서 2시간 동안 교반시켰고, 그리고 미정제 산물은 예비 HPLC (I) 대신 예비 HPLC(III)로 정제하였다.
LC-MS:tR = 0.86 분; [M+H]+: 542.82.
실시예
42: 4-{(R)-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-2-[(2,5-
디페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
42.1. 4-[(R)-2-[(5-
브로모
-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.5에서 2-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실산을 대신하여 중간생성물 14.1을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.06 분; [M+H]+: 658.95.
42.2. 4-{(R)-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-2-[(2,5-
디페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
중간생성물 42.1 (122 ㎎), 페닐붕소산 (34 ㎎), [Pd(PPh3)4] (11 ㎎), CCH3CN (1.0 ㎖) 및 aq. Na2CO3 (1N, 1 ㎖)의 혼합물은 2.5시간 동안 80°C에서 가열하였다. org. 용매는 증발시켰고, 잔유물은 H2O로 희석시키고, EtOAc (3x)으로 추출하였다. org. 상은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켰다. CC (EtOAc/Hept 1:1 내지 1:0)에 의해 원하는 산물 121 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+: 656.80.
실시예
43: 4-{(R)-2-[(2,5-
디페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-
포스포노
-
프로피오닐
}-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 9에서 중간생성물 8.5를 대신하여 중간생성물 42.2를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 예비 HPLC (I)을 대신하여 예비 HPLC(III)로 정제하면 원하는 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+: 601.13.
실시예
44: 4-((R)-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-2-{[5-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-
프로피오닐
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
중간생성물 42.1 (100 ㎎), N-메틸몰포린 (1.5 ㎖) 및 Cs2CO3 (67 ㎎)의 혼합물은 반응이 완료될 때까지 70°C에서 가열하였다. 반응 혼합물은 sat. aq. Na2CO3 으로 희석시키고, EtOAc으로 추출하였다. 복합된 org. 상은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켰다. CC (Hept 내지 Hept/EtOAc 8:2)에 의한 정제로 원하는 산물 42 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+: 679.79.
실시예
45: 4-((R)-2-{[5-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-
포스포노
-프로피오닐)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르;
염화수소산염
이 화합물은 실시예 9에서 중간생성물 8.5를 대신하여 실시예 44를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 예비 HPLC (I)을 대신하여 예비 HPLC(III)로 정제하면 원하는 화합물을 얻었다. 잔유물은 HCl (4M/디옥산)에서 취하고, 증발시켜 건조시키면 대응하는 HCl 염을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.75 분; [M+H]+: 622.86.
실시예
46: 4-[(R)-2-{[5-(부틸-
메틸
-아미노)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 44와 유사한 방법으로, N-메틸몰포린을 대신하여 메틸부틸아민를 이용하여 준비하였다. CC대신 예비 HPLC(I)에 의한 정제에 의해 원하는 산물을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.12 분; [M+H]+: 666.83.
실시예
47: 4-((R)-2-{[5-(부틸-
메틸
-아미노)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-
포스포노
-
프로피오닐
)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 9와 유사한 방법으로, 중간생성물 8.5를 대신하여 실시예 46를 이용하여 준비하였다. 예비 HPLC(I) 대신 예비 HPLC(III)에 의한 정제에 의해 원하는 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+: 610.65.
실시예
48: 4-{(R)-2-[(5-
브로모
-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-3-
포스포노
-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
48.1. 4-
페닐
-티아졸-2-
카르복실산
에틸 에스테르
디옥산 (25 ㎖)중 에틸 티오옥사메이트 (1.30 g) 및 펜아실브롬화물 (1.94 g)의 용액을 1시간 동안 재환류까지 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고, H2O로 희석시키고, 그리고 aq. 상은 3x CH2Cl2 으로 추출하였고, 2x aq. sat. NaHCO3으로 세척하였다. 복합된 org. 층들은 MgSO4에서 건조시켰고, 여과시키고, HV에서 건조시켰다. CC (Hept/EtOAc 9:1 내지 1:1)에 의한 정제로 원하는 산물 802 ㎎을 수득하였다.
LC-MS: tR = 1.06 분; [M+H]+: 234.55.
48.2. 5-
브로모
-4-
페닐
-티아졸-2-
카르복실산
에틸 에스테르
RT에서 AcOH (20 ㎖)중 중간생성물 48.1 (982 ㎎)의 용액에 NBS (1577 ㎎)을 첨가하였다. 생성 현탁액은 23시간 30분 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰고, H2O로 희석하였다. aq. 상은 EtOAc (3x)으로 추출하였고, aq. sat. NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 복합된 org. 층들은 MgSO4에서 건조시켰고, 여과시켰고, 증발시켰고, HV에서 건조시켰다. 미정제 산물은 디에틸 에테르로 분쇄하였고, 여과시켰고, 디에틸 에테르로 세척하였고, 증발시켰고, HV에서 건조시켰다. CC (Hept/EtOAc 95:5 내지 7:3)와 이어서 Hept로 추가 분쇄시키면 원하는 산물 512 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.19 분; [M+H]+: 311.96.
48.3. 5-
브로모
-4-
페닐
-티아졸-2-
카르복실산
MeOH (10 ㎖)중 중간생성물 48.2 (200 ㎎)의 용액에 aq. KOH (1M, 1.9 ㎖)을 첨가하였고, 그리고 반응 혼합물은 60°C에서 15 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켰고, 잔유물은 물로 희석시켰고, 차갑게 냉각된 수조하에 aq. HCl (1M, 2 ㎖)을 이용하여 산성화시켰다(pH 2). 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, HV에서 건조시키면 원하는 산물 119 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+: 284.10.
48.4. 4-[(R)-2-[(5-
브로모
-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-3-(
디에톡시
-
포스포릴
)-
프로피오닐
]-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.5에서, 5-브로모-4-페닐-티아졸-2-카르복실산을 대신하여 중간생성물 48.3을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.14 분; [M+H]+: 658.82.
48.5. 4-{(R)-2-[(5-
브로모
-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-3-
포스포노
-
프로피오닐
}-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 9에서, 중간생성물 8.5을 대신하여 중간생성물 48.4를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 예비 HPLC (I)을 대신하여 예비 HPLC(III)으로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+: 602.70.
실시예
49: 4-{(R)-2-[(4,5-
디페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-3-
포스포노
-
프로피오닐
}-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 9에서, 중간생성물 8.5을 대신하여 실시예 48을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 예비 HPLC (I)을 대신하여 예비 HPLC(III)으로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+: 600.89.
실시예
50: 4-{2-[(4,5-
디페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
50.1. 4-{2-[(5-
브로모
-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.5에서, 5-브로모-4-페닐-티아졸-2-카르복실산을 대신하여 중간생성물 48.3을 이용하고, 중간생성물 8.4를 대신하여 중간생성물 26.2를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.15 분; [M+H]+: 509.01.
50.2. 4-{2-[(4,5-
디페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 42, 단계 42.2에서, 중간생성물 42.1을 대신하여 중간생성물 50.1을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. CC를 대신하여 예비 HPLC(III)으로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.20 분; [M+H]+: 507.53.
실시예
51: 4-(2-{[5-((E)-3-
메톡시
-
프로페닐
)-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
EtOH/톨루엔 (2 ㎖, 1:1)중 중간생성물 50.1 (100 ㎎)의 용액에 RT에서 (E)-2-(3-메톡시-1-프로펜-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (41 ㎎)을 첨가하고, 이어서 [Pd(PPh3)4] (11 ㎎) 및 H2O (0.5 ㎖)중 K2CO3 (41 ㎎) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 아르곤하에 80℃에서 2시간 15분간 교반시키고, 증발시켜 건조시켰다. 예비 HPLC (III)을 이용한 정제로 원하는 화합물 44 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+: 501.08.
실시예
52: 4-(2-{[5-(3-
메톡시
-프로필)-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 20에서, 실시예 19를 대신하여 실시예 51을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 예비 HPLC는 실시하지 않았다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+: 503.70.
실시예
53: 4-(2-{[5-((E)-2-
에톡시카르보닐
-비닐)-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 51에서, (E)-2-(3-메톡시-1-프로펜-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란을 대신하여 2-에톡시카르보닐비닐붕소산 피나콜 에스테르를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.16 분; [M+H]+: 529.53.
실시예
54: 4-(2-{[5-(2-
메톡시카르보닐
-에틸)-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 52에서, 실시예 51을 대신하여 실시예 53을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 또한, 미정제 산물은 MeOH (ca 0.1 mM)에 용해시키고, 그리고 50°C에서 30 분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키면 원하는 산물을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.07 분;[M+H]+: 517.46.
실시예
55: 4-(2-{[5-(2-
카르복시
-에틸)-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
MeOH (3 ㎖)중 실시예 54 (59 ㎎)의 용액에 aq. NaOH (1M, 2 ㎖)을 첨가하였고, 반응 혼합물은 RT에서 1시간 25분간 교반시켰다. 반응 혼합물은 H2O로 희석시키고, 3x EtOAc으로 추출하였다. 복합된 org 층들은 MgSO4에서 건조시켰고, 농축시켜 건조시켰다. 예비 TLC (CH2Cl2/MeOH 7:3)를 이용하여 정제하면 원하는 산물 13 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+: 503.31.
실시예
56: 4-{(S)-2-[(5-
브로모
-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-4-
카르복시
-
부티릴
}-피페라진-1-카
르복실
산 부틸 에스테르
56.1. 4-{(S)-2-[(5-
브로모
-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-4-
tert
-
부톡시카르보닐
-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 8, 단계 8.5에서, 5-브로모-4-페닐-티아졸-2-카르복실산을 대신하여 중간생성물 48.3을 이용하여, 중간생성물 8.4를 대신하여 (S)-4-(2-아미노-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르를 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다.
LC-MS: tR = 1.33 분; [M+H]+: 638.75.
56.2. 4-{(S)-2-[(5-
브로모
-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-4-
카르복시
-
부티릴
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
이 화합물은 실시예 15에서, 실시예 15를 대신하여 중간생성물 56.1을 이용하여 유사한 방법으로 준비하였다. 예비 HPLC (I)을 대신하여 예비 HPLC(III)으로 정제하여 원하는 화합물을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.10 분; [M+H]+: 581.15.
실시예
57: 4-{(R)-3-[
비스
-(
아세톡시메톡시
)-
포스포릴
]-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
anh. NMP (0.8 ㎖) 및 NEt3 (0.15 ㎖) 중 실시예 9 (145 ㎎)의 용액을 RT에서 20분간 교반시켰다. 그 다음, 브로모메틸 아세테이트 (0.3 ㎖)에 이어서, NaI (50 ㎎)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 45°C에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 톨루엔으로 희석시키고, H2O (5x)으로 세척하였다. 유기 상은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시켰다. CC (EtOAc/Hept 0:1 내지 1:0, 그다음 EtOAc/MeOH 9:1)에 의한 정제로 원하는 산물 54 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+: 669.38.
실시예
58: N,
N'
-
비스
-((S)-1-
에톡시카르보닐에틸
)-(R)-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-옥소-3-(4-
부톡시
-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-
포스포논산
디아미드
anh. 피리딘 (0.57 ㎖)중 실시예 9 (100 ㎎), L-알라닌 에틸 에스테르 염화수소산염 (88 ㎎), NEt3 (0.159 ㎖)의 혼합물 10분간 60℃로 가열하였다. anh. 피리딘 (0.57 ㎖)중 2,2′-디피리딜 디설파이드 (147 ㎎) 및 트리페닐포스핀 (175 ㎎)의 새로 만든 황색 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 하룻밤 동안 교반시키고, RT로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔유물은 CH2Cl2와 sat. aq. NaHCO3사이에 분할되었다. 유기 상은 염수로 세척하였고, Na2SO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시켰다. 미정제 산물을 CC (CH2Cl2/MeOH 0:1 내지 94:6)로 정제하면 원하는 산물 23 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+: 723.02.
실시예
59: 4-{(R)-3-[
비스
-(
에톡시카르보닐옥시메톡시
)-
포스포릴
]-2-[(2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-
프로피오닐
}-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
DMPU (0.35 ㎖)중 실시예 9 (100 ㎎) 및 NEt3 (0.08 ㎖)의 용액을 RT에서 10분간 교반시켰다. 그다음, NaI (35 ㎎) 및 카르본산 클로로메틸 에스테르 에틸 에스테르 (0.76 ㎎, WO2004092189에서 설명한 것과 같이 준비됨)를 첨가하였다. 혼합물은 아르곤하에 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 H2O로 세척하였고, aq. 상은 톨루엔 (3x)으로 추출하였다. 복합된 org. 상은 Na2SO4에서 건조시켰고, 농축시켜 건조시켰다. CC 정제(EA/[CH2Cl2/MeOH 8:2] 1:0 내지 3:1)에 의해 원하는 산물 55 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+: 729.28.
실시예
60: 4-(2-{[5-(
헥실
-
메틸
-아미노)-4-
페닐
-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르
N-헥실메틸아민(0.5 ㎖)중 중간생성물 50.1 (76 ㎎)의 용액에 RT에서 Cs2CO3 (58 ㎎)을 첨가하고, 반응 혼합물은 130°C에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x)으로 희석시키고, aq. sat. Na2CO3, H2O 및 염수로 세척하였다. 복합된 org. 층들은 MgSO4에서 건조시켰고, 증발시켜 건조시켰다. 예비 HPLC (IX)에 의해 원하는 산물 4 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.35 분; [M+H]+: 544.68.
실시예
61: 4-(2-{[5-(2-
카르복시
-
에틸아미노
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
0°C에서 H2O/CH3CN (0.2 ㎖, 1:1)중 실시예 27 (25 ㎎)의 현탁액에 디아세톡시요오드벤젠 (35 ㎎) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실 (3 ㎎), 및 반응 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, aq. HCl (1M, 0.5 ㎖)로 산성화시키고, EtOAc (3x5 ㎖)으로 추출하였다. 복합된 유기 층들을 Na2SO4에서 건조시켰고, 농축시켜 건조시켰다. CC (CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의해 정제하면 원하는 산물 8 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 0.59 분; [M+H]+: 518.26.
실시예
62: 4-(2-{[5-(2-
에톡시카르보닐
-
에틸아미노
)-2-
페닐
-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-
카르복실산
부틸 에스테르
EtOH (0.2 ㎖)중 실시예 61 (6 ㎎)의 용액에 농축된 H2SO4 (20㎕)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 복합된 org. 층들 Na2SO4에서 건조시켰고, 농축시켜 건조시켰다. CC (CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의한 정제로 원하는 산물 3 ㎎을 얻었다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+: 546.61.
생물학적 테스트
P2Y12 수용체 결합 분석
과정
인간 P2Y12 수용체의 재조합 발현을 하는 Chinese 헴스터 난소(CHO) 세포는 24웰 세포-배양 평판에서 배양시켰다. 세포는 결합 완충액 (50 mM 트리스 pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.5 % BSA)로 3회 세척하였다. 그 다음 세포를 트리튬-라벨된 2-메틸-티오-아데노신 5’-이인산염(2-메틸-S-ADP)을 포함하는 웰 결합 완충액당 0.5㎖ (웰당 100,000 그리고 300,000 dpm)과 다양한 농도의 테스트 화합물로 항온처리하였다. RT에서 2시간 동안 항온처리한 후, 세포를 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 그 다음, 0.5㎖ 가용화 완충액(SDS, NaOH, EDTA)을 첨가하여 세포를 용해시켰다. 각 웰에 내용물을 베타-카운터 바이알로 옮기고, 2.0㎖의 Ultima Gold Scintillation 액체를 첨가하였다. 세포-연합된 신호를 정량화한 후, 억제 정도는 과량의 냉각 2-메틸-SADP를 추가하여 설명되는 최대 가망 억제에 대해 계산하였다.
화학식 I의 화합물에 대해 수득한 결과
P2Y12 수용체 결합 분석에 대해 상기에서 설명하는 과정을 이용하여 화학식 I의 실시예 화합물들에 대해 다음과 같은 결과를 얻을 수 있었다:
화학식 I(여기서 Z는 -하이드록시, -P(O)(NHR7)2 또는 페닐을 나타내며, 이때 페닐은 -P(O)(OR8)2로 단일치환된다)의 화합물들은 수성 또는 생리학적 조건에서 절단되어 화학식 I(여기서 Z는 -P(O)(OH)2 또는 페닐을 나타내며, 이때 페닐은 -P(O)(OH)2로 단일치환된다)의 각 화합물이 될 수 있다.
Claims (15)
- 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물들의 약제학적 수용가능한 염:
화학식 I
상기 식에서
R1은 (C1-C6)알콕시이며;
Y는 결합(bond)이며, Z는 수소이거나; 또는
Y는 (C1-C3)알칼디일이며, Z는 수소, 하이드록시, -COOH, -COOR5, -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2 또는 페닐이며, 이때 페닐은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR8)2로 치환되며;
W는 다음에서 선택되는 기(기)이며
또는
R2는 수소; 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 할로겐으로 단일치환된 페닐 또는 치환되지 않은 페닐; (C1-C4)알킬-아미노, 여기서 알킬-기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시, -COOH 또는 -COOR9으로 단일치환되며; 디-(C1-C4)알킬-아미노; (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시으로 단일치환된 또는 치환안된 헤테로사이클일; 또는 2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일(특히, (1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일)을 나타내며;
R3은 치환안된 또는 단일치환된 또는 이-치환된 아릴을 나타내며, 여기서 치환체는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 페녹시으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 할로겐; (C1-C4)알콕시, -COOH, 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시 또는 -COOR9으로 단일치환된 (C2-C4)알케닐; 페닐; 또는 디-(C1-C6)알킬-아미노를 나타내며;
R5는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
R6는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-C(O)-OCH2- 또는 (C1-C4)알콕시-C(O)-OCH2-을 나타내며;
R7은 (C1-C4)알콕시-C(O)-(C1-C4)알킬-을 나타내며;
R8은 (C1-C4)알킬을 나타내며;
R9는 (C1-C4)알킬을 나타낸다. - 청구항 1에 있어서,
R1은 (C1-C4)알콕시를 나타내며;
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며 그리고 Z는 -P(O)(OH)2, -P(O)(OR6)2, -P(O)(NHR7)2, 또는 페닐을 나타내며, 여기서 페닐은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR8)2로 치환되고;
W는 G1 또는 G2에서 선택된 기를 나타내며;
R2는 수소; 페닐; 디-(C1-C4)알킬-아미노; 또는 (C1-C4)알킬로 단일치환된 헤테로사이클일을 나타내며;
R3은 치환안된 또는 할로겐으로 단일치환된 아릴을 나타내며;
R4는 할로겐 또는 페닐을 나타내며;
R6는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-C(O)-OCH2- 또는 (C1-C4)알콕시-C(O)-OCH2-를 나타내며;
R7은 (C1-C4)알콕시-C(O)-(C1-C4)알킬-을 나타내며;
R8은 (C1-C4)알킬을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며, Z는 하이드록시 또는 -COOH을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며, Z는 -P(O)(OH)2, -하이드록시, -P(O)(NHR7)2 또는 페닐을 나타내며, 이때 페닐은 -P(O)(OH)2 또는 -P(O)(OR8)2로 단일치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
Y는 (C1-C3)알칼디일을 나타내며, Z는 -P(O)(OH)2 또는 페닐을 나타내며, 이때 페닐은 -P(O)(OH)2로 단일치환된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염. - 청구항 1 내지 5중 임의의 한 항에 있어서,
W는 G1기를 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염. - 청구항 1 또는 청구항 3 내지 6중 임의의 한 항에 있어서,
R2 는 수소; 할로겐; (C1-C4)알콕시 또는 -COOH로 단일치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시 또는 -COOH로 단일치환된 (C1-C4)알케닐; 페닐; (C1-C4)알킬-아미노, 이때 알킬기는 하이드록시, (C1-C4)알콕시 또는 -COOH로 단일치환되며; 디-(C1-C4)알킬-아미노; 치환되지 않은 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시로 단일치환된 헤테로사이클일; 또는 (1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로피-1-일을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염. - 청구항 1 내지 6중 임의의 한 항에 있어서,
R2 는 수소; 페닐; 또는 디-(C1-C4)알킬-아미노을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염. - 청구항 1 내지 8중 임의의 한 항에 있어서,
R3 는 치환안된 또는 할로겐으로 단일치환된 아릴을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염. - 청구항 1 내지 5 또는 7 내지 9중 임의의 한 항에 있어서,
R4는 할로겐 또는 페닐을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염. - 청구항 1에 있어서, 다음의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염:
4-{2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-페녹시-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(3-메톡시-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[2-(2-메톡시-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-o-톨일-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-3-[4-(디에톡시-포스포릴)-페닐]-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(S)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-3-[4-(디에톡시-포스포릴)-페닐]-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-[(S)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-(4-포스포노-페닐)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 에틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(5-브로모-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-4-tert-부톡시카르보닐-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(5-브로모-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(5-클로로-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2,5-디페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-((1S,2S)-2-메톡시메틸-사이클로프로필)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-((E)-2-카르복시-비닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-(2-카르복시-에틸)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-((E)-3-메톡시-프로페닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(5-몰포린-4-일-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-4-카르복시-2-[(2-페닐-5-피롤리딘-1-일-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-4-카르복시-2-{[5-((S)-3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-부티릴)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-하이드록시-프로필아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-메톡시-프로필아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-플루오르-페닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-((E)-2-카르복시-비닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-에톡시카르보닐-에틸)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-카르복시-에틸)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-메톡시-프로페닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-메톡시-프로필)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-3-메틸-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(5-브로모-2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-하이드록시-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-3-하이드록시-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[5-((E)-2-카르복시-비닐)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-하이드록시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((S)-2-{[5-(2-카르복시-에틸)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-하이드록시-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[2-(4-플루오르-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-[(2,5-디페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(2,5-디페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-3-(디에톡시-포스포릴)-2-{[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-[(R)-2-{[5-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-(디에톡시-포스포릴)-프로피오닐]-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-((R)-2-{[5-(부틸-메틸-아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-3-포스포노-프로피오닐)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(5-브로모-4-페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-2-[(4,5-디페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-3-포스포노-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{2-[(4,5-디페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-아세틸}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-((E)-3-메톡시-프로페닐)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(3-메톡시-프로필)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-((E)-2-에톡시카르보닐-비닐)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-메톡시카르보닐-에틸)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-카르복시-에틸)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(S)-2-[(5-브로모-4-페닐-티아졸-2-카르보닐)-아미노]-4-카르복시-부티릴}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-{(R)-3-[비스-(아세톡시메톡시)-포스포릴]-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
N,N'-비스-((S)-1-에톡시카르보닐에틸)-(R)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-3-옥소-3-(4-부톡시-카르보닐-피페라진-1-일)-프로필-포스포논산 디아미드;
4-{(R)-3-[비스-(에톡시카르보닐옥시메톡시)-포스포릴]-2-[(2-페닐-티아졸-4-카르보닐)-아미노]-프로피오닐}-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(헥실-메틸-아미노)-4-페닐-티아졸-2-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르;
4-(2-{[5-(2-카르복시-에틸아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르; 그리고
4-(2-{[5-(2-에톡시카르보닐-에틸아미노)-2-페닐-티아졸-4-카르보닐]-아미노}-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 부틸 에스테르. - 약물로서 청구항 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염.
- 청구항 1에서 정의된 최소한 하나의 화합물, 또는 약제학적으로 수용되는 염과 하나 이상의 약제학적으로 수용되는 운반체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 약물로서 청구항 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염의 폐쇄석 혈관 질환 치료용 약물 제조에 사용되는 용도.
- 폐쇄석 혈관 질환 치료를 위한 약물로서 청구항 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 수용되는 염.
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