CN102648198B - 作为s1p1/edg1受体调节剂的吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明关于一种式(I)新颖吡啶衍生物、吡啶1——A——吡啶2式(I)其制备方法及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其作为免疫调节剂。式(I)中A代表

Description

作为S1P1/EDG1受体调节剂的吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在制备药物组合物中作为活性成份的用途。本发明还涉及相关方面，包括制备该化合物的方法、含有式(I)化合物的药物组合物及其单独或与其它活性化合物或疗法组合作为改良血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。
背景技术
人类免疫系统经设计以保护人体抵御引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂调控机制确保免疫反应靶向侵入的物质或生物体而非靶向宿主。在一些情况下，该种控制机制不受调控且可发生自体免疫反应。不受控发炎性反应的后果为严重的器官、细胞、组织或关节损害。在当前治疗中，整个免疫系统通常受到抑制且人体对感染作出反应的能力亦严重受损。此类典型药物包括硫唑嘌呤(azathioprine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢素(cyclosporin)或甲胺喋呤(methotrexate)。当于长期治疗中使用时，减轻炎症且抑制免疫反应的皮质类固醇(Corticosteroid)可引起副作用。非类固醇消炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而，其展现出相当多的副作用。替代性治疗包括活化或阻断细胞激素信号转导的药剂。
具有免疫调节特性、不损害免疫反应且具有减少的副作用的口服活性化合物应显著改良不受控发炎性疾病的当前治疗。
在器官移植领域中，须抑制宿主免疫反应以防止器官排斥反应。即使当器官移植接受者正服用免疫抑制药物时，其仍可经历一些排斥反应。排斥反应在移植后前几周中发生最为频繁，但排斥反应发作亦可在移植数月或甚至数年后发生。通常使用多达三种或四种药物的组合以得到对抗排斥反应的最大保护同时使副作用降至最小。治疗所移植器官排斥反应所用的当前标准药物在活化T型或B型白血球时干扰离散细胞内路径。该种药物的实例为：干扰细胞激素释放或信号转导的环孢素、达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或白血球分化抑制剂15-脱氧斯匹胍素(15-deoxyspergualin)。
广泛免疫抑制疗法的有益作用与其效应有关；然而，该种药物产生的全身性免疫抑制作用减弱免疫系统对感染及恶性疾病的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使用且可引起或加速器官损害。
发明内容
本发明提供一种新颖式(I)化合物，其为G蛋白偶联受体S1P1/EDG1的激动剂且具有强大及持久的免疫调节作用，此作用通过减少循环及浸润的T-淋巴细胞及B-淋巴细胞的数量，而不影响所述淋巴细胞的成熟、记忆或扩增而得以达成。作为S1P1/EDG1促效作用的结果的循环T-/B-淋巴细胞的减少(可能连同所观察到的与S1P1/EDG1活化相关的内皮细胞层功能的改良)使所述化合物适用于治疗不受控发炎性疾病且改良血管功能。
本发明化合物可单独使用或与抑制T细胞活化的标准药物组合使用，以提供一种相较于标准免疫抑制疗法具有减弱的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合物可与减少剂量的传统免疫抑制剂疗法组合使用，从而一方面提供有效免疫调节活性，而另一方面减少与较高剂量的标准免疫抑制药物相关的末端器官损害。与S1P1/EDG1活化相关的经改良内皮细胞层功能的观测结果提供化合物改良血管功能的额外益处。
人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及氨基酸序列在本领域中已知且公开于例如：Hla，T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；于1991年10月17日公开的WO 91/15583；1999年9月16日公开的WO 99/46277中。式(I)化合物的效能及功效分别使用用以测定EC50值的GTPγS检定及通过口服施用后量测大鼠体内的循环淋巴细胞而评定(参见实施方式)。
除非另外指出，否则上文及下文中所使用的通用术语在本披露内优选具有以下含义：
术语″Cx-y烷基″(x及y各自为整数)指含有x至y个碳原子的饱和直链或支链烷基。举例而言，C1-5烷基含有一至五个碳原子。C1-5烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、3-戊基及2，2，2-三甲基乙基。C1-5烷基的优选实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及3-戊基。C1-4烷基的优选实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及异丁基。C2-5烷基的优选实例为乙基、正丙基、异丙基、异丁基及3-戊基。C2-4烷基的优选实例为乙基、正丙基、异丙基及异丁基。C1-3烷基的优选实例为甲基及乙基。
单独或组合使用的术语″Cx-y烷氧基″(x与y各自为整数)指烷基-O-基团，其中烷基指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。举例而言，C1-4烷氧基含有一至四个碳原子。C1-4烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。C2-4烷氧基的优选实例为乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。C1-3烷氧基的一优选实例为甲氧基。
单独或组合使用的术语″Cx-y环烷基″(x及y各自为整数)指含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，C3-6环烷基含有三至六个碳原子。C3-6环烷基的代表性实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。优选为环丙基、环丁基及环戊基。最优选为环戊基。
式(I)化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子。因此式(I)化合物可以立体异构体混合物形式存在，或优选以纯立体异构体形式存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
适当且适宜时，应将上文或下文中对式(I)化合物的任何提及理解为亦提及式(I)化合物的盐，尤其医药学上可接受的盐。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病及其类似者使用复数形式的情况下，此亦意欲意指单一化合物、盐或其类似物。
盐优选为式(I)化合物的医药学上可接受的盐。
术语″医药学上可接受的盐″指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
i)本发明涉及式(I)的新颖吡啶化合物：
吡啶1-A-吡啶2
式(I)
其中
吡啶1表示
其中星号标志吡啶1环与A结合的键；
R1表示C1-5烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、羟甲基或NR1aR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-3烷基；或R1a及R1b连同与吡啶所连接的氮一起形成吡咯啶环；
R2表示氢或C1-4烷基，或在R1表示C1-5烷基或C3-6环烷基的情况下，R2可另外表示甲氧基；
R3表示C1-5烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或NR3aR3b；
R3a表示C1-4烷基；
R3b表示氢或C1-3烷基；
R4表示C1-4烷基或氢；
R5表示C1-5烷基、甲氧基或NR5aR5b；且R6表示C1-2烷基；
R5a表示C1-4烷基；
R5b表示氢或C1-3烷基；或
R5表示C1-2烷基或甲氧基；且R6表示C1-5烷基或NR6aR6b；
R6a表示C1-4烷基；
R6b表示氢或C1-3烷基；
R7表示C1-5烷基；
R8表示C1-2烷基或甲氧基；
R9表示C1-5烷基；
R10表示C1-2烷基；
A表示
其中星号表示与吡啶1环连接的键；
吡啶2表示
其中星号标志吡啶2环与A结合的键；
R11表示C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟甲基或NR11aR11b；
R11a表示C1-3烷基；
R11b表示氢或C1-2烷基；
R12表示氢或C1-2烷基；
R13表示C1-4烷基或NR13aR13b；
R13a表示C1-3烷基；
R13b表示氢或C1-2烷基；
R14表示C1-2烷基；
R15表示C1-4烷基或NR15aR15b；且R16表示C1-2烷基；
R15a表示C1-3烷基；
R15b表示氢或C1-3烷基；或
R15表示C1-2烷基；且R16表示C1-4烷基或NR16aR16b；
R16a表示C1-3烷基；
R16b表示氢或C1-2烷基；
R17表示C1-4烷基；
R18表示C1-2烷基或甲氧基；
R19表示C1-4烷基；且
R20表示C1-2烷基；
其中不包括3-(2-乙基-4-吡啶基)-5-(2-乙基-4-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(US 3,647,809)。
ii)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)的吡啶化合物，其中R2表示氢或C1-4烷基。
iii)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)或ii)的吡啶化合物，其中若R2或R4表示氢，则R12表示C1-2烷基。
iv)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至iii)中任一实施方式的吡啶化合物，其中
吡啶1表示
其中星号标志吡啶1环与A结合的键；
R1表示C1-5烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或NR1aR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-3烷基；或R1a及R1b连同与吡啶所连接的氮一起形成吡咯啶环；
R2表示C1-4烷基；
R3表示C1-5烷基；
R4表示C1-4烷基；
R5表示C1-5烷基；且R6表示甲基；或
R5表示甲基或甲氧基；且R6表示C1-5烷基；
R7表示C1-5烷基；
R8表示C1-2烷基；
R9表示C1-5烷基；
R10表示C1-2烷基；
A表示
其中星号指示与吡啶1环连接的键；
吡啶2表示
其中星号标志吡啶2环与A结合的键；
R11表示C1-4烷基、羟甲基或NR11aR11b；
R11a表示C1-3烷基；
R11b表示氢或C1-2烷基；
R12表示C1-2烷基；
R13表示C1-4烷基或NR13aR13b；
R13a表示C1-3烷基；
R13b表示氢或C1-2烷基；且
R14表示C1-2烷基。
v)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至iii)中任一实施方式的吡啶化合物，其中
吡啶1表示
其中星号标志吡啶1环与A结合的键；
R1表示C1-5烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或NR1aR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-3烷基；
R2表示C1-4烷基；
R3表示C1-5烷基、C1-4烷氧基或NR3aR3b；
R3a表示C1-4烷基；
R3b表示氢或C1-3烷基；
R4表示C1-4烷基；
R5表示C1-2烷基；
R6表示C1-5烷基或NR6aR6b；
R6a表示C1-4烷基；
R6b表示氢或C1-3烷基；
R7表示C1-5烷基；且
R8表示甲基。
vi)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至iv)中任一实施方式的吡啶化合物，其中
吡啶1表示
其中星号标志吡啶1环与A结合的键；
R1表示C2-5烷基、C2-3烷氧基、环戊基或NR1aR1b；
R1a表示C1-3烷基；
R1b表示C1-2烷基或氢；
R2表示C1-2烷基；
R3表示C2-4烷基；
R4表示C1-2烷基；
R5表示甲基；
R6表示C2-4烷基；
R7表示C2-4烷基；且
R8表示甲基。
vii)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至vi)中任一实施方式的吡啶化合物，其中吡啶1表示
其中星号标志吡啶1环与A结合的键。
viii)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至vii)中任一实施方式的吡啶化合物，其中R1表示C2-5烷基、C2-3烷氧基、环戊基或NR1aR1b，其中R1a表示C1-3烷基且R1b表示氢或C1-2烷基(尤其R1表示C2-5烷基或NR1aR1b，其中R1a表示C1-3烷基且R1b表示氢)；且R2表示C1-2烷基。
ix)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至vii)中任一实施方式的吡啶化合物，其中R1表示C2-5烷基，且R2表示C1-2烷基。
x)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至vii)中任一实施方式的吡啶化合物，其中R1表示NR1aR1b，其中R1a表示C1-3烷基且R1b表示氢；且R2表示C1-2烷基。
xi)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至x)中任一实施方式的吡啶化合物，其中A表示
其中星号标志与吡啶1环连接的键。
xii)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至iii)及v)至xi)中任一实施方式的吡啶化合物，其中
吡啶2表示
其中星号标志吡啶2环与A结合的键；
R11表示C1-4烷基、羟甲基或NR11aR11b；
R11a表示C1-3烷基；
R11b表示氢或C1-2烷基；
R12表示C1-2烷基；
R13表示C1-4烷基或NR13aR13b；
R13a表示C1-3烷基；
R13b表示氢或C1-2烷基；
R14表示C1-2烷基；
R15表示C1-4烷基且R16表示C1-2烷基；或
R15表示C1-2烷基；且R16表示C1-4烷基或NR16aR16b；
R16a表示C1-3烷基；且
R16b表示氢或C1-2烷基。
xiii)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至iii)及v)至xi)中任一实施方式的吡啶化合物，其中吡啶2表示：
其中星号标志吡啶2环与A结合的键；
R11表示C1-2烷基、羟甲基或NR11aR11b；
R11a表示甲基；
R11b表示氢或甲基；
R12表示甲基；
R13表示C1-3烷基或NR13aR13b；
R13a表示C1-3烷基；
R13b表示氢；
R14表示甲基；
R15表示甲基；
R16表示C1-2烷基或NR16aR16b；
R16a表示甲基；且
R16b表示氢。
xiv)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至xiii)中任一实施方式的吡啶化合物，其中吡啶2表示
其中星号标志吡啶2环与A结合的键。
xv)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至xiii)中任一实施方式的吡啶化合物，其中吡啶2表示
其中星号标志吡啶2环与A结合的键。
xvi)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至xv)中任一实施方式的吡啶化合物，其中R11表示甲基、乙基、羟甲基、甲胺基或二甲胺基(尤其R11表示甲基、乙基或甲胺基)；且R12表示甲基。
xvii)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至xv)中任一实施方式的吡啶化合物，其中R11表示甲基或乙基；且R12表示甲基。
xviii)本发明的另一实施方式涉及根据实施方式i)至xiv)中任一实施方式的吡啶化合物，其中R13表示C1-3烷基或NR13aR13b，其中R13a表示C1-3烷基且R13b表示氢；且R14表示甲基。
xix)根据式(I)的优选吡啶化合物选自：
2-乙基-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-乙基-4-[3-(2-异丁基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-丙基-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-丙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-甲氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-乙氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丙氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-二乙氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-甲氨基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-异丙氨基-3-甲基-5-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；及
2-(1-乙基-丙基)-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶。
xx)其它优选的根据式(I)的吡啶化合物选自：
2-异丙氧基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲氧基-吡啶；
2，6-二乙基-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡啶；
2，6-二乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-乙基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-乙基-吡啶；
2-(3-戊基)-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-环戊基-4-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
6-甲氧基-2-(3-戊基)-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-吡啶；
2-环戊基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲氧基-吡啶；
6-甲基-2-(3-戊基)-4-[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，3，4]噻二唑-5-基]-吡啶；及
6-甲基-2-(3-戊基)-4-[2-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，3，4]噻二唑-5-基]-吡啶。
式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药物(例如呈用于肠内或肠胃外施用的药物组合物形式)且适用于减低循环淋巴细胞数量且预防及/或治疗与活化免疫系统相关的疾病或病症。
药物组合物的产生可以为任何本领域技术人员所熟知的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，″Pharmaceutical Manufacturing″[LippincottWilliams & Wilkins出版])通过将所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐可选地组合其它治疗上有价值的物质以及合适无毒惰性治疗上兼容的固体或液体载体物质及(若需要)常见医药佐剂制成盖伦(galenical)施用形式来实现。
可以式(I)化合物治疗及/或预防的与活化免疫系统相关的疾病或病症包括：移植器官、组织或细胞的排斥反应；由移植引起的移植物抗宿主疾病；包括类风湿性关节炎的自体免疫综合症；全身性红斑狼疮症；抗磷脂综合症；乔本氏甲状腺炎(Hashimoto′sthyroiditis)；淋巴细胞甲状腺炎；多发性硬化症；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；巩膜外层炎；巩膜炎；川崎氏病(Kawasaki′sdisease)；葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与贝西氏病(Behcet′s disease)相关的葡萄膜炎；眼色素膜脑膜炎综合症；过敏性脑脊髓炎；慢性同种异体移植血管病；感染后自体免疫病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；发炎性及高增生性皮肤病；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；异位性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮炎；湿疹性皮炎；脂溢性皮炎；扁平苔癣；天疱疮；大疱性类天疱疮；大疱性表皮松懈；荨麻疹；血管性水肿；血管炎；红斑；皮肤性嗜伊红血球增多；痤疮；硬皮病；斑秃；角膜结膜炎；春季结膜炎；角膜炎；疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良；角膜白斑；眼天疱疮；莫伦氏溃疡(Mooren′s ulcer)；溃疡性角膜炎；巩膜炎；格拉夫氏眼病(Graves′ophthalmopathy)；伏格特-小柳-原田综合症(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)；类肉瘤病；花粉过敏；可逆阻塞性气管疾病；支气管哮喘；过敏性哮喘；内因性哮喘；外因性哮喘；尘埃性哮喘；慢性或顽固性哮喘；晚期哮喘及气管过度反应；细支气管炎；支气管炎；子宫内膜异位；睪丸炎；胃溃疡；缺血性肠病；发炎性肠病；坏死性小肠结肠炎；与热灼伤相关的肠病变；乳糜泄；直肠炎；嗜伊红血球性胃肠炎；肥大细胞增多症；克罗恩氏病(Crohn′s disease)；溃疡性结肠炎；由缺血性疾病及血栓形成引起的血管损害；动脉粥样硬化；脂肪心；心肌炎；心肌梗塞；主动脉综合症；由于病毒疾病导致的恶病质；血管血栓形成；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；IgA诱发的肾病；古德帕斯综合症(Goodpasture′s syndrome)；溶血性尿毒症综合症；糖尿病肾病；肾小球硬化；肾小球肾炎；肾小管间质性肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；格林巴利综合症(Guillain-Barrésyndrome)；梅尼埃病(Meniere′s disease)；多神经炎；多发性神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺功能亢进；巴西多氏病(Basedow′s disease)；甲状腺中毒症；单纯红细胞再生障碍；再生障碍性贫血；发育不全性贫血；特发性血小板减少性紫癜；自体免疫性溶血性贫血；自体免疫性血小板减少症；颗粒性球缺乏症；恶性贫血；巨红血球贫血；红细胞发生不能；骨质疏松症；纤维化肺；特发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常性白斑；寻常性鱼鳞癣；光过敏性敏感；皮肤T细胞淋巴瘤；结节性多动脉炎；亨廷顿舞蹈病(Huntington′s chorea)；西德纳姆氏舞蹈病(Sydenham′s chorea)；非炎性心肌病；心肌炎；硬皮病；韦氏肉芽肿(Wegener′s granuloma)；史格兰氏综合症(Sjogren′s syndrome)；肥胖症；嗜酸性筋膜炎；齿龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨实质病变；男性秃发或老年秃发；肌肉萎缩症；脓皮病；塞赛利综合症(Sezary′s syndrome)；垂体炎；慢性肾上腺功能不全；爱迪生氏病(Addison′s disease)；在保藏后发生的器官缺血再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；由药物或辐射引起的结肠炎；缺血性急性肾功能不全；慢性肾功能不全；肺癌；淋巴起源的恶性病；急性或慢性淋巴细胞白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着病；色素性视网膜炎；老年性黄斑变性；玻璃体疤痕；角膜碱烧伤；皮炎性红斑；大疱性皮炎；水泥皮炎；齿龈炎；牙周炎；败血症；胰腺炎；周围动脉疾病；癌发生；实体癌瘤；癌转移；低气压病；自体免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；部分肝脏切除；急性肝脏坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发型肝衰竭；迟发性肝衰竭；及慢加急性肝衰竭(″acute-on-chronic″liver failure)。
欲以式(I)化合物治疗及/或预防的优选疾病或病症选自由下列各疾病或病症组成的群：移植器官(诸如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、角膜及皮肤)的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自体免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病(诸如克罗恩氏病(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(诸如乔本氏甲状腺炎(Hashimoto′sthyroiditis))、葡萄膜视网膜炎；异位性疾病，例如鼻炎、结膜炎、皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
欲以式(I)化合物治疗及/或预防的特别优选的疾病或病症选自由下列各疾病或病症组成的群：选自肾脏、肝脏、心脏及肺的移植器官的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病及乔本氏甲状腺炎的自体免疫综合症；及异位性皮炎。欲以式(I)化合物治疗及/或预防的极佳疾病或病症选自多发性硬化症及牛皮癣。
本发明亦涉及一种预防或治疗本文所述疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的式(I)化合物。
此外，式(I)化合物亦可与一种或若干种免疫调节剂组合用于预防及/或治疗本文所述的疾病及病症。根据本发明的一优选实施方式，所述药剂选自由下列各药剂组成的群：免疫抑制剂、皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、黏附分子抑制剂、细胞激素、细胞激素抑制剂、细胞激素受体拮抗剂及重组细胞激素受体。
本发明亦涉及式(I)化合物用于制备可选地与一种或若干种免疫调节剂组合用于预防或治疗本文所述的疾病及病症的药物组合物的用途。
式(I)化合物可通过以下所给的方法，通过实例中所给的方法或通过类似方法来制造。虽然最优选反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但所述条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来判定。
本发明的式(I)化合物可根据以下概述的一般反应序来制备。仅描述几个产生式(I)化合物的合成可能性。
结构式1
表示[1，2，4]噁二唑衍生物的式(I)化合物通过在室温下或高温下，在助剂(诸如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、三乙胺等)、四烷基铵盐或脱水剂(例如乙二酰氯、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、氢氧化甲氧基羰基胺磺酰基三乙铵(伯吉斯试剂(Burgess reagent))等)存在或不存在的情况下，使结构式1的化合物在诸如二噁烷、THF、二甲氧基乙烷、二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等的溶剂中反应而制备(文献：例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Déprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F.J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，Inorganic Chemistry 27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292；C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。
结构式2           结构式3
结构式1的化合物可通过在溶剂(诸如DMF、THF、DCM等)中，在存在或不存在一或多种偶合剂(诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI、PyBOP等)及存在或不存在碱(诸如三乙胺、DIPEA、NaH、K2CO3等)的情况下使结构式2的化合物与结构式3的化合物反应来制备(文献：例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及以上所引用的文献)。
NC——吡啶2
结构式4
结构式3的化合物可通过在溶剂(诸如甲醇、乙醇、吡啶等)中，在存在或不存在碱(诸如Na2CO3、K2CO3、三乙胺、KOtBu等)的情况下使结构式4的化合物与羟基胺或其盐中的一个反应来制备(文献：例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y.Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F.Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO2004/035538(Merck&Co.，Inc.，USA)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。
HOOC-吡啶2
结构式5
结构式4的化合物可由结构式5的化合物来制备。将结构式4的化合物转化为结构式5的化合物，或将结构式5的化合物转化为结构式4的化合物的方法为本领域技术人员所已知。
结构式6    结构式7
代表[1，3，4]噁二唑或[1，3，4]噻二唑衍生物的式(I)化合物类似地通过使结构式2的化合物与肼反应(通过使用偶合试剂，诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、HOBt、CDI等)，以形成结构式6的化合物，接着使结构式6的化合物与结构式5的化合物偶合，得到结构式7的化合物而制备。结构式7的化合物亦可通过以下相反反应顺序，即通过首先使结构式5的化合物与肼偶合，随后使相应酰肼中间物与结构式2的化合物反应而制备。使结构式7的化合物脱水形成所需[1，3，4]噁二唑衍生物的反应在20℃与120℃之间的温度下，在微波辐射存在或不存在的情况下，在诸如甲苯、乙腈、二噁烷、THF、CHCl3等的溶剂中，以诸如POCl3、CCl4或CBr4的试剂组合三苯膦、P2O5、伯吉斯试剂等来处理结构式7的化合物而进行。(文献：例如M.A.Garcia，S.Martin-Santamaria，M.Cacho，F.Moreno de la Llave，M.Julian，A.Martinez，B.De Pascual-Teresa，A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075；C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。同样，[1，3，4]噻二唑衍生物通过在高温下，使用或不使用微波辐射，在诸如吡啶、甲苯、THF、乙腈等的溶剂存在或不存在的情况下，以可选地与P2S5组合的拉尔森试剂(Lawesson′s reagent)使结构式7的化合物环化而获得(文献：例如A.A.Kiryanov，P.Sampson，A.J.Seed，J.Org.Chem.66(2001)7925-7929；Org.Prep.Proc.Int.37(2005)213-222)。
结构式8
代表噁唑或噻唑衍生物的式(I)化合物在20℃与120℃的间的温度下，在诸如甲苯、苯、二噁烷、THF等的溶剂中，以与三苯膦及三乙胺、三氟乙酸酐、伯吉斯试剂等组合的POCl3、PCl5、I2处理结构式8的化合物，或如上所述，在高温下使用或不使用微波辐射，在存在或不存在诸如吡啶、甲苯、THF、乙腈等的溶剂的情况下，以可选地与P2S5组合的拉尔森试剂处理结构式8的化合物而制备(文献：例如N.Sato，T.Shibata，M.Jitsuoka，T.Ohno，T.Takahashi，T.Hirohashi，T.Kanno，H.Iwaasa，A.Kanatani，T.Fukami，Bioorg.&Med.Chem.Lett.14(2004)1761-1764)。结构式8的化合物由结构式9的化合物与结构式5的化合物反应而制备。结构式9的氨基酮可依文献中给出的程序，由结构式2的化合物制备(例如J.L.LaMattina，J.Heterocyclic Chem.20(1983)533-538；M.Pesson，M.Antoine，P.Girard，J.L.Benichon，S.Chabassier，P.De Lajudie，S.Patte，F.Roquet，G.Montay，Eur.J.Med.Chem.15(1980)263-268)。
结构式9
或者，吡啶或苯基环与中心5元杂芳环之间的键亦可通过应用钯催化的交叉偶合反应而形成。
视存在于残基R1、R3、R5、R6、R11、R13、R15及R16中的官能基的性质而定，该种官能基可需要临时保护。适当保护基为本领域技术人员所已知，且包括(例如)苄基、THP或三烷基硅烷基来保护醇，或包括BOC基团来保护胺等。可根据标准方法学来采用该种保护基(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，Wiley New York，1991；P.J.Kocienski，ProtectingGroups，Thieme Stuttgart，1994)。
结构式2的化合物，其中吡啶1表示
可通过在-78℃至25℃范围内的温度下，在诸如THF、二噁烷、DMF、NMP等或其组合的溶剂中，在Fe(acac)3存在下，使2，6-二氯-异烟碱酸酯(以下结构式10)与烷基格林纳试剂(alkyl Grignardreagent)反应而制备(Fürstner条件，文献：例如A.Fürstner，A.Leitner，M.Mendez，H.Krause J.Am.Chem.Soc.124(2002)13856-13863；A.Fürstner，A.Leitner，Angew.Chem.114(2002)632-635)。可选择反应条件以使得以主要产物形式获得2-氯-6-烷基-异烟碱酸酯或2，6-二烷基-异烟碱酸酯。亦可通过在本领域技术人员已知的Suzuki偶合条件下，以适当烯基硼衍生物处理2，6-二氯-异烟碱酸酯来以可相同或不同的两个烷-1-烯基相继或以一个步骤取代2，6-二氯-异烟碱酸酯中的两个氯原子。将所获得的2，6-二烯基-异烟碱酸酯氢化为相应2，6-二烷基-异烟碱酸酯。此外，可预想相继采用Fürstner及Suzuki条件的程序。亦可在高温下，以醇或乙醇化物处理2，6-二氯-异烟碱酸酯或2-氯-6-烷基-异烟碱酸酯来提供相应2-氯-6-烷氧基-异烟碱酸酯或2-烷氧基-6-烷基-异烟碱酸酯(文献：例如N.Wild，U.Groth，Eur.J.Org.Chem.2003，4445-4449)。最后，使酯官能基裂解提供结构式2的化合物。
结构式10    结构式11结    构式12
以上结构式2的化合物(其中R1表示NR1aR1b)可通过优选在超过50℃的温度下，在存在或不存在诸如THF、二噁烷、乙醇等的其它溶剂的情况下，使2，6-二氯-异烟碱酸酯(结构式10，其中R表示C1-4烷基，优选异丙基或叔丁基)与适当胺NHR1aR2b反应得到结构式11化合物来制备。接着可使结构式11的化合物与适当烷基-Zn试剂(例如Me2Zn、MeZnCl、Et2Zn)在Negishi反应条件(文献：例如H.Matsushita，E.Negishi，J.Org.Chem.47(1982)4161-4165)下反应得到结构式12化合物，可将该结构式12化合物水解为结构式2的化合物。此外，结构式12的化合物可通过在-78℃至25℃范围内的温度下，在诸如THF、二噁烷、DMF、NMP等或其组合的溶剂中，在Fe(acac)3存在下，使结构式11化合物与烷基格林纳试剂反应而制备(Fürstner条件，参见上文)。在R2表示C2-4烷基的情况下，相应结构式12的化合物亦可通过在Suzuki条件下，使结构式11化合物与烯基硼衍生物(例如2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷)反应而制备(文献：例如F.Kerins，D.F.O′Shea，J.Org.Chem.67(2002)4968-4971)。将所获得的2-氨基-6-烯基-异烟碱酸衍生物氢化为相应结构式12的化合物。
结构式2的化合物(其中R2表示甲氧基)可类似于以上概述的途径，在Negishi、Fürstner或Suzuki条件下，通过对R1引入所需C1-5烷基或C3-6环烷基残基而由市售2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-甲酸制备。
结构式13
或者，结构式12的化合物亦可通过使结构式13的化合物与适当胺NHR1aR1b在Buchwald-Hartwig条件下反应而制备(文献：例如J.P.Wolfe，H.Tomori，J.P.Sadighi，J.Yin，S.L.Buchwald，J.Org.Chem.65(2000)1158-1174；S.Wagaw，S.L.Buchwald，J.Org.Chem.61(1996)7240-7241；M.C.Harris，O.Geis，S.L.Buchwald，J.Org.Chem.64(1999)6019-6022；S.R.Stauffer，S.Lee，J.P.Stambuli，S.I.Hauck，J.F.Hartwig，Org.Letters 2(2000)1423-1426)。结构式13的化合物或其相应酸可购得或可通过在Fürstner条件(参见以上)下使2，6-二氯-异烟碱酸酯(结构式10)与烷基格林纳试剂反应，或在Negishi条件下使2，6-二氯-异烟碱酸酯(结构式10)与烷基-Zn试剂反应而制备。使结构式10的化合物与烯基硼衍生物在Suzuki条件下反应，在Buchwald-Hartwig条件下以胺NHR1aR1b处理相应烯基-氯-异烟碱酸酯，且随后氢化亦可获得结构式12的化合物。残基R1a及R1b亦可通过相继烷化及/或还原胺化结构式14的化合物(文献：例如N.Finch，T.R.Campbell，C.W.Gemenden，H.J.Povalski，J.Med.Chem.23(1980)1405-1410)而引入，该结构式14的化合物可通过在高温下，在诸如水、甲醇、乙醇、THF等的溶剂中使结构式13的化合物与氨反应而制备。
结构式14    结构式15
在R1b表示氢的情况下，可在合成式(I)化合物过程中产生的相应吡啶衍生物可需要在仲胺官能基处临时保护。
表示异烟碱酸的结构式2及结构式5化合物(其中R1及R11分别表示羟甲基)可使用Minisci反应由相应2-烷基-异烟碱酸酯(例如甲酯)制备(文献：例如R.B.Katz，J.Mistry M.B.Mitchell，Synth.Commun.19(1989)317-325；M.A.A.Biyouki，R.A.J.Smith，J.J.Bedford，J.P.Leader，Synth.Commun.28(1998)3817-3825)。结构式2及5的化合物(其中R2及R12分别表示甲基且R1及R11分别表示羟甲基)亦可通过利用Boeckelheide反应而制备(文献：例如N.C.Habermehl，P.M.Angus，M.L.Kilah，L.Noren，A.D.Rae，A.C.Willis，S.B.Wild，Inorg.Chem.45(2006)1445-1462)。
使得引入两个残基R1及R2的上述反应顺序亦可应用于骨架已经进一步加工的化合物。举例而言，Buchwald反应亦可应用于结构式15的化合物。
结构式2的化合物，其中吡啶1表示
可通过在-78℃至25℃范围内的温度下，在诸如THF、二噁烷、DMF、NMP等或其组合的溶剂中，在Fe(acac)3存在下，使5，6-二氯烟碱酸酯与烷基格林纳试剂反应而制备(Fürstner条件，文献：例如A.Fürstner，A.Leitner，M.Mendez，H.Krause，J.Am.Chem.Soc.124(2002)13856-13863；A.Fürstner，A.Leitner，Angew.Chem.114(2002)632-635)。可选择反应条件以使得以主要产物形式获得5-氯-6-烷基-烟碱酸酯或5，6-二烷基-烟碱酸酯。亦可通过在本领域技术人员已知的Suzuki偶合条件下，以适当烯基硼衍生物处理5，6-二氯烟碱酸酯来以可相同或不同的两个烷-1-烯基相继或以一个步骤取代5，6-二氯烟碱酸酯中的两个氯原子。将所获得的5，6-二烯基-烟碱酸酯氢化为相应5，6-二烷基-烟碱酸酯。此外，可预想相继采用Fürstner及Suzuki条件的程序。此外，亦可使用Negishi反应(参见以上)将氯烟碱酸转化为相应烷基烟碱酸。亦可在高温下，以醇或醇化物处理5，6-二氯烟碱酸酯来提供相应5-氯-6-烷氧基-烟碱酸酯。最后，使酯官能基裂解提供结构式2的化合物。
或者，结构式2的化合物(其中R4表示甲基)可经由使用于本领域中熟知的方法形成相应6-氯-5-甲基-烟碱酸酯，随后使用如上所述的Fürstner或Suzuki条件衍生化且随后裂解酯官能基而由结构式16的化合物制备。结构式16的化合物可通过在0与120℃之间的温度下，在存在或不存在诸如甲苯、THF、乙腈、丙酮等的溶剂的情况下，使用于本领域中熟知的氧化试剂(诸如甲酸中的含水H2O2、KMnO4等)将甲酰基氧化为羧酸而由已知6-氯-3-甲酰基-甲基-吡啶(文献：例如EP-0702003或本文中所述)而制备。相应结构式4的腈(其中R12表示甲基)可根据文献方法制备(文献：例如J.B.Paine III，J.Heterocyclic Chem.1987，351-355)。
结构式16
结构式5的化合物以类似方式制备。
结构式2的化合物，其中吡啶1表示
(结构式17)可按照以下所述的反应顺序制备：
结构式17的吡啶甲酸可通过在Suzuki条件下以2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷处理结构式18的化合物(可购得或类似于文献程序制备：例如T.Kaminski，P.Gros，Y.Fort，Eur.J.Org.Chem.19(2003)3855-3860；U.Ziener，E.Breuning，J.-M.Lehn，E.Wegelius，K.Rissanen，G.Baum，D.Fenske，G.Vaughan，Chemistry-A EuropeanJournal 6(2000)4132-4139；R.-A.Fallahpour，Synthesis 20001665-1667)以形成结构式19的化合物，将该结构式19的化合物氧化且酯化为结构式20的吡啶甲酸而制备。氧化市售结构式21的化合物亦可获得结构式20的化合物。接着使结构式20的化合物经受使用适当2，4，6-三烯基-环三硼氧烷(根据F.Kerins，D.F.O′Shea，J.Org.Chem.67(2002)4968-4971制备)的Suzuki交叉偶合条件，氢化且皂化或在Negishi条件下以适当烷基-Zn试剂处理，随后皂化以提供所需结构式17的化合物。
结构式2的化合物，其中吡啶1表示
(结构式22或结构式27)，可根据以下所概述的反应顺序制备：
因此，使结构式23的化合物(可购得或可类似于文献程序制备，例如P.Pierrat，P.Gros，Y.Fort，Synlett 2004，2319-2322)与2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷在Suzuki条件下反应形成结构式24的化合物，将该结构式24的化合物氧化且酯化为结构式25化合物。与适当2，4，6-三烯基-环三硼氧烷的Suzuki反应，氢化且皂化或与适当烷基-Zn试剂的Negishi反应，随后皂化结构式26的化合物提供结构式22的化合物。
类似地，通过应用酯化、Suzuki反应、氢化、皂化或酯化、Negishi反应及皂化的反应顺序，可将市售结构式28的化合物转化为结构式27的化合物。
结构式2的化合物，其中吡啶1表示
(结构式33)可根据以下所概述的反应顺序制备：
因此，在Suzuki条件下，以2，4，6-三烯基-环三硼氧烷处理结构式29的化合物得到结构式30的化合物。氧化，随后皂化得到相应结构式31的化合物。与适当2，4，6-三烯基-环三硼氧烷的Suzuki反应，氢化及皂化或与适当烷基-Zn试剂的Negishi反应，随后皂化提供所需结构式33的化合物。结构式29的化合物(其中R10表示甲基)可购得。结构式29的化合物(其中R10表示乙基)可根据文献程序(例如T.Hanazawa，M.Hirano，T.Inoue，K.Nakao，Y.Shishido，H.Tanaka；WO2006/097817(Pfizer Japan Inc.)第84页；S.R.Natarajan等人Bioorg.Med.Chem.Lett.13(2003)273-276)，例如由如下所述市售3-氨基-2，6-二氯吡啶制备：
一般而言，所需残基R1至R20亦可于确立吡啶1-A-吡啶2骨架后的稍后步骤中引入。
无论何时以对映异构体混合物形式获得式(I)化合物，均可使用本领域技术人员已知的方法来分离对映异构体：例如通过形成及分离非对映异构体盐或通过经手性固定相(诸如RegisWhelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱)进行HPLC。典型手性HPLC条件为溶离剂A(EtOH，在诸如三乙胺、二乙胺的胺存在或不存在的情况下)及溶离剂B(己烷)的同溶剂混合物，流速为0.8至150mL/min。
具体实施方式
以下实施例说明本发明，但完全不限制其范畴。
所有温度以℃表述。化合物以1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm给出；多重性：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；p＝五重峰；hex＝六重峰；hept＝七重峰；m＝多重峰；br＝宽峰，偶合常数以Hz给出)；以LC-MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵及DAD，柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，梯度：5-95％于水中的乙腈，1min，使用0.04％三氟乙酸，流速：4.5mL/min)，tR以min给出，LC-MS*表示碱性LC条件，即以含有0.5％饱和NH4OH水溶液的5-95％于水中的乙腈梯度溶离，或者相同条件；通过TLC(来自Merck的TLC板，硅胶60F254)；或通过熔点来表征。化合物通过制备型HPLC(柱：X-terra RP18，50×19mm，5μm，梯度：含有0.5％甲酸的10-95％于水中的乙腈)或通过MPLC(Labomatic MD-80-100泵，LinearUVIS-201侦测器，柱：350×18mm，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：10％于水中的甲醇至100％甲醇)来纯化。可通过制备型HPLC(柱：ChiralPaK AD 20×250mm，5μm，己烷中15％乙醇)将外消旋体分离为其对映异构体。
缩写(如本文中所使用)
aq.含水
atm大气压
BOC叔丁氧基羰基
BSA牛血清白蛋白
Bu丁基
CC 柱层析
CDI 羰基二咪唑
dba 二亚苄基丙酮
DCC 二环己基碳化二酰亚胺
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA 二异丙基-乙基胺，昆宁氏碱(Hünig′s base)、乙基-二异丙基胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1，1′-双(二苯基膦基-κP)二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDCN-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二酰亚胺
eq.当量
Et 乙基
EtOH  乙醇
Ex.实施例
FC 快速层析法
Fe(acac)3 乙酰基丙酮铁(III)络合物
h 小时
HBTU 六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
HV 高度真空条件
KOtBu 叔丁氧化钾
LC-MS 液相层析-质谱法
Lit.文献
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
MPLC 中压液相层析
NaOAc 乙酸钠
NMP N-甲基吡咯啶-2-酮
OAc 乙酸酯
org.有机
Ph 苯基
PyBOP 六氟-磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶基-鏻
prep.制备型
rt室温
sat.饱和
S1P 1-磷酸神经鞘胺醇
TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢哌喃
TLC 薄层层析
tR 滞留时间
Xantphos  4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基二苯并哌喃
2-异丁基-异烟碱酸
向2-氯-吡啶-4-甲酸(2.55g，16.2mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)(132mg，0.162mmol)。将混合物在室温下在氩下搅拌且逐滴添加溴化异丁基锌(6.55g，32.4mmol，65mL于THF中的0.5M溶液)。将混合物在室温下搅拌1h，接着在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温且以EA(250mL)及冷水(0℃)稀释。通过添加25％HCl水溶液将混合物酸化。分离有机相且以EA(4×50mL)，随后以DCM(6×50mL)萃取含水相。将经合并有机萃取物浓缩且干燥。经硅胶通过MPLC纯化粗产物得到呈浅黄色油状物形式的标题化合物(2.0g)。LC-MS：tR＝0.47min，[M+1]+＝180.09。1H NMR(CD3OD)：δ1.03(d，J＝6.8Hz，6H)，2.12-2.24(m，1H)，3.00(d，J＝7.3Hz，2H)，8.29(dd，J＝5.8，1.5Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.88(d，J＝5.8Hz，1H)。
2，6-二甲基异烟碱酸
a)在-77℃下，向2，6-二氯-异烟碱酸叔丁酯(3.35g，13.5mmol)、Fe(acac)3(512mg，1.45mmol)及NMP(1.58g，16.0mmol)于THF(400mL)中的溶液中缓慢添加碘化甲基镁(11.67g，70.2mmol)于THF中的溶液。棕色溶液变为绿灰色。添加约一半格林纳试剂后，使深棕色悬浮液温至室温且搅拌30min，随后将其再次冷却至-70℃。添加另一半格林纳试剂，混合物变为深绿棕色且将混合物温至室温且搅拌16h。使混合物冷却至-50℃，且添加另一份格林纳试剂(2.24g，13.5mmol)。使反应混合物温至室温，将其搅拌16h，且接着小心地以1N HCl水溶液(100mL)中止且以乙醚稀释。分离有机层且以乙醚萃取含水相。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。经硅胶以MPLC纯化粗产物得到呈浅黄色油状的2，6-二甲基异烟碱酸叔丁酯(2.37g)；LC-MS：tR＝0.65min，[M+1]+＝208.29。
b)在80℃下将2，6-二甲基异烟碱酸叔丁酯(2.37g，11.44mmol)于5N HCl中的溶液在异丙醇(40mL)中搅拌3h。蒸发溶剂且经硅胶以MPLC(庚烷∶EA梯度)纯化粗产物得到呈米色树脂状的2，6-二.甲基异烟碱酸盐酸盐；1H NMR(CD3OD)：δ8.16(s，2H)，2.84(s，6H)。
2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酸
a)向2-甲基-异烟碱酸(5.0g，36.40mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加H2SO4(2mL)。使混合物回流72h，随后添加过氧二硫酸铵(16.64g，72.9mmol)于水(15mL)中的溶液。混合物剧烈沸腾。在65℃下持续搅拌24h，随后添加另一份过氧二硫酸铵。在65℃下持续搅拌24h。蒸发约2/3溶剂，将剩余溶液以1N NaOH水溶液中和且以DCM萃取五次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈黄色固体状的2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酸甲酯(3.71g)；LC-MS：tR＝0.44min，[M+1]+＝182.05。
b)将2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酸甲酯(500mg，2.76mmol)于32％HCl水溶液(10mL)中的溶液在60℃下搅拌5h。移除溶剂且将残余物干燥得到呈黄色固体状的2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐(480mg)；LC-MS：tR＝0.15min，[M+1]+＝168.04。
2-乙基-6-甲基异烟碱酸
a)将2-氯-6-甲基-异烟碱酸(7.0g，40.9mmol)于甲苯(100mL)中的悬浮液加热至80℃且接着以N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(21.2g，104.3mmol)缓慢处理。混合物变澄清。持续加热且搅拌20h，随后添加另一份N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(8.32g，40.9mmol)。在80℃下持续搅拌72h。将反应混合物冷却至室温，以乙醚稀释且以饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且小心蒸发溶剂。收集形成的结晶物质，将其以冷庚烷小心地洗涤且干燥得到呈无色细针状的2-氯-6-甲基-异烟碱酸叔丁酯(6.29g)；LC-MS：tR＝1.01min；[M+1]+＝228.11；1H NMR(CDCl3)：δ7.61(s，1H)，7.56(s，1H)，2.59(s，3H)，1.29(s，9H)。
b)在-77℃下，向2-氯-6-甲基-异烟碱酸叔丁酯(2.95g，13.0mmol)、Fe(acac)3(512mg，1.45mmol)及NMP(1.58g，16.0mmol)于THF(400mL)中的红色溶液中缓慢添加溴化乙基镁(1.81g，13.6mmol)于THF中的溶液。棕色溶液变为绿灰色。使悬浮液温至室温，搅拌30min，随后将黄色溶液再次冷却至-70℃且添加另一份格林纳试剂(1.38g，10.4mmol)。使反应混合物温至室温，将其搅拌16h，且接着小心地以1N HCl水溶液(100mL)中止且以乙醚稀释。分离有机层且以乙醚萃取含水相。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。经硅胶以MPLC纯化粗产物得到呈黄色油状的2-乙基-6-甲基-异烟碱酸叔丁酯，将该2-乙基-6-甲基-异烟碱酸叔丁酯溶解于二噁烷(50mL)中的4N HCl中。在50℃下搅拌溶液16h，随后蒸发溶剂得到呈米色粉末状的2-乙基-6-甲基异烟碱酸盐酸盐；LC-MS：tR＝0.28min；[M+1]+＝166.25；1H NMR(CDCl3)：δ8.19(s，2H)，3.12(q；J＝7.6Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H)。
2-丙基-6-甲基异烟碱酸
a)在75℃下搅拌2-氯-6-甲基异烟碱酸(15.5g，90.3mmol，1当量)于乙醇(200mL)及几滴浓硫酸中的溶液24h。蒸发溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中且以饱和NaHCO3水溶液(70mL)及水(2×70mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到呈粉红色粉末状的2-氯-6-甲基异烟碱酸乙酯(16.3g)；LC-MS：tR＝0.92min，[M+1]+＝200.17。
b)向2-氯-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.0g，10.0mmol)及反丙烯基酸(1.30g，15.13mmol)于DME(20mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(3mL)，随后添加Pd(PPh3)4(150mg，0.205mmol)及三苯基膦(265mg，0.99mmol)。将混合物在100℃下搅拌15h，随后将其冷却至室温，以乙醚稀释且以饱和Na2CO3水溶液(2×30mL)洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。通过以庚烷∶EA 4∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的2-丙烯基-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.25g)；LC-MS：tR＝0.65min，[M+1]+＝206.33。
c)将2-丙烯基-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.25g，10.9mmol)溶解于THF(100mL)中，添加Pd/C(300mg，10％Pd)，且将混合物在室温下在1atm H2下搅拌15h。将催化剂滤除且蒸发滤液得到呈无色油状的2-丙基-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.30g)；LC-MS：tR＝0.65min，[M+1]+＝208.12。
d)将2-丙基-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.30g，11.0mmol)于6NHCl水溶液(40mL)中的溶液在65℃下搅拌24h，随后将其冷却至室温且以乙醚(2×50mL)萃取。蒸发含水相且将残余物在HV下干燥得到呈无色固体状的2-丙基-6-甲基异烟碱酸盐酸盐(2.0g)，LC-MS：tR＝0.44min；[M+1]+＝180.09；1H NMR(D6-DMSO)：δ8.02(s，1H)，7.99(s，1H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(s，3H)，1.82-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
2-异丙基-6-甲基-异烟碱酸
使用2，4，6-三异丙烯基-环三硼氧烷类似于2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.23min；[M+1]+＝180.44。
2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸
a)向2-氯-6-甲基异烟碱酸乙酯(9.92g，49.7mmol)、2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶络合物(13.0g，49.7mmol，类似于F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971给出的程序制备)及三苯基膦(1.39g，8.60mmol)于DME(120mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(40mL)。将混合物脱气且以N2冲洗，随后添加Pd(PPh3)4(580mg，0.793mmol)。将混合物在100℃下搅拌20h，随后将其冷却至室温，以EA稀释且以饱和NaHCO3水溶液(2×200mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且加蒸发。通过以庚烷∶EA 15∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈黄色油状的2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-异烟碱酸乙酯(9.90g)；LC-MS：tR＝0.44min；1H NMR(CDCl3)：δ1.43(m，3H)，1.98(s，3H)，2.09(s，3H)，2.63(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，6.39(s，1H)，7.50(s，1H)，7.56(s，1H)。
b)将2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-异烟碱酸乙酯(9.90g，45.2mmol)溶解于THF(100mL)及甲醇(100mL)中，添加Pd/C(800mg，10％Pd)，且将混合物在室温下，在1atm H2下搅拌5h。滤除催化剂且蒸发滤液。通过以己烷∶EA 1∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸乙酯(9.78g)；LC-MS：tR＝0.71min。
c)将2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸乙酯(9.78g，45.1mmol)于6N HCl水溶液(20mL)中的溶液在95℃下搅拌20h，随后蒸发溶剂。将残余物在HV下干燥得到呈无色固体状的2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸盐酸盐(9.56g)，LC-MS：tR＝0.52min。
2-羟甲基-6-异丁基-异烟碱酸
a)在氩下向2-氯-异烟碱酸乙酯(10.0g，63.3mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加NMP(8.78g，88.6mmol)及Fe(acac)3(2.46g，6.96mmol)。将混合物冷却至-74℃，随后添加溴化异丁基镁(47mL于THF中的2M溶液，94.9mmol)。使温度升高至-65℃。将混合物在-75℃下搅拌1h，接着温至室温，且小心地以水中止。以EA萃取混合物，将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈油状的2-异丁基-异烟碱酸乙酯(3.00g)；LC-MS：tR＝0.74min，[M+1]+＝208.11。
b)将2-异丁基-异烟碱酸乙酯(1.00g，4.83mmol)于甲醇(50mL)及H2SO4(0.3mL)中的溶液加热至80℃，随后小心地添加过氧二硫酸铵(2.20g，9.65mmol)于水(1.5mL)中的溶液。在80℃下持续搅拌1h，随后添加另一份于水(1.5mL)中的过氧二硫酸铵(2.20g，9.65mmol)。将混合物回流隔夜，冷却至室温，以EA稀释且以饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。通过以含有10％甲醇的DCM溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈油状的2-羟甲基-6-异丁基-异烟碱酸乙酯(560mg)；LC-MS：tR＝0.81min，[M+1]+＝238.40。
c)将2-羟甲基-6-异丁基-异烟碱酸乙酯(100mg，0.421mmol)于25％HCl水溶液(5mL)中的溶液在75℃下搅拌16h。在真空中移除溶剂且将剩余残余物在HV下干燥得到呈油状的2-羟甲基-6-异丁基-异烟碱酸盐酸盐(100mg)；LC-MS：tR＝0.52min，[M+1]+＝210.47。
2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸
a)向2-氯-6-甲基-异烟碱酸(20.0g，117mmol)于异丙醇(80mL)中的悬浮液中逐滴添加H2SO4(5mL)。混合物变暖(40℃)。将混合物在室温下搅拌24h，接着在90℃下搅拌28h，随后在真空中移除溶剂。将残余物溶解于乙醚(200mL)中，以饱和NaHCO3水溶液(3×50mL)洗涤，随后以盐水(3×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩得到缓慢结晶的呈无色油状的2-氯-6-甲基-异烟碱酸异丙酯(21.0g)；LC-MS：tR＝0.97min，[M+1]+＝214.05。
b)将2-氯-6-甲基-异烟碱酸异丙酯(2.0g，9.36mmol)于二噁烷(75mL)中的溶液脱气且置于氩下，随后添加Pd(dppf)(229mg，0.281mmol)。在室温下，将溴化1-乙基-丙基锌于THF中(46.8mL，23.4mmol)的0.5M溶液逐滴添加至混合物中。将混合物在80℃下搅拌16h，随后通过添加冰冷水(200mL)中止反应。形成沉淀，且将混合物以EA(200mL)稀释且经由硅藻土过滤。将滤液转移至分离漏斗中。收集有机相且以EA(120mL)萃取含水相。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈黄色油状的2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸异丙酯(1.6g)；LC-MS：tR＝0.79min，[M+1]+＝250.14；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.70(t，J＝7.3Hz，6H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)，1.58-1.70(m，4H)，2.51(s，3H)，2.55-2.63(m，1H)，5.15(七重峰，J＝5.8Hz)，7.39(s，1H)，7.49(s，1H)。
c)将2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸异丙酯(1.54g，6.18mmol)于25％HCl水溶液(60mL)中的溶液在65℃下搅拌16h。在真空中移除溶剂且将残余物溶解于二噁烷中且再次浓缩得到呈浅棕色固体状的2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐(1.70g)；LC-MS：tR＝0.62min，[M+1]+＝208.52。
2-环戊基-6-甲基-异烟碱酸
a)在氩下，将Pd(dppf)(200mg，0.245mmol)添加至2-氯-异烟碱酸乙酯(4.80g，24.0mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液中。逐滴添加氯化环戊基锌的溶液(50mL，24.0mmol，THF中～2M溶液)。将混合物在75℃下搅拌2h，随后将其冷却至室温，以水小心地稀释且以EA萃取两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈油状的2-环戊基-异烟碱酸乙酯(3.96g)；LC-MS：tR＝0.72min，[M+1]+＝234.11。
b)将2-环戊基-6-甲基-异烟碱酸乙酯(3.96g，17.0mmol)于25％HCl水溶液(50mL)中的溶液在75℃下搅拌16h。在真空中移除溶剂且将剩余残余物在HV下干燥得到呈白色固体状的2-环戊基-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐(4.12mg)；LC-MS：tR＝0.54min，[M+1]+＝206.08。
2，6-二乙基-异烟碱酸
a)向2，6-二氯-异烟碱酸叔丁酯(780mg，3.14mmol)及2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(640mg，2.66mmol，根据F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971制备)于DME(12mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(3mL)，随后添加Pd(PPh3)4(30mg，0.041mmol)且添加三苯基膦(50mg，0.187mmol)。将混合物在100℃下搅拌15h，随后将其冷却至室温，以乙醚稀释且以1NNaOH水溶液(3×30mL)洗涤。以乙醚再次萃取含水相，且将经合并有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。通过以庚烷∶EA 5∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的2，6-二乙烯基-异烟碱酸叔丁酯(703mg)；LC-MS：tR＝1.03min，[M+1]+＝232.01。
b)向2，6-二乙烯基-异烟碱酸叔丁酯(703mg，3.04mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％Pd)且将混合物在室温下在1atm H2下搅拌15h。滤除催化剂且蒸发滤液。通过以庚烷∶EA 5∶1溶离的硅胶CC纯化剩余残余物得到呈无色油状的2，6-二乙基-异烟碱酸叔丁酯(635mg)；LC-MS：tR＝1.05min，[M+1]+＝236.13。
c)将2，6-二乙基-异烟碱酸叔丁酯(635mg，2.70mmol)于6NHCl水溶液(10mL)中的溶液在95℃下搅拌15h，随后蒸发溶剂。将残余物在HV下干燥得到呈无色固体状的2，6-二乙基-异烟碱酸盐酸盐(523mg)，LC-MS：tR＝0.42min；[M+1]+＝180.31；1H NMR(D6-DMSO)：δ7.95(s，2H)，3.05(q，J＝7.5Hz，4H)，1.31(t，J＝7.5Hz，6H)。
2，6-二异丁基-异烟碱酸
2，6-二异丁基-异烟碱酸盐酸盐类似于2，6-二乙基-异烟碱酸，由2，6-二氯-异烟碱酸叔丁酯及2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶络合物起始制备；LC-MS：tR＝0.68min；[M+1]+＝236.40；1H NMR(D6-DMSO)：δ7.90(s，2H)，2.92(d，J＝6.3Hz，4H)，2.10(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，0.90(t，J＝6.5Hz，6H)。
2-乙基-6-异丁基-异烟碱酸
a)向2，6-二氯-异烟碱酸叔丁酯(500mg，2.02mmol)及2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(170mg，0.706mmol)于DME(12mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(3mL)，随后添加Pd(PPh3)4(30mg，0.041mmol)且添加三苯基膦(50mg，0.187mmol)。将混合物在45℃下搅拌15h。接着将2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶络合物(594mg，1.83mmol)添加至混合物中且在100℃下持续搅拌15h。将混合物冷却至室温，以1N NaOH水溶液稀释且以乙醚萃取。将有机萃取物以1N NaOH水溶液(2×30mL)及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且蒸发。通过以庚烷∶EA 5∶1溶离的硅胶CC纯化剩余残余物得到含有杂质2，6-二-(2-甲基-丙烯基)-异烟碱酸叔丁酯的呈无色油状的2-(2-甲基-丙烯基)-6-乙烯基-异烟碱酸叔丁酯(780mg)；LC-MS：tR＝1.01min，[M+1]+＝260.14。
b)向以上2-(2-甲基-丙烯基)-6-乙烯基-异烟碱酸叔丁酯(444mg，1.71mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％Pd)，且将混合物在室温下，在1atm H2下搅拌15h。滤除催化剂且蒸发滤液。通过以庚烷∶EA 5∶1溶离的硅胶CC纯化剩余残余物得到呈无色油状的2-乙基-6-异丁基-异烟碱酸叔丁酯(391mg)；LC-MS：tR＝1.15min，[M+1]+＝264.11。
c)将2-乙基-6-异丁基-异烟碱酸叔丁酯(391mg，1.49mmol)于6N HCl水溶液(15mL)中的溶液在65℃下搅拌2天，随后蒸发溶剂。将残余物在HV下干燥得到呈无色固体状的2-乙基-6-异丁基-异烟碱酸盐酸盐(334mg)；LC-MS：tR＝0.58min，[M+1]+＝208.04。
2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酸
a)将2-甲基-异烟碱酸(400mg，2.92mmol)于甲醇(50mL)及H2SO4(0.5mL)中的悬浮液回流24h。向澄清溶液中添加过氧二硫酸铵((NH4)2S2O8；1.33g，5.83mmol)于水(3mL)中的溶液，且持续回流1h。添加另一份于水(3mL)中的过氧二硫酸铵((NH4)2S2O8；1.33g，5.83mmol)，且持续回流3h，随后添加第三份于水(1.5mL)中的过氧二硫酸铵((NH4)2S2O8；0.65g，2.91mmol)。持续回流2h，将混合物冷却至室温且在减压下移除甲醇。将剩余混合物以饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，以EA(3×150mL)萃取，且以饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，浓缩且简单地在HV下干燥得到呈浅黄色固体状的2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酸甲酯(400mg)；LC-MS：tR＝0.44min，[M+1]+＝182.01；1H NMR(CDCl3)：δ2.65(s，3H)，3.69(t，J＝4.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，4.81(d，J＝4.5Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.64(s，1H)。
b)将2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酸甲酯(500mg，2.76mmol)于32％HCl水溶液(10mL)中的溶液在60℃下搅拌5h，随后将其蒸发且在HV下干燥得到呈黄色固体状的标题化合物(480mg)；LC-MS：tR＝0.16min，[M+1]+＝168.04。
2-乙氧基-6-甲基-异烟碱酸
向叔丁氧化钾(1.99g，17.7mmol)于乙醇(25mL)中的溶液中添加2-氯-6-甲基-异烟碱酸。将反应混合物在90℃下搅拌7天。将混合物冷却至室温，以水稀释且以乙醚(3×50mL)萃取。将含水相通过添加1N HCl水溶液酸化且接着再以乙醚(3×30mL)萃取三次。将有机萃取物合并，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 1∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈白色粉末状的2-乙氧基-6-甲基-异烟碱酸(237mg)，LC-MS：tR＝0.60min；[M+1]+＝182.24；1H NMR(CD3OD)：δ7.27(s，1H)，7.04(s，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。
2-异丙氧基-6-甲基-异烟碱酸
2-异丙氧基-6-甲基-异烟碱酸类似于2-乙氧基-6-甲基-异烟碱酸，使用异丙醇作为溶剂由2-氯-6-甲基-异烟碱酸起始制备；LC-MS：tR＝0.70min，[M+1]+＝196.04。
2-异丁基-6-甲氧基-异烟碱酸
a)向2-氯-6-甲氧基-异烟碱酸(2.00g，10.7mmol)于甲醇(100mL)中的悬浮液中添加H2SO4(2mL)。将混合物在65℃下搅拌20h。将溶液冷却至室温。形成沉淀物。收集固体物质，将其以甲醇洗涤且干燥得到呈白色固体状的2-氯-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(1.66g)；LC-MS：tR＝1.29min；[M+1]+＝202.00。
b)向2-氯-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(1.66g，8.23mmol)于无水THF(50mL)中的溶液中添加Fe(acac)3(320mg，0.901mmol)，随后添加NMP(1.1mL，11.5mmol)。将混合物冷却至-74℃，随后添加氯化异丁基镁(7mL，14.0mmol)于THF中的2M溶液。在-75℃下持续搅拌1h，随后使混合物温至0℃。通过小心地添加水中止反应。将混合物以EA稀释，以水洗涤，随后以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈油状的粗2-异丁基-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(1.20g)；LC-MS：tR＝1.37min；[M+1]+＝224.12。
c)将2-异丁基-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(1.20g，5.38mmol)于25％HCl水溶液(60mL)中的溶液在65℃下搅拌16h。在真空中移除溶剂且将残余物在HV下干燥得到呈固体状的2-异丁基-6-甲氧基-异烟碱酸盐酸盐(1.20g)；LC-MS*：tR＝0.48min，[M+1]+＝210.1。
2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟碱酸
a)在氩下，将Pd(dppf)(83mg，101μmol)添加至2-氯-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(2.00g，9.92mmol，参见2-异丁基-6-甲氧基-异烟碱酸的制备)于二噁烷(30mL)中的溶液中。向此混合物中添加溴化1-乙基-丙基锌溶液(1.17g，9.92mmol，20mL于THF中的0.5M溶液)。将混合物在85℃下搅拌16h，随后将反应以水小心地中止且以EA萃取两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈浅黄色油状的2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸甲酯(1.17g)；LC-MS：tR＝1.08min；[M+1]+＝238.03。
b)将2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(1.17g，4.97mmol)于25％HCl水溶液(25mL)中的溶液在70℃下搅拌16h。蒸发溶剂且将残余物在HV下干燥得到呈黄色固体状的标题化合物(2.00g)；LC-MS：tR＝0.94min；[M+1]+＝224.01。
2-环戊基-6-甲氧基-异烟碱酸
类似于涉及以上2-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-异烟碱酸给出的程序获得呈白色固体状的标题化合物；LC-MS：tR＝0.93min；[M+1]+＝221.99。
2-异丙氨基-6-甲基-异烟碱酸
a)在75℃下搅拌2-氯-6-甲基-异烟碱酸(15.5g，90.3mmol)于乙醇(200mL)及H2SO4(0.5mL)中的溶液24h。蒸发溶剂且将残余物溶解于EA(200mL)中。将溶液以饱和NaHCO3水溶液(70mL)及水(70mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且在HV下干燥得到呈粉红色粉末状的2-氯-6-甲基-异烟碱酸乙酯(16.3g)；LC-MS：tR＝0.92min；[M+1]+＝200.17。
b)向2-氯-6-甲基-异烟碱酸乙酯(5.20g，26.0mmol)于二噁烷(200mL)中的溶液中添加Cs2CO3(25.5g，78.1mmol)及异丙胺(9.24g，156.3mmol)。将混合物脱气且置放于N2下，随后添加Xantphos(5.43g，9.38mmol)及乙酸钯(II)(1.17g，5.26mmol)。将混合物在85℃下的密封容器中搅拌18h。将混合物冷却至室温，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 7∶3溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈橘黄色固体状的2-异丙氨基-6-甲基-异烟碱酸乙酯(3.91g)；LC-MS：tR＝0.67min；[M+1]+＝223.10。
c)将2-异丙氨基-6-甲基-异烟碱酸乙酯(3.90g，17.5mmol)于32％HCl水溶液(100mL)中的溶液在70℃下搅拌5h，随后将其冷却至室温且浓缩。将残余物在HV下干燥得到呈橘黄色树脂状的2-异丙氨基-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐(4.20g)；LC-MS：tR＝0.52min；[M+1]+＝195.09。
2-二甲氨基-6-甲基-异烟碱酸
a)在80℃下，将2-氯-6-甲基-异烟碱酸(7.55g，44.0mmol)悬浮于甲苯(150mL)中且接着以N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(50mL，209mmol)处理。将混合物在80℃下搅拌3h，接着在室温下搅拌72h。将澄清溶液以乙醚(250mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液(4×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶乙酸乙酯溶离的硅胶MPLC纯化粗产物得到缓慢凝固的呈浅棕色油状的2-氯-6-甲基-异烟碱酸叔丁酯(8.57g)；LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝213.24(-15)；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.56(s，9H)，2.54(s，3H)，7.59(s，1H)，7.66(s，1H)。
b)在110℃下，在氩下，将2-氯-6-甲基-异烟碱酸叔丁酯(625mg，2.75mmol)、叔丁化钠(396mg，4.10mmol)、Xantphos(173mg，0.30mmol)及Pd(OAc)2(83mg，0.37mmol)于THF(35mL)中2M二甲胺中的溶液搅拌18h。将深色反应混合物冷却至室温，以6N HCl水溶液稀释且以乙醚(4×60mL)萃取。将有机萃取物浓缩，将残余物溶解于6N HCl水溶液中且加热至100℃历时18h。将橘黄色悬浮液浓缩，溶解于1N NaOH水溶液(40mL)中且再次浓缩。将残余物溶解于1N NaOH水溶液(3mL)及甲醇中且通过RP-C18硅胶MPLC分离得到呈米色油状的2-二甲氨基-6-甲基-异烟碱酸(1.1g)；LC-MS：tR＝0.44min，[M+H]+＝181.07。
2-(乙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟碱酸
类似于2-二甲氨基-6-甲基-异烟碱酸，由2-氯-6-甲基-异烟碱酸叔丁酯(730mg，3.21mmol)及乙基-甲基胺起始，获得呈黄色晶体状的标题化合物(420mg)；LC-MS：tR＝0.50min；[M+H]+＝195.05；1HNMR(D6-DMSO)：δ1.08(t，J＝6.8Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.03(s，3H)，3.60(q，J＝6.8Hz，2H)，6.85(s，2H)。
2-二乙氨基-6-甲基-异烟碱酸
a)在80℃下搅拌2，6-二氯异烟碱酸(20.0g，104mmol)于乙醇(250mL)及H2SO4(5mL)中的溶液28h。于真空中移除溶剂，且将残余物溶解于EA中，以饱和NaHCO3水溶液及水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到呈浅棕色固体状的2，6-二氯异烟碱酸乙酯(17.7g)；LC-MS：tR＝1.31min。
b)将2，6-二氯异烟碱酸乙酯(14.0g，63.6mmol)于二乙胺(25mL)中的溶液在100℃下搅拌7h。将挥发性化合物蒸发且通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化残余物得到2-氯-6-二乙氨基-异烟碱酸乙酯(10.1g，含有2-氯-6-二乙氨基-异烟碱酸甲酯，其在使用甲醇将反应混合物转移至圆底烧瓶中期间形成)；LC-MS：tR＝1.09min。
c)向2-氯-6-二乙氨基-异烟碱酸乙酯(10.1g，31.6mmol)于二噁烷(120mL)中的溶液中添加Pd(dppf)(262mg，0.322mmol)。将MeZnCl(8.40g，72.4mmol)逐滴添加至混合物中，随后将其在75℃下搅拌18h。将混合物小心地以水稀释，接着以EA萃取。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈浅黄色油状的2-二乙氨基-6-甲基-异烟碱酸乙酯(6.39g，含有一些甲酯)；LC-MS：tR＝0.70min，[M+H]+＝237.11。
d)将2-二乙氨基-6-甲基-异烟碱酸乙酯(6.39g，27.0mmol)于6N HCl水溶液(100mL)中的溶液在80℃下搅拌72h，随后在真空中移除溶剂。将剩余固体在HV下干燥得到呈黄色固体状的2-二乙氨基-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐(6.96g)；LC-MS：tR＝0.53min；[M+H]+＝209.09；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.17(t，J＝6.8Hz，6H)，2.51(s，3H)，3.68(q，J＝6.3Hz，4H)，6.96(s，1H)，7.15(s br，1H)。
2-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟碱酸
类似于2-二乙氨基-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐，使用异丙基甲基胺制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.54min；[M+H]+＝209.09；1H NMR δ1.37(d，J＝6.3Hz，6H)，2.64(s，3H)，3.17(s，3H)，4.50-4.60(m，1H)，7.16(s，1H)，7.62(s，1H)。
2-甲基-6-吡咯啶-1-基-异烟碱酸
将2-氯-6-甲基-异烟碱酸(1.03g，5.98mmol)于吡咯啶(5mL)中的溶液在85℃下搅拌6天。将混合物以1N NaOH水溶液(40mL)稀释且于真空中移除溶剂。将粗产物再次溶解于1N NaOH水溶液(3mL)及甲醇(1mL)中，且以RP-C18硅胶MPLC纯化得到呈米色固体状的2-甲基-6-吡咯啶-1-基-异烟碱酸(1.18g)。LC-MS：tR＝0.52min；[M+H]+＝207.06；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.89-1.94(m，4H)，2.27(s，3H)，3.33-3.38(m，4H)，6.61(s，1H)，6.77(s，1H)。
2-(异丁基-甲基-氨基)-6-甲基-异烟碱酸
类似于2-二甲氨基-6-甲基-异烟碱酸，由2-氯-6-甲基-异烟碱酸起始且使用异丁基-甲基-胺制备标题化合物；LC-MS：tR＝0.61min，[M+H]+＝223.10。
2-二甲氨基-6-乙基-异烟碱酸
a)在80℃下，将2，6-二氯-异烟碱酸(11.2g，57.1mmol)悬浮于甲苯(150mL)中且接着以N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(50mL，209mmol)处理。将深色混合物在80℃下搅拌12h，接着在室温下搅拌16h。将深色溶液以乙醚(400mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷中EA梯度溶离的硅胶MPLC纯化粗产物得到缓慢凝固的呈浅棕色油状的2，6-二氯-异烟碱酸叔丁酯(14.2g)；LC-MS：tR＝1.05min；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.56(s，9H)，7.85(s，2H)。
b)在高压釜中将2，6-二氯-异烟碱酸叔丁酯(1.49g，6.0mmol)于THF中2M二甲胺(20mL)中的红色至棕色溶液在65℃下搅拌2h，接着在80℃下搅拌2h且最后在110℃下搅拌12h。将混合物浓缩得到呈棕色残余物状的粗2-氯-6-二甲氨基-异烟碱酸叔丁酯(2.0g)；LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝257.32；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.54(s，9H)，3.06(s，6H)，6.85(s，1H)，6.92(s，1H)。
c)向2-氯-6-二甲氨基-异烟碱酸叔丁酯(770mg，3.00mmol)于二噁烷(45mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1270mg，3.90mmol)，随后添加P(tert.-Bu)3(30mg，0.15mmol)及2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(722mg，3.00mmol，根据F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971制备)。将混合物脱气且置于氩下，随后添加Pd2(dba)3(82mg，0.09mmol)。将混合物在100℃下搅拌15h，随后将其冷却至室温且经由以DCM溶离的短硅胶垫过滤。将滤液浓缩且以使用DCM的制备型TLC板纯化得到呈红色至棕色树脂状的2-二甲氨基-6-乙烯基-异烟碱酸叔丁酯(885mg)；LC-MS：tR＝0.82min，[M+1]+＝249.37。
d)向2-二甲氨基-6-乙烯基-异烟碱酸叔丁酯(877mg，3.53mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加Pd/C(150mg，10％Pd)且将混合物在室温下在2atm H2下搅拌3h。滤除催化剂且蒸发滤液得到粗2-二甲氨基-6-乙基-异烟碱酸叔丁酯；LC-MS：tR＝0.76min，[M+1]+＝251.10。将此物质溶解于6N HCl水溶液(60mL)中且将混合物在80℃下搅拌72h，随后蒸发溶剂。通过RP-C18硅胶MPLC纯化粗产物得到呈橘黄色油状的2-二甲氨基-6-乙基-异烟碱酸(332mg)，LC-MS：tR＝0.51min，[M+1]+＝195.10。
2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-异烟碱酸
2-乙基-6-(乙基-甲基-氨基)-异烟碱酸类似于2-二甲氨基-6-乙基-异烟碱酸，使用乙基-甲基-胺制备；LC-MS：tR＝0.56min；[M+1]+＝209.20；1H NMR(D6-DMSO：δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，2.95(q，J＝7.0Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.76(q，J＝6.3Hz)，6.98(s，1H)，7.23(s，1H)。
2-二乙氨基-6-乙基-异烟碱酸
标题化合物类似于2-二甲氨基-6-乙基-异烟碱酸，使用二乙胺制备；LC-MS：tR＝0.55min，[M+1]+＝223.37。
2-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-异烟碱酸
标题化合物类似于2-二甲氨基-6-乙基-异烟碱酸，使用异丙基甲基胺制备；LC-MS：tR＝0.54min，[M+1]+＝223.37。
2-二甲氨基-6-异丁基-异烟碱酸
标题化合物类似于2-二甲氨基-6-乙基-异烟碱酸，于Suzuki偶合反应中使用2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环三硼氧烷吡啶络合物制备；LC-MS：tR＝0.54min，[M+1]+＝223.37。
6-异丙氧基-5-甲基-烟碱酸
a)将5，6-二氯烟碱酸(5.0g，26.0mmol)于无水乙醇(300mL)及氯三甲基硅烷(33mL，10当量)中的溶液在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物溶解于乙醚(200mL)中且以饱和Na2CO3水溶液(75mL)及盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发得到呈固体状的5，6-二氯烟碱酸乙酯(5.8g)；LC-MS：tR＝0.96min，[M+1]+＝219.93。
b)将5，6-二氯烟碱酸乙酯(5.33g，24.2mmol)添加至KotBu(2.72g，24.2mmol)于异丙醇(50mL)中的溶液中。将混合物在80℃下加热15h，随后添加另一份KotBu(272mg，2.42mmol)。在80℃下持续搅拌24h。将混合物以饱和NaHCO3水溶液稀释，以乙醚萃取，且将经合并有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到5-氯-6-异丙氧基-烟碱酸异丙酯；LC-MS：tR＝1.10min，[M+1]+＝258.05。
c)向5-氯-6-异丙氧基-烟碱酸异丙酯(235mg，0.912mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加2，4，6-三甲基-环三硼氧烷(114mg，0.912mmol)、Cs2CO3(386mg，1.19mmol)及三叔丁基膦(7.4mg，36μmol)。将混合物脱气且置于氩下，随后添加Pd2(dba)3(17mg，18μmol)。将混合物在100℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温，以水及饱和NaHCO3水溶液稀释且以EA萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。以使用庚烷∶EA 9∶1的制备型TLC板纯化粗产物得到呈无色油状的6-异丙氧基-5-甲基-烟碱酸异丙酯(90mg)；LC-MS：tR＝1.08min；[M+1]+＝238.08；1H NMR(CDCl3)：δ1.35-1.41(m，12H)，2.20(s，3H)，5.20-5.30(m，1H)，5.37-5.48(m，1H)，7.95(s，1H)，8.67(s，1H)。标题化合物可通过根据制备5，6-二异丁基-烟碱酸的步骤d)中给出的程序水解6-异丙氧基-5-甲基-烟碱酸异丙酯而获得。
或者：
a)向叔丁化钾(1.26g，11.3mmol)于异丙醇(30mL)中的溶液中添加2，5-二溴-3-甲基吡啶(2.89g，11.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌15h，随后添加另一份叔丁化钾(2.53g，27.5mmol)。在80℃下持续搅拌24h，随后以饱和NaHCO3水溶液稀释混合物。以乙醚萃取混合物，将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的5-溴-2-异丙氧基-3-甲基-吡啶(1.24g)；LC-MS：tR＝1.06min；[M+1]+＝230.00；1HNMR(CDCl3)：δ1.35(d，J＝6.3Hz，6H)，2.16(s，3H)，5.27(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，7.48(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)。
b)将5-溴-2-异丙氧基-3-甲基-吡啶(1.24g，5.39mmol)及2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(1.27g，5.26mmol)于DME(12mL)及2M K2CO3水溶液(5mL)中的溶液脱气且置于氩下，随后添加Pd(PPh3)4(112mg，0.097mmol)。将混合物在80℃下搅拌15h，随后将其冷却至室温，以乙醚(50mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈浅黄色油状的2-异丙氧基-3-甲基-5-乙烯基-吡啶(703mg)；LC-MS：tR＝1.01min；[M+1]+＝178.11。
c)向2-异丙氧基-3-甲基-5-乙烯基-吡啶(703mg，3.97mmol)于丙酮(80mL)中的溶液中添加KMnO4(1.60g，10.1mmol)且在室温下搅拌混合物18h。将深棕色悬浮液过滤且将澄清无色滤液蒸发至干燥得到呈灰白色固体状的6-异丙氧基-5-甲基-烟碱酸(1.06g，呈钾盐形式)；LC-MS：tR＝0.86min；[M+1]+＝196.09；1H NMR(D2O)：δ1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，2.14(s，3H)，5.15(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.34(s，1H)。
6-异丁基-烟碱酸
类似于5-异丁基-6-甲基-烟碱酸，由市售6-氯烟碱酸乙酯及氯化异丁基镁制备6-异丁基-烟碱酸；LC-MS：tR＝0.52min，[M+1]+＝180.30。
5-异丁基-6-甲基-烟碱酸
a)将5，6-二氯烟碱酸(5.25g，27.3mmol)于甲苯(200mL)中的悬浮液加热至80℃，且接着以N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(20.0g，98.0mmol)缓慢处理。混合物变为略微黄色及澄清。持续加热及搅拌3h，随后将溶液冷却至室温，以乙醚稀释且以饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发溶剂。以MPLC(SiO2)纯化残余物得到5，6-二氯烟碱酸叔丁酯(5.13g)。1H NMR(CDCl3)：δ1.62(s，9H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H)。
b)在-78℃下，向5，6-二氯烟碱酸叔丁酯(3.37g，13.6mmol)、Fe(acac)3(719mg，2.04mmol)及NMP(1.95mL，20mmol)于THF(300mL)中的溶液中缓慢添加氯化甲基镁于THF中的溶液(3M，5.4mL，16.3mmol)。棕色溶液变为混浊及黑色。在-75℃下持续搅拌1h，随后使其温至0℃。反应不完全，且在-70℃下再次冷却混合物。在-70℃下缓慢添加另一批于THF中的溴化甲基镁(3M，5.4mL，16.3mmol)。使深绿色混合物缓慢温至-20℃且小心地以0.7N HCl水溶液(150mL)中止。将混合物以乙醚(5×60mL)萃取。将经合并有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且蒸发得到呈黄色油状的粗5-氯-6-甲基-烟碱酸叔丁酯(4.66g)；LC-MS：tR＝1.03min，[M+1]+＝228.22。
c)将5-氯-6-甲基-烟碱酸叔丁酯(3.09g，13.5mmol)、Fe(acac)3(719mg，2.04mmol)及NMP(1.95mL，20mmol)溶解于THF(3M，500mL)中且在-78℃下冷却。在-75℃下缓慢添加溴化异丁基镁于THF中的溶液(2M，13.6mmol)。棕色溶液变为混浊及黄色。在-75℃下持续搅拌1h，随后使其缓慢温至室温。反应不完全，再添加Fe(acac)3(719mg，2.04mmol)且使混合物在-70℃下再次冷却。在-70℃下缓慢再添加于THF中的溴化甲基镁(2M，13.6mmol)。使深绿色混合物缓慢温至室温且搅拌15h。以0.7N HCl水溶液(150mL)小心地中止混合物。将混合物以EA(6×60mL)萃取。将经合并有机萃取物经Na2SO4干燥、过滤且蒸发。以逆相MPLC纯化残余物得到呈黑色油状的6-甲基-5-异丁基-烟碱酸叔丁酯(0.50g)；LC-MS：tR＝0.84min，[M+1]+＝250.14。
d)向6-甲基-5-异丁基-烟碱酸叔丁酯(0.50g，2mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加于二噁烷中的4N HCl(30mL)。搅拌混合物3h。蒸发溶剂得到5-异丁基-6-甲基-烟碱酸盐酸盐(0.52g)；LC-MS：tR＝0.54min；[M+1]+＝194.29；1H NMR(D6-DMSO)δ0.91(d，J＝6.5Hz，6H)，1.91(七重峰，J＝6.5Hz)，2.68(d，J＝7.3Hz，2H)，2.73(s，3H)，8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)。
5，6-二乙基-烟碱酸
a)向5，6-二氯烟碱酸叔丁酯(5.00g，20.0mmol)及2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(9.700mg，40mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(6mL)，随后添加Pd(PPh3)4(620mg，0.38mmol)及三苯基膦(620mg，3.8mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h，冷却至室温且以乙醚(200mL)稀释。将混合物以1M NaOH水溶液(2×50mL)及盐水(50mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。以FC(SiO2，EA-庚烷)纯化残余物得到呈黄色油状的5-氯-6-乙烯基-烟碱酸叔丁酯(4.0g)；LC-MS：tR＝1.05min，[M+1+CH3CN]+＝281.36。
b)将5-氯-6-乙烯基-烟碱酸叔丁酯(2.0g)、Cs2CO3(3.4g)、三(叔丁基)膦(0.04当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.02当量)及2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(2.0g)于二噁烷(30mL)中的混合物脱气且在100℃下加热15h。将混合物冷却至室温，且以乙醚(200mL)稀释。将混合物以1M NaOH水溶液(2×50mL)及盐水(50mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。以FC(SiO2，EA-庚烷)纯化残余物得到呈油状的5，6-二乙烯基-烟碱酸叔丁酯(0.89g)。LC-MS：tR＝1.01min，[M+1]+＝232.04。
c)向5，6-二乙烯基-烟碱酸叔丁酯(890mg，3.8mmol)于含有一些甲醇的THF(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％Pd)且将混合物在室温下在1atm H2下搅拌3h。滤除催化剂且蒸发滤液。以FC(SiO2，EA-庚烷)纯化剩余的残余物得到呈油状的5，6-二乙基-烟碱酸叔丁酯(860mg)；LC-MS：tR＝0.79min，[M+1]+＝236.14。
d)将5，6-二乙基-烟碱酸叔丁酯(860mg，3.65mmol)于6N HCl水溶液(15mL)中的溶液在65℃下搅拌3h，随后蒸发溶剂。将残余物在HV下干燥得到呈油状的5，6-二乙基-烟碱酸盐酸盐(923mg)；LC-MS：tR＝0.50min，[M+1]+＝180.05。
6-乙基-5-异丁基-烟碱酸
6-乙基-5-异丁基-烟碱酸类似于5，6-二乙基-烟碱酸由5-氯-6-乙烯基-烟碱酸叔丁酯及2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶络合物(类似于F.Kerins，D.F.O′Shea，J.Org.Chem.67(2002)4968-4971给出的程序制备)制备；LC-MS：tR＝0.64min，[M+1]+＝207.98。
5，6-二异丁基-烟碱酸
a)将5，6-二氯烟碱酸(5.0g，26mmol)于无水乙醇(300mL)及氯三甲基硅烷(33mL，10当量)中的溶液在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，将残余物溶解于乙醚(200mL)中且以饱和Na2CO3水溶液(75mL)及盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤且蒸发得到呈固体状的5，6-二氯烟碱酸乙酯(5.8g)；LC-MS：tR＝0.96min，[M+1]+＝219.93。
b)向5，6-二氯烟碱酸乙酯(0.8g，3.6mmol)及2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶络合物(1.78g，5.49mmol)于DME(20mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(5mL)，随后添加Pd(PPh3)4(50mg，0.068mmol)及三苯基膦(110mg，0.68mmol)。将混合物在100℃下搅拌2天，随后将其冷却至室温且以乙醚(100mL)稀释。将各相分离，且以乙醚(50mL)再萃取含水相。将经合并有机萃取物以1M NaOH水溶液(2×40mL)及盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。以FC(SiO2，EA-庚烷)纯化粗产物得到呈无色油状的5，6-二(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(52mg)；LC-MS：tR＝1.11min，[M+1]+＝260.24。
c)将5，6-二(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(52mg，0.3mmol)溶解于THF(10mL)中，添加Pd/C(20mg，10％Pd)，且将混合物在室温下在1atm H2下搅拌15h。滤除催化剂且蒸发滤液得到呈油状的5，6-二异丁基-烟碱酸乙酯(52mg)；LC-MS：tR＝1.12min，[M+1]+＝264.19。
d)将5，6-二异丁基-烟碱酸乙酯(52mg，0.2mmol)于6N HCl水溶液(2mL)中的溶液在65℃下搅拌15h，随后将其冷却至室温且以乙醚(2×10mL)萃取。蒸发含水相且将残余物在HV下干燥得到呈无色固体状的5，6-二异丁基-烟碱酸盐酸盐(0.12g)；LC-MS：tR＝0.73min，[M+1]+＝236.40。
6-氯-5-甲基-烟碱酸
a)将氧氯化磷(183mL，2mol)在90℃下加热且缓慢添加市售2-甲基-2-丁烯腈(73g，0.9mol)与DMF(154mL，2mol)的混合物，同时将温度维持在100至110℃。将混合物在110℃下搅拌15h，冷却至室温且以DCM(500mL)稀释。将混合物在0℃下冷却且小心地以水(500mL)中止。将各相分离，且以DCM(总共800mL)萃取含水相。将经合并有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。将残余物自环己烷中结晶以提供呈浅黄色晶体状的6-氯-3-甲酰基-5-甲基-吡啶(28.3g)；LC-MS：tR＝0.76min，[M+1]+＝156.14。
b)将6-氯-3-甲酰基-5-甲基-吡啶(10g，64mmol)于甲酸(200mL)中的溶液在0℃下冷却且在此温度下添加H2O2于水中50重量％的水溶液(9.6mL，360mmol)。将混合物在0℃下搅拌15h，小心地以水(200mL)稀释且以DCM(8×100mL)萃取。将经合并有机萃取物以1M HCl水溶液(100mL)洗涤(检查剩余过氧化物)，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发。将残余物干燥得到标题化合物(9.56g)；LC-MS：tR＝0.72min，[M+1]+＝172.0。
6-异丁基-5-甲基-烟碱酸
a)将6-氯-5-甲基-烟碱酸(13.85g，80.75mmol)于含有几滴浓H2SO4的无水乙醇(200mL)中的溶液在回流下搅拌2天。将溶液冷却至室温，蒸发溶剂，将残余物溶解于EA(200mL)中且以饱和Na2CO3水溶液(2×80mL)、1M KHSO4水溶液(2×80mL)及盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到呈固体状的6-氯-5-甲基-烟碱酸乙酯(12.65g)；LC-MS：tR＝0.92min；[M+1]+＝200.10；1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，2.46(s，3H)，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，8.16(m，1H)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H)。
b)向6-氯-5-甲基-烟碱酸乙酯(4.98g，24.9mmol)、2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶络合物(5.74g，17.7mmol，类似于F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971给出的程序制备)及三苯基膦(1.15g，4.4mmol)于DME(60mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(20mL)。将混合物脱气且以N2冲洗，随后添加Pd(PPh3)4(460mg，0.4mmol)。将混合物在90℃下搅拌20h，随后将其冷却至室温，以EA(150mL)稀释且以饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且加蒸发。以FC(SiO2，庚烷-EA)纯化粗产物得到呈橘黄色油状的5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(3.98g)；LC-MS：tR＝0.72min，[M+1]+＝220.15。
c)将5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(3.98g，18.2mmol)溶解于THF(100mL)及甲醇(100mL)中，添加Pd/C(500mg，10％Pd)且将混合物在室温下在1atm H2下搅拌15h。滤除催化剂且蒸发滤液得到呈无色油状的6-异丁基-5-甲基-烟碱酸乙酯(3.76g)；LC-MS：tR＝0.75min；[M+1]+＝222.15；1H NMR(CDCl3)δ0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)，2.20(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.75(d，J＝7.0Hz，2H)，4.41(q，J＝7.3Hz，2H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H)。
d)将6-异丁基-5-甲基-烟碱酸乙酯(3.75g，16.95mmol)于12.5％HCl水溶液(50mL)中的溶液在65℃下搅拌24h，随后蒸发溶剂。在HV下干燥残余物得到呈白色粉末状的6-异丁基-5-甲基-烟碱酸盐酸盐(3.55g)；LC-MS：tR＝0.57min，[M+1]+＝194.25。
5-甲基-6-丙基-烟碱酸
5-甲基-6-丙基-烟碱酸(1.85g，呈盐酸盐形式)类似于6-异丁基-5-甲基-烟碱酸，由6-氯-5-甲基-烟碱酸乙酯(2.0g)及市售反1-丙烯-1-基酸(1.3g)制备；1H NMR(D6-DMSO)δ0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.72(m，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，8.66(m，1H)，8.86(d，J＝1.5Hz，1H)。
6-环戊基-5-甲基-烟碱酸
a)类似于6-氯-5-甲基-烟碱酸乙酯制备6-氯-5-甲基-烟碱酸异丙酯；LC-MS：tR＝0.97min；[M+1]+＝214.03。1H NMR(D6-DMSO)：δ1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，2.41(s，3H)，5.14-5.23(m，1H)，8.27(s，1H)，8.73(s，1H)。
b)在氩下，将Pd(dppf)(11mg，14μmol)添加至6-氯-5-甲基-烟碱酸异丙酯(300mg，1.40mmol)于二噁烷(60mL)中的溶液中。向此混合物中逐滴添加氯化环戊基锌于THF中的0.5M溶液(452mg，2.11mmol，4.2mL)。将混合物在75℃下搅拌18h，随后将其冷却至室温且以水中止。将混合物以水进一步稀释且以EA(100mL)萃取两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。以使用庚烷∶EA 1∶1的制备型TLC板纯化粗产物得到呈浅黄色油状的6-环戊基-5-甲基-烟碱酸异丙酯(138mg)；LC-MS：tR＝0.91min；[M+1]+＝248.53。
c)将6-环戊基-5-甲基-烟碱酸异丙酯(138mmol，558μmol)于25％HCl水溶液(5mL)中的溶液在65℃下搅拌24h。蒸发溶剂且将残余物在HV下干燥得到米色固体状的呈盐酸盐形式的标题化合物(163g)；LC-MS：tR＝0.64min；[M+1]+＝206.50。
5-异丁基-6-甲氧基-烟碱酸
a)将5，6-二氯-烟碱酸(1.00g，5.21mmol)添加至Na(252mg，10.9mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中。将混合物回流隔夜，随后添加另一份Na(252mg，10.9mmol)。持续回流2h。将混合物冷却至室温，以水稀释且浓缩。将剩余固体溶解于水中，且通过添加2N HCl水溶液中和溶液。将所得悬浮液以EA萃取两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤、浓缩且干燥得到呈白色固体状的5-氯-6-甲氧基-烟碱酸(976mg)；LC-MS：tR＝0.77min；[M+1]+＝189.90；1H NMR(D6-DMSO)：δ4.03(s，3H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)。
b)在60℃下搅拌5-氯-6-甲氧基-烟碱酸(976mg，5.20mmol)于甲醇(50mL)及H2SO4(0.5mL)中的溶液20h。浓缩混合物且将残余物溶解于EA(150mL)中且以饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤、浓缩且干燥得到呈白色固体状的5-氯-6-甲氧基-烟碱酸甲酯(880mg)；LC-MS：tR＝0.87min；[M+1]+＝201.88。
c)将混合物脱气且置于N2下后，向5-氯-6-甲氧基-烟碱酸甲酯(880mg，4.37mmol)及2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶络合物(1.42g，4.37mmol，类似于F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971给出的程序制备)于二噁烷(10mL)及2M K2CO3水溶液(5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(101mg，87μmol)。将混合物在80℃下搅拌18h，随后将其冷却至室温，以EA稀释且以水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 4∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的6-甲氧基-5-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸甲酯(300mg)；LC-MS：tR＝1.01min；[M+1]+＝222.00；1HNMR(CDCl3)：δ1.85(d，J＝1.3Hz，3H)，1.97(d，J＝1.0Hz，3H)，3.93(s，3H)，4.04(s，3H)，6.20(s，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)。
d)将6-甲氧基-5-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸甲酯(300mg，1.36mmol)于乙醇(5mL)中的溶液添加至氧化铂(IV)(40mg)于乙醇(5mL)中的悬浮液中。将混合物在室温下在1atm H2下搅拌18h。滤除催化剂且浓缩滤液。以使用庚烷∶EA 7∶3的制备型TLC板纯化粗产物得到呈无色油状的5-异丁基-6-甲氧基-烟碱酸甲酯(260mg)；LC-MS：tR＝1.08min；[M+1]+＝224.49。
e)将5-异丁基-6-甲氧基-烟碱酸甲酯(260mg，1.17mmol)于25％HCl水溶液(10mL)中的溶液在60℃下搅拌6h。蒸发溶剂且将残余物在HV下干燥得到呈白色固体状的标题化合物(230mg)；LC-MS：tR＝0.95min；[M+1]+＝210.51；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.86(d，J＝6.5Hz)，1.84-1.95(m，1H)，2.46(d，J＝7.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，7.93(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(d，J＝2.3Hz，1H)。
6-异丙氨基-5-甲基-烟碱酸
a)向6-氯-5-甲基-烟碱酸(21.64g，126mmol)于异丙醇(450mL)中的溶液中逐滴添加三甲基硅烷基氯(160mL)。添加完成后，将混合物加热至70℃，且持续搅拌18h。将混合物以乙醚(500mL)稀释，且以饱和NaHCO3水溶液(5×50mL)洗涤。将洗涤液以乙醚(100mL)反萃取。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 6∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的6-氯-5-甲基-烟碱酸异丙酯(6.09g)；LC-MS：tR＝0.97min，[M+1]+＝214.03。1H NMR(D6-DMSO)：δ1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，2.41(s，3H)，5.11-5.22(m，1H)，8.27(s，1H)，8.73(s，1H)。
b)在100℃下，将6-氯-5-甲基-烟碱酸异丙酯(200mg，0.936mmol)于二噁烷(5mL)及异丙胺(3mL)中的溶液在密封瓶中搅拌1周。蒸发溶剂且将残余物溶解于DCM(50mL)中且以饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。以使用庚烷∶EA 1∶1的制备型TLC板纯化粗产物得到呈黄色油状的6-异丙氨基-5-甲基-烟碱酸异丙酯(137mg)；LC-MS：tR＝0.68min，[M+1]+＝237.02。
c)将6-异丙氨基-5-甲基-烟碱酸异丙酯(137mg，0.58mmol)于25％HCl水溶液(5mL)中的溶液在65℃下搅拌24h，随后将其浓缩且干燥得到呈黄色固体状的标题化合物(133mg)；LC-MS：tR＝0.57min，[M+1]+＝195.54。
6-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基-烟碱酸
a)向5，6-二氯烟碱酸(12.2g，63.5mmol)于异丙醇(70mL)中的溶液中逐滴添加H2SO4(4mL)。将混合物在80℃下搅拌16h，随后将其冷却至室温且于真空中浓缩。将残余物溶解于二噁烷(100mL)中且再次浓缩。通过CC(庚烷∶EA 1∶3)纯化粗产物得到呈浅米色油状的5，6-二氯烟碱酸异丙酯(9.29g)；LC-MS：tR＝1.33min，[M+1]+＝233.94。
b)在105℃下，将5，6-二氯烟碱酸异丙酯(4.76g，22.3mmol)与乙基甲基胺(6.88g，116.4mmol)的混合物于密封容器中搅拌72h。将混合物冷却至室温，以EA(300mL)稀释且以饱和NaHCO3水溶液(3×10mL)洗涤，随后以盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤、浓缩且干燥得到呈黄色油状的5-氯-6-(乙基-甲基-氨基)-烟碱酸异丙酯(5.18g)；LC-MS：tR＝1.38min，[M+1]+＝257.02；1HNMR(D6-DMSO)：δ1.19(t，J＝6.8Hz，3H)，1.30(d，J＝6.0Hz，6H)，3.08(s，3H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，5.10(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.58(s，1H)。
c)将5-氯-6-(乙基-甲基-氨基)-烟碱酸异丙酯(5.18g，20.1mmol)、NMP(3.0g，30.2mmol)及Fe(acac)3(498mg，1.41mmol)于THF(150mL)中的溶液置于氩下，随后逐滴添加溴化甲基镁(3.0g，25.2mmol，于乙醚中的溶液)。深红色-棕色溶液变黄，接着再变为深棕色。将混合物在室温下搅拌2h，随后添加另一份溴化甲基镁(1.44g，12.1mmol)。将深色混合物在室温下搅拌16h。添加另一份NMP(3.0g，30.2mmol)、Fe(acac)3(498mg，1.41mmol)及溴化甲基镁(1.44g，12.1mmol)且再在室温下持续搅拌一小时。将反应混合物以EA(200mL)稀释且以冰水(100mL)小心地中止。将悬浮液通过添加1N NaOH水溶液(10mL)碱化且经小Hyflo及硅胶垫过滤。将滤液有机相分离且收集且以DCM(3×100mL)萃取含水相。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以EA于庚烷中的梯度溶离的硅胶制备型MPLC纯化粗产物得到呈米色油状的6-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基-烟碱酸异丙酯(2.19g)；LC-MS：tR＝0.76min，[M+1]+＝237.20。
d)将6-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基-烟碱酸异丙酯(2.19g，9.28mmol)于THF(40mL)及25％HCl水溶液(5mL)中的溶液在65℃下搅拌3天，随后将其冷却至室温且浓缩。将残余物溶解于二噁烷(50mL)中且再次浓缩。重复此程序一次，随后将残余物于HV下干燥得到呈白色粉末状的标题化合物的盐酸盐水合物(2.4g)；LC-MS：tR＝0.68min，[M+1]+＝195.07；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.93(s，3H)，3.32(q，J＝7.0Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.52(s，1H)。
6-(异丙基-甲基-氨基)-5-甲基-烟碱酸
标题化合物类似于6-(乙基-甲基-氨基)-5-甲基-烟碱酸，使用N-异丙基-甲基-胺制备；LC-MS：tR＝0.58min，[M+1]+＝209.10；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.23(d，J＝6.5Hz，6H)，2.40(s，3H)，2.97(s，3H)，4.22(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.43(d，J＝2.0Hz，1H)。
6-二乙氨基-5-乙基-烟碱酸
a)向5，6-二氯烟碱酸(10.0g，50.0mmol)于THF(600mL)中的溶液中添加三苯基膦(19.67g，75.0mmol)及乙醇(5.55g，75.0mmol)。将混合物冷却至0℃，随后添加DEAD(32.65g，75.0mmol)。搅拌混合物且将其温至室温。持续搅拌16h，随后添加饱和NaHCO3水溶液。将混合物以EA重复萃取。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过CC(庚烷∶EA 7∶3)纯化粗产物得到呈白色固体状的5，6-二氯烟碱酸乙酯(11.4g)；LC-MS：tR＝0.96min，[M+1]+＝220.02。
b)在80℃下，将5，6-二氯烟碱酸乙酯(2.91g，15.2mmol)与二乙胺(11.1g，152mmol)的混合物于密封容器中搅拌72h。将混合物冷却至室温且浓缩。将残余物溶解于DCM(15mL)中且以1NKHSO4水溶液(2×50mL)洗涤。将洗涤液以DCM(50mL)反萃取。将经合并有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩且干燥得到呈黄色油状的5-氯-6-二乙氨基-烟碱酸乙酯(3.36g)；LC-MS：tR＝1.08min，[M+1]+＝257.12；1H NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，1.39(t，J＝7.3Hz，3H)，3.62(q，J＝7.0Hz，4H)，4.36(q，J＝7.3Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.70(s，1H)。
c)在氩下，向5-氯-6-二乙氨基-烟碱酸乙酯(2.96g，11.5mmol)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)(470mg，0.576mmol)。向此混合物中逐滴添加二乙基锌(8.53g，69.1mmol，呈甲苯中1.1M溶液形式)。将混合物在75℃下搅拌16h，随后添加另一份Pd(dppf)(94mg，0.115mmol)及二乙基锌(1.42g，11.5mmol，呈甲苯中1.1M溶液形式)。在75℃下持续搅拌24h。将反应混合物冷却至室温且小心地以水中止。将混合物经由硅藻土过滤且以EA萃取滤液两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过CC(庚烷∶EA 9∶1)纯化粗产物得到呈无色油状的6-二乙氨基-5-乙基-烟碱酸乙酯(2.40g)；LC-MS：tR＝0.78min，[M+1]+＝251.19；1H NMR(CDCl3)：δ1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40(t，J＝7.3Hz，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，3.36(q，J＝7.0Hz，4H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，7.99(d，J＝2.3Hz，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)。
d)将6-二乙氨基-5-乙基-烟碱酸乙酯(1.78g，5.34mmol)于25％HCl水溶液(50mL)中的溶液在65℃下搅拌18h。蒸发溶剂且将产物在HV下干燥得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐水合物(2.30g)；LC-MS：tR＝0.62min，[M+1]+＝223.15。
5-乙基-6-(异丙基-甲基-氨基)-烟碱酸
标题化合物类似于6-二乙氨基-5-乙基-烟碱酸，使用异丙基-甲基胺制备；LC-MS：tR＝0.64min，[M+1]+＝223.14。
4，6-二甲基-吡啶-2-甲酸
标题化合物可购得。
5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸
a)向2，5-二溴-4-甲基吡啶(9.00g，35.9mmol)于DME(96mL)中的溶液中添加2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷吡啶络合物(8.63g，35.9mmol)及2N K2CO3水溶液(36mL)。将混合物脱气且置于氩下，随后添加Pd(PPh3)4(746mg，0.646mmol)。将混合物在80℃下搅拌15h，随后冷却至室温，以乙醚(50mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈黄色油状的5-溴-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(7.04g)；LC-MS：tR＝0.75min；[M+1]+＝198.22；1H NMR(CDCl3)：δ2.41(s，3H)，5.50(d，J＝10.8Hz，1H)，6.21(d，J＝17.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝17.3，10.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，8.59(s，1H)。
b)向5-溴-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(7.04g，35.5mmol)于丙酮(280mL)及水(280mL)中的溶液中，添加KMnO4(28.81g，71.1mmol)。将深色混合物在室温下搅拌3天，随后将其经由玻璃滤垫过滤。蒸发无色滤液得到呈白色固体状的粗5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸(10.9g，呈钾盐形式)；LC-MS：tR＝0.64min，[M+1]+＝215.90。
c)向粗5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸(10.9g，呈钾盐形式，约35.5mmol)于乙醇(120mL)中的悬浮液中添加H2SO4(0.5mL)。将混合物在70℃下搅拌18h。通过添加饱和NaHCO3水溶液将澄清溶液的pH值调节至pH 9，且将混合物以乙醚(3×300mL)萃取。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈绿色油状的5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(8.20g)；LC-MS：tR＝0.87min，[M+1]+＝243.91。
d)向5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(4.03g，16.5mmol)于DME(43mL)中的溶液中添加2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶络合物(5.36g，16.5mmol)，随后添加2N K2CO3水溶液(16mL)。将混合物脱气且置于氩下，随后添加Pd(PPh3)4(343mg，0.297mmol)。将混合物在80℃下搅拌6h，随后冷却至室温，以乙醚(50mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 7∶3溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈黄色油状的4-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙酯(1.33g)；LC-MS：tR＝0.87min，[M+1]+＝220.08。
e)向4-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙酯(1.33g，6.06mmol)于THF(10mL)及乙醇(10mL)中的溶液中小心地添加Pd/C(300mg，10％Pd)。将浆料在室温下在2巴的H2下搅拌15h。滤除催化剂，且将滤液浓缩且干燥得到呈无色油状的5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(1.27g)；LC-MS：tR＝0.86min，[M+1]+＝222.10。
f)将5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(1.27g，5.76mmol)于6N HCl水溶液(110mL)中的溶液在65℃下搅拌48h，随后在真空中蒸发溶剂。将剩余残余物悬浮于DCM中且过滤。将固体物质再以DCM洗涤，且在HV下干燥得到呈白色固体状的5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸盐酸盐(1.05g)；LC-MS：tR＝0.59min；[M+1]+＝194.28；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.90(d，J＝6.3Hz，6H)，1.85-1.96(m，1H)，2.69(d，J＝7.0Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.58(s，1H)，11.80(s br，1H)。
6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸
a)将n-BuLi(21.1mL，33.8mmol，1.6M)于THF中的溶液冷却至-78℃，随后经20min的时段逐滴添加2，6-二氯吡啶(5.0g，33.8mmol)于THF(36mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，且接着添加碘甲烷(4.79g，33.8mmol)。将混合物搅拌30min，随后在-78℃下以饱和NH4Cl水溶液中止。以乙醚萃取混合物，将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 19∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到含有区域异构体2，6-二氯-3-甲基-吡啶的呈无色油状的2，6-二氯-4-甲基-吡啶(2.34g)；LC-MS：tR＝0.89min，[M+1]+＝161.97。
b)向2，6-二氯-4-甲基-吡啶(2.34g，14.4mmol)及2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷吡啶络合物(1.75g，7.26mmol)于DME(27mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(10mL)。将混合物脱气且置于氩下，随后添加Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h，随后将其冷却至室温，以乙醚稀释且以饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。将粗产物通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化。将如此获得的产物溶解于EA中，以5％柠檬酸水溶液反复洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到呈无色油状的6-氯-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.24g)；LC-MS：tR＝0.90min，[M+1]+＝154.03。
c)向6-氯-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.24g，8.06mmol)于水(50mL)及丙酮(50mL)中的溶液中，添加KMnO4(6.53g，41.3mmol)。使深色混合物升温(40℃)，且将其在室温下搅拌3h，随后将其经由烧结玻璃过滤器过滤。蒸发无色滤液的溶剂得到呈无色固体状的粗6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸钾盐(3.2g)；LC-MS：tR＝67min，[M+1]+＝171.99。将此物质悬浮于乙醇(150mL)中且添加H2SO4(2mL)直至形成澄清溶液。将混合物加热至70℃历时18h。将混合物以饱和NaHCO3水溶液小心地稀释直至达到pH 9。将混合物以EA萃取三次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 3∶2溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈浅黄色油状的6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(500mg)；LC-MS：tR＝0.87min；[M+1]+＝200.04；1H NMR(CDCl3)：δ1.45(t，J＝7.3Hz，3H)，2.45(s，3H)，4.48(q，J＝6.8Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.89(s，1H)。
d)向6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，2.51mmol)及2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环三硼氧烷吡啶络合物(814mg，2.51mmol)于DME(32mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(12mL)。将混合物脱气且置于氩下，随后添加Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)。将混合物在80℃下搅拌6h，随后将其冷却至室温，以乙醚(50mL)稀释且以饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈黄色油状的4-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙酯(176mg)；1H NMR(CDCl3)：δ1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.12(s，3H)，2.42(s，3H)，4.46(q，J＝7.0Hz，2H)，6.41(s，1H)，7.17(s，1H)，7.75(s，1H)。
e)向4-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙酯(175mg，0.80mmol)于THF(5mL)及乙醇(5mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％Pd)。将混合物在50℃下在1巴的H2下搅拌15h。将催化剂经由硅藻土滤除，且将滤液的溶剂蒸发得到呈无色油状的6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(174mg)；LC-MS：tR＝0.84min，[M+1]+＝222.48。
f)将6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(174mg，0.78mmol)于6N HCl水溶液(20mL)中的溶液在65℃下搅拌18h。蒸发溶剂且将剩余残余物在HV下干燥得到呈绿色油状的6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸盐酸盐；LC-MS：tR＝0.58min，[M+1]+＝194.09。
4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸
a)向4-溴-2-甲基-吡啶(5.70g，32.14mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加H2SO4(0.3mL)。将混合物加热至回流，随后小心地添加过氧二硫酸铵(7.33g，32.14mmol)于水(53mL)中的溶液。再将混合物在回流下搅拌2h，随后再添加两份饱和水溶液形式的过氧二硫酸铵(2×7.33g)。在回流下持续搅拌3h。在减压下移除甲醇，且将剩余溶液以饱和NaHCO3水溶液稀释且以EA萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 3∶7溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈浅黄色固体状的(4-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.31g)；LC-MS：tR＝0.31min；[M+1]+＝201.96；1H NMR(CDCl3)：δ2.55(s，3H)，3.59(s br，1H)，4.72(s br，2H)，7.28(s，2H)。
b)向(4-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.31g，6.48mmol)于丙酮(150mL)中的溶液中添加KMnO4(2.61g，16.5mmol)。将混合物在40℃下搅拌2h，随后将其经由烧结玻璃漏斗过滤。将滤液蒸发至干燥，将剩余固体以水洗涤，且在HV下干燥得到呈白色固体状的4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸钾盐(1.91g)；LC-MS：tR＝0.45min，[M+1]+＝217.89。
c)向4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸钾盐(253mg，0.996mmol)于乙醇(100mL)中的悬浮液中逐滴添加H2SO4(2mL)。将混合物加热至70℃历时16h，随后将其以饱和NaHCO3水溶液小心地稀释。将混合物以乙醚萃取三次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。以使用庚烷∶EA 3∶2的制备型TLC板纯化粗产物得到呈浅黄色油状的4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(105mg)；LC-MS：tR＝0.85min，[M+1]+＝244.22。
d)4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸盐酸盐根据制备6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸的步骤d)至f)所给出的程序，由4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯起始制备；LC-MS：tR＝0.58min；[M+1]+＝194.08；1HNMR(CDCl3)：δ1.01(d，J＝6.3Hz，6H)，2.04-2.16(m，1H)，2.80(d，J＝7.0Hz，2H)，3.09(s，3H)，7.56(s，1H)，8.04(s，1H)，9.74(s br，～1H)。
5-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(盐酸盐)
标题化合物根据制备6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸的步骤b)至f)中所给出的程序由2，5-二溴-6-甲基吡啶起始制备；LC-MS：tR＝0.59min，[M+1]+＝194.08。
中间物：3-溴-2-甲基-6-乙烯基-吡啶：LC-MS：tR＝0.69min；[M+1]+＝197.94；1H NMR(CDCl3)：δ2.68(s，3H)，5.50(d，J＝10.8Hz，1H)，6.20(d，J＝17.6Hz，1H)，6.76(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)；5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(呈钾盐形式)：LC-MS：tR＝0.64min，[M+1]+＝217.91；5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯：LC-MS：tR＝0.87min，[M+1]+＝245.91；6-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙酯：LC-MS：tR＝0.88min，[M+1]+＝220.11；5-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯：LC-MS：tR＝0.87min，[M+1]+＝222.09。
6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(盐酸盐)
a)向6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(5.00g，26.7mmol)于乙醇(75mL)中的搅拌溶液中添加氯三甲基硅烷(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌16h，随后蒸发溶剂。将剩余的残余物在真空下干燥得到呈浅黄色油状的6-氯-4-甲氧基-2-甲酸乙酯(5.95g)；LC-MS：tR＝0.85min；[M+1]+＝215.97；1H NMR(CDCl3)：δ1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，3.94(s，3H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)。
b)标题化合物根据制备6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸的步骤d)至f)中的程序由6-氯-4-甲氧基-2-甲酸乙酯制备；LC-MS：tR＝0.51min；[M+1]+＝210.31；1H NMR(CDCl3)：δ1.04(d，J＝6.5Hz，6H)，2.21-2.32(m，1H)，3.27(d，J＝7.0Hz，2H)，4.20(s，3H)，7.12(s，1H)，7.83(s，1H)。
4-甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸
a)如WO 2005/068455中所述由2，4-二氯-5-氯甲基吡啶制备2，4-二氯-5-甲基-吡啶；LC-MS：tR＝0.88min；[M+1]+＝161.92；1H NMR(CDCl3)：δ2.36(s，3H)，7.37(s，1H)，8.24(s，1H)。
b)向2，4-二氯-5-甲基-吡啶(337mg，2.08mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaOH(93mg，2.33mmol)。将混合物回流5天，随后将其冷却至室温，以水稀释且以EA萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈白色固体状的2-氯-4-甲氧基-5-甲基-吡啶(240mg)；1H NMR(CDCl3)：δ2.15(s，3H)，3.90(s，3H)，6.77(s，1H)，8.02(s，1H)；13C NMR(CDCl)：δ12.67，55.60，105.77，121.77，149.50，150.29，165.41。
c)向2-氯-4-甲氧基-5-甲基-吡啶(2.91g，18.5mmol)于DME(75mL)中的溶液中添加2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(3.13g，13.0mmol)，随后添加2M K2CO3水溶液(25mL)。将混合物脱气且置于氩下，随后添加Pd(PPh3)4(384mg，0.332mmol)。将混合物在80℃下搅拌15h，随后将其冷却至室温，以水稀释且以乙醚萃取。将有机萃取物以饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 4∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈白色固体状的4-甲氧基-5-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.22g)；LC-MS：tR＝0.52min，[M+1]+＝150.08。
d)向4-甲氧基-5-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.22g，8.20mmol)于丙酮∶水1∶1(50mL)中的溶液中添加KMnO4(6.64g，42.0mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，随后将其过滤。将滤饼以水及丙酮洗涤且将滤液浓缩且在HV下干燥得到呈浅棕色固体状的4-甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸钾盐(2.20g)；LC-MS：tR＝0.41min，[M+1]+＝167.99。为促进化合物的纯化，将物质于含有H2SO4的乙醇中回流18h。通过以庚烷∶EA 3∶7溶离的硅胶CC纯化所得4-甲氧基-5-甲基-2-乙基-吡啶乙酯；LC-MS：tR＝0.56min，[M+1]+＝195.96；1H NMR(CDCl3)：δ1.47(t，J＝7.3Hz，3H)，2.25(s，3H)，3.97(s，3H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，7.64(s，1H)，8.39(s，1H)。接着通过在65℃下以6N HCl处理16h将此酯皂化得到标题化合物。
6-异丁基-5-甲氧基-烟碱酸
a)向2，5-二氯-4-羟基吡啶(1.43g，8.73mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加K2CO3(2.41g，17.5mmol)，随后添加甲基碘(1.48g，8.73mmol)。将混合物在室温下搅拌24h，随后将其以EA(200mL)稀释，以水(2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 1∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈白色固体状的2，5-二氯-4-甲氧基-吡啶(0.73g)；LC-MS：tR＝0.85min；[M+1]+＝177.90。
b)向2，5-二氯-4-甲氧基-吡啶(730mg，4.10mmol)于DME(16mL)中的溶液中添加2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(987mg，4.10mmol)，随后添加2M K2CO3水溶液(4mL)。将溶液脱气且置于氩下，随后添加Pd(PPh3)4(95mg，82μmol)。将混合物在80℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温，以EA(200mL)稀释且以水及饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 9∶1溶离的硅胶CC纯化剩余棕色残余物得到呈浅黄色油状的5-氯-4-甲氧基-2-乙烯基-吡啶(402mg)；LC-MS：tR＝0.53min，[M+1]+＝169.98；1H NMR(CDCl3)：δ3.98(s，3H)，5.52(d，J＝10.5Hz，1H)，6.20(d，J＝17.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝17.3，10.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，8.41(s，1H)。
c)向5-氯-4-甲氧基-2-乙烯基-吡啶(435mg，2.57mmol)于丙酮(20mL)及水(20mL)中的溶液中添加KMnO4(2.03g，12.8mmol)。将混合物在室温下搅拌15h，随后将其经由玻璃滤垫过滤。将滤液蒸发且干燥得到呈白色固体状含有水的呈钾盐形式的5-氯-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(987mg)；LC-MS：tR＝0.45min，[M+1]+＝187.91。将此物质溶解于乙醇(20mL)中且添加H2SO4(4mL)。将混合物在80℃下搅拌18h。蒸发溶剂，且将残余物溶解于EA(150mL)中且以饱和NaHCO3水溶液及水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。以使用庚烷∶EA 1∶1的制备型TLC板纯化粗产物得到呈浅黄色油状的5-氯-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸乙酯(350mg)；LC-MS：tR＝0.81min，[M+1]+＝215.92；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.34(t，J＝7.3Hz，3H)，4.05(s，3H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.61(m，1H)。
d)在氩下，向5-氯-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸乙酯(309mg，1.43mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)(12mg，15μmol)。向此混合物中，逐滴添加溴化异丁基锌(8.5mL于THF中的0.5M溶液)。添加完成后，将混合物加热至75℃历时18h。将混合物冷却至室温，且通过小心地添加水(50mL)来中止反应。过滤混合物且以EA(2×100mL)萃取滤液。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。以使用庚烷∶EA 1∶1的制备型TLC板纯化粗产物得到含有30％5-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸乙酯的5-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸异丁酯(134mg)；LC-MS：tR＝0.87min，[M+1]+＝266.04(异丁酯)；LC-MS：tR＝0.76min，[M+1]+＝238.02(乙酯)。
e)将以上5-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸异丁酯(134mg，0.57mmol)于5M HCl水溶液(5mL)中的溶液加热至65℃历时24h。蒸发溶剂且通过制备型HPLC纯化粗产物得到呈灰白色固体状的标题化合物(89mg)；LC-MS：tR＝0.63min，[M+1]+＝209.98；1H NMR(CD3OD)：δ0.96(d，J＝6.5Hz，6H)，1.96-2.08(m，1H)，2.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.22(s，3H)，7.99(s，1H)，8.44(s，1H)。
4-二甲氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸
a)将4-溴-2-甲基-吡啶(735mg，4.14mmol)于甲醇(80mL)及H2SO4(20μL)中的溶液加热至回流。将(NH4)2S2O8(3.78g，16.6mmol)于水(6.5mL)中的溶液逐滴添加至经搅拌混合物中。添加完成后，持续回流2h。将混合物冷却且通过添加1M NaS2O3水溶液中止反应。将混合物以饱和NaHCO3水溶液进一步稀释，且以EA(2×300mL)萃取两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 3∶2溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈白色固体状的(4-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(156mg)；LC-MS：tR＝0.32min，[M+1]+＝201.93。
b)向(4-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(3.13g，15.5mmol)于丙酮(400mL)中的溶液中逐份添加KMnO4(6.24g，39.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h，随后将其经玻璃过滤器过滤。将滤饼以水及丙酮洗涤且将滤液浓缩且在HV下干燥得到呈白色固体状的粗4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸钾盐(5.03g)；1H NMR(D2O)：δ2.47(s，3H)，7.58(s，1H)，7.85(s，1H)。
c)将硫酸(5mL)添加至4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸钾盐(5.03g，15.5mmol)于乙醇(150mL)中的悬浮液中。将澄清溶液加热至70℃且搅拌18h。将混合物以NaHCO3及饱和NaHCO3水溶液中和，且接着以乙醚萃取三次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 3∶2溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈黄色油状的4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(2.42g)。LC-MS：tR＝0.86min，[M+1]+＝243.96。
d)将4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(2.42g，9.91mmol)于6NHCl水溶液(100mL)中的溶液在65℃下搅拌18h。蒸发溶剂且将残余物在HV下干燥，悬浮于DCM中，过滤且再次在HV下干燥得到呈白色粉末状的呈盐酸盐形式的4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2.50g)；LC-MS：tR＝0.46min，[M+1]+＝215.93。
e)向4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸盐酸盐(100mg，0.396mmol)于丁醇(6mL)中的溶液中添加二甲胺(162mg，1.19mmol)且将混合物回流2天。在真空中移除溶剂且将残余物在HV下干燥得到呈黄色油状的呈二甲铵盐形式的4-二甲氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(102mg)；LC-MS：tR＝0.48min，[M+1]+＝181.07。将此物质溶解于DCM(5mL)、甲醇(0.5mL)及三乙胺(5mL)中。将溶液在室温下搅拌5min，随后将其浓缩且在HV下干燥得到呈浅黄色油状的呈三乙铵盐形式的标题化合物(125mg)。1H NMR(D6-DMSO)：δ1.20(t，J＝7.3Hz，18H)，3.08(q，J＝7.0Hz，12H)，3.17(s，6H)，6.80(s，1H)，7.14(s，1H)，9.75(sbr，2H)。
4-二乙氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸
标题化合物类似于4-二甲氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸，使用二乙胺制备；LC-MS：tR＝0.57min，[M+1]+＝209.08。
4-(异丙基-甲基-氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸
标题化合物类似于4-二甲氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸，使用异丙基-甲基胺以三乙铵盐形式获得；LC-MS：tR＝0.57min，[M+1]+＝209.08。1H NMR(CDCl3)：δ1.30(d，J＝6.0Hz，6H)，1.43(t，J＝7.3Hz，9H)，2.74(s，3H)，2.99(s，3H)，3.15(q，J＝7.3Hz，6H)，4.34-4.47(m，1H)，6.48(s，1H)，7.54(s，1H)。
6-甲基-4-甲氨基-吡啶-2-甲酸
标题化合物类似于4-二甲氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸，使用甲胺获得；LC-MS：tR＝0.42min，[M+1]+＝167.01。中间物：6-甲基-4-甲氨基-吡啶-2-甲酸乙酯；LC-MS：tR＝0.56min，[M+1]+＝195.01；1HNMR(CDCl3)：δ1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，2.53(s，3H)，2.92(d，J＝5.0Hz，3H)，4.40(s br，1H)，4.46(q，J＝7.0Hz，2H)，6.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)。
4-异丙氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸
标题化合物类似于4-二甲氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸，使用异丙胺获得；LC-MS：tR＝0.60min，[M+1]+＝195.54。
6-二乙氨基-4-甲基-吡啶-2-甲酸
将6-二乙氨基-4-甲基-吡啶-2-腈(100mg，0.528mmol)于25％HCl水溶液中的溶液在90℃下搅拌18h。将混合物以水稀释且以EA萃取。通过添加1N NaOH水溶液将含水相的pH值调节至pH 11，且将混合物以EA萃取。通过添加1N HCl将含水相的pH值调节至pH7，且蒸发溶剂。将残余物悬浮于DCM/甲醇中。过滤悬浮液且将滤液浓缩且干燥得到呈白色固体状的标题化合物(130mg)；LC-MS：tR＝0.57min，[M+1]+＝209.01；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.12(t，J＝7.0Hz，6H)，2.31(s，3H)，3.57(q，J＝7.0Hz，4H)，6.82(s，1H)，7.12(s，1H)。
6-溴-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)将甲醇(1.48g，46.1mmol)缓慢添加至NaH(2.12g，53.2mmol，于矿物油中60％分散液，使用前以己烷洗涤)于THF(20mL)中的冷却悬浮液(0℃)中。添加完成后，将混合物在0℃下搅拌150min，随后添加2，6-二溴-4-硝基吡啶(10.0g，35.4mmol)。使温度升至14℃。将混合物在室温下搅拌3h，随后以饱和NH4Cl水溶液中止反应。将混合物以水稀释且以EA(250mL)萃取两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以DCM溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈灰白色固体状的2，6-二溴-4-甲氧基-吡啶(6.43g)；LC-MS：tR＝0.90min，[M+1]+＝267.75。
b)向2，6-二溴-4-甲氧基-吡啶(5.90g，22.1mmol)于DME(60mL)及2M K2CO3水溶液(20mL)中的悬浮液中添加2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(3.19g，13.2mmol)且将混合物脱气且置于N2下，随后添加Pd(PPh3)4(460mg，0.398mmol)。将混合物在85℃下搅拌2h，随后将其再次冷却至室温，以水稀释且以EA萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。通过以庚烷∶EA 4∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈黄色固体状的2-溴-4-甲氧基-6-乙烯基-吡啶(4.50g)；LC-MS：tR＝0.90min，[M+1]+＝213.83。
c)向2-溴-4-甲氧基-6-乙烯基-吡啶(1.56g，7.29mmol)于丙酮(30mL)中的冷却溶液(0℃)中逐份添加KMnO4(2.30g，14.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，随后将其温至室温。持续搅拌2h。过滤混合物，将固体以水及丙酮洗涤，且浓缩滤液。将残余物溶解于10％柠檬酸水溶液及水中且接着以EA萃取两次。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，浓缩且干燥得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.60g)。LC-MS*：tR＝0.68min，[M+1]+＝231.83。
N-羟基-2-甲基-异烟碱脒
a)将2-甲基-吡啶-4-甲酸(1.0g，7.29mmol)于甲醇(50mL)及H2SO4(0.5mL)中的悬浮液加热至70℃。固体物质溶解且在70℃下持续搅拌18h。将混合物冷却至室温，过滤且蒸发滤液。将剩余固体以乙醚洗涤且干燥得到2-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯；LC-MS：tR＝0.39min，[M+1]+＝152.05。将此物质溶解于甲醇(25mL)中的7N NH3中且在60℃下将混合物在密封瓶中搅拌20h，随后将其过滤。蒸发滤液得到呈浅棕色固体状的粗2-甲基-异烟碱酰胺(2.12g)。向此物质于DCM(25mL)中的溶液中添加吡啶(5.24g，54.0mmol)。将混合物冷却至0℃，随后逐份添加三氟乙酸酐(8.10g，38.6mmol)。在0℃下持续搅拌2h，随后以水中止反应。将混合物以DCM稀释，且将有机相分离且以5％柠檬酸水溶液洗涤，随后以饱和NaHCO3水溶液洗涤。将洗涤液以DCM反萃取两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。以使用庚烷∶EA 4∶1的制备型TLC板纯化粗产物得到2-甲基-异烟碱腈(330mg)；LC-MS：tR＝0.55min，[M+1]+＝119.13。
b)向2-甲基-异烟碱腈(330mg，2.79mmol)于甲醇(12mL)中的溶液中添加羟基胺盐酸盐(388mg，5.59mmol)及NaHCO3(469mg，5.59mmol)。将混合物在60℃下在密封瓶中搅拌16h，随后蒸发溶剂。将残余物干燥得到N-羟基-2-甲基-异烟碱脒(550mg)；LC-MS：tR＝0.55min，[M+1]+＝152.25。
N-羟基-2，6-二甲基-异烟碱脒
向叔丁化钾(1.25g，11.1mmol)于甲醇(20mL)中的冰冷溶液中添加羟胺盐酸盐(773mg，11.1mmol)。搅拌悬浮液30min，随后添加2，6-二甲基-4-氰基-吡啶(490mg，3.71mmol)。将混合物在60℃下搅拌15h，随后过滤。将滤液蒸发至干燥且将所得固体以水洗涤且接着在HV下干燥得到呈白色粉末状的N-羟基-2，6-二甲基-异烟碱脒(503mg)；LC-MS：tR＝0.23min；[M+1]+＝166.01；1H NMR(D6-DMSO)：δ2.43(s，6H)，5.88(s，2H)，7.30(s，2H)，9.90(s，1H)。
2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒
a)将2-乙基-6-甲基-异烟碱酸乙酯(3.90g，20.2mmol，类似于相应叔丁酯制备)于甲醇(50mL)中7N NH3中的溶液在60℃下于密封瓶中搅拌20h。蒸发溶剂且将残余物悬浮于乙醚中。将固体物质收集，再以乙醚洗涤且在HV下干燥得到呈白色粉末状的2-乙基-6-甲基-异烟碱酰胺(2.85g)；LC-MS：tR＝0.26min，[M+1]+＝165.05；1HNMR(D6-DMSO)：δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，2.49(s，3H)，2.75(q，J＝7.8Hz，2H)，7.44(s，2H)，7.59(s br，1H)，8.11(s br，1H)。
b)在0℃下向2-乙基-6-甲基-异烟碱酰胺(2.85g，17.4mmol)及吡啶(6.74g，85.2mmol)于DCM(80mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(9.11g，43.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，随后将其小心地以水及DCM稀释。将混合物以4％柠檬酸水溶液洗涤，随后以饱和NaHCO3水溶液洗涤。将洗涤液以DCM萃取两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩且在HV下简短地干燥得到呈无色液体状的2-乙基-4-氰基-6-甲基-吡啶(2.65g)；LC-MS：tR＝0.58min，[M+1]+＝147.06；1H NMR(CDCl3)：δ1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.61(s，3H)，2.86(q，J＝7.8Hz，2H)，7.21(s，2H)。
c)向叔丁化钾(7.11g，63.4mmol)于甲醇(50mL)中的冰冷溶液中添加羟基胺盐酸盐(3.78g，54.4mmol)。将悬浮液搅拌30min，随后添加2-乙基-4-氰基-6-甲基-吡啶(2.65g，18.1mmol)。将混合物回流3h，随后将其过滤。将滤液蒸发至干燥且将所得固体溶解于水(30mL)中且以EA(3×150mL)萃取。将经合并的有机萃取物浓缩且在HV下干燥得到呈白色粉末状的2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒(3.43g)；LC-MS：tR＝0.31min，[M+1]+＝180.07；1H NMR(D6-DMSO)δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.44(s，3H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，5.89(s，2H)，7.31(s，2H)，9.87(m，1H)。
N-羟基-2-异丙基-6-甲基-异烟碱脒
标题化合物类似于2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒，由2-异丙基-6-甲基-异烟碱酸乙酯起始制备；LC-MS：tR＝0.42min，[M+1]+＝194.08；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.22(d，J＝7.0Hz，6H)，2.44(s，3H)，2.91-3.02(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，5.91(s，2H)，7.32(s，2H)，9.88(s，1H)。
N-羟基-2-异丁基-6-甲基-异烟碱脒
标题化合物类似于2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒，由2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸乙酯起始制备；LC-MS：tR＝0.52min，[M+1]+＝208.12；1H NMR(CDCl3)：δ0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，2.06-2.16(m，1H)，2.59(s，3H)，2.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.91(s，2H)，7.17(s，1H)，7.22(s，1H)。
N-羟基-2-甲氧基-6-甲基-异烟碱脒
a)将硫酸(1mL)添加至2-氯-6-甲氧基-异烟碱酸(4.16g，22.2mmol)于乙醇(20mL)中的悬浮液中。将澄清溶液在70℃下搅拌18h。将混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液中和且接着以EA(3×250mL)萃取三次。将经合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤、浓缩且干燥得到呈白色固体状的2-氯-6-甲氧基-异烟碱酸乙酯(4.32g)；LC-MS：tR＝1.00min，[M+1]+＝215.89。
b)在氩下，将二甲基锌(14.26g，149mmol，124mL于甲苯中的1.2M溶液)逐滴添加至2-氯-6-甲氧基-异烟碱酸乙酯(5.37g，24.9mmol)及Pd(dppf)(203mg，0.249mmol)于二噁烷(120mL)中的溶液中。将混合物加热至75℃，且搅拌18h，随后将其再次冷却至室温。通过小心地添加水中止反应。将混合物以水进一步稀释，经硅藻土过滤且以EA(2×50mL)萃取滤液。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 4∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的2-甲氧基-6-甲基-异烟碱酸乙酯(4.10g)；LC-MS：tR＝0.92min，[M+1]+＝195.93。1H NMR(CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.3Hz，3H)，2.52(s，3H)，3.97(s，3H)，4.39(q，J＝7.3Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.28(s，1H)。
c)标题化合物类似于N-羟基-6-异丁基-5-甲基-烟碱脒，由以上2-甲氧基-6-甲基-异烟碱酸乙酯制备；LC-MS：tR＝0.43min，[M+1]+＝181.96。1H NMR(CDCl3)：δ2.49(s，3H)，3.95(s，3H)，4.89(s，2H)，6.75(s，1H)，6.98(s，1H)，8.03(s br，1H)。
2-二甲氨基-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒
a)在105℃下，将2，6-二氯异烟碱腈(2.50g，14.5mmol)于2NTNF(20mL)中Me2NH中的溶液在密封容器中搅拌24h。将深色悬浮液冷却至室温，以EA(200mL)稀释，以水(2×50mL)洗涤，随后以饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩得到2-氯-6-二甲氨基-异烟碱腈；LC-MS：tR＝0.96min，[M+1]+＝182.00。将此物质溶解于二噁烷(100mL)中且添加Pd(dppf)(120mg，0.147mmol)。向此溶液中缓慢添加MeZnCl(5.02g，43.4mmol，THF中的2M溶液)。将混合物在室温下搅拌30min，接着在75℃下搅拌16h。将橘黄色悬浮液冷却至室温，以EA(150mL)稀释且以水(2×50mL)洗涤。通过添加NaOH碱化含水洗涤液且滤除所形成的沉淀。将滤液以DCM(3×70mL)萃取。将经合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过以含有甲醇的EA溶离的硅胶MPLC纯化粗产物得到缓慢凝固的呈浅棕色油状的2-二甲氨基-6-甲基-异烟碱腈(699mg)；LC-MS：tR＝0.50min，[M+1]+＝162.05。
b)向叔丁化钾(1.71g，15.2mmol)于甲醇(50mL)中的冰冷却溶液中添加羟基胺盐酸盐(905mg，13.02mmol)。将悬浮液搅拌30min，随后添加2-二甲氨基-6-甲基-异烟碱腈(699mg，4.34mmol)。将混合物回流2h，随后将其蒸发。将残余物溶解于少量水中且以RP-C18硅胶MPLC分离得到呈浅棕色树脂状的2-二甲氨基-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒(284mg)；LC-MS：tR＝0.60min，[M+1]+＝195.42。
N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒
a)将2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酸甲酯(400mg，2.21mmol)于甲醇中7N NH3(25mL)中的溶液在70℃下于密封瓶中搅拌24h。将混合物冷却至室温，于真空中移除溶剂且将残余物在HV下干燥得到呈浅黄色固体状的粗2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酰胺(400mg)；LC-MS：tR＝0.21min，[M+1]+＝167.01；1H NMR(D6-DMSO)：δ2.50(s，3H)，4.56(d，J＝5.5Hz，2H)，5.44(t，J＝5.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.58(s br，1H)，7.67(s，1H)，8.16(s br，1H)。
b)在0℃下向2-羟甲基-6-甲基-异烟碱酰胺(390mg，2.38mmol)及吡啶(922mg，9.50mmol)于DCM(80mL)中的悬浮液中逐滴添加三氟乙酸酐(1.25g，5.94mmol)。将混合物在室温下搅拌1h且变得澄清，随后将其小心地以水及DCM稀释。将混合物以饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将洗涤液以DCM萃取两次。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩且在HV下简短地干燥得到呈浅棕色油状的粗2-羟甲基-6-甲基-异烟碱腈(544mg，含有吡啶)；LC-MS：tR＝0.54min，[M+1]+＝148.99；1H NMR(CDCl3)：δ2.66(s，3H)，3.48(s br，1H)，5.48(s，2H)，7.41(s，2H)。
c)向粗2-羟甲基-6-甲基-异烟碱腈(544mg，2.38mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加叔丁化钾(933mg，8.31mmol)及羟基胺盐酸盐(495mg，7.13mmol)。将溶液回流2小时。将所得悬浮液冷却至室温且过滤。蒸发滤液溶剂且将剩余残余物悬浮于水中，滤除，再以水洗涤且在HV下干燥得到呈米色粉末状的N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒(235mg)；LC-MS：tR＝0.17min，[M+1]+＝182.01；1H NMR(D6-DMSO)：δ2.45(s，3H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)，5.37(t，J＝5.8Hz，1H)，5.90(s，2H)，7.36(s，1H)，7.56(s，1H)，9.92(s，1H)。
N-羟基-6-异丁基-5-甲基-烟碱脒
a)在0℃下，向6-异丁基-5-甲基-烟碱酸(200mg，0.871mmol)及DIPEA(450mg，3.48mmol)于DMF(9mL)中的溶液中添加PyBOP(498mg，0.958mmol)。将混合物搅拌15min，随后添加0.5M于二噁烷中的NH3(6.1mL，3.05mmol)。在室温下持续搅拌2h。浓缩混合物得到粗6-异丁基-5-甲基-烟碱酰胺；LC-MS：tR＝0.55min，[M+1]+＝193.10。将此物质溶解于DCM(8mL)中且在0℃下逐滴添加吡啶(430mg，4.43mmol)，随后逐滴添加三氟乙酸酐(1.25g，5.94mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，随后将其以DCM稀释。将混合物以10％柠檬酸水溶液洗涤，随后以饱和Na2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 4∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的6-异丁基-5-甲基-烟碱腈(126mg)；LC-MS：tR＝0.90min，[M+1]+＝175.17；1H NMR(CDCl3)：δ0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，2.20(七重峰，J＝7Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.74(d，J＝7.3Hz，2H)，7.69(s，1H)，8.67(s，1H)。
b)向叔丁化钾(284g，2.53mmol)于甲醇(4mL)中的冰冷溶液中添加羟基胺盐酸盐(151mg，2.17mmol)。将悬浮液搅拌30min，随后添加6-异丁基-5-甲基-烟碱腈(126mg，0.723mmol)。将混合物回流1h，随后蒸发溶剂。将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液(10mL)中且以EA(3×15mL)萃取。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，浓缩且在HV下干燥得到呈白色固体状的N-羟基-6-异丁基-5-甲基-烟碱脒(143mg)；LC-MS：tR＝0.56min，[M+1]+＝208.13；1H NMR(CDCl3)：δ0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，2.16(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.72(d，J＝7.3Hz，2H)，4.91(s，2H)，7.70(d，J＝1.3Hz，1H)，8.66(d，J＝1.8Hz，1H)。
N-羟基-4，5-二甲基-吡啶-2-甲脒
a)将三甲基烷基硼氧烷(2.84g，22.6mmol)、Cs2CO3(9.58g，29.4mmol)及三叔丁基膦(183mg，905μmol)添加至5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(5.52g，22.6mmol，参见5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸)于二噁烷(100mL)中的溶液中。使混合物脱气且将其置于氩下，随后添加Pd2(dba)3(414mg，452μmol)。将灰色悬浮液在100℃下搅拌18h。过滤混合物且将另一份三甲基烷基硼氧烷(2.84g，22.6mmol)、Cs2CO3(9.58g，29.4mmol)、Pd2(dba)3(414mg，452μmol)及三叔丁基膦(183mg，905μmol)添加至滤液中。将混合物在100℃下搅拌72h，随后将其再次过滤。将滤液浓缩，以DCM稀释且以饱和Na2CO3溶液(2×25mL)洗涤，随后以盐水(2×25mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到粗5，6-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯；LC-MS：tR＝0.57min，[M+1]+＝166.04。
b)标题化合物类似于N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒由以上5，6-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备；LC-MS：tR＝0.48min，[M+1]+＝166.05；1H NMR(CD3OD)：δ2.31(s，3H)，2.33(s，3H)，7.66(s，1H)，8.29(s，1H)。
5-乙基-N-羟基-4-甲基-吡啶-2-甲脒
a)5-乙基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯类似于5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯，由2，5-二溴-4-甲基吡啶起始制备；LC-MS：tR＝0.70min，[M+1]+＝193.99；1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.8Hz，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.49(s，1H)。
b)标题化合物类似于N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒由5-乙基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备；LC-MS：tR＝0.54min，[M+1]+＝180.01；1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，5.77(s br，2H)，7.75(s，1H)，8.32(s，1H)。
N-羟基-5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲脒
标题化合物类似于N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒，由5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯起始制备；LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝208.01；1H NMR(CD3OD)：δ0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.84-1.96(m，1H)，2.37(s，3H)，2.58(d，J＝7.3Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.26(s，1H)。
N-羟基-4-甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲脒
标题化合物类似于N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒由4-甲氧基-5-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备；LC-MS：tR＝0.46min，[M+1]+＝181.96。
N-羟基-5，6-二甲基-吡啶-2-甲脒
a)将二甲基锌(4.58g，48.0mmol)添加至5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(11.7g，48.0mmol，参见5-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸的制备)及Pd(dppf)(392mg，0.48mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液中。使混合物升温且将其在室温下搅拌1h。添加另一份二甲基锌(4.58g，48.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌2h，接着在80℃下搅拌72h，随后将其冷却至室温，且以EA(250mL)及冰水(150mL)稀释。将混合物以2N HCl水溶液酸化，分离有机相且以EA(3×100mL)及DCM(2×75mL)萃取含水相。将经合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。将粗产物以硅胶MPLC(庚烷∶EA梯度)纯化得到呈浅棕色油状的5，6-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯(434mg)；LC-MS：tR＝0.61min，[M+1]+＝179.98，1H NMR(CDCl3)：δ1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.62(s，3H)，4.48(q，J＝7.3Hz，2H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)。
b)标题化合物类似于N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒由以上5，6-二甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备；LC-MS：tR＝0.49min，[M+1]+＝166.03。
5-乙基-N-羟基-6-甲基-吡啶-2-甲脒
a)将二乙基锌(9.78g，79.2mmol)添加至5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸异丙酯(14.6g，56.5mmol，类似于5-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备)及Pd(dppf)(461mg，0.565mmol)于二噁烷(250mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌18h，随后将其冷却至室温，以冰水(150mL)及EA(250mL)稀释且以2N HCl水溶液酸化。分离有机层，且以EA(3×100mL)及DCM(4×100mL)萃取含水相。将含水相通过添加饱和NaHCO3水溶液而中和且以DCM(4×75mL)再次萃取。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷中的EA梯度溶离的硅胶MPLC纯化粗产物得到呈浅黄色油状的5-乙基-6-甲基-吡啶-2-甲酸异丙酯(7.08g)；LC-MS：tR＝0.77min，[M+1]+＝207.99。1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41(d，J＝6.3Hz，6H)，2.63(s，3H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，5.30(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)。
b)标题化合物类似于N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒，由以上5-乙基-6-甲基-吡啶-2-甲酸异丙酯制备；LC-MS：tR＝0.49min，[M+1]+＝180.01；1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，5.77(s br，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(s br，1H)。
N-羟基-5-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲脒
标题化合物类似于N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒，由5-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯制备；LC-MS：tR＝0.72min，[M+1]+＝208.52；1H NMR(CD3OD)：δ0.96(d，J＝6.5Hz，6H)，1.86-1.97(m，1H)，2.54-2.58(m，5H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)。
N-羟基-4，6-二甲基-吡啶-2-甲脒
标题化合物类似于N-羟基-2-甲基-异烟碱脒，由4，6-二甲基-吡啶-2-甲酸起始制备；LC-MS：tR＝0.38min，[M+1]+＝166.13。
N-羟基-6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲脒
标题化合物类似于N-羟基-2-甲基-异烟碱脒，由6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸制备；LC-MS：tR＝0.63min，[M+1]+＝208.29。
N-羟基-4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲脒
标题化合物类似于N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒，由4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯起始制备；LC-MS：tR＝0.66min，[M+1]+＝208.01。
4-二乙氨基-N-羟基-6-甲基-吡啶-2-甲脒
标题化合物类似于N-羟基-2-甲基-异烟碱脒，由4-二乙氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸制备；LC-MS：tR＝0.57min，[M+1]+＝223.02。
N-羟基-6-甲基-4-甲氨基-吡啶-2-甲脒
标题化合物类似于N-羟基-2-羟甲基-6-甲基-异烟碱脒，由6-甲基-4-甲氨基-吡啶-2-甲酸乙酯制备；LC-MS：tR＝0.46min，[M+1]+＝181.59；1H NMR(CDCl3)：δ2.44(s，3H)，2.88(d，J＝4.8Hz，3H)，4.23(s br，1H)，5.69(s br，2H)，6.34(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝2.3Hz，1H)。
以三氟乙酸酐使6-甲基-4-甲氨基-吡啶-2-甲酸酰胺(LC-MS：tR＝0.42min，[M+1]+＝166.07)脱水提供N-(2-氰基-6-甲基-吡啶-4-基)-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺(LC-MS：tR＝0.87min，[M+1]+＝243.96；1H NMR(CDCl3)：δ2.69(s，3H)，3.48(s，3H)，7.36(d，J＝1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝1.3Hz，1H)，其在以羟基胺盐酸盐处理后得到标题化合物。
6-二乙氨基-N-羟基-4-甲基-吡啶-2-甲脒
a)在密封小瓶中，将2，6-二氯-4-甲基吡啶(1.80g，11.1mmol)于二乙胺(5mL)中的溶液在微波炉中加热至135℃历时40h。小瓶中的压力达到6.5巴。将混合物以EA(200mL)稀释且以1N KHSO4溶液洗涤。将洗涤液以EA(100mL)反萃取，且将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 95∶5溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色固体状的(6-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺(1.15g)；LC-MS：tR＝1.05min，[M+1]+＝198.97。
b)向(6-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-二乙基-胺(5.35g，26.9mmol)于DME(75mL)中的溶液中添加2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(6.48g，26.9mmol，根据F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971制备)，随后添加2M K2CO3水溶液(25mL)。将溶液脱气，且置于氩下，随后添加Pd(PPh3)4(560mg，0.485mmol)。在80℃下搅拌混合物15h。添加另一份Pd(PPh3)4(560mg，0.485mmol)且持续搅拌6h。将混合物冷却至室温，以乙醚稀释且以饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发。以制备型HPLC纯化剩余黄色油状物得到呈无色油状的二乙基-(4-甲基-6-乙烯基-吡啶-2-基)-胺(1.51g)；LC-MS：tR＝0.68min，[M+1]+＝191.05。1H NMR(CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.0Hz，6H)，2.25(s，3H)，3.56(q，J＝7.0Hz，4H)，5.32(dd，J＝10.5，2.3Hz，1H)，6.23(dd，J＝17.1，2.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，6.36(s，1H)，6.65(dd，J＝17.3，10.5Hz，1H)。
c)将二乙基-(4-甲基-6-乙烯基-吡啶-2-基)-胺(457mg，2.40mmol)、N-甲基-吗啉-N-氧化物(885mg)及OsO4(5mg，20μmol，200μL于叔丁醇中的2.5％溶液)于丙酮(16mL)及水(2mL)中的溶液在室温下搅拌18h。将混合物以EA(200mL)稀释，且以水(50mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈棕色油状的粗1-(6-二乙氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二醇(550mg)；LC-MS：tR＝0.55min，[M+1]+＝225.03。1H NMR(CDCl3)：δ1.20(t，J＝7.0Hz，6H)，2.27(s，3H)，3.51(q，J＝7.0Hz，4H)，3.71(dd，J＝11.3，5.8Hz，1H)，3.75(s br，1H)，3.88(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，4.62(t，J＝4.8Hz，1H)，6.22(s，1H)，6.33(s，1H)。将以上粗1-(6-二乙氨基-4-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二醇(550mg，2.45mmol)及NaIO4(857mg，4.01mmol)于THF(18mL)及水(3mL)中的溶液在室温下搅拌7h，随后添加另一份NaIO4(524mg，2.45mmol)。持续搅拌16h。将混合物以EA稀释，以水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈绿色油状的粗6-二乙氨基-4-甲基-吡啶-2-甲醛(427mg)；LC-MS：tR＝0.55min，[M+1]+＝193.01；1H NMR(CDCl3)：δ1.22(t，J＝7.0Hz，6H)，2.34(s，3H)，3.60(q，J＝7.0Hz，4H)，6.49(s，1H)，7.04(s，1H)，9.89(s，1H)。
d)在微波辐射下将6-二乙氨基-4-甲基-吡啶-2-甲醛(427mg，2.22mmol)及羟基胺盐酸盐(232mg，3.33mmol)于NMP(10mL)中的溶液在80℃下搅拌3h，接着在90℃下搅拌10h。将溶液冷却至0℃，随后添加吡啶(1.10g，11.3mmol)及三氟甲烷磺酸酐(3.15g，11.2mmol)。将混合物温至室温且搅拌18h，随后将其以DCM(100mL)稀释且以10％柠檬酸水溶液(50mL)洗涤，随后以饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA7∶3溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈浅黄色固体状的6-二乙氨基-4-甲基-吡啶-2-腈(329mg)；LC-MS：tR＝1.02min，[M+1]+＝190.02。1HNMR(CDCl3)：δ1.19(t，J＝7.0Hz，6H)，2.28(s，3H)，3.52(q，J＝7.0Hz，4H)，6.44(s，1H)，6.74(s，1H)。
e)向叔丁化钾(494mg，4.40mmol)于甲醇(10mL)中的冷(0℃)溶液中添加羟基胺盐酸盐(262mg，3.73mmol)。搅拌混合物30min，随后添加6-二乙氨基-4-甲基-吡啶-2-腈(238mg，1.26mmol)。在室温下持续搅拌18h，随后蒸发溶剂。将残余物溶解于1N HCl水溶液中。将溶液以EA萃取。通过添加饱和NaHCO3水溶液将含水相的pH值调节至pH 9。以EA萃取混合物且将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，浓缩且干燥得到呈黄色油状的6-二乙氨基-N-羟基-4-甲基-吡啶-2-甲脒(241mg)；LC-MS：tR＝0.69min，[M+1]+＝223.05。
2，6-二甲基-异烟碱酸酰肼
向2，6-二甲基-异烟碱酸(1.59g，10.5mmol)、肼甲酸叔丁酯(1.42g，10.7mmol)及DIPEA(6.06g，31.5mmol)于DMF(33mL)中的溶液中添加TBTU(4.05g，12.6mmol)。将悬浮液在室温下搅拌2h，随后将其以EA∶乙醚1∶1稀释，且以1N NaOH水溶液洗涤。将洗涤液以DCM萃取三次，酸化且以DCM再次萃取。将经合并有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈棕色油状的粗N′-(2，6-二甲基-吡啶-4-羰基)-肼甲酸叔丁酯(2.79g)。将此物质溶解于二噁烷中的5M HCl(14mL)中，且在室温下搅拌所得溶液3h。在真空中移除溶剂且以RP-C18硅胶MPLC纯化残余物得到呈米色固体状的2，6-二甲基-异烟碱酸酰肼盐酸盐(1.71g)；LC-MS：tR＝0.15min，[M+1]+＝166.10。
2-乙基-6-甲基-异烟碱酸酰肼
标题化合物类似于2，6-二甲基-异烟碱酸酰肼盐酸盐，由2-乙基-6-甲基-异烟碱酸起始制备；1H NMRδ1.46(t，J＝7.6Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.15(q，J＝7.6Hz，3H)，8.14(s，1H)，8.16(s，1H)。
2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸酰肼
在室温下向2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸(83mg，0.359mmol)及DIPEA(186mg，1.44mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加TBTU(127mg，0.395mmol)。搅拌混合物45min，随后添加于THF中的1M肼(1.44mL，1.44mmol)，且持续搅拌2h。将混合物以乙醚(200mL)稀释且以1M HCl水溶液(3×5mL)、1M NaOH水溶液(3×5mL)及盐水(5mL)洗涤。将有机相分离，经MgSO4干燥，过滤且蒸发。以使用含有4％甲醇的DCM的制备型TLC板纯化粗产物得到呈黄色油状的2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸酰肼(37mg)；LC-MS：tR＝0.44min，[M+1]+＝208.10。
2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸酰肼
标题化合物类似于2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸酰肼，由2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸起始制备；LC-MS：tR＝0.49min，[M+1]+＝222.02。
2-二乙氨基-6-甲基-异烟碱酸酰肼
标题化合物类似于2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸酰肼，由2-二乙氨基-6-甲基-异烟碱酸制备；LC-MS：tR＝0.47min，[M+1]+＝223.14。
制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法
在0℃下，向适当吡啶甲酸(1当量)及DIPEA(3当量)于DMF中的溶液中添加PyBOP(1.05当量)。将混合物在0℃下搅拌15min。添加适当N-羟基吡啶-甲脒(1.05当量)且在0℃至室温下持续搅拌1至8h。以LC-MS监控反应。完全转化后，以水及饱和NaHCO3水溶液中止反应。以乙醚、EA或DCM萃取混合物。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且蒸发得到粗羟基脒酯。将此物质溶解于二噁烷中且将所得溶液在70-90℃下搅拌4至24h。在真空中移除溶剂，且以硅胶CC、制备型TLC板层析或HPLC纯化粗产物以30-80％产率得到所需3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑。
制备2，5-二吡啶基-[1，3，4]噻二唑的通用方法
向适当吡啶-甲酸(1当量)及DIPEA(3当量)于DCM(20mL/mmol)中的溶液中添加TBTU(1当量)。将混合物搅拌5min，随后添加适当吡啶-甲酸酰肼(1当量)。将混合物在室温下搅拌1h，随后将其以DCM稀释，以水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。将剩余残余物溶解于THF中，添加拉尔森试剂(2当量)且在微波辐射下将混合物在110℃下搅拌6min。将混合物以EA稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤且浓缩。以制备型TLC板层析，或以制备型HPLC纯化粗产物以3-44％产率得到所需2，5-二吡啶基-[1，3，4]噻二唑。
实例1至27
根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，制备以下实例：
实例1：1H NMR(CDCl3)：δ1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，2.66(s，6H)，2.70(s，3H)，2.95(q，J＝7.5Hz，2H)，7.73(s，2H)，7.75(s，2H)。
实例3：1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，2.19(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.69(s，3H)，2.75(d，J＝7.3Hz，2H)，2.95(q，J＝7.8Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.73(s，1H)，7.75(s，2H)。
实例4：1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，2.70(s，6H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，3.78(s br，1H)，4.86(s，2H)，7.75(s，2H)，7.84(s，2H)。
实例6：1H NMR(CDCl3)：δ1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，1.77-1.89(m，2H)，2.66(s，6H)，2.69(s，3H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，7.72(s，3H)，7.74(s，1H)。
实例13：1H NMR(D6-DMSO)：δ0.92(d，J＝6.5Hz，6H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)，2.06-2.17(m，1H)，2.41(s，3H)，2.60(s，3H)，2.72(d，J＝7.0Hz，2H)，3.06(s，3H)，3.63(q，J＝7.0Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.04(s，1H)，7.73(s，1H)，7.80(s，1H)。
实例14：1H NMR(CDCl3)：δ0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，0.99(d，J＝6.3Hz，6H)，2.13-2.28(m，2H)，2.43(s，3H)，2.68(s，3H)，2.77(d，J＝7.3Hz，4H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，8.16(s，1H)，9.14(s，1H)。
实例15：1H NMR(CDCl3)：δ2.51(s，3H)，2.55(s，3H)，3.19(s，6H)，3.22(s，6H)，7.07(s，2H)，7.15(s，2H)。
实例23：1H NMR(CDCl3)：δ1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，2.02-2.10(m，4H)，2.50(s，3H)，2.53(s，3H)，3.14(s，3H)，3.56(m，4H)，3.70(q，J＝7.0Hz，2H)，6.92(s，1H)，7.05(s，1H)，7.12(s，1H)，7.15(s，1H)。
实例25：1H NMR(CDCl3)：δ1.01(d，J＝6.8Hz，6H)，1.38(t，J＝7.8Hz，3H)，2.18-2.30(m，1H)，2.46(s，3H)，2.66(s，3H)，2.80(d，J＝7.3Hz，2H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，7.73(s，2H)，8.22(s，1H)，9.20(s，1H)。
实例27：1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.38(t，J＝7.8Hz，3H)，1.89-2.01(m，1H)，2.48(s，3H)，2.64(d，J＝7.3Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，7.80(s，2H)，8.10(s，1H)，8.56(s，1H)。
实例28至33
a)根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法由2-氯-6-甲基-异烟碱酸(1.70g，9.91mmol)及2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒(1.78g，9.91mmol)起始获得呈白色固体状的2-氯-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(1.68g)；LC-MS：tR＝0.79min，[M+1]+＝315.03；1H NMR(CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.68(s，3H)，2.72(s，3H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，7.73(s，2H)，7.88(s，1H)，7.96(s，1H)。
b)向2-氯-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(1当量)、叔丁化钠(5当量)及适当胺(5当量)于二噁烷(5-10mL/mmol噁二唑)中的溶液中添加Xantphos(0.37当量)于二噁烷中的脱气溶液，随后添加Pd(OAc)2(0.21当量)。将混合物在80℃下，在密封容器中搅拌20h，随后将其过滤。浓缩滤液，且将粗产物通过制备型HPLC或制备型TLC板纯化。
实例28：1H NMR(CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.52(s，3H)，2.67(s，3H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，3.02-3.06(m，3H)，4.82(s br，1H)，6.96(s，1H)，7.22(s，1H)，7.73(s，2H)。
实例30：1H NMR(CDCl3)：δ1.32(d，J＝6.0Hz，6H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.28(s，1H)，2.51(s，3H)，2.67(s，3H)，2.93(q，J＝7.3Hz，2H)，3.92-4.00(m，1H)，6.97(s，1H)，7.19(s，1H)，7.73(s，2H)。
实例12、13及34至38
a)根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用程序，由2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸(2.50g，10.9mmol)及2-氯-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒(2.69g，10.9mmol)起始获得呈白色固体状的2-异丁基-4-[3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(1.50g)；LC-MS*：tR＝1.30min，[M+1]+＝343.07。
b)向2-异丁基-4-[3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(1当量)、叔丁化钠(5当量)及适当胺(5当量)于二噁烷(5-10mL/mmol噁二唑)中的溶液中添加Xantphos(0.37当量)于二噁烷中的脱气溶液，随后添加Pd(OAc)2(0.21当量)。将混合物在80℃下于密封容器中搅拌20h，随后将其过滤。浓缩滤液，且将粗产物通过制备型HPLC或制备型TLC板纯化。
实例39及40
a)根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，由2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸(690mg，3.00mmol)及6-氯-N-羟基-5-甲基-烟碱脒(568mg，3.06mmol)起始获得呈白色固体状的2-异丁基-4-[3-(2-氯-3-甲基-5-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(290mg)；LC-MS*：tR＝1.17min，[M+1]+＝343.28；1H NMR(CDCl3)：δ0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，2.12-2.24(m，1H)，2.50(s，3H)，2.68(s，3H)，2.77(d，J＝7.3Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.73(s，1H)，8.30(s，1H)，9.00(s，1H)。
b)向2-异丁基-4-[3-(2-氯-3-甲基-5-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(1当量)、Cs2CO3(2.5当量)及适当胺(5当量)于二噁烷(5-10mL/mmol噁二唑)中的溶液中添加Xantphos(0.37当量)于二噁烷中的脱气溶液，随后添加Pd(OAc)2(0.21当量)。将混合物在90℃下于密封容器中搅拌20h，随后将其过滤。浓缩滤液，且将粗产物通过制备型HPLC或制备型TLC板纯化。
实例40：1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，2.14-2.24(m，1H)，2.41(s，3H)，2.69(s，3H)，2.78(d，J＝7.5Hz，2H)，3.03(s，6H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，8.06(s，1H)，8.87(s，1H)。
实例41
将2-乙基-6-甲基-异烟碱酸(80mg，0.397mmol)于SOCl2(2mL)中的悬浮液在65℃下搅拌1h。将现在澄清的溶液浓缩且干燥以提供粗2-乙基-6-甲基-异烟碱酸氯。将此物质溶解于THF(4.5mL)中且以THF(1.59mL，1.59mmol)中的1M肼处理。将混合物在室温下搅拌15h，随后将其以乙醚稀释，以1M HCl水溶液洗涤，随后以33％KOH水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈白色固体状的粗2-乙基-6-甲基-异烟碱酸N′-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼(38mg)；LC-MS：tR＝0.47min，[M+1]+＝327.41。将此物质溶解于DCM(5mL)中，且在0℃下添加吡啶(42mg，0.536mmol)，随后添加三氟甲烷磺酸酐(91mg，0.322mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，随后添加另一份吡啶(42mg，0.536mmol)及三氟甲烷磺酸酐(61mg，0.214mmol)。持续搅拌2h。将混合物以DCM稀释，以水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发滤液的溶剂。通过使用庚烷∶EA 7∶3的制备型TLC纯化粗产物得到呈无色油状的2-乙基-4-[2-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(16mg)；LC-MS：tR＝0.59min，[M+1]+＝309.13；1H NMR(CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.8Hz，6H)，2.68(s，6H)，2.94(q，J＝7.5Hz，4H)，7.70(s，4H)。
实例42
在0℃下向2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐(41mg，0.178mmol)及DIPEA(69mg，0.535mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加TBTU(57mg，0.178mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，随后添加2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸酰肼(37mg，0.179mmol)。持续搅拌2h。将混合物以乙醚(200mL)稀释且以10％柠檬酸水溶液(3×10mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×10mL)及盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩得到呈黄色油状的粗2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸N′-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-羰基)-酰肼(70mg)；LC-MS：tR＝0.60min，[M+1]+＝383.25。将此物质的部分(45mg，0.119mmol)溶解于DCM(7mL)中且在0℃下添加吡啶(47mg，0.595mmol)，随后添加三氟甲烷磺酸酐(37mg，0.131mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h且在室温下搅拌15h，随后将其以DCM稀释，以水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发滤液的溶剂。以使用庚烷∶EA 2∶3的制备型TLC纯化粗产物得到呈无色油状的2-异丁基-4-[2-(2-异丁基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(27mg)；LC-MS：tR＝0.72min，[M+1]+＝365.54；1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.5Hz，12H)，2.19(七重峰，J＝7.0Hz，2H)，2.68(s，6H)，2.77(d，J＝7.3Hz，4H)，7.64(s，2H)，7.69(s，2H)。
实例43
a)根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，由2-氯-6-甲基-异烟碱酸(499mg，2.91mmol)及N-羟基-2-甲基-异烟碱脒(550mg，2.91mmol)起始获得呈白色粉末状的2-氯-4-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(1.50g)；LC-MS：tR＝0.78min，[M+1]+＝287.01。
b)向2-氯-4-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(200mg，0.698mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)(11mg，14μmol)及溴化异丁基锌(2.8mL，THF中0.5M)。将混合物在80℃下搅拌3h，随后添加另一份溴化异丁基锌(2.8mL)。在80℃下持续搅拌72h。将混合物冷却至室温，以水稀释且以EA萃取。将有机萃取物浓缩且以制备型HPLC纯化粗产物得到呈米色固体状的2-异丁基-4-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(22mg)；LC-MS：tR＝0.71min，[M+1]+＝309.12。
实例44
向2-氯-4-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(160mg，0.558mmol，实例43a))于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(636mg，1.95mmol)及二乙胺(204mg，2.79mmol)。将混合物脱气且置于N2下，随后添加乙酸钯(II)(25mg，0.112mmol)及Xantphos(116mg，0.201mmol)。将混合物在90℃下于密封瓶中搅拌72h，随后将其冷却至室温。过滤混合物且蒸发滤液。以使用庚烷∶EA 3∶1的制备型TLC板纯化粗产物得到呈黄色固体状的2-二乙氨基-4-[3-(2-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(43mg)；LC-MS：tR＝0.66min，[M+1]+＝324.15；1H NMR δ1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，2.51(s，3H)，2.71(s，3H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，7.01(s，1H)，7.09(s，1H)，7.86(d，J＝5.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.71(d，J＝5.0Hz，1H)。
实例45至50
根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法制备以下实例：
*LC在碱性条件下进行，即以含有13mM氢氧化铵于水中的乙腈梯度溶离；其它条件相同。
实例51至58
根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，制备以下实例：
实例51
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.19-2.29(m，1H)，2.49(s，3H)，2.66(s，3H)，2.81(d，J＝7.5Hz，2H)，2.92(q，J＝7.8Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.78(s，2H)，8.01(s，1H)。
实例53
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.3Hz，6H)，1.92-2.03(m，1H)，2.62(d，J＝7.0Hz，2H)，2.65(s，6H)，2.72(s，3H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(s，2H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)。
实例56
1H NMR(CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，2.17-2.28(m，1H)，2.65(s，3H)，2.78(d，J＝7.3Hz，2H)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H)，3.98(s，3H)，6.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(s，2H)。
实例59至70
根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，制备以下实例：
实例63
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.5Hz，12H)，2.20(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，2.68(s，6H)，2.80(d，J＝7.3Hz，4H)，7.70(s，2H)，7.75(s，2H)。
实例66
1H NMR(CDCl3)：δ1.72-1.95(m，6H)，2.13-2.23(m，2H)，2.67(s，6H)，2.69(s，3H)，3.26-3.35(m，1H)，7.73-7.75(m，3H)，7.76(s，1H)。
实例69
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，2.14-2.25(m，1H)，2.58(s，3H)，2.70(s，3H)，2.78(d，J＝7.5Hz，2H)，4.01(s，3H)，7.31(s，1H)，7.48(s，1H)，7.69(s，1H)，7.75(s，1H)。
实例71至82
根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，制备以下实例：
实例75
1H NMR(CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，1.43(d，J＝6.3Hz，6H)，2.29(s，3H)，2.67(s，3H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，5.44-5.52(m，1H)，7.73(s，2H)，8.15(s，1H)，8.86(s，1H)。
实例83至90
根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，制备以下实例：
实例87
1H NMR(CDCl3)：δ1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，1.38(t，J＝7.8Hz，3H)，2.58(s，3H)，2.66(s，3H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，3.77-3.86(m，1H)，4.27(d，J＝7.5Hz，1H)，6.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(s，2H)。
实例88
1H NMR(CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.8Hz，3H)，2.62(s，3H)，2.66(s，3H)，2.92(q，J＝7.8Hz，2H)，3.14(s，6H)，6.56(d，J＝1.3Hz，1H)，7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(s，2H)。
实例91至113
根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，制备以下实例：
实例95
1H NMR(CDCl3)：δ0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.38(t，J＝7.8Hz，3H)，2.22(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.67(s，3H)，2.78(d，J＝7.3Hz，2H)，2.93(q，J＝7.8Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.78(s，2H)，7.87(s，1H)。
实例98
1H NMR(CDCl3)：δ0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.02(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.57(d，J＝7.3Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.70(s，3H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，7.14(d，J＝0.8Hz，1H)，7.82(s，2H)，7.85(d，J＝0.8Hz，1H)。
实例99
1H NMR(CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，2.58(s，3H)，2.67(s，3H)，2.93(q，J＝8.3Hz，2H)，2.97(s，3H)，6.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.79(s，1H)。
实例109
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.13-2.25(m，1H)，2.45(s，3H)，2.69(s，3H)，2.73-2.80(m，4H)，7.79(s，1H)，7.83(s，1H)，8.01(s，1H)，8.59(s，1H)。
实例113
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，2.14-2.24(m，1H)，2.29(s，3H)，2.69(s，3H)，2.78(d，J＝7.0Hz，2H)，4.04(s，3H)，7.69(s，1H)，7.80(s，1H)，7.84(s，1H)，8.49(s，1H)。
实例114
a)根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，由6-溴-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(150mg，0.646mmol)及N-羟基-2，6-二甲基-异烟碱脒(107mg，0.646mmol)起始制备2-溴-6-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-4-甲氧基-吡啶(24mg)；LC-MS：tR＝0.76min，[M+1]+＝360.91。
b)如实例44所述，在Buchwald条件下，通过以二乙胺处理以上2-溴-6-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-4-甲氧基-吡啶(24mg，66μmol)获得黄色油状的2-二乙氨基-6-[3-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-4-甲氧基-吡啶(5mg)；1H NMR(CDCl3).δ1.26(t，J＝7.3Hz，6H)，2.66(s，6H)，3.63(q，J＝6.8Hz，4H)，3.94(s，3H)，6.13(s，1H)，7.20(s，1H)，7.75(s，2H)。
实例115
类似于实例114制备2-二乙氨基-6-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-4-甲氧基-吡啶；LC-MS*：tR＝1.13min，[M+1]+＝368.27。
实例116
类似于实例42，由2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸(40mg，174μmol)及2，6-二甲基-异烟碱酸酰肼(35mg，261μmol)起始获得2，6-二甲基-4-[2-(2-异丁基-6-甲基-4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-5-基]-吡啶；LC-MS：tR＝0.63min，[M+1]+＝322.99；1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，2.19(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.68(s，9H)，2.77(d，J＝7.5Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.70(s，3H)。
实例117
根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，制备以下实例：
实例117
1H NMR(CDCl3)：δ1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，1.71-1.80(m，2H)，1.83-1.95(m，4H)，2.07-2.16(m，2H)，2.67(s，3H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，3.21-3.30(m，1H)，4.03(s，3H)，7.31(s，1H)，7.51(s，1H)，7.74(s，2H)。
实例118至123
根据制备2，5-二吡啶基-[1，3，4]噻二唑的通用方法，制备以下实例：
实例120
1H NMR(CDCl3)：δ0.86(t，J＝7.3Hz，6H)，1.79(五重峰，J＝7.5Hz，4H)，2.64-2.71(m，10H)，7.52(s，1H)，7.55(s，1H)，7.59(s，2H)。
实例121
1H NMR(CDCl3)：0.86(t，J＝7.3Hz，6H)，δ1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，1.79(五重峰，J＝7.3Hz，4H)，2.64-2.71(m，7H)，2.93(q，J＝7.8Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.56(s，1H)，7.59(s，2H)。
实例122
1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.3Hz，6H)，2.48(s，3H)，2.66(s，6H)，3.62(q，J＝7.3Hz，4H)，6.85(s，1H)，6.94(s，1H)，7.57(s，2H)。
实例124至128
根据制备3，5-二吡啶基-[1，2，4]噁二唑的通用方法，制备以下实例：
实例125
1H NMR(CDCl3)：δ0.96(d，J＝6.5Hz，6H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，2.00(七重峰，J＝6.8Hz)，2.59(d，J＝7.3Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.92(q，J＝7.8Hz，2H)，4.05(s，3H)，7.78(s，1H)，7.80(s，2H)，8.47(s，1H)。
实例127
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.69(s，3H)，2.95(q，J＝7.5Hz，2H)，3.64(q，J＝6.8Hz，4H)，6.47(s，1H)，7.29(s，1H)，7.77(s，2H)。
实例128
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，2.14-2.25(m，1H)，2.37(s，3H)，2.69(s，3H)，2.78(d，J＝7.3Hz，2H)，3.64(q，J＝7.0Hz，4H)，6.47(s，1H)，7.29(s，1H)，7.71(s，1H)，7.77(s，1H)。
实例129
a)向2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸(3.80g，16.5mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加DIPEA(10.7g，82.7mmol)，随后添加TBTU(6.37g，19.9mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，随后添加N，O-二甲基羟基胺(1.94g，19.9mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，随后将其以DCM稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，随后以水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 1∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的2-异丁基-N-甲氧基-6，N-二甲基-异烟碱酰胺(3.37g)；LC-MS：tR＝0.61min；1H NMR(CDCl3)：δ0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，2.06-2.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.69(d，J＝7.3Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.57(s，3H)，7.13(s，1H)，7.18(s，1H)。
b)在5℃下向2-异丁基-N-甲氧基-6，N-二甲基-异烟碱酰胺(410mg，1.74mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加溴化甲基镁(1.17mL于乙醚中的3M溶液，3.47mmol)。将混合物在5℃下搅拌1.5h。通过添加NH4Cl中止反应。将混合物以EA(50mL)稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 4∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈无色油状的1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(280mg)。LC-MS：tR＝0.84min；1H NMR(CDCl3)：δ0.96(d，J＝6.5Hz，6H)，2.08-2.20(m，1H)，2.62(s，3H)，2.65(s，3H)，2.74(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.42(s，1H)。
c)将羟基胺盐酸盐(120mg，1.732mmol)于水(0.5mL)及1NNaOH水溶液(1.2mL)中的溶液添加至1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(276mg，1.44mmol)中。将溶液在80℃下搅拌2h且添加MeOH来维持混合物的均质性。将混合物冷却至室温且将所形成的沉淀收集，以水洗涤且于真空中干燥得到呈白色固体状的1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟(258mg)；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.88(d，J＝6.5Hz，6H)，1.98-2.10(m，1H)，2.13(s，3H)，2.45(s，3H)，2.56(d，J＝7.0Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.27(s，1H)，11.54(s，1H)。
d)在5℃下，向1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟(125mg，0.606mmol)于吡啶(0.4mL)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(127mg，0.667mmol)。将混合物在5℃下搅拌15h，随后添加另一份对甲苯磺酰氯(63mg，0.334mmol)。持续搅拌5h。蒸发溶剂且将剩余残余物于水(15mL)与EA(25mL)的间分溶。将有机相分离，以水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过以庚烷∶EA 3∶1至2∶1溶离的硅胶CC纯化粗产物得到呈浅黄色油状的1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟对甲苯磺酸酯(177mg)；LC-MS：tR＝0.99*，[M+1]+＝361.04。
e)在5℃下，将乙醇化钾溶液(于水中24％，0.3mL)添加至1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟对甲苯磺酸酯(500mg，1.39mmol)于EtOH(1.7mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物以乙醚稀释且搅拌30min，随后将其经硅藻土过滤。将滤液浓缩且溶解于乙醚(25mL)中。添加2N HCl水溶液(15mL)且将混合物在室温下搅拌1h。将有机相分离且以2N HCl水溶液(3×20mL)萃取。将含水萃取物合并且浓缩得到呈黄色树脂状的粗2，2-二乙氧基-2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙胺二盐酸盐(453mg)；LC-MS：tR＝0.84*，[M+1]+＝281.23。
f)向2，6-二甲基-4-吡啶甲酸盐酸盐(159mg，0.849mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加EDC(244mg，1.27mmol)及HOBt(172mg，1.27mmol)。将混合物在室温下搅拌15min，随后添加乙基二异丙基胺(439mg，3.37mmol)及2，2-二乙氧基-2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙胺二盐酸盐(300mg，0.849mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌4h，以EA(30mL)稀释且以饱和NaHCO3水溶液(15mL)及盐水(15mL)洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。以含有5％甲醇的DCM，经制备型TLC板纯化粗产物得到呈无色树脂状的N-[2，2-二乙氧基-2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-2，6-二甲基-异烟碱酰胺(444mg)；LC-MS：tR＝0.89*，[M+1]+＝414.11；1H NMR(CDCl3)：δ0.91(d，J＝6.5Hz，6H)，1.26(t，J＝6.8Hz，6H)，2.01-2.13(m，1H)，2.55(s，6H)，2.59(s，3H)，2.67(d，J＝7.3Hz，2H)，3.40-3.49(m，2H)，3.52-3.61(m，2H)，3.86(d，J＝5.5Hz，2H)，5.80(s br，1H)，7.04(s，2H)，7.10(s，1H)，7.16(s，1H)。
g)向N-[2，2-二乙氧基-2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-2，6-二甲基-异烟碱酰胺(60mg，0.177mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加25％HCl水溶液(50μL)且将混合物在65℃下搅拌2h。添加另一份25％HCl水溶液(50μL)且在65℃下持续搅拌3h。将混合物冷却至0℃，通过添加1N NaOH水溶液中和且以EA萃取两次。将经合并有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩得到呈橘黄色油状的粗N-[2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-2-侧氧基-乙基]-2，6-二甲基-异烟碱酰胺(48mg)。使用含有10％甲醇的DCM经制备型TLC板纯化此物质的部分(22mg)得到呈浅黄色油状的N-[2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-2-侧氧基-乙基]-2，6-二甲基-异烟碱酰胺(9mg)；LC-MS：tR＝0.75*，[M+1]+＝330.13；1H NMR(CDCl3)：δ0.97(d，J＝6.5Hz，6H)，2.09-2.21(m，1H)，2.64(s，6H)，2.67(s，3H)，2.75(d，J＝7.3Hz，2H)，4.94(d，J＝3.8Hz，2H)，7.23(s br，1H)，7.38(s，2H)，7.42(s，1H)，7.49(s，1H)。
h)向N-[2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-2-侧氧基-乙基]-2，6-二甲基-异烟碱酰胺(9mg，27μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加伯吉斯试剂(20mg，80μmol)。将混合物在60℃下搅拌2h，随后将其浓缩。使用含有5％甲醇的DCM经制备型TLC板纯化粗产物得到呈浅黄色蜡状的2-异丁基-4-[2-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-噁唑-5-基]-6-甲基-吡啶(5mg)；LC-MS：tR＝0.96*，[M+1]+＝322.12；1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，2.13-2.24(m，1H)，2.64(s，3H)，2.66(s，6H)，2.72(d，J＝7.3Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.31(s，1H)，7.67(s，3H)。
实例130：测定EC50值的GTPγS测定
在96孔微量滴定板(Nunc，442587)中，以200μl的最终体积，使用表现重组人类S1P1受体的CHO细胞的膜制剂执行GTPγS结合检定。测定条件为：20mM Hepes(Fluka，54461)、100mM NaCl(Fluka，71378)、5mM MgCl2(Fluka，63064)、0.1％BSA(Calbiochem，126609)、1μM GDP(Sigma，G-7127)、2.5％DMSO(Fluka，41644)、50pM 35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值为7.4。将测试化合物溶解且稀释于100％DMSO中，且在不存在35S-GTPγS的情况下，于室温下，在150μl上述测定缓冲液中预培育30min。在添加50μl 35S-GTPγS后，将该测定在室温下培育1h。通过使用来自Packard Biosciences的细胞收集器将反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)来终止测定，且将所述板以冰冷10mMNa2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗涤，干燥，于底部密封且在添加25μlMicroScint20(Packard Biosciences，订单编号6013621)后，于顶部密封。以来自Packard Biosciences的TopCount量测与膜结合的35S-GTPγS。
EC50为诱导50％最大特异性35S-GTPγS结合性时的激动剂浓度。特异性结合性由最大结合性中减去非特异性结合性来测定。最大结合性为在10μM S1P存在下与Multiscreen板结合的cpm的量。非特异性结合性为测定中在不存在激动剂的情况下的结合量。
所有例示的化合物的促效活性(EC50值)在0.3-4250nM的范围内，平均为406nM。根据上述方法测定的一些式(I)化合物的促效活性呈示于表1中：
表1：
  实例的化合物   EC50[nM]
  2   5.2
  6   2.4
  8   0.4
  29   0.9
  39   6.1
  45   0.4
  61   1.0
  62   1.4
  65   0.5
  66   0.3
  117   2.1
实例131：活体内功效评定
式(I)化合物的功效通过在对血压正常(normotensive)的雄性Wistar大鼠口服施用3至30mg/kg式(I)化合物后量测循环淋巴细胞来评定。将动物圈养于具有12h光/暗循环的气候受控条件中，且使动物可自由获得正常大鼠食物及饮用水。在施用前及施用后3、6及24h采集血液。使用Advia Hematology系统(Bayer Diagnostics，Zürich，Switzerland)对全血进行血液学检测。
所有数据以平均数±SEM提供。统计分析通过使用Statistica(StatSoft)及用于多重比较的Student-Newman-Keuls程序分析方差(ANOVA)来执行。当p＜0.05时，不接受零假设。
举例而言，表2展示相较于仅以媒剂处理的动物组，在对血压正常的雄性Wistar大鼠口服施用10mg/kg(或指定为3mg/kg)一些本发明化合物后6h，对淋巴细胞计数的效应。
表2
  实例的化合物   淋巴细胞计数
  3   -77±2％
  6*   -68％±3％
  7   -69±3％
  9   -81±1％
  11*   -55±3％
  28   -66％±3％
  30   -64±3％
  48   -64±4％
  58   -62±4％
  59*   -73±1％
＊以3mg/kg的剂量。

Claims (17)

1.一种式(I)化合物：
其中
吡啶1表示
其中星号标志该吡啶1环与A结合的键；
R1表示C1-5烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、羟甲基或NR1aR1b；
R1a表示C1-4烷基；
R1b表示氢或C1-3烷基；或R1a及R1b连同与该吡啶连接的氮一起形成吡咯啶环；
R2表示氢或C1-4烷基，或在R1表示C1-5烷基或C3-6环烷基的情况下，R2可另外表示甲氧基；
R3表示C1-5烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基或NR3aR3b；
R3a表示C1-4烷基；
R3b表示C1-3烷基；
R4表示C1-4烷基或氢；
R5表示C1-5烷基、甲氧基或NR5aR5b；且R6表示C1-2烷基；
R5a表示C1-4烷基；
R5b表示氢或C1-3烷基或
R5表示C1-2烷基或甲氧基；且R6表示C1-5烷基或NR6aR6b；
R6a表示C1-4烷基；
R6b表示C1-3烷基；
R7表示C1-5烷基；
R8表示C1-2烷基或甲氧基；
R9表示C1-5烷基；
R10表示C1-2烷基；
A表示
其中星号表示与该吡啶1环连接的键；
吡啶2表示
其中所述星号标志该吡啶2环与A结合的键；
R11表示C1-4烷基、C1-3烷氧基、羟甲基或NR11aR11b；
R11a表示C1-3烷基；
R11b表示氢或C1-2烷基；
R12表示氢或C1-2烷基；
R13表示C1-4烷基或NR13aR13b；
R13a表示C1-3烷基；
R13b表示氢或C1-2烷基；
R14表示C1-2烷基；
R15表示C1-4烷基或NR15aR15b；且R16表示C1-2烷基；
R15a表示C1-3烷基；
R15b表示氢或C1-3烷基；或
R15表示C1-2烷基；且R16表示C1-4烷基或NR16aR16b；
R16a表示C1-3烷基；
R16b表示C1-2烷基；
R17表示C1-4烷基；
R18表示C1-2烷基或甲氧基；
R19表示C1-4烷基；且
R20表示C1-2烷基；
其中不包括3-(2-乙基-4-吡啶基)-5-(2-乙基-4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑；
或该化合物的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中R2表示氢或C1-4烷基，或该化合物的盐。
3.如权利要求1或2的化合物，其中若R2或R4表示氢，则R12表示C1-2烷基，或该化合物的盐。
4.如权利要求1或2的化合物，其中
吡啶1表示
其中星号标志该吡啶1环与A结合的键；
R1表示C2-5烷基、C2-3烷氧基、环戊基或NR1aR1b；
R1a表示C1-3烷基；
R1b表示C1-2烷基或氢；
R2表示C1-2烷基；
R3表示C2-4烷基；
R4表示C1-2烷基；
R5表示甲基；
R6表示C2-4烷基；
R7表示C2-4烷基；且
R8表示甲基；
或该化合物的盐。
5.如权利要求1或2的化合物，其中
吡啶1表示
其中星号标志该吡啶1环与A结合的键；
或该化合物的盐。
6.如权利要求1或2的化合物，其中R1表示C2-5烷基、C2-3烷氧基、环戊基或NR1aR1b，其中R1a表示C1-3烷基且R1b表示氢或C1-2烷基；且R2表示C1-2烷基；
或该化合物的盐。
7.如权利要求1或2的化合物，其中
A表示
其中星号标志与该吡啶1环连接的键；
或该化合物的盐。
8.如权利要求1或2的化合物，其中
吡啶2表示
其中星号标志该吡啶2环与A结合的键；
R11表示C1-4烷基、羟甲基或NR11aR11b；
R11a表示C1-3烷基；
R11b表示氢或C1-2烷基；
R12表示C1-2烷基；
R13表示C1-4烷基或NR13aR13b；
R13a表示C1-3烷基；
R13b表示氢或C1-2烷基；
R14表示C1-2烷基；
R15表示C1-4烷基，且R16表示C1-2烷基；或
R15表示C1-2烷基；且R16表示C1-4烷基或NR16aR16b；
R16a表示C1-3烷基；且
R16b表示C1-2烷基；
或该化合物的盐。
9.如权利要求1或2的化合物，其中
吡啶2表示
其中星号标志该吡啶2环与A结合的键；
或该化合物的盐。
10.如权利要求1或2的化合物，其中
吡啶2表示
其中星号标志该吡啶2环与A结合的键；
或该化合物的盐。
11.如权利要求1或2的化合物，其中R11表示甲基、乙基、羟甲基、甲氨基或二甲氨基；且R12表示甲基；
或该化合物的盐。
12.如权利要求1的化合物，其选自：
2-乙基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-乙基-4-[3-(2-异丁基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-丙基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-丙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-甲氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-乙氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丙氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-二乙氨基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-甲氨基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-异丙氨基-3-甲基-5-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；及
2-(1-乙基-丙基)-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
或该化合物的盐。
13.如权利要求1的化合物，其选自：
2-异丙氧基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲氧基-吡啶；
2,6-二乙基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶；
2,6-二乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-乙基-吡啶；
2-异丁基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-乙基-吡啶；
2-(3-戊基)-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
2-环戊基-4-[3-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；
6-甲氧基-2-(3-戊基)-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-吡啶；
2-环戊基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-6-甲氧基-吡啶；
6-甲基-2-(3-戊基)-4-[2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-[1,3,4]噻二唑-5-基]-吡啶；及
6-甲基-2-(3-戊基)-4-[2-(2-乙基-6-甲基-4-吡啶基)-[1,3,4]噻二唑-5-基]-吡啶；
或该化合物的盐。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐，及医药学上可接受的载体。
15.如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于预防或治疗与活化免疫系统相关的疾病或病症的药物组合物。
16.如权利要求15的用途，其用于预防或治疗选自由下列各疾病或病症组成的群的疾病或病症：移植器官的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自体免疫综合症；异位性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫疾病；实体癌症及肿瘤转移。
17.如权利要求15的用途，其用于预防或治疗选自由下列各疾病或病症组成的群的疾病或病症：肾、肝、心和肺的移植器官的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病、乔本氏甲状腺炎的自体免疫综合症；以及异位性皮炎。
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