JP5411877B2 - ピリジン化合物 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。

発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。

免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。

臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。

広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。

本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。

本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。

ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばＨｌａ、Ｔ．及びＭａｃｉａｇ、Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６５（１９９０）、９３０８−９３１３；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ_５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。

ｉ） 本発明は、式（Ｉ）の新規なピリジン化合物に関する：

式中、
Ａは、

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合（ａ ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^１は、Ｃ_１−４−アルキルを表し；
Ｒ^２は、水素又はＣ_１−３−アルキルを表すか；
又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素と一緒にアゼチジン又はピロリジン環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１−３−アルキルを表し；
Ｒ^４は、水素、メトキシ又はメチル（特に水素又はメトキシ）を表し；
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−３−アルキル又はメトキシを表し；
Ｒ^６は、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ_１−２−アルキル）−Ｃ_１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＣＯＲ^６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシを表し；
Ｒ^６１は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｃ_１−４−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、（Ｃ_１−４−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−（Ｃ_１−４−アルキルカルボキシ）エチルを表し；
Ｒ^６２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ^６３は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
ｎは、整数の１又は２を表し；そして
Ｒ^７は、水素、メチル又はクロロを表す。

特定の亜態様は、Ｒ^４が水素又はメトキシを表す、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物からなる。

別の特定の亜態様は、Ｒ^４がメチルを表す、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物からなる。

上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する：

「Ｃ_ｘ−ｙ−アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐を有する炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−４−アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。Ｃ_１−４−アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含み、Ｃ_１−４−アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチルである。Ｃ_１−３−アルキル基の好ましい例は、メチル及びエチルである。

「Ｃ_ｘ−ｙ−アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルキル基が、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐を有する炭化水素鎖を意味するアルキル−Ｏ−基を意味する。例えば、Ｃ_２−４−アルコキシ基は、２〜４個の炭素原子を含み、そしてエトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシ基を含む。好ましくは、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。Ｃ_１−２−アルコキシ基は、メトキシとエトキシを意味する。

「ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルコキシ」基の例は、２−ヒドロキシ−エトキシ及び３−ヒドロキシ−プロポキシである。

「ジ−（ヒドロキシ−Ｃ_１−２−アルキル）−Ｃ_１−２−アルコキシ」基の例は、ジ（ヒドロキシメチル）−メトキシである。

ｉｉ） 本発明の２番目の態様は、Ａが、

を表す、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ａが、

を表す、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｉｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ^１がＣ_１−３−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ^１がＣ_２−３−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｖｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^２がメチル又はエチルを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｖｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^３がメチル又はエチルを表す、態様ｉ）〜ｖｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｖｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^３がメチルを表す、態様ｉ）〜ｖｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｉｘ） 本発明の別の態様は、Ｒ^４が水素を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘ） 本発明の別の態様は、Ｒ^４が水素を表し；Ｒ^５がＣ_１−３−アルキル又はメトキシを表し；そしてＲ^７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^５がＣ_１−２−アルキル又はメトキシを表す、態様ｉｘ）又はｘ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^５がエチル又はメトキシを表す、態様ｉｘ）又はｘ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^５がエチルを表し；そしてＲ^７がメチルを表す、態様ｉｘ）又はｘ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｉｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ^６が、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ_１−２−アルキル）−Ｃ_１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＣＯＲ^６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシを表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ^６が、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ_１−２−アルキル）−Ｃ_１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＣＯＲ^６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３又は３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシを表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｖｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^６が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｖｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ_１−２−アルキル）−、Ｃ_１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシを表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｖｉｉｉ） 本発明の別の態様は、
Ｒ^６が２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｉｘ） 本発明の別の態様は、
Ｒ^６が−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｘ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ^６１がメチル、２−ヒドロキシエチル又はカルボキシメチル（特に、２−ヒドロキシエチル又はカルボキシメチル）を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｘｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^６２が水素を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉ）又はｘｘ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｘｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ^６３がヒドロキシメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｘｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ａが

を表す、態様ｉ）又はｉｖ）〜ｘｘｉ）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。

ｘｘｉｖ） 本発明のさらなる態様は、下記の特徴の少なくとも１つ（好ましくはすべて）を有する、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Ａは、

を表し、
Ｒ^１はＣ_２−３−アルキルを表し；
Ｒ^２はＣ_１−２−アルキルを表すか；
又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素と一緒にピロリジン環を形成し；
Ｒ^３はＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^４は水素を表し；
Ｒ^５はＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^６は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３を表し；
Ｒ^６１は水素、２−ヒドロキシエチル，又はカルボキシメチルを表し；
Ｒ^６２は水素を表し；
Ｒ^６３はヒドロキシメチルを表し；
Ｒ^７はメチルを表す。

ｘｘｖ） 本発明のさらなる態様は、下記の特徴の少なくとも１つ（好ましくはすべて）を有する、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Ａは、

を表し；
Ｒ^１はＣ_２−３−アルキルを表し；
Ｒ^２はＣ_１−２−アルキルを表すか；
又は、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素と一緒にピロリジン環を形成し；
Ｒ^３はＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^４は水素を表し；Ｒ^５はＣ_１−３−アルキル又はメトキシを表し；かつＲ^７はメチル又は
クロロを表すか；又は
Ｒ^４はメチル又はメトキシ（特にメトキシ）を表し；かつＲ^５及びＲ^７は共に水素を表し；
Ｒ^６は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨ_２、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３を表し；
Ｒ^６１は２−ヒドロキシエチル，又はカルボキシメチルを表し；
Ｒ^６２は水素を表し；
Ｒ^６３はヒドロキシメチルを表す。

式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。特に、Ｒ^６が、（例えば、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３等の）２−ヒドロキシ−プロポキシ誘導体を表す化合物は、（Ｒ）配置であっても、（Ｓ）配置であってもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。

式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。

塩は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。

「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。

態様ｉ）に従う式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；
３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；及び
［３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸。

態様ｉ）に従う式（Ｉ）の好ましい化合物のさらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；及び
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール。

態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。

そのような疾患又は障害は、移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全を含む。

態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。

態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。

本発明はまた、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。

さらにまた、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。

また、本発明は、任意に１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的シークェンスに従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。

３−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−ピリジン誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中で、室温又は高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＥｔ_３、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、Ｐ_４Ｏ_１０、モレキュラーシーブ、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）、その他）等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造１の化合物を反応させることによって製造される（文献：条件については、国際公開公報第２００７／０８０５４２号の実験の部及び本明細書で引用した参考文献を見よ。）。

構造１の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＣＤＩ、ＢｙＢＯＰ等の１つ又は複数のカップリング試薬の存在下又は非存在下において、及びＮＥｔ_３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造２の化合物を構造３の化合物と反応させることによって製造してもよい（上記引用文献を見よ。）。

３−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピリジン誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させ、そして、続く対応するヒドロキシアミジンエステル中間体の環化により、同様の方法で製造される（上記引用文献を見よ。）。

構造３及び４の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮＥｔ_３、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下又は非存在下において、構造６及び７の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（上記引用文献を見よ。）。

構造２の化合物を構造７の化合物に変換する方法、又はその逆を行う方法は、当業者に知られている。

３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジン誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造２の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等のカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造８の化合物を生成させることにより、同様に製造される。構造８の化合物は、構造５の化合物とカップリングされ、構造９の化合物を与える。構造９の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造５の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造２の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の３−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ピリジン誘導体を生成させるための構造９の化合物の脱水反応は、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ_３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、２０と１２０℃の間の温度で、構造９の化合物を、トリフェニルホスフィン、Ｐ_２Ｏ_５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ_３、ＣＣｌ_４又はＣＢｒ_４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、Ｍ．Ａ．Ｇａｒｃｉａ、Ｓ．Ｍａｒｔｉｎ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ、Ｍ．Ｃａｃｈｏ、Ｆ．Ｍｏｒｅｎｏ ｄｅ ｌａ Ｌｌａｖｅ、Ｍ．Ｊｕｌｉａｎ、Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｂ．Ｄｅ Ｐａｓｃｕａｌ−Ｔｅｒｅｓａ、Ａ．Ｒａｍｏｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８（２００５）４０６８−４０７５；Ｃ．Ｔ．Ｂｒａｉｎ、Ｊ．Ｍ．Ｐａｕｌ、Ｙ．Ｌｏｏｎｇ、Ｐ．Ｊ．Ｏａｋｌｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４０（１９９９）３２７５−３２７８）。

構造１、３、５及び６の残基Ｒ^４〜Ｒ^７に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基には、一時的な保護が必要かもしれない。適切な保護基は、当業者に公知であり、例えばアルコールを保護するためのベンジル又はトリアルキルシリル基、ジオールを保護するケタール等を含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って採用してもよい（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４）。あるいは、所望の残基Ｒ^４〜Ｒ^７、特にＲ^６は、構造２、４又は８のピリジン化合物の、構造３又は５の化合物の適切な前駆体を用いた、それぞれ構造３又は５のフェニル誘導体とのカップリングに続く後の工程で導入してもよい。構造３、５及び６のフェニル化合物、又はそれらの前駆体は、購入可能であるか、又は当業者に知られた手順に従って製造される。

あるいは、ピリジン又はフェニル環と中央のオキサジアゾールとの間の結合は、パラジウムで触媒されたクロスカップリング反応を適用することによっても形成することができる。

（式中、ＲはＣ_１−４−アルキル基、特にイソ−プロピル又はｔｅｒｔ．−ブチルを表す。）

構造２の化合物は、好ましくは、５，６−ジクロロ−ニコチン酸エステル（構造１０）（購入可能な５，６−ジクロロ−ニコチン酸から製造。）を、ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール等の追加の溶媒の存在下又は非存在下で、好ましくは５０℃を超える温度にて、適宜なアミン、ＮＨＲ^１Ｒ^２と反応させて、構造１１の化合物を得ることにより製造してもよい。次いで、構造１１の化合物は、適宜なアルキル−Ｚｎ試薬（例えば、Ｍｅ_２Ｚｎ、ＭｅＺｎＣｌ、Ｅｔ_２Ｚｎ等）と、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応条件下で反応させることができ、（文献：例えば、Ｈ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ、Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ４７（１９８２） ４１６１−４１６５）、構造１２の化合物を与え、これは構造２の化合物に加水分解することができる。あるいは、構造１２の化合物は、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒又はそれらの組み合わせ中、−７８から２５℃の範囲の温度にて、構造１１の化合物をアルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、文献、例えば、Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ｍ．Ｍｅｎｄｅｚ、Ｈ．Ｋｒａｕｓｅ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １２４（２００２） １３８５６−１３８６３；Ａ．Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ、Ａ．Ｌｅｉｔｎｅｒ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ． １１４（２００２） ６３２−６３５）。Ｒ^３がＣ_２−３−アルキル基を表す場合には、対応する構造１２の化合物はまた、構造１１の化合物をアルケニルボロン誘導体（例えば、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン）と、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で反応させることによっても製造することができる（文献：例えば、Ｆ．Ｋｅｒｉｎｓ、Ｄ．Ｆ．Ｏ’Ｓｈｅａ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６７（２００２）４９６８−４９７１）。得られた６−アミノ−５−アルケニル−ニコチン酸誘導体は、対応する構造１２の化合物に水素化される。

（式中、ＲはＣ_１−４−アルキル基、好ましくはイソ−プロピル又はｔｅｒｔ．−ブチルを表す。）

あるいは、構造１２の化合物はまた、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒の存在下又は非存在下で、高温にて、又はＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下で、構造１３の化合物を、適宜なアミン ＮＨＲ^１Ｒ^２と反応させることにより製造してもよい（文献：Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ、Ｈ．Ｔｏｍｏｒｉ、Ｊ．Ｐ．Ｓａｄｉｇｈｉ、Ｊ．Ｙｉｎ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５（２０００）１１５８−１１７４；Ｓ．Ｗａｇａｗ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６１（１９９６）７２４０−７２４１；Ｍ．Ｃ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｏ．Ｇｅｉｓ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６４（１９９９）６０１９−６０２２；Ｓ．Ｒ．Ｓｔａｕｆｆｅｒ、Ｓ．Ｌｅｅ、Ｊ．Ｐ．Ｓｔａｍｂｕｌｉ、Ｓ．Ｉ．Ｈａｕｃｋ、Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ ２（２０００）１４２３−１４２６）。

Ｒ^３がメチル基を表す構造１３の化合物は、ギ酸中ａｑ．Ｈ_２Ｏ_２、ＫＭｎＯ_４等の当業者に周知の酸化試薬を用いて、トルエン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、アセトン等の溶媒の存在下又は非存在下で、０と１２０℃の間の温度にて、ホルミル基をカルボン酸に酸化することにより、既知の６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（文献、例えばＥＰ−０７０２００３）から製造することができる。

残基Ｒ^１及びＲ^２は、構造１４の化合物の連続的アルキル化及び／又は還元的アミノ化により導入してもよく（文献：例えば、Ｎ．Ｆｉｎｃｈ、Ｔ．Ｒ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、Ｃ．Ｗ．Ｇｅｍｅｎｄｅｎ、Ｈ．Ｊ．Ｐｏｖａｌｓｋｉ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ２３（１９８０）１４０５−１４１０；Ｉ．−Ｃ．Ｇｒｉｇ−Ａｌｅｘａ；Ａ．−Ｌ．Ｆｉｎａｒｕ；Ｌ．Ｉｖａｎ；Ｐ．Ｃａｕｂｅｒｅ；Ｇ．Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００６、６１９−６２８）、構造１４の化合物は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、高温にて、構造１３の化合物又は対応する酸を、アンモニアと反応させることにより製造してもよい。

（式中、ＲはＣ_１−４−アルキル基、好ましくはイソ−プロピル又はｔｅｒｔ．−ブチルを表す。）

Ｒ^１が水素を表す場合には、式（Ｉ）の化合物の合成過程で生じるかもしれない対応するモノアルキルアミノ−ピリジン誘導体は、第二アミン官能基において、一時的な保護を必要とするかもしれない。

二つの残基、ＮＲ^１Ｒ^２及びＲ^３を導入する上記の反応シークェンスは、骨格がすでにより完成されている化合物に適用してもよい。例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応は、構造１５の化合物に適用してもよい。

式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ_３、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。

実施例
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。

すべての温度は、℃で述べてある。化合物は、^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）又は^１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å（オングストローム）、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、ｔ_Ｒは、分で示してある；^＊を付した保持時間及びＬＣ−ＭＳは、塩基性条件下、すなわち、１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む水中のＭｅＣＮ勾配で溶出するＬＣを意味し、その他の条件は同じであること、を意味する；^＊＊を付した保持時間及びＬＣ−ＭＳは、下記の条件下でのＬＣを意味する：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、４．６ｘ３０ｍｍ、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、シリカゲル ６０ Ｆ_２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む、１０−９５％のアセトニトリルの水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０×１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のメタノール水溶液〜１００％のメタノール）精製される。

（ここで、そして本明細書のこれまでの部分において使用する）略語
ａｑ． 水性
ａｔｍ 雰囲気
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＣ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＰ １，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空条件
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ． 文献
Ｍｅ メチル
ｍｉｎ 分
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＥｔ_３ トリエチルアミン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＯＡｃ アセテート
Ｐｈ フェニル
ｐｒｅｐ． 分取用
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
Ｓ１Ｐ スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＭＥ 第三（ｔｅｒｔ．）−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔ_Ｒ 保持時間

６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸
ａ） ５，６−ジクロロニコチン酸（１２．２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（４ｍＬ）を滴下する。混合物を８０℃にて１６ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、そして真空濃縮する。残渣をジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして再び濃縮する。粗生成物をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、１：３）で精製して、５，６−ジクロロニコチン酸イソプロピルエステル（９．２９ｇ）を薄ベージュ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．３３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２３３．９４。

ｂ） ５，６−ジクロロニコチン酸イソプロピルエステル（４．７６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）とエチルメチルアミン（６．８８ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、封止した容器中で、１０５℃にて７２ｈ攪拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、次いで塩水（ｂｒｉｎｅ）（１０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−クロロ−６−（エチル−メチル−アミノ）−ニコチン酸イソプロピルエステル（５．１８ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２５７．０２；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ１．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）。

ｃ） ５−クロロ−６−（エチル−メチル−アミノ）−ニコチン酸イソプロピルエステル（５．１８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）_３（４９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下に置いた後、メチルマグネシウムブロミド（３．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の溶液）を滴下する。暗赤−茶色の溶液が黄色、次いで再び暗茶色に変わる。混合物をｒｔにて２ｈ攪拌した後、メチルマグネシウムブロミド（１．４４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をさらに添加する。暗色の混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌する。ＮＭＰ（３．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３（４９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びメチルマグネシウムブロミド（１．４４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして、攪拌をｒｔにてもう１時間続ける。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして注意深く氷−水（１００ｍＬ）でクェンチする。懸濁液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の添加により塩基性化し、そしてＨｙｆｌｏの小さなパッド及びシリカゲル上でろ過する。ろ液の有機相を分離し、そして集め、そして水相をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡ勾配で溶出するシリカゲル上のｐｒｅｐ．ＭＰＬＣ上で精製して、６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（２．１９ｇ）をベージュ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２３７．２０。

ｄ） ６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（２．１９ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）と２５％ ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて３日間攪拌した後、ｒｔに冷却し、そして濃縮する。残渣をジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして再び濃縮する。この手順をもう一度繰り返した後、残渣を高真空化で乾燥し、表題の化合物の塩酸塩水和物（２．４ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１９５．０７；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ１．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１ Ｈ）。

６−ジエチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸
ａ） オキシ塩化リン（１８３ｍＬ、２ｍｏｌ）を９０℃にて加熱し、そして温度を１００〜１１０℃に保ちながら、購入可能な２−メチル−２−ブテンニトリル（７３ｇ、０．９ｍｏｌ）とＤＭＦ（１５４ｍＬ、２ｍｏｌ）の混合物をゆっくりと添加する。混合物を１１０℃にて１５ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈する。混合物を０℃に冷却し、そして注意深く水（５００ｍＬ）でクェンチする。相を分離し、そして水相をＤＣＭ（全部で８００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、そして蒸発させる。残渣をシクロヘキサンから結晶化して、６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（２８．３ｇ）をわずかに黄色の結晶として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１５６．１４。

ｂ） ６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のギ酸（２００ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、そして５０重量％のＨ_２Ｏ_２水溶液（９．６ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）をこの温度にて添加する。混合物を０℃にて１５ｈ攪拌し、注意深く水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（８ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）（残った過酸化物をチェックする。）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を乾燥して、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸（９．５６ｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１７２．０。

ｃ） ６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸（５．６１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１２０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルクロロシラン（３５．５ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を７０℃にて１６ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。洗浄液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、９：１）で精製して、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（４．３２ｇ）を黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２１４．１０。

ｄ） ６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（１．４０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（４．８０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の混合物を封止した容器中で１００℃にて２週間攪拌した後、ｒｔに冷却し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＫＨＳＯ_４水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。洗浄液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、９：１）で精製して、６−ジエチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（１１１ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２５１．１９；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、５．２０−５．２８（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

ｅ） 上記のエステル（１１１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の２５％ ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空化で乾燥し、表題の化合物の塩酸塩水和物（８８ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０９．１０。

６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸
表題の化合物を、Ｎ−イソプロピル−メチル−アミンを用いて、６−ジエチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０９．１０；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ１．２３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

５−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ニコチン酸
表題の化合物を、ピロリジンを用いて、６−ジエチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０７．１０；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ１．９４−２．００（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ、４Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）。

６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸
ａ） ５，６−ジクロロニコチン酸（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１９．６７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）とエタノール（５．５５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＤＥＡＤ（３２．６５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を攪拌し、そしてｒｔに温める。攪拌を１６ｈ続けた後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加する。混合物をＥＡで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、７：３）で精製して、５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（１１．４ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２２０．０２。

ｂ） ５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（２．９１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）とジエチル−アミン（１１．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物を、封止した容器中で、８０℃にて７２ｈ攪拌する。混合物をｒｔに冷却し、そして濃縮する。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｎ ＫＨＳＯ_４水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。洗浄液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−クロロ−６−ジエチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（３．３６ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２５７．１２；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。

ｃ） ５−クロロ−６−ジエチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（２．９６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（４７０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）をアルゴン下にて添加する。この混合物にジエチル亜鉛（８．５３ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、トルエン中の１．１Ｍ溶液として）を滴下する。混合物を７５℃にて１６ｈ攪拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とジエチル亜鉛（１．４２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、トルエン中の１．１Ｍ溶液として）をさらに添加する。攪拌を７５℃にて２４ｈ続ける。反応混合物をｒｔに冷却し、そして水で注意深くクェンチする。混合物をセライト上でろ過し、そしてろ液をＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、９：１）で精製して、６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸エチルエステル（２．４０ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２５１．１９；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

ｄ） ６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸エチルエステル（１．７８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の２５％ ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物を高真空化で乾燥し、表題の化合物の塩酸塩水和物（２．３０ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２２３．１５。

５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ニコチン酸
表題の化合物を、プロピル−メチルアミンを用いて、６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２２３．１４。

５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ニコチン酸
表題の化合物を、ピロリジンを用いて、ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２２１．１３；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ、４Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。

３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
表題化合物を、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドから、文献の手順（Ａ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ、Ｇ．Ｋａｕｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５（１９９９）１３２６５−１３２６８）に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）。

３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
表題化合物を、購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリル
表題化合物を、購入可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）。

３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリル
表題化合物を、購入可能な３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ３．９８（ｓ、３Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）。

４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
表題の化合物を、購入可能な４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルから、文献の手順（例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、８９９−９０５）に従って製造する；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）： δ７．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。

３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、購入可能な２−エチル−６−メチル−フェノールから、文献の手順（Ｇ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ａ．Ｌａｔｒｏｆａ、Ｍ．Ｆｒａｎｃｏ、Ｃ．Ａｌｔｏｍａｒｅ、Ｅ．Ｓａｎｎａ、Ｍ．Ｕｓａｌａ、Ｇ．Ｂｉｇｇｉｏ、Ｇ．Ｌｉｓｏ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４１（１９９８）１８４６−１８５４；Ａ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ、Ｇ．Ｋａｕｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５（１９９９）１３２６５−１３２６８；Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、８９９−９０５）に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ９．２５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。

４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアミジン
表題化合物を、購入可能な２−メチル−６−プロピル−フェノールから、文献の手順（例えば、Ｂ．Ｒｏｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２０９．４３；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。

３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（例えば、Ｂ．Ｒｏｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献。）と同様に製造する；３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド：ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２０１．００；^１Ｈ ＮＭＲ δ２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、４Ｈ）、５．９８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン：^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．７２（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、９．４８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。

３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ） ４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（７．５２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）中の氷−冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎに渡って添加する。添加完了後すぐに氷浴を除き、そして反応液をｒｔにてさらに１時間攪拌する。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、９：１）で精製して、３，５−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−安息香酸 メチルエステル（１１．８ｇ）を無色の細かい針状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ。

ｂ） 上記のトリフレート（１１．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮＥｔ_３（７．６ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ．−ブチル（４８．４ｇ、３７８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（７７９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（４２４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、窒素下、連続的に添加する。混合物を１１５℃にて１８ｈ攪拌した後、ＤＰＰＰ（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）_２（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を、１１５℃にて４ｈ攪拌した後、混合物をｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、４：１）で精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（１１．２１ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ。

ｃ） ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（１１．２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の、エタノール（５０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。混合物を、２．５ｂａｒのＨ_２下、ｒｔにて１６ｈ攪拌する。触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（１０．８ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ。

ｄ） ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（１０．８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の、エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（５０ｍＬ）を０℃にて添加する。濁った混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて４ｈ攪拌する。混合物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。固体残渣をジエチルエーテル／ヘプタンに懸濁し、ｒｔにて攪拌し、そしてろ過する。ジエチルエーテル／ヘプタンにおける懸濁手順を繰り返す。固形物を集め、そしてＨＶ下で乾燥し、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸（５．０９ｇ）を白色の結晶粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２７９．１４；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。

ｅ） ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸（８．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ＨＯＢｔ（４．２７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ塩酸塩（６．３４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加する。Ｒｔにて１ｈ攪拌した後、２５％ ａｑ．アンモニア（１６．１ｍＬ）を添加する。攪拌を３０ｍｉｎ続けた後、イソプロパノールを減圧下で蒸発させる。残った溶液を酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈し、約０．５ＮのＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で３回、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ）を灰−白色の固体として得る。

ｆ） ３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）とＮＥｔ_３（７．６６ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の氷−冷溶液に、トリフルオロ無水酢酸（６．０６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、反応温度を１５℃未満に保つ。澄んだ黄色の溶液をｒｔにて１ｈ攪拌した後、水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、そして濃縮する。粗生成物を、メタノールからの再結晶により精製して、３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ）を、白色の固体として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．３３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）。

ｇ） ３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．６５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ_３（３．２０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の、メタノール（４０ｍＬ）中の溶液を、２ｈ還流した後、溶媒を真空除去する。残渣を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中に取り、そして水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして乾燥して、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を白色の固体として得る。

３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様に製造する；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）。

ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
ａ） ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ｒａｃ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（４．４９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（１３．４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を氷−浴で冷却した後、ＤＥＡＤ（８．８７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、トルエン中の４０％溶液を２３．４ｍＬ）を滴下する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、溶媒を真空除去し、そして残渣をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、９９：１〜９２：８）で精製して、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（７．２０ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝検出されず。

ｂ） カリウム ｔｅｒｔ．−ブトキシド（６．１８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（５．７４ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液に、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（７．２０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物を７２ｈ還流した後、溶媒を真空除去する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、５μｍ、０．５％のｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_３を含む２−９５％アセトニトリル水溶液）で精製して、表題化合物（４．８５ｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２９５．０６；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）。

（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
表題化合物を、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールを用いて、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２９５．０１。

（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、無色の油状物（１．３９ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１４．９６。

（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
表題化合物を、４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、ベージュ色の油状物（２．４６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９６．９７。

（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミジン
表題化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリルとＬ−α・β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３１．１７；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）。

ｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
表題化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝３１２．０５；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ２．２１（ｓ、６Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。

（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル
ａ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（５．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ_３（９．０６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−グリシドール（２．２９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中のＤＥＡＤ（１５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔに温めつつ、混合物を１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、７：３）で精製して、３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（５．８５ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋４２］^＋＝２５９．０８。

ｂ） 上記のエポキシドを、メタノール中７Ｎ ＮＨ_３（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして溶液を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２３５．１１。

Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ） （Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（６．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、８％のメタノールを含むＤＣＭを用いてＣＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド（７．０３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２９３．１０；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。

ｂ） 上記のニトリルを、文献の手順（例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、８９９−９０５）に従って、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝３２６．１３；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ１．１７（ｔ、Ｊ ７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、５．５８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。

（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
表題化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．２３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝３１２．２５。

（Ｓ）−Ｎ−（３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ベージュ色のワックス（１．１ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３１．９４。

（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
表題化合物を、４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ベージュ色の油状物（１．０ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９７．９９。

（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
表題化合物を、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、赤味がかった油状物（１．３ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．９８。

４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸
ａ） Ｈ_２ＳＯ_４（１５０ｍＬ）の水（２５０ｍＬ）中の氷−冷溶液に、２−エチル−６−メチルアニリン（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を氷（１５０ｇ）で処理した後、ＮａＮＯ_２（１０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）中の溶液と氷（５０ｇ）を滴下する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌する。５０％ ａｑ．Ｈ_２ＳＯ_４（２００ｍＬ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１８ｈ続ける。混合物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するＣＣで精製して、２−エチル−６−メチル−フェノール（８．６ｇ）を暗赤色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。

ｂ） ２−エチル−６−メチル−フェノール（８．４０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンテトラアミン（１２．９７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の、酢酸（６０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）中の溶液を、１１５℃に加熱する。水を１１７℃にて留去し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で集める。次いで、水分離器を還流コンデンサに換え、そして混合物を３ｈ還流する。混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして蒸発させる。残った固体をＥＡ中に溶解し、そしてヘプタンで処理して、結晶化を開始する。固形物を集め、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３．１３ｇ）を無色の結晶粉末として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。

ｃ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３４．９ｇ、０．２１３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５８．７ｇ、０．４２５ｍｏｌ）と臭化ベンジル（３６．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、そして濃縮して、粗製の４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（４５ｇ）をオレンジ色の油状物として得る。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。

ｄ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３２ｇ、０．５１９ｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（３６４ｇ、５．１９ｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ．−ブタノール（１５００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ_２ＰＯ_４二水和物（２４９ｇ、２．０８ｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）中の溶液を添加する。この混合物に、ＮａＣｌＯ_２（１８７．８ｇ、２．０８ｍｏｌ）を分割して添加する。反応混合物の温度を３０℃未満に保ち、そしてガスの発生を観察する。添加完了後すぐに、オレンジ色の二相混合物を３ｈよく攪拌した後、ＴＢＭＥ（１５００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、そして２０％ＮａＨＳ水溶液（１５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を０．５Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１０００ｍＬ）で３回抽出し、水相を２５％ ａｑ．ＨＣｌ（５００ｍＬ）で酸性化し、そしてＴＢＭＥ（１０００ｍＬ）で２回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、そして蒸発乾固して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸を得る；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）。

４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸 ヒドラジド
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（８．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７ｍＬ）を添加し、そして混合物を０℃に冷却した後、ＰｙＢＯＰ（１４．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加する。１０ｍｉｎ後、１ＭヒドラジンのＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下し、そして混合物を２ｈの間にゆっくりとｒｔに温める。次いで、反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３、次いで塩水で洗浄する。有機相を集め、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物（２４ｇ、純度４０％）を黄色のワックスとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．１０。

参考例Ａ
３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸

３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸から、下記の実施例１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．２２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４７９．３３。次いで、このｔｅｒｔ．ブチルエステル誘導体を、６５℃にて１８ｈ、６Ｎ ａｑ．ＨＣｌで処理し、表題化合物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４２３．２７；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）： δ１．１７−１．２６（ｍ、９Ｈ）、２．３７−２．４３（ｍ、８Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．２９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

参考例Ｂ
３−｛２−エチル−６−メチル−４−［５−（５−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロピオン酸

表題化合物を、５−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ニコチン酸を出発物質として、参考例Ａと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４２１．２２。

参考例Ｃ
３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸

表題化合物を、６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸を出発物質として、参考例Ａと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４３７．２９。

参考例Ｄ
３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸

表題化合物を、５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ニコチン酸を出発物質として、参考例Ａと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４３７．２６。

実施例１
２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール

６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸（７６２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とＮＥｔ_３（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（７０６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（６４２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、ＴＢＴＵ（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を２ｈ続ける。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄する：有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製のヒドロキシアミジンエステル中間体を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝３７１．１１。この物質をジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして得られる溶液を、９５℃にて７２ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物を、ヘプタン中のＥＡ勾配で溶出する、シリカゲル上のｐｒｅｐ．ＭＰＬＣで精製して、表題化合物（８６８ｍｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝３５３．１３；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。

実施例２
（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール

２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール（１５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（５ｍＬ）と３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（９４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて１６ｈ攪拌した後、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（９４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を６０℃にて４８ｈ続ける。３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（９４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を６０℃にてさらに３日間攪拌する。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡ勾配で溶出する、シリカゲル上のｐｒｅｐ．ＭＰＬＣで精製して、表題化合物（８０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４２７．１６；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９−４．０２（ｍ、４Ｈ）、４．１１−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）。

実施例３
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール

表題化合物を、（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオールを用いて、実施例２と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４２７．１５。

実施例４
（Ｒ）−１−アミノ−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−２−オール

ａ） ２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール（１５０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（２０ｍＬ）と３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５２５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（５２５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして攪拌を２４ｈ続ける。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｘ２５ｍＬ）と塩水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製エチル−｛５−［３−（３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン（２７１ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４０９．１５。

ｂ） 上記のエポキシド（２７１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、メタノール中７Ｎ ＮＨ_３（６ｍＬ）に溶解し、そして、得られる溶液を封止した容器中で６０℃にて６ｈ攪拌する。混合物を濃縮して、表題化合物を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４２６．１２。

実施例５
（Ｓ）−１−アミノ−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−２−オール

表題化合物を、（Ｒ）−エピクロロヒドリンを用いて、実施例４と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４２６．１６。

実施例６
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド

（Ｒ）−１−アミノ−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−２−オール（２３８ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、グリコール酸（５１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した後、ＥＤＣ ＨＣｌ（１３４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、ＥＡ ８１００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｘ２５ｍＬ）と塩水（２５ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡ勾配で溶出する、シリカゲル上のｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３４ｍｇ）を無色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４８４．３１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）： δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．９１（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）。

実施例７
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド

表題化合物を、実施例５を出発物質として、実施例６と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４８４．３０。

実施例８
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド

６−ジエチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸（８８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（５３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（７６ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド １２９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応液をｒｔにて１８ｈ攪拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗製のヒドロキシアミジンエステル中間体を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝５１６．３３。この中間体をジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を８０℃にて１６ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ上で精製して、表題化合物（３８ｍｇ）を無色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４９８．２７；

実施例９
２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール

表題化合物を、６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸を出発物質として、実施例１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝３６７．２３；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１０〜１５

下記の実施例を、実施例９を出発物質として、前記の実施例と同様に製造する。

実施例１５
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．５７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．２５（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｔ ｂｒ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１６
２−エチル−６−メチル−４−［５−（５−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノール

表題化合物を、５−メチル−６−ピロリジン−１−イル−ニコチン酸を出発物質として、実施例１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝３６５．２２。

実施例１７〜２１

下記の実施例を、実施例１６を出発物質として、前記の実施例と同様に製造する。

実施例２１
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｔ ｂｒ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例２２
４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール

表題化合物を、６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸を出発物質として、実施例１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝３８１．２９。

実施例２３〜２８

下記の実施例を、実施例２２を出発物質として、前記の実施例と同様に製造する。

実施例２８
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ、６Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｔ ｂｒ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例２９
２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノール

表題化合物を、５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ニコチン酸を出発物質として、実施例１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝３８１．２８。

実施例３０〜３５

下記の実施例を、実施例２９を出発物質として、前記の実施例と同様に製造する。

実施例３１
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８１（ｍ、５Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．２０（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例３６
２−エチル−４−［５−（５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノール

表題化合物（７９１ｍｇ）を、５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ニコチン酸（１．８０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）と３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（１．５９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１と同様に、灰−白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝３７９．２９；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例３７
３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド

３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（７３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１１７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌した後、エタノールアミン（４２ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１５ｈ続ける。水と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加により反応をクェンチし、そして混合物をＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。得られた固体をエーテルで洗浄し、次いで、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣでさらに精製して、表題化合物（１４ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４６６．２６；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２３（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例３８
［３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸

表題化合物を、グリシンを３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸にカップリングすることにより、実施例３７と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４８０．２９；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．５０（ｍ、５Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．２０（ｍ、３Ｈ）、６．０４（ｔ ｂｒ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例３９
１−［３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニル］−アゼチジン−３−カルボン酸

表題化合物を、アゼチジン−３−カルボン酸を、３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸にカップリングすることにより、実施例３７と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝５０６．３１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．２７（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例４０〜４２

下記の実施例を、参考例Ｂを出発物質として、前記実施例と同様に製造する。

実施例４３〜４５

下記の実施例を、参考例Ｃを出発物質として、前記実施例と同様に製造する。

実施例４４
^１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ_３）：１．２０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．８１（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．１４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、６．０３（ｔ ｂｒ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例４６〜４８

下記の実施例を、参考例Ｄを出発物質として、前記実施例と同様に製造する。

実施例４６
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９−１．３６（ｍ、６Ｈ）、２．３９−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．０８−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｔ ｂｒ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例４９
（Ｒ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール

表題化合物（９７ｍｇ）を、実施例３６（１２９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例２について記載した手順に従って、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４５３．０９。

実施例５０
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール

表題化合物（１１７ｍｇ）を、実施例３６（１３２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例３について記載した手順に従って、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４５３．１０；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８−２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．８７（ｍ、５Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．９９（ｍ、４Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例５１
（Ｒ）−１−アミノ−３−｛２−エチル−４−［５−（５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール

表題化合物を、実施例３６を出発物質として、実施例４と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４５２．１１。

実施例５２
（Ｓ）−１−アミノ−３−｛２−エチル−４−［５−（５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール

表題化合物を、実施例３６を出発物質として、実施例５と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４５２．１３。

実施例５３
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド

表題化合物（１１０ｍｇ）を、実施例５２（１２３ｍｇ、２７２μｍｏｌ）を出発物質として、実施例６と同様に、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝５１０．１５；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ ｂｒ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｔ ｂｒ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例５４
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド

表題化合物（１１０ｍｇ）を、実施例５３（１３８ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を出発物質として、実施例６と同様に、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝５１０．１５。

実施例５５〜５８

下記の実施例を、６−ジエチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸と適宜なＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンを出発物質として、実施例８と同様に製造した。

実施例５５
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例５６
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、６．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例５７
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．０７−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例５８
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２２（ｍ、３Ｈ）、６．８４−６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例５９〜６０

下記の実施例を、６−ジエチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸と適宜な４，Ｎ−ジヒドロキシ−ベンズアミジンを出発物質として、実施例８と同様に製造した。

実施例６０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．６８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。

実施例６１
（Ｒ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール

ａ） ６−ジエチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸塩酸塩（１２０ｍｇ、４９０μｍｏｌ）の、ＤＭＦ中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（１６５ｍｇ、５１５μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌した後、（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（１５２ｍｇ、５１５μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、ＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。残渣をジオキサン（５ｍＬ）中に溶解し、そして得られる溶液を８０℃にて１６ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、（５−｛３−［４−（Ｓ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミン（９０ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４６７．２７。

ｂ） 上記のアセタール（９０ｍｇ、１９３μｍｏｌ）を、２５％ ａｑ．ＨＣｌ（３ｍＬ）とジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、そして混合物をｒｔにて２４ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、そして粗生成物を、ＤＣＭ：メタノール、９２：８を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣ上で精製して、表題化合物（）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４２７．２６。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．１３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．７８（ｄ ｂｒ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．８２−３．９７（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例６２〜６４

下記の実施例を、適宜なヒドロキシ−ベンズアミジンを用いて、実施例６１と同様に製造する。

実施例６３
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１１（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ ｂｒ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．８３−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例６５
４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール

ａ） ６−ジエチルアミノ−５−メチル−ニコチン酸（４２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６６５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ、８８１μＬ）の、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（９９９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した後、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジド（１０４０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌を０℃にて４ｈ、次いでｒｔにて１６ｈ続ける。反応を水（２ｍＬ）でクェンチし、そしてジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。物質をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解し、そしてピリジン（６７８ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７２６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を攪拌して、一晩ｒｔに温める。混合物を１Ｎ ａｑ．ＨＣｌと水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するＣＣで精製して、｛５−［５−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル−ピリジン−２−イル｝−ジエチル−アミン（２１７ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４５７．２３。

ｂ） 上記のベンジルエーテル（２１７ｍｇ、４７５μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を注意深く添加する。スラリーを、５ｂａｒのＨ_２下、ｒｔにて１５ｈ攪拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（１６０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝３６７．２４。

実施例６６
（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール

表題化合物（５１ｍｇ）を、実施例６５（５０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）を出発物質として、実施例３と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ^＊＊：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４４１．２０；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．５８−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例６７
アミノ−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール

表題化合物を、実施例６５を出発物質として、実施例５と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ^＊＊：ｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４４０．２７；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．８７−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０１−４．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例６８
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド

表題化合物（１６ｍｇ）を、実施例６７（１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）を出発物質として、実施例７と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ^＊＊：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４９７．８８；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．７１（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、５Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）。

実施例６９
（Ｓ）−１−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール

表題化合物を、エポキシド開環工程（工程ｂ）においてメチルアミンを用い、実施例６５を出発物質として、実施例５と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ^＊＊：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝４５４．３９；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例７０
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−アセタミド

表題化合物を、実施例６９を出発物質として、実施例７と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ^＊＊：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝５１２．３１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．３７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例７１：ＥＣ_５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行う。アッセイ条件は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭｇＣｌ_２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中で室温にて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ ｎｏ． ６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の^３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。

ＥＣ_５０は、最大の特異的^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。

実施例４、５、９及び３６の化合物のＥＣ_５０値は測定しなかった。実施例１８及び１９の化合物のＥＣ_５０値は測定され、１０μＭより大きかった。他のすべての例示化合物のＥＣ_５０値は、０．２ｎＭ〜６７５０ｎＭの範囲内であり、平均値は５７１ｎＭである。上記の方法に従って測定した、本発明の幾つかの化合物のアゴニスト活性を表１に示す。

実施例７２：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。

すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。

一例として、表２には、本発明の化合物の、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の６時間後における、正常血圧の雄ウィスターラットでのリンパ球カウントに対する効果を、媒体だけで処理した動物群と比較して示す。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
   

   

   式中、
   Ａは、
   

   

   （式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表し；
   Ｒ^１は、Ｃ_１−４−アルキルを表し；
   Ｒ^２は、水素又はＣ_１−３−アルキルを表すか；
   又はＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する窒素と一緒にアゼチジン又はピロリジン環を形成し；
   Ｒ^３は、Ｃ_１−３−アルキルを表し；
   Ｒ^４は、水素、メトキシ又はメチルを表し；
   Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−３−アルキル又はメトキシを表し；
   Ｒ^６は、−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ_１−２−アルキル）−Ｃ_１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＣＯＲ^６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシを表し；
   Ｒ^６１は、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル、２−（Ｃ_１−４−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、（Ｃ_１−４−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−（Ｃ_１−４−アルキルカルボキシ）エチルを表し；
   Ｒ^６２は、水素又はメチルを表し；
   Ｒ^６３は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
   ｎは、整数の１又は２を表し；そして
   Ｒ^７は、水素、メチル又はクロロを表す。
2. Ａが
   

   

   を表す、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
3. Ｒ^１がＣ_１−３−アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
4. Ｒ^４が水素を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
5. Ｒ^４が水素を表し、Ｒ^５がエチルを表し、そしてＲ^７がメチルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
6. Ｒ^６が、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ_１−２−アルキル）−Ｃ_１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨＣＯＲ^６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＲ^６１Ｒ^６２、−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
7. Ｒ^６が−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
8. Ｒ^６１が２−ヒドロキシエチル又はカルボキシメチルを表し；Ｒ^６２が水素を表し；そしてＲ^６３がヒドロキシメチルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
9. Ｒ^６が−ＯＣＨ_２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ_２−ＮＨＣＯＲ^６３を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
10. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−エチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；
    ３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；及び
    ［３−（２−エチル−４−｛５−［５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−酢酸；
    又はそのような化合物の塩。
11. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−エチル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；及び
    （Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（６−ジエチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    又はそのような化合物の塩。
12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
13. 医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
15. 腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項１４に記載の使用。
16. 請求項１５に挙げた疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。