JP5435745B2 - 免疫調節剤としてのピリジン−２−イル誘導体 - Google Patents

免疫調節剤としてのピリジン−２−イル誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。
本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばＨｌａ、Ｔ．及びＭａｃｉａｇ、Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２６５（１９９０）、９３０８−９３１３；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。
ｉ） 本発明は、式（Ｉ）のピリジン化合物に関する：
Figure 0005435745
式中、
Ａは、
Figure 0005435745
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合（ａ ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ１は、メチル、エチル又はメトキシを表し；Ｒ２は水素を表し；かつＲ３は、Ｃ２−５−アルキル又はＣ１−４−アルコキシを表すか；又は
Ｒ１は、Ｃ２−５−アルキル又はＣ１−４−アルコキシを表し；Ｒ２は水素を表し；かつＲ３は、メチル又はエチルを表すか；又は
Ｒ１は、メチル、エチル又はメトキシを表し；Ｒ２はＣ３−５−アルキルを表し；かつＲ３は水素を表し；
Ｒ４は、水素又はメトキシを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３−アルキル，又はメトキシを表し；
Ｒ６は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル）−Ｃ１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表し；
Ｒ６１は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、１−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル、２−アミノエチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
Ｒ６２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ６３は、Ｃ１−３−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
Ｒ６４は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、２−アミノエチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
ｎは、整数の１又は２を表し；そして
Ｒ７は、水素、メチル又はクロロを表す。
上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する：
「Ｃｘ−ｙ−アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和の、直鎖又は分岐を有する炭化水素鎖を意味する。つまり、「Ｃ１−５−アルキル」という用語は、単独の場合も、他の基との組み合わせの場合も、１〜５個の炭素原子を有する飽和の、分岐鎖又は直鎖の基を意味する。Ｃ１−５−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル及びイソ−ペンチルである。Ｃ１−３−アルキル基の好ましい例は、メチル及びエチルである。Ｃ２−５−アルキル基の好ましい例は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル及びイソ−ペンチルである。Ｃ２−４−アルキル基の好ましい例は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチルである。
「Ｃｘ−ｙ−アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、アルキル基が、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐を有する炭化水素鎖を意味するアルキル−Ｏ−基を意味する。例えば、Ｃ１−４−アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含み、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。Ｃ１−４−アルコキシ基の好ましい例は、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ及びイソ−ブトキシである。Ｃ２−４−アルコキシ基の好ましい例は、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。Ｃ１−３−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。
ｉｉ） 本発明の別の態様は、Ａが
Figure 0005435745
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表す、態様ｉ）に従うピリジン誘導体に関する。
ｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ａが、
Figure 0005435745
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表す、態様ｉ）に従うピリジン誘導体に関する。
ｉｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ１がメチル又はメトキシを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がＣ２−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ１がメチルを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がＣ２−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｖｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ１がＣ２−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｖｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ１がＣ２−４−アルキルを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｖｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ１がメチルを表し、Ｒ２がＣ４−アルキルを表し、そしてＲ３が水素を表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｉｘ） 本発明の別の態様は、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７の少なくとも１つが、水素以外の基を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４がメトキシを表し、そしてＲ５及びＲ７が水素を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−３−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−２−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｉｉｉ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がエチル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｉｖ） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がエチルを表し、そしてＲ７がメチルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｖ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル）−Ｃ１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｖｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｖｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｖｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｉｘ） 本発明の別の態様は、Ｒ６が−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｘ） 本発明の別の態様は、Ｒ６１が、メチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、２−アミノエチル又は２−メチルアミノ−エチルを表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｘｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６２が水素を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）及びｘｘ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｘｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６３がメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）及びｘｘ）〜ｘｘｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｘｉｉｉ） 本発明の別の態様は、Ｒ６４がヒドロキシメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｘｉｖ） 本発明の別の態様は、ｎが整数の１を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉ）及びｘｘ）〜ｘｘｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン誘導体に関する。
ｘｘｖ） 本発明の別の態様は、Ａが、
Figure 0005435745
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１が、メチル又はメトキシを表し；Ｒ２が水素を表し；かつＲ３がＣ４−アルキルを表すか；又は
Ｒ１がＣ４−アルキルを表し；Ｒ２が水素を表し；かつＲ３がメチルを表すか；又は
Ｒ１がメチルを表し；Ｒ２がＣ４−アルキルを表し；かつＲ３が水素を表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５がメチル又はエチルを表し；
Ｒ６が、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表し；
Ｒ６１が、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル又は２−アミノエチルを表し；
Ｒ６２が水素を表し；
Ｒ６４がヒドロキシメチルを表し；
ｎが整数の１を表し；そして
Ｒ７がメチルを表す、態様ｉ）に従うピリジン誘導体に関する。
ｘｘｖｉ） 本発明の別の態様は、
Ａが、
Figure 0005435745
（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ１がメチル又はメトキシを表し；Ｒ２が水素を表し；かつＲ３が、イソブチル又は１−エチル−プロピル等のＣ２−５−アルキルを表すか；又は
Ｒ１が、イソブチル等のＣ２−５−アルキルを表し；Ｒ２が水素を表し；かつＲ３がメチルを表すか；又は
Ｒ１がメチルを表し；Ｒ２が、イソブチル等のＣ３−５−アルキルを表し；かつＲ３が水素を表し；
Ｒ４が水素又はメトキシを表し；
Ｒ５が水素，（メチル、エチル又はｎ−プロピル等の）Ｃ１−３−アルキル又はメトキシを表し；
Ｒ６が、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ，（２−ヒドロキシ−エトキシ等の）ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ，（ジ−（ヒドロキシメチル）−メトキシ又は３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−プロポキシ等の）ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル）−Ｃ１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表し；
Ｒ６１が、水素、メチル、２−ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル，（２−（メチルカルボキシ）エチル等の）２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル又は２−アミノエチルを表し；
Ｒ６２が水素又はメチルを表し；
Ｒ６３が、（エチル等の）Ｃ１−３−アルキル又はジメチルアミノを表し；
Ｒ６４がヒドロキシメチル又はメチルアミノメチルを表し；
ｎが整数の１を表し；そして
Ｒ７が水素、メチル又はクロロを表す、
態様ｉ）に従うピリジン誘導体に関する。
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
式（Ｉ）のピリジン化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；及び
３−（３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸。
式（Ｉ）のピリジン化合物のさらなる例は、下記の化合物から成る群より選択される：
２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチルアミン；
３−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチルアミノ）−プロピオン酸；
Ｎ−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；
エタンスルホン酸（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
３−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド。
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−［（Ｓ）−３−（４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［３−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。
活性化された免疫系と関連し、そして式（Ｉ）の化合物により予防／治療されるべき、そのような疾患又は障害は、例えば、移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；及び「慢性期急性」肝不全から成る群より選択される。
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
また、本発明は、任意に１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的シークェンスに従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
Figure 0005435745
５−ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ＴＨＦ，ジオキサン、ＤＭＥ，ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中で、室温又は高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、その他）等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造１の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、Ａ．Ｒ．Ｇａｎｇｌｏｆｆ、Ｊ．Ｌｉｔｖａｋ、Ｅ．Ｊ．Ｓｈｅｌｔｏｎ、Ｄ．Ｓｐｅｒａｎｄｉｏ、Ｖ．Ｒ．Ｗａｎｇ、Ｋ．Ｄ．Ｒｉｃｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４２（２００１）、１４４１−１４４３；Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｋ．Ｉｗａｏｋａ、Ｎ．Ｉｍａｎｉｓｈｉ、Ｙ．Ｎａｇａｋｕｒａ、Ｋ．Ｍｉｙｔａ、Ｈ．Ｎａｋａｈａｒａ、Ｍ．Ｏｈｔａ、Ｔ．Ｍａｓｅ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． ４７（１９９９）、１２０−１２２；Ｒ．Ｆ．Ｐｏｕｌａｉｎ、Ａ．Ｌ．Ｔａｒｔａｒ、Ｂ．Ｐ．Ｄｅｐｒｅｚ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４２（２００１）、１４９５−１４９８；Ｒ．Ｍ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ、Ｆ．Ｊ．Ｓ．Ｏｌｉｖｅｉｒａ、Ｄ．Ｓ．Ｍａｃｈａｄｏ、Ｒ．Ｍ．Ｓｏｕｔｏ−Ｍａｉｏｒ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ． ２９（１９９９）、１４３７−１４５０；Ｅ．Ｏ．Ｊｏｈｎ、Ｊ．Ｍ．Ｓｈｒｅｅｖｅ、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７（１９８８）、３１００−３１０４；Ｂ．Ｋａｂｏｕｄｉｎ、Ｋ．Ｎａｖａｅｅ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ６０（２００３）、２２８７−２２９２）。
Figure 0005435745
構造１の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ等の１つ又は複数のカップリング試薬の存在下又は非存在下において、及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造２の化合物を構造３の化合物と反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、Ａ．Ｈａｍｚｅ、Ｊ．−Ｆ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｐ．Ｆｕｌｃｒａｎｄ、Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６８（２００３）７３１６−７３２１；及び上記引用文献。）。
Figure 0005435745
３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させ、そして、続く対応するヒドロキシアミジンエステル中間体の環化により、同様の方法で製造される（文献：例えば、Ｃ．Ｔ．Ｂｒａｉｎ、Ｊ．Ｍ．Ｐａｕｌ、Ｙ．Ｌｏｏｎｇ、Ｐ．Ｊ．Ｏａｋｌｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ４０（１９９９）３２７５−３２７８）。
Figure 0005435745
構造３及び４の化合物は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、カリウム ｔｅｒｔブトキシド、ＮＥｔ３等の塩基の存在下又は非存在下において、それぞれ構造６及び７の化合物を、ヒドロキシアミン又はその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、８９９−９０５；国際公開公報第２００４／０３５５３８号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、ＵＳＡ））。
構造１、３、５及び７の残基Ｒ４〜Ｒ７に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基には、一時的な保護が必要かもしれない。適切な保護基は、当業者に公知であり、例えばアルコールを保護するためのベンジル又はトリアルキルシリル基、ジオールを保護するケタール等を含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って採用してもよい（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１；Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４）。あるいは、所望の残基Ｒ４〜Ｒ７、特にＲ６は、構造２又は４のピリジン化合物の、構造３又は５の化合物の適切な前駆体を用いた、それぞれ構造３又は５のフェニル誘導体とのカップリングに続く後の工程で導入してもよい。構造３及び５のフェニル化合物、又はそれらの前駆体は、購入可能であるか、又は当業者に知られた手順に従って製造される。
Figure 0005435745
２−ピリジン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造２の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＣＤＩ等のカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造８の化合物を生成させることにより、同様に製造される。次いで、構造８の化合物は、構造５の化合物とカップリングされ、構造９の化合物を与える。構造９の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造５の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造２の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の２−ピリジン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造９の化合物の脱水反応は、トルエン、ＭｅＣＮ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、２０と１２０℃の間の温度で、構造９の化合物を、ＰＰｈ３、Ｐ２Ｏ５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４又はＣＢｒ４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、Ｍ．Ａ．Ｇａｒｃｉａ、Ｓ．Ｍａｒｔｉｎ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ、Ｍ．Ｃａｃｈｏ、Ｆ．Ｍｏｒｅｎｏ ｄｅ ｌａ Ｌｌａｖｅ、Ｍ．Ｊｕｌｉａｎ、Ａ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ、Ｂ．Ｄｅ Ｐａｓｃｕａｌ−Ｔｅｒｅｓａ、Ａ．Ｒａｍｏｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８（２００５）４０６８−４０７５；Ｃ．Ｔ．Ｂｒａｉｎ、Ｊ．Ｍ．Ｐａｕｌ、Ｙ．Ｌｏｏｎｇ、Ｐ．Ｊ．Ｏａｋｌｅｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４０（１９９９）３２７５−３２７８）。
あるいは、ピリジン又はフェニル環と中央のオキサジアゾール環との間の結合は、パラジウムで触媒されたクロスカップリング反応を適用することによっても形成することもできる。
構造２又は５の化合物をそれぞれ構造６又は７の化合物に変換する方法、又はその逆を行う方法は、当業者に知られている。
Ｒ１がメチル、エチル又はメトキシを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がＣ２−５−アルキルを表す構造２の化合物（構造１３）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
Figure 0005435745
構造１３のピコリン酸は、構造１０の化合物（購入可能であるか、又は、文献の手順、例えば、Ｔ．Ｋａｍｉｎｓｋｉ、Ｐ．Ｇｒｏｓ、Ｙ．Ｆｏｒｔ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９（２００３）３８５５−３８６０；Ｕ．Ｚｉｅｎｅｒ、Ｅ．Ｂｒｅｕｎｉｎｇ、Ｊ．−Ｍ．Ｌｅｈｎ、Ｅ．Ｗｅｇｅｌｉｕｓ、Ｋ．Ｒｉｓｓａｎｅｎ、Ｇ．Ｂａｕｍ、Ｄ．Ｆｅｎｓｋｅ、Ｇ．Ｖａｕｇｈａｎ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ６（２０００）４１３２−４１３９；Ｒ．−Ａ．Ｆａｌｌａｈｐｏｕｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００ １６６５−１６６７；Ｂ．Ｇ．Ｓｚｃｚｅｐａｎｋｉｅｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４９（２００６）３５６３−３５８０と同様に製造される。）を、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンで処理して、構造１１の化合物を形成することにより製造してもよい。構造１１の化合物は、酸化そしてエステル化され、構造１２のピコリン酸（Ｒは、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ．−ブチル等を表す。）となる。購入可能な構造１４の化合物の酸化、続くエステル化もまた、構造１２の化合物へのアクセスを与える。次いで、構造１２の化合物は、適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサン（Ｆ．Ｋｅｒｉｎｓ、Ｄ．Ｆ．Ｏ’Ｓｈｅａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６７（２００２）４９６８−４９７１に従って製造。）を用いたＳｕｚｕｋｉクロスカップリング条件に付され、水素化され、そしてけん化されるか、又は、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件下（文献：例えば、Ｈ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ、Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ４７（１９８２）４１６１−４１６５）において適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬で処理された後、けん化され、所望の構造１３の化合物を与える。
Ｒ１がメチル、エチル又はメトキシを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がＣ１−４−アルコキシを表す構造２の化合物（構造１７）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
Figure 0005435745
構造１０の化合物を、塩基、好ましくは当該アルコールのナトリウム又はカリウム塩の存在下、０と８０℃の間の温度にて、適宜なアルコールで処理して（文献：例えば、Ｃ．Ｂｕｒｓｔｅｉｎ、Ｃ．Ｗ．Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｆ．Ｇｌｏｒｉｕｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６１（２００５）、６２０７−６２１７；Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ、Ｍ．Ａ．Ｗｉｃｋｉ、Ｖ．Ｓｎｉｅｃｋｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ６９（２００４）、７８１６−７８２１）構造１５の化合物を与える。構造１５の化合物の、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンとのＳｕｚｕｋｉ反応により、構造１６の化合物が得られ、この化合物は、次いで、例えば、アセトン中のＫＭｎＯ４を用いて酸化することができ、所望の構造１７の化合物を与える。
Ｒ１がＣ２−５−アルキルを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がメチル又はエチルを表す構造２の化合物（構造２２）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
Figure 0005435745
すなわち、構造１８の化合物（購入可能であるか、又は、文献、例えば、Ｊ．Ｐ．Ｓｉｍｅｏｎｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ １２（２００２）、３３２９−３３３２；Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓ、Ｎ．Ｂ．Ｍａｎｔｌｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ５０（１９８５）、４４１０−４４１１の手順に従って製造される。）を、メタノール、水及びＨ２ＳＯ４の混合物中で、高温にて、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８で処理して（Ｍｉｎｉｓｃｉ反応、文献：例えば、Ｒ．Ｂ．Ｋａｔｚ、Ｊ．Ｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｂ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９（１９８９）３１７−３２５；Ｍ．Ａ．Ａ．Ｂｉｙｏｕｋｉ、Ｒ．Ａ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｊ．Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｊ．Ｐ．Ｌｅａｄｅｒ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８（１９９８）３８１７−３８２５）、構造１９の化合物を生成させる。この化合物は、例えば、アセトン中ＫＭｎＯ４を用いて、構造２０の化合物に酸化することができる。Ｈ２ＳＯ４又はＨＣｌ等の酸の存在下で、構造２０の化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコールで処理することにより、対応する構造２１の化合物（Ｒは、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルを表す。）を製造することができる。次いで、構造２１の化合物を、適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサンを用いたＳｕｚｕｋｉクロスカップリング条件に付し、水素化し、そしてけん化するか、又は、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件下で適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬で処理した後、けん化することにより、所望の構造２２の化合物が得られる。
Ｒ１がＣ１−４−アルコキシを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がメチル又はエチルを表す構造２の化合物（構造２６）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
Figure 0005435745
すなわち、構造２３の化合物（例えば、Ｂ．Ｇ．Ｓｚｃｚｅｐａｎｋｉｅｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４９（２００６）３５６３−３５８０；Ｍ．Ｉｎｏｕｙｅ、Ｍ．Ｗａｋｉ、Ｈ．Ａｂｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． １２６（２００４）、２０２２−２０２７に記載された文献の手順に従って製造する。）を、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンと反応させることにより、構造２４の化合物が得られる。例えば、アセトン中ＫＭｎＯ４を用いた構造２４の化合物の酸化、続くエステル化により、構造２５の化合物（Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ．ブチル等）が得られる。次いで、構造２５の化合物を、再び、適宜な２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンを用いたＳｕｚｕｋｉクロスカップリング条件に付し、水素化し、そしてけん化するか、又は、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件下でメチル−又はエチル−Ｚｎ−試薬で処理した後、けん化することにより、所望の構造２６の化合物が得られる。
Ｒ１がメチル又はエチルを表し、Ｒ２がＣ３−５−アルキルを表し、そしてＲ３が水素を表す構造２の化合物（構造３１）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
Figure 0005435745
すなわち、構造２７の化合物（購入可能であるか、又は、文献の手順、例えば、Ｐ．Ｐｉｅｒｒａｔ、Ｐ．Ｇｒｏｓ、Ｙ．Ｆｏｒｔ、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００４、２３１９−２３２２と同様に製造してもよい。）を、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンと、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で反応させ、構造２８の化合物を得、それを、酸化し、そしてエステル化して、構造２９の化合物（ＲはＣ１−４−アルキルである。）とする。適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサンとのＳｕｚｕｋｉ反応、水素化及びけん化、又は、適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬とのＮｅｇｉｓｈｉ反応、続く構造３０の化合物のけん化により、構造３１の化合物が得られる。
Ｒ１がメトキシを表し、Ｒ２がＣ３−５−アルキルを表し、そしてＲ３が水素を表す構造２の化合物（構造３２）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
Figure 0005435745
エステル化、Ｓｕｚｕｋｉ反応、水素化、けん化、又はエステル化、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応及びけん化の反応シークエンスを適用することにより、購入可能な構造３２の化合物を、構造３３の化合物に変換してもよい。構造３２の化合物は、例えば、４，５−ジクロロ−ピコリン酸を、酸の存在下で水と反応させて（文献：例えば、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．；２７（１８８３）、２９３）、４−クロロ−５−ヒドロキシ−ピコリン酸を得ることにより製造してもよい。次いで、この化合物を、文献（Ｔ．Ｖｅｒｍｏｎｄｅｎ；Ｄ．Ｂｒａｎｏｗｓｋａ；Ａ．Ｔ．Ｍ．Ｍａｒｃｅｌｉｓ；Ｅ．Ｊ．Ｒ．Ｓｕｄｈｏｌｔｅｒ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３）、５０３９−５０４５）の手順と同様にアルキル化して、４−クロロ−５−メトキシピコリン酸 メチルエステルを得てもよく、この化合物を酸性又は塩基性条件下で加水分解することにより、所望の構造３２の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
実施例
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。
すべての温度は、℃で述べてある。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å（オングストローム）、勾配：５〜９５％のＭｅＣＮの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、ｔＲは、分で示してある（＊を付した保持時間及びＬＣ−ＭＳ＊は、塩基性条件下、すなわち、１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む水中のＭｅＣＮ勾配で溶出するＬＣを意味し、その他の条件は同じであること、を意味する；＊＊を付した保持時間及びＬＣ−ＭＳは、下記の条件下でのＬＣを意味する：カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｃ１８、１．８μＭ、４．６ｘ２０ｍｍ、勾配：５〜９５％のＭｅＣＮの水溶液、１分、０．０４％のＴＦＡを含む、流速：４．５ｍＬ／分；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、シリカゲル ６０ Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む、１０−９５％のＭｅＣＮの水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０×１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のＭｅＯＨ水溶液〜１００％のＭｅＯＨ）精製される。
（ここで、そして本明細書のこれまでの部分において使用する）略語
ａｑ． 水性
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬 メトキシカルボニルスルファモイル
トリエチルアンモニウムヒドロキシド
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン
ＤＰＰＰ １，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＣ フラッシュ・クロマトグラフィー
ｈ 時間
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空条件
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ． 文献
ＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＯＡｃ アセテート
ｏｒｇ． 有機
Ｐｈ フェニル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｐｒｅｐ． 分取用
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和
Ｓ１Ｐ スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＭＥ 第三（ｔｅｒｔ．）−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｔＲ 保持時間
５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（塩酸塩）
ａ） ２，５−ジブロモ−４−ピコリン（９．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９６ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体（８．６３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）と２Ｎ Ｋ２ＣＯ３−水溶液（３６ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７４６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、５−ブロモ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（７．０４ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９８．２２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．４１（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。
ｂ） ５−ブロモ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（７．０４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の、アセトン（２８０ｍＬ）と水（２８０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（２８．８１ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加する。暗色の混合物をｒｔにて３日間攪拌した後、ガラス−フィルターパッド上でろ過する。無色のろ液を蒸発させて、粗性の５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０．９ｇ、カリウム塩として）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１５．９０。
ｃ） 粗製の５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０．９ｇ、約３５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃にて１８ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液の添加により、澄んだ溶液のｐＨを９に調整し、そして混合物をジエチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（８．２０ｇ）を緑色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４３．９１。
ｄ） ５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（４．０３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４３ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサンピリジン錯体（５．３６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、次いで２Ｎ Ｋ２ＣＯ３−水溶液（１６ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて６ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン、ＥＡ、７：３で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、４−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１．３３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２０．０８。
ｅ） ４−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１．３３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を注意深く添加する。スラリーを、２ｂａｒのＨ２下、ｒｔにて１５ｈ攪拌する。触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１．２７ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２．１０。
ｆ） ５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１．２７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の６Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（１１０ｍＬ）中の溶液を６５℃にて４８ｈ攪拌した後、溶媒を真空除去する。残った残渣をＤＣＭ中に懸濁し、そしてろ過する。固形物をさらなるＤＣＭで洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１．０５ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９４．２８；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ０．９０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（塩酸塩）
ａ） ｎ−ＢｕＬｉ（２１．１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）のＴＨＦ中の溶液を−７８℃に冷却した後、２，６−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液を、２０ｍｉｎに渡って滴下する。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いでヨードメタン（４．７９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０ｍｉｎ攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて、−７８℃にてクェンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２．３４ｇ）を、位置異性体、２，６−ジクロロ−３−メチル−ピリジンを含む無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６１．９７。
ｂ） ２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２．３４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体（１．７５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（２７ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて３ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製する。このように得られた生成物をＥＡに溶解し、５％クエン酸水溶液で繰り返し洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、６−クロロ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２４ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５４．０３。
ｃ） ６−クロロ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の、水（５０ｍＬ）とアセトン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（６．５３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加する。暗色の混合物が温かくなり（４０℃）、そしてｒｔにて３ｈ攪拌した後、焼結ガラスフィルター上でろ過する。無色のろ液の溶媒を蒸発させて、粗性の６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸カリウム塩（３．２ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１７１．９９。この物質をエタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁し、そして、澄んだ溶液が形成されるまで、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃に１８ｈ加熱する。混合物を、ｐＨが９に達するまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く希釈する。混合物をＥＡで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、３：２で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、エチル ６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２００．０４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
ｄ） エチル６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリス−（２−メチル−プロペニル）−シクロトリボロキサンピリジン錯体（８１４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（３２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１２ｍＬ）水溶液を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて６ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、４−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１７６ｍｇ）を黄色の油状物として得る；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。
ｅ） ４−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。混合物を、１ｂａｒのＨ２下、５０℃にて１５ｈ攪拌する。触媒をセライト上でろ去し、そしてろ液の溶媒を蒸発させて、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１７４ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２．４８。
ｆ） ６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の６Ｎ ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残った残渣をＨＶ下で乾燥して、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩を緑色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．０９。
６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ） メチル ６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラートを、エチル ６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラートと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８６．２５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
ｂ） メチル ６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を１−エチル−プロピル亜鉛ブロミドで処理し、そして６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸について記載したようにけん化し、表題化合物（２２０ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．２９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．６９−１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（塩酸塩）
ａ） ４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（５．７０ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）を添加する。混合物を加熱還流した後、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（７．３３ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）の水（５３ｍＬ）中の溶液を、注意深く添加する。混合物を還流下２ｈ攪拌した後、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（２ｘ７．３３ｇ）を、飽和水溶液としてさらに２回添加する。攪拌を還流下で３ｈ続ける。メタノールを減圧下で除去し、そして残った溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、３：７で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、（４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．３１ｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０１．９６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、４．７２（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）。
ｂ） （４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．３１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（２．６１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４０℃にて２ｈ攪拌した後、焼結ガラス漏斗上でろ過する。ろ液を蒸発乾固させ、そして残った固体を水で洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 カリウム塩（１．９１ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１７．８９。
ｃ） ４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸カリウム塩（２５３ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を滴下する。混合物を７０℃に１６ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で注意深く希釈する。混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、３：２を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステル（１０５ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４４．２２。
ｄ） ４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩を、４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 エチルエステルを出発物質として、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の製造について工程ｄ）〜ｆ）に記載した手順に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９４．０８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．０１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ ｂｒ、〜１Ｈ）。
６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（塩酸塩）
ａ） ６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の攪拌溶液に、クロロトリメチルシラン（１５ｍＬ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残った残渣を真空乾燥して、６−クロロ−４−メトキシ−２−カルボン酸 エチルエステル（５．９５ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１５．９７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
ｂ） 表題化合物を、６−クロロ−４−メトキシ−２−カルボン酸 エチルエステルから、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の製造の工程ｄ）〜ｆ）中の手順に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１０．３１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
ａ） ６−クロロ−４−メトキシ−２−カルボン酸 メチルエステル（１．８９ｇ）を、６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸（２．００ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、６−クロロ−４−メトキシ−２−カルボン酸 エチルエステルと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０２．２３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
ｂ） ６−クロロ−４−メトキシ−２−カルボン酸 メチルエステル（２．６３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１０９ｍｇ、１３３μｍｏｌ）を添加する。この混合物に、１−エチル−プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を５０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を７６℃にて１５ｈ攪拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタンで中のＥＡ勾配で溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル（４５０ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３８．３４。
ｃ） ６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 メチルエステル（４５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の２５％ ａｑ．ＨＣｌ中の溶液を、６５℃にて１８ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（５９２ｍｇ）を塩酸塩として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２４．３２。
Ｎ−ヒドロキシ−５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
ａ） ５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 イソプロピルエステル（６５５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、対応するエチルエステルと同様に製造。）の、メタノール中７Ｎ ＮＨ３（４０ｍＬ）中の溶液を、封止したバイアル中で７５℃にて７２ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣を再びメタノール中７Ｎ ＮＨ３中に溶解する。得られる溶液を再び７５℃にて２４ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド（５３５ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９３．０１。この物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（１．０８ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、トリフルオロ酢酸無水物（１．７５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌する。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ５０ｍＬ）と塩水（ｂｒｉｎｅ）（５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡ勾配で溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１０６ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１７５．０３。
ｂ） ５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１０６ｍｇ、６０８μｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１２３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミン塩酸塩（６３ｍｇ、９１３μｍｏｌ）を添加する。混合物を７５℃にて１８ｈ攪拌した後、濃縮する。残渣をａｑ．ＮａＨＣＯ３（ｐＨ７−８）に溶解し、そしてＤＣＭ（６ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（１５５ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．０１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
表題化合物を、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドから、文献の手順（Ａ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ、Ｇ．Ｋａｕｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５（１９９９）１３２６５−１３２６８）に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）。
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
表題化合物を、購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
表題化合物を、購入可能な２−ヒドロキシ−３−メトキシ−トルエンから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリル
表題化合物を、購入可能な３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ３．９８（ｓ、３Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）。
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリル
表題化合物を、購入可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）。
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
表題化合物を、購入可能な４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルから、文献の手順（例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、８９９−９０５）に従って製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ７．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、購入可能な２−エチル−６−メチル−フェノールから、文献の手順（Ｇ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ａ．Ｌａｔｒｏｆａ、Ｍ．Ｆｒａｎｃｏ、Ｃ．Ａｌｔｏｍａｒｅ、Ｅ．Ｓａｎｎａ、Ｍ．Ｕｓａｌａ、Ｇ．Ｂｉｇｇｉｏ、Ｇ．Ｌｉｓｏ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４１（１９９８）１８４６−１８５４；Ａ．Ｋ．Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ、Ｇ．Ｋａｕｒ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５５（１９９９）１３２６５−１３２６８；Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、８９９−９０５）に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ９．２５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアミジン
表題化合物を、購入可能な２−メチル−６−プロピル−フェノールから、文献の手順（例えば、Ｂ．Ｒｏｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献。）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０９．４３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。
３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（例えば、Ｂ．Ｒｏｔｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献。）と同様に製造する；３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０１．００；１Ｈ ＮＭＲ δ２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、４Ｈ）、５．９８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１ Ｈ）；３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン：１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．７２（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、９．４８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
ａ） ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ｒａｃ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（４．４９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（１３．４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を氷浴を用いて冷却した後、ＤＥＡＤ（８．８７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、トルエン中の４０％溶液を２３．４ｍＬ。）を滴下する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、溶媒を真空除去し、そして残渣を、ヘプタン：ＥＡ、９９：１〜９２：８で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（７．２０ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出されず。
ｂ） カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（６．１８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（５．７４ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液に、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（７．２０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物を７２ｈ還流した後、溶媒を真空除去する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、５μｍ、０．５％ ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ３を含む２−９５％アセトニトリル水溶液）、表題化合物（４．８５ｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２９５．０６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）。
（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
表題化合物を、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールを用いて、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２９５．０１。
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルと（Ｒ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールから、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．２３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８４（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．４５（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）。
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−α，β−イソプロピリデングリセロールから、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様にして、無色の油状物（１．３９ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．９６。
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン
表題化合物を、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−α，β−イソプロピリデングリセロールから、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様にして、ベージュ色の油状物（１．１６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアミジン
表題化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾニトリルとＬ−α，β−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．１７；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）。
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
表題化合物を、４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリルとＬ−α，β−イソプロピリデングリセロールから、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、ベージュ色の油状物（２．４６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．９７。
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル
ａ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（５．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（９．０６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−グリシドール（２．２９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中ＤＥＡＤ（１５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１８ｈ攪拌しつつ、ｒｔに加熱する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（５．８５ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋４２］＋＝２５９．０８。
ｂ） 上記のエポキシドをメタノール中７Ｎ ＮＨ３（２５０ｍＬ）に溶解し、そして溶液を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３５．１１。
Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ） （Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、グリコール酸（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（６．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、８％のメタノールを含むＤＣＭを用いたＣＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド（７．０３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２９３．１０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、 ２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
ｂ） 上記のニトリルを、文献の手順（例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、８９９−９０５）に従って、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３２６．１３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１．１７（ｔ、Ｊ ７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、５．５８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
表題化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３１２．２５。
Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（５．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ３（９．０６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−グリシドール（２．２９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中のＤＥＡＤ（１５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１８ｈ攪拌しつつ、ｒｔに温める。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（５．８５ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋４２］＋＝２５９．０８。
ｂ） 上記のエポキシドをメタノール中７Ｎ ＮＨ３（２５０ｍＬ）に溶解し、そして溶液を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３５．１１。
ｃ） （Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、グリコール酸（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ塩酸塩（６．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、８％のメタノールを含むＤＣＭを用いたＣＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド（７．０３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２９３．１０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
ｄ） 上記のニトリルを、文献の手順（例えば、Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ａ．Ｃ．Ｊｏｕｓｓｅｆ、Ｈ．Ｇａｌｌａｒｄｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００３、８９９−９０５）に従って表題化合物に変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３２６．１３；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１．１７（ｔ、Ｊ ７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、５．５８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
（Ｓ）−Ｎ−（３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
表題化合物を、３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルから、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、ベージュ色のワックス（１．１ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．９４。
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
表題化合物を、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルから、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、赤みがかった油状物（１．３ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．９８。
４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（４８０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）と（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イル）−メタノール（４７８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４℃に冷却した後、ＤＥＡＤ（１．９４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、トルエン中の４０％溶液を２．０５ｍＬ。）を添加する。攪拌を４℃にて１５ｍｉｎ、次いでｒｔにて１ｈ続ける。溶媒を真空除去し、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル（２４０ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝３３０．９７。この物質（２４０ｍｇ、８２９μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（８６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて５ｈ攪拌した後、ＥＡで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（２８０ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝３２３．０１。
３−エチル−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸
ａ） Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）の水（２５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、２−エチル−６−メチルアニリン（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を氷（１５０ｇ）で処理した後、ＮａＮＯ２（１０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の、水（１５０ｍＬ）と氷（５０ｇ）中の溶液を滴下する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌する。５０％ ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１８ｈ続ける。混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−エチル−６−メチル−フェノール（８．６ｇ）を暗赤色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ｂ） ２−エチル−６−メチル−フェノール（８．４０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンテトラアミン（１２．９７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の、酢酸（６０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）中の溶液を、１１５℃に加熱する。水を１１７℃にて留去し、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で集める。次いで、水分離器を還流コンデンサに置き換え、そして混合物を３ｈ還流する。混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させる。残った固体をＥＡに溶解し、そしてヘプタンで処理して、結晶化を開始する。固形物を集め、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３．１３ｇ）を無色の結晶性粉末として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ｃ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４２．１ｇ、３０５ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（２６．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を６０℃にて１８ｈ攪拌する。混合物を水（１５０ｍＬ）とＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈する。有機抽出物を分離し、そして水相を、ＥＡ（１００ｍＬ）でもう一度抽出する。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（２７．２ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）。
ｄ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５００ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（２０．２ｇ、１２７．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物が温かくなる（４５℃）。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、ガラスフィルター上でろ過する。澄んだ、無色のろ液を濃縮し、水で希釈し、そして２Ｎ ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、次いでＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（１９．２ｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１．１３−１．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、１２．６６（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
ｅ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４ｈ還流した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をさらに添加する。還流をさらに２４ｈ続け、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をさらに添加する。混合物を、ｒｔにて２４ｈ、再び還流した後、ｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸 ｔｅｒｔ．ブチルエステル（９．０２ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ。
ｆ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸 ｔｅｒｔ．ブチルエステル（９．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）とエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。スラリーを、１ｂａｒのＨ２下、ｒｔにて２４ｈ攪拌する。触媒をろ過により除き、ろ液を濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）とエタノール（５０ｍＬ）に再び溶解し、そして再びＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理する。スラリーを、１ｂａｒのＨ２下、ｒｔにて２４ｈ攪拌する。触媒を再びろ過により除き、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸 ｔｅｒｔ．ブチルエステル（７．１３ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。
ｇ） ３−エチル−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９４ｇ）を、上記の３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸 ｔｅｒｔ． ブチルエステル（６．５３ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドについて記載した手順に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
ｈ） ３−エチル−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加する。混合物をｒｔに温め、そして２ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、アセトニトリル／水（６ｍＬ）に溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、表題化合物（２．２０ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１８。
４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−安息香酸 ヒドラジド
表題化合物を、下記のように、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸 ヒドラジドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２７１．１９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ２．３０（ｓ、６Ｈ）、３．８６（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、７．３０−７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．５８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸 ヒドラジド
ａ） ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３４．９ｇ、０．２１３ｍｏｌ、２−エチル−６−メチル−フェノールから、３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンについて引用した文献に従って製造。）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８．７ｇ、０．４２５ｍｏｌ）と臭化ベンジル（３６．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、そして濃縮して、粗製の４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（４５ｇ）をオレンジ色の油状物として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。
ｂ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３２ｇ、０．５１９ｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（３６４ｇ、５．１９ｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ．−ブタノール（１５００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４二水和物（２４９ｇ、２．０８ｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）中の溶液を添加する。この混合物に、ＮａＣｌＯ２（１８７．８ｇ、２．０８ｍｏｌ）を分割して添加する。反応混合物の温度を３０℃未満に保ち、そしてガスの発生を観察する。添加完了後すぐに、オレンジ色の二相混合物を３ｈよく攪拌した後、ＴＢＭＥ（１５００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、そして２０％ＮａＨＳ水溶液（１５００ｍＬ）水（５００ｍＬ）で洗浄する。次いで、有機相を０．５Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１０００ｍＬ）で３回抽出し、水相を２５％ ａｑ．ＨＣｌ（５００ｍＬ）で酸性化し、そしてＴＢＭＥ（１０００ｍＬ）で２回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、そして蒸発乾固して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸を得る；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）。
ｃ） ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸を、４−アリルオキシ−３，５−ジメチル−安息香酸 ヒドラジドの製造の工程ｃ）に従って、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジドに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２８５．４４。
３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ） ４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（７．５２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を２０ｍｉｎに渡って添加する。添加完了後すぐに氷浴を外し、そして反応液をｒｔにてさらに１ｈ攪拌する。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上ので精製して、３，５−ジメチル−４−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−安息香酸 メチルエステル（１１．８ｇ）を無色の細かい針状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ。
ｂ） 上記のトリフレート（１１．８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５５ｍＬ）中の攪拌溶液に、順番にトリエチルアミン（７．６ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ．−ブチル（４８．４ｇ、３７８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（７７９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４２４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、窒素下添加する。混合物を１１５℃にて１８ｈ攪拌した後、ＤＰＰＰ（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を１１５℃にて４ｈ続けた後、混合物をｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ａｑ．ＨＣｌ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。残渣を、ヘプタン：ＥＡ、４：１で溶出する、シリカゲル上のＦＣで精製して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（１１．２１ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ。
ｃ） ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（１１．２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の、エタノール（５０ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。混合物を、ｒｔにて１６ｈ、２．５ｂａｒのＨ２下で攪拌する。触媒をろ去し、そしてろ液を濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（１０．８ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ。
ｄ） ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸 メチルエステル（１０．８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の、エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液（５０ｍＬ）を０℃にて添加する。濁った混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて４ｈ攪拌する。混合物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。固体残渣をジエチルエーテル／ヘプタンに懸濁し、ｒｔにて攪拌し、そしてろ過する。ジエチルエーテル／ヘプタンへの懸濁手順を繰り返す。固形物を集め、そしてＨＶ下で乾燥して、４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸（５．０９ｇ）を白色の結晶粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２７９．１４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．９４−３．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
ｅ） ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−３，５−ジメチル−安息香酸（８．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ＨＯＢｔ（４．２７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ塩酸塩（６．３４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加する。Ｒｔにて１ｈ攪拌した後、２５％ ａｑ．ａｍｍｏｎｉａ（１６．１ｍＬ）を添加する。攪拌を３０ｍｉｎ続けた後、イソプロパノールを減圧下で蒸発させる。残った溶液を酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で希釈し、約０．５ＮのＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で３回、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ）を、灰白色の固体として得る。
ｆ） ３−（４−カルバモイル−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．００ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．６６ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロ無水酢酸（６．０６ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、反応温度を１５℃未満に保つ。澄んだ黄色の溶液をｒｔにて１ｈ攪拌した後、水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、そして濃縮する。粗生成物を、メタノールからの再結晶により精製して、３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２ｇ）を白色の固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．３３−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）。
ｇ） ３−（４−シアノ−２，６−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．６５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の、メタノール（４０ｍＬ）中の溶液を、２ｈ還流した後、溶媒を真空除去する。残渣を酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中に取り、そして水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、そして乾燥して、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を白色の固体として得る。
３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルと同様に製造する；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）。
３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
ａ） ５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２４６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（５８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した後、３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を０℃にて１ｈ続ける。水の添加により反応をクェンチし、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製のヒドロキシ−アミジンエステル中間体を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２７。この物質をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、そして混合物を８０℃にて１５ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．３４。
ｂ） 上記のｔｅｒｔ．ブチルエステル（４３７ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ａｑ．ＨＣｌに溶解し、そして混合物を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残った残渣をＥＡで洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題化合物（３７１ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２１；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）： δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３７−２．４３（ｍ、５Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。
実施例１
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した後、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセト−アミド（１７０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌を０℃にて１ｈ続ける。水の添加により反応をクェンチする。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液で希釈し、そしてＥＡ、及びＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製のヒドロキシ−アミジンエステル中間体を得る。この物質をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、そして混合物を８０℃にて２４ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、メタノール中１０％７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭを用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（２１ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）。
実施例２
２−エチル−４−［５−（４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノール
４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（４８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８１０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１１５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した後、３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（４２９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を０℃にて１ｈ続ける。水の添加により反応をクェンチし、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製のヒドロキシ−アミジンエステル中間体を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．１６。この物質をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、そして混合物を８０℃にて１５ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、表題化合物（１１２ｍｇ）を薄紫色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１７。
実施例３
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
２−エチル−４−［５−（４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノール（４１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（３ｍＬ）と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（６６ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６５℃にて１６ｈ攪拌した後、（Ｓ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（６６ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）をさらに添加する。攪拌を６５℃にて２４ｈ続ける。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＤＣＭ：メタノール、９：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣ上で精製し、表題化合物（１６ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１７。
実施例４
（Ｓ）−１−アミノ−３−｛２−エチル−４−［５−（４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール
ａ） ２−エチル−４−［５−（４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノール（７９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−（＋）−グリシドール（２５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（８８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を攪拌し、そして０℃に冷却した後、ＤＥＡＤ（５８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、トルエン中の４０％溶液として。）を添加する。混合物をｒｔに温め、そして攪拌を４ｈ続ける。（Ｒ）−（＋）−グリシドール（８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（１９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を４ｈ続けた後、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣ上で精製し、２−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−イソブチル−６−メチル−ピリジン（４６ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１９。
ｂ） 上記のエポキシド（４６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をメタノール中７Ｎ ＮＨ３（１０ｍＬ）に溶解し、そして混合物を４５℃にて１６ｈ、封止した容器内で攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、メタノール中６％の７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製して、表題化合物（３８ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２４。
実施例５
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
（Ｓ）−１−アミノ−３−｛２−エチル−４−［５−（４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（３６ｍｇ、８６μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、１０３μｍｏｌ）及びグリコール酸（８ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ ＨＣｌ（２０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３−水溶液で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、１１％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製し、表題化合物（３６ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．２１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．４２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。３．４８−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）。
実施例６
４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノール
表題化合物を、６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例２と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）。
実施例７〜１０
Figure 0005435745
下記の実施例を、４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノールを出発物質として、前記実施例と同様に製造する。
Figure 0005435745
実施例１０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１４−４．２３（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）。
実施例１１
２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノール
表題化合物を、６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例２と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）。
実施例１２〜１７
Figure 0005435745
下記の実施例を、２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノールを出発物質として、前記実施例と同様に製造する。
Figure 0005435745
実施例１７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
実施例１８
４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２，６−ジメチル−フェノール
ａ） ６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（２７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−安息香酸ヒドラジド（３２７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５５ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＢＯＰ（８５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、反応液をジエチルエーテルで希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、次いで１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製のヒドラジド中間体を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２３。この物質（１．１３ｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）及びピリジン（１ｍＬ）に溶解し、そして混合物を０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をｒｔに温め、そして攪拌を１６ｈ続ける。３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の添加により反応をクェンチする。混合物を、１Ｎ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で２回、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−［５−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン（４１４ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２１。
ｂ） 上記のベンジルエーテル（４１４ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）に溶解した後、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。スラリーを、１ｂａｒのＨ２下、ｒｔにて７２ｈ水素化する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（３０８ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７＊ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．３０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．０１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１９−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）。
実施例１９〜２４
Figure 0005435745
下記の実施例を、実施例１８を出発物質として、前記実施例と同様に製造する。
Figure 0005435745
実施例２０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．１９−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．９７（ｍ、５Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）。
実施例２５
２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール
表題化合物を、６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジドを出発物質として、実施例１８と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．３３。
実施例２６〜３１
Figure 0005435745
下記の実施例を、実施例２５を出発物質として、前記実施例と同様に製造する。
Figure 0005435745
実施例３１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．０１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
実施例３２
２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノール
表題化合物を、５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸と３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを出発物質として、実施例２と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．１２。
実施例３３〜３６
Figure 0005435745
下記の実施例を、実施例３２を出発物質として、前記実施例と同様に製造する。
Figure 0005435745
実施例３３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ、３Ｈ）、３．８１−３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、３．７４−３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例３７
３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸（４０ｍｇ、８９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、２６８μｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＰｙＢＯＰ（５１ｍｇ、９８μｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌した後、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を５８μＬ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１：４を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３８
３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド
表題化合物を、エタノールアミンを用いて、実施例３７と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例３９
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオンアミド
ａ） ［２−（３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸とカップリングすることにより、実施例３７と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．３３。
ｂ） 上記のｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル保護アミン（４４ｍｇ、８０μｍｏｌ）の、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１８ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物を、メタノール中の４％７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２１。
実施例４０
３−（３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸
ａ） ３−（３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−アミノ−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸とカップリングすることにより、実施例３７と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．３３。
ｂ） 上記のｔｅｒｔ．ブチルエステル（４０ｍｇ、７５μｍｏｌ）の、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１８ｈ攪拌した後、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、メタノール、９：１を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（２３ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．３０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．４３−２．５１（ｍ、５Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．６１（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。
実施例４１
２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノール
表題化合物を、５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸と４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸ヒドラジドを出発物質として、実施例１８と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１８。
実施例４２〜４４
Figure 0005435745
下記の実施例を、実施例４１を出発物質として、前記実施例と同様に製造する。
Figure 0005435745
実施例４２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．１５−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。
実施例４５
２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノール
表題化合物（３０ｍｇ）を、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、４３５μｍｏｌ）と３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（８５ｍｇ、４３５μｍｏｌ）から、実施例２と同様にして、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２８。
実施例４６
（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
表題化合物（３２ｍｇ）を、実施例４５（３０ｍｇ、８５μｍｏｌ）から、実施例３と同様にして、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．４９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．８０−３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）。
実施例４７
２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エタノール
実施例３２の化合物（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（１０ｍＬ）と３Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモ−エタノール（１．４２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて２４ｈ攪拌した後、２−ブロモ−エタノール（１７６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を６０℃にて６ｈ続ける。混合物をＥＡで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１〜３：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、表題化合物（９００ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０９。
実施例４８
２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチルアミン
ａ） 実施例４７の化合物（９００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３２２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した後、メタンスルフォニルクロリド（３１３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて９０ｍｉｎ攪拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、メタンスルホン酸 ２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチルエステル（１．１０ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．０２。
ｂ） 上記のメタンスルホン酸エステル（３１８ｍｇ、６７１μｍｏｌ）の、メタノール中７Ｎ ＮＨ３（１０ｍＬ）中の溶液を、封止したバイアル中で、６０℃にて２７ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ＤＣＭ：メタノール、９：１を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（２２０ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．０８。
実施例４９
１−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−アゼチジン−３−カルボン酸
メタンスルホン酸 ２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチルエステル（３００ｍｇ、６３３μｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボン酸 メチルエステル（２１８ｍｇ、１．８４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）中の溶液を、封止したバイアル中で、８０℃にて９６ｈ攪拌する。混合物をｒｔに冷却し、３Ｍ ａｑ．ＮａＯＨで希釈し、そして再びｒｔにて１ｈ攪拌する。ａｑ．ＨＣｌの添加により混合物を酸性化し、次いでＥＡ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（１７０ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．９７（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。
実施例５０
３−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチルアミノ）−プロピオン酸
β−アラニンエチルエステル塩酸塩（８８ｍｇ、５７０μｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液を、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥイオン交換上でろ過する。実施例４８のメタンスルホン酸エステル中間体（９０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）とトリエチルアミン（７７ｍｇ、７６０μｍｏｌ）を、ろ液に添加し、そして混合物を、封止したバイアル中で、８０℃にて１８ｈ攪拌する。混合物をｒｔに冷却し、そして溶媒を蒸発させる。粗製の３−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチルアミノ）−プロピオン酸 エチルエステルを、エタノール（２ｍＬ）及び１Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして混合物をｒｔにて３ｈ攪拌する。１Ｎ ａｑ．ＨＣｌの添加により混合物を中和し、溶媒を真空除去し、そして残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（２４ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．７９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１５（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）。
実施例５１
Ｎ−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
実施例４８の化合物（５０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（２７ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）及びグリコール酸（１１ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（３２ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．０８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）： δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例５２
Ｎ−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−２−メチルアミノ−アセタミド
実施例４８の化合物（５０ｍｇ、１２７μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（２７ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５ｍｇ、１９０μｍｏｌ）とＢＯＣ−サルコシン（２６ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、濃縮する。残渣を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、そして混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌し、濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、表題化合物（２３ｍｇ）を赤みがかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．０５。
実施例５３
エタンスルホン酸（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−アミド
実施例４８のメタンスルホン酸エステル中間体（２５ｍｇ、５３μｍｏｌ）とエタンスルホンアミド カリウム塩（１６ｍｇ、１０６μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、６０℃にて１８ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、表題化合物（５ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１４。
実施例５４
Ｎ−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スルファミン酸アミド
実施例４８の化合物（１００ｍｇ、２５３μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、３０４μｍｏｌ）の、アセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（４０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４７ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．１７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例５５
２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，３−ジオール
実施例３２の化合物（１００ｍｇ、２８５μｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５６ｍｇ、４２７μｍｏｌ）、次いでクロロマロン酸ジメチル（５７ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を添加する。混合物を６５℃にて１８ｈ攪拌する。混合物をＥＡで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物を濃縮し、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−マロン酸ジメチルエステル（９５ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．０１。この物質（９５ｍｇ、１９７μｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を６０℃にて１ｈ攪拌した後、水で反応をクェンチする。混合物をＥＡで２回抽出し、そして合わせた抽出物を濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（４４ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．０１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−４．０５（ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例５６
２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシメチル｝−プロパン−１，３−ジオール
２−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−５−イソブチル−４−メチル−ピリジン（２００ｍｇ）を、４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−５−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（２８１ｍｇ、８７１μｍｏｌ）と５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２００ｍｇ、８７１μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１と同様にして、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２０。この物質（２００ｍｇ、４１７μｍｏｌ）を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、そして混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１：１を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣ上で精製し、表題化合物を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．０５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。
実施例５７
（Ｓ）−１−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール
ａ） 実施例３２の化合物（３１５ｍｇ、８９６μｍｏｌ）の、イソプロパノール（１０ｍＬ）と３Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（２４９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（２４９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌をｒｔにて２４ｈ続ける。混合物をＥＡで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物を濃縮し、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、２−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−５−イソブチル−４−メチル−ピリジン（２３３ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．０９。
ｂ） 上記のエポキシド中間体（２０ｍｇ、４９μｍｏｌ）の、４１％メチルアミン水溶液（２ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、表題化合物（６ｍｇ）を赤みがかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．０７。
実施例５８
１−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール
実施例５７のエポキシド中間体（工程ａ、２５ｍｇ、６１μｍｏｌ）とエタノールアミン（１９ｍｇ、１８μｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）中の溶液を、６０℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（９ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．１２。
実施例５９
エタンスルホン酸（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
実施例５７のエポキシド中間体（工程ａ、２５ｍｇ、６１μｍｏｌ）とエタンスルホンアミド カリウム塩（２７ｍｇ、１８４μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、６０℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．１２。
実施例６０
３−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸 メチルエステル
実施例５７のエポキシド中間体（工程ａ、１５０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（１１３ｍｇ、７３６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９３ｍｇ、９２０μｍｏｌ）の、メタノール（５ｍＬ）中の溶液を、６０℃にて２０ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物を、ＤＣＭ：メタノール、１０：１を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（５３ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．１８。
実施例６１
３−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸
実施例６０の化合物（５３ｍｇ、１０１μｍｏｌ）の、エタノール（１ｍＬ）と１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１８ｈ攪拌する。エタノールを蒸発させ、１Ｎ ａｑ．ＨＣｌの添加により、残った溶液を中和し、そして混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで分離して、表題化合物（２３ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．０８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９３（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．６１（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。
実施例６２
（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール
６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（６７ｍｇ、３２３μｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（１３０ｍｇ、４２０μｍｏｌ）と、実施例１に記載のようにカップリングし、環化することにより、２−｛（Ｒ）−３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン（４２ｍｇ）を、製造する。この物質をジオキサン（５ｍＬ）と２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、そして混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌する。混合物を濃縮し、そして粗生成物を、メタノール中の１０％７Ｎ ＮＨ３を用いてｐｒｅｐ．ＴＬＣ上で精製し、表題化合物（２５ｍｇ）を薄黄色のガラス状物として得る；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．８３（ｍ、４Ｈ）、３．８２−４．００（ｍ、５Ｈ）、４．１３−４．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。
実施例６３
Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド
６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（６７ｍｇ、３２３μｍｏｌ）とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（１３７ｍｇ、４２０μｍｏｌ）を、実施例１に記載のようにカップリングし、そして環化することにより、表題化合物（３５ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、３Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１８−４．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）。
実施例６４〜６８
Figure 0005435745
下記の実施例を、６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と適宜な４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンを出発物質として、実施例６２と同様に製造する。
Figure 0005435745
実施例６４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．８７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．０９（ｔ ｂｒ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。
実施例６９〜７２
Figure 0005435745
下記の実施例を、６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸と適宜な２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを出発物質として、実施例６２と同様に製造する。
Figure 0005435745
実施例６９
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７８（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．９２（ｓ ｂｒ、１Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１９−４．２４（ｍ、３Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。
実施例７３
４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチル−６−プロピル−フェノール
表題化合物（３ｍｇ）を、６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（６４ｍｇ、２４６μｍｏｌ）と４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアミジン（５４ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を、実施例１に記載のようにカップリングし、そして環化することにより製造する；ＬＣ−ＭＳ＊＊：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．２９。
実施例７４
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［３−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
Ｎ−ヒドロキシ−５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン（４０ｍｇ、１９３μｍｏｌ）を、３−エチル−４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸（６０ｍｇ、１９３μｍｏｌ）と、実施例１に記載のようにカップリングし、そして環化することにより、表題化合物（３２ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．８６。
実施例７５：ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行う。アッセイ条件は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中で室温にて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ ｎｏ． ６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
ＥＣ５０は、最大の特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。実施例２、６、７、８、１１、１４、１５、２１、２２、２８、２９、４５及び６０の化合物のＥＣ５０値は測定しなかった。他のすべての例示化合物のアゴニスト活性（ＥＣ５０値）が測定された。実施例４３の化合物の測定ＥＣ５０値は１０μＭより大きかった。他のすべての例示化合物のＥＣ５０値は、０．２ｎＭ〜７６００ｎＭの範囲内であり、平均値は３４５ｎＭである。式（Ｉ）の幾つかの化合物のアゴニスト活性を表１に示す：
Figure 0005435745
実施例７６：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。
一例として、表２には、式（Ｉ）の幾つかの化合物の、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の６時間後における、正常血圧の雄ウィスターラットでのリンパ球カウントに対する効果を、媒体だけで処理した動物群と比較して示す。経口投与後６時間のリンパ球計数は、例示化合物の７つについて測定され（表２）、そして−３５％〜−７４％の範囲内であり、平均は−６４％である。
Figure 0005435745

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその塩：
    Figure 0005435745
    式中、
    Ａは、
    Figure 0005435745
    （式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表し；
    Ｒ１は、メチル、エチル又はメトキシを表し；Ｒ２は水素を表し；かつＲ３は、Ｃ２−５−アルキル又はＣ１−４−アルコキシを表すか；又は
    Ｒ１は、Ｃ２−５−アルキル又はＣ１−４−アルコキシを表し；Ｒ２は水素を表し；かつＲ３は、メチル又はエチルを表すか；又は
    Ｒ１は、メチル、エチル又はメトキシを表し；Ｒ２はＣ３−５−アルキルを表し；かつＲ３は水素を表し；
    Ｒ４は、水素又はメトキシを表し；
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−３−アルキル又はメトキシを表し；
    Ｒ６は、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル）−Ｃ１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表し；
    Ｒ６１は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、１−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル、２−（Ｃ１−５−アルキルカルボキシ）エチル、２−アミノエチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
    Ｒ６２は、水素又はメチルを表し；
    Ｒ６３は、Ｃ１−３−アルキル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
    Ｒ６４は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、２−アミノエチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
    ｎは、整数の１又は２を表し；そして
    Ｒ７は、水素、メチル又はクロロを表す。
  2. Ａが
    Figure 0005435745
    （式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求
    項１に記載の化合物、又はその塩。
  3. Ａが
    Figure 0005435745
    （式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
  4. Ｒ１がメチル又はメトキシを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がＣ２−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
  5. Ｒ１がＣ２−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシを表し、Ｒ２が水素を表し、そしてＲ３がメチルを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
  6. Ｒ１がメチルを表し、Ｒ２がＣ４−アルキルを表し、そしてＲ３が水素を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
  7. Ｒ４、Ｒ５及びＲ７の少なくとも１つが、水素以外の基を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
  8. Ｒ４がメトキシを表し、そしてＲ５及びＲ７が水素を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
  9. Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−３−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
  10. Ｒ６が、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル）−Ｃ１−２−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸 Ｃ１−５−アルキルエステル）−１−イル］−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−
    ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
  11. Ｒ６が、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
  12. 以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
    ２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    （Ｓ）−３−｛４−［５−（６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｒ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    ３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピオンアミド；及び
    ３−（３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸；
    又はこれらの化合物の塩。
  13. 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
    ２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチルアミン；
    ３−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチルアミノ）−プロピオン酸；
    Ｎ−（２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イ
    ル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    ２−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，３−ジオール；
    （Ｓ）−１−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；
    エタンスルホン酸（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド；
    ３−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸；
    （Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メチル−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド。
    （Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    （Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−プロパン−１，２−ジオール；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−エチル−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    Ｎ−［（Ｓ）−３−（４−｛５−［６−（１−エチル−プロピル）−４−メトキシ−ピリジン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド；及び
    Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［３−（５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
    又はこれらの化合物の塩。
  14. 有効成分として請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、そして薬学的に許容される担体を含む、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防用又は治療用の医薬組成物。
  15. 移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；自己免疫症候群；アトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍
    転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の、請求項１４に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI392671B (zh) * 2006-09-07 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶-４-基衍生物
PL2069335T3 (pl) * 2006-09-08 2013-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirydyn-3-ylu jako środki immunomodulujące
ES2393412T3 (es) * 2006-09-21 2012-12-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores
DK2125797T3 (da) * 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
WO2009024905A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor modulators
AU2008320374A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine derivatives
RU2547098C2 (ru) 2009-07-16 2015-04-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные пиридин-4-ила
BR112012025343A2 (pt) * 2010-04-15 2016-06-28 Merck Patent Gmbh processo para a preparação de hidroquinonas
WO2012098505A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
NZ713080A (en) * 2013-03-15 2020-06-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives
HUE047646T2 (hu) 2015-05-20 2020-05-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Az (S)-3-{4-[5-(2-ciklopentil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi} -propán-1,2-diol vegyület kristályformája

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647809A (en) * 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
ZA917371B (en) 1990-09-20 1992-06-24 Merrell Dow Pharma Calcium uptake inhibitors
DE4429465A1 (de) 1994-08-19 1996-02-22 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde
JP2003034684A (ja) * 2001-06-29 2003-02-07 Biofor Inc 新規な種類の抗真菌剤
WO2003105771A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
DE10237883A1 (de) 2002-08-19 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
WO2004035538A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
CN1859908A (zh) 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
CA2547198A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
WO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006010379A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
JP4318087B2 (ja) * 2004-12-13 2009-08-19 小野薬品工業株式会社 アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
PL1863474T3 (pl) * 2005-03-23 2009-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nowe pochodne tiofenu jako agoniści receptora 1 1-fosforanu sfingozyny
WO2006100635A2 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
BRPI0609515A8 (pt) * 2005-03-23 2017-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2006108103A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
WO2006115188A1 (ja) 2005-04-22 2006-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited ヘテロ環化合物
RU2007147940A (ru) * 2005-06-08 2009-07-20 Новартис АГ (CH) Полициклические оксадиазолы или изоксазолы и их применение в качестве лигандов s1p рецептора
CA2610310A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or isoxazoles and their use as s1p receptor ligands
WO2006135694A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Uii-modulating compounds and their use
CA2612661A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) * 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
ES2335242T3 (es) * 2006-01-24 2010-03-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados novedosos de piridina.
CA2651629A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
TWI392671B (zh) * 2006-09-07 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶-４-基衍生物
TWI408139B (zh) * 2006-09-07 2013-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
PL2069335T3 (pl) * 2006-09-08 2013-05-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirydyn-3-ylu jako środki immunomodulujące
ES2393412T3 (es) * 2006-09-21 2012-12-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de fenilo y su uso como inmunomoduladores
EP2081916A1 (en) * 2006-09-29 2009-07-29 Novartis AG Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive properties
JP2008120794A (ja) 2006-10-16 2008-05-29 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ環化合物を含有する医薬組成物
NZ577111A (en) * 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
DK2125797T3 (da) * 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
WO2009024905A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridine derivatives as s1p1/edg1 receptor modulators
AU2008320374A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine derivatives
WO2009074950A2 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiophene derivatives as agonists of s1p1/edg1
WO2009109907A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine-pyridine derivatives
JP5411877B2 (ja) * 2008-03-06 2014-02-12 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ピリジン化合物
EP2262782B1 (en) * 2008-03-07 2012-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel aminomethyl benzene derivatives
RU2547098C2 (ru) * 2009-07-16 2015-04-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные пиридин-4-ила

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