CN102015695A - 吡啶-2-基衍生物 - Google Patents

吡啶-2-基衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102015695A
CN102015695A CN2009801083600A CN200980108360A CN102015695A CN 102015695 A CN102015695 A CN 102015695A CN 2009801083600 A CN2009801083600 A CN 2009801083600A CN 200980108360 A CN200980108360 A CN 200980108360A CN 102015695 A CN102015695 A CN 102015695A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
ethyl
group
hydroxyl
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801083600A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102015695B (zh
Inventor
马丁·博利
塞利亚·莱斯高普
鲍里斯·马泰斯
克劳斯·米勒
奥利弗·内勒
比特·施泰纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40584746&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102015695(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN102015695A publication Critical patent/CN102015695A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102015695B publication Critical patent/CN102015695B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的吡啶衍生物，
Figure 200980108360.0_AB_0
式(I)其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7如说明书中所述；其制备及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其可发挥作为免疫调节剂的功用。

Description

吡啶-2-基衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物制备中作为活性成份的用途。本发明亦涉及相关方面，其包括制备该化合物的方法、含有式(I)化合物的药物组合物、及其单独或与其它活性化合物或治疗组合作为改善血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。
背景技术
人类免疫系统用来保护人体以对抗可引起感染或疾病的外来微生物及物质。复杂的调节机制可确保免疫应答靶向对抗入侵物质或有机体而并非对抗宿主。于某些情形下，该控制机制未经调节且可产生自身免疫应答。若不控制炎性应答则可造成严重的器官、细胞、组织或关节损伤。使用目前的治疗，通常会抑制整个免疫系统且亦会严重危害身体对感染的反应能力。属于此类的典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或胺甲蝶呤。当在长期治疗中使用可减轻炎症并抑制该免疫应答的肾上腺皮质类固醇时，其可引起副作用。尽管非类固醇类抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而其呈现出相当大的副作用。替代治疗包括使用可激活或阻断细胞因子信号转导的药剂。
具有免疫调节特性、不会危害免疫应答且具有减轻的副作用的口服活性化合物会显著改良目前对非受控炎性疾病的治疗。
在器官移植领域，必须抑制宿主的免疫应答以防止器官排斥反应。即使在器官移植接受者服用免疫抑制药物时，其亦会经历某一排斥反应。排斥反应最常发生在器官移植后的前几周，但移植后数月或甚至数年内亦可出现排斥反应发作。通常使用多达三或四种药物的组合来提供最大程度的保护抑制排斥反应，同时使副作用降至最小。目前用于治疗移植器官排斥反应的标准药物在T-型或B-型白血球激活中会干扰各个细胞内通路。该种药物的实例为干扰细胞因子释放或信号转导的环孢素、达克珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或15-脱氧精胍菌素(一种白细胞分化的抑制剂)。
广谱免疫抑制疗法的有益效果可体现出其效果；然而，该药物产生的全身免疫抑制可降低免疫系统对感染及恶性肿瘤的防御。此外，标准免疫抑制药物通常以高剂量使用且可能造成或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供式(I)的新颖化合物，其为G蛋白偶合受体S1P1/EDG1的激动剂且具有强力且持久免疫调节效果，此效果通过减少循环及浸润T-及B-淋巴细胞的数目而达成，此并不影响其成熟、记忆或扩增。由S1P1/EDG1激动引起的循环T-/B-淋巴细胞的减少(以及可能观察到的涉及S1P1/EDG1激活的内皮细胞层功能的改良)使该种化合物可用于治疗非受控炎性疾病且可用于改良血管功能。
本发明化合物可单独使用或与抑制T-细胞激活的标准药物组合使用以提供一种与标准免疫抑制疗法相比具有降低的感染倾向的新颖免疫调节疗法。此外，本发明化合物可与减少剂量的传统免疫抑制疗法组合使用，以一方面提供有效免疫调节活性，同时另一方面减少与较高剂量标准免疫抑制药物相关的终末器官损伤。与S1P1/EDG1激活有关的经改良内皮细胞层功能的观察结果提供化合物改良血管功能的额外益处。
人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及胺基酸序列已为本领域技术人员所习知且公布于(例如)：Hla，T.及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；WO91/15583(1991年10月17日公开)；WO 99/46277(1999年9月16日公开)中。式(I)化合物的效力及功效可使用GTPγS分析测定EC50值及通过测量口服施用后大鼠体内循环淋巴细胞分别来评价(参见实例)。
i)本发明涉及式(I)的吡啶化合物，
Figure BPA00001216613100031
式(I)
其中
A代表
Figure BPA00001216613100041
其中星号表示连接至式(I)的吡啶基团的键结；
R1代表甲基、乙基或甲氧基；R2代表氢；且R3代表C2-5-烷基或C1-4-烷氧基；或
R1代表C2-5-烷基或C1-4-烷氧基；R2代表氢；且R3代表甲基或乙基；或
R1代表甲基、乙基或甲氧基；R2代表C 3-5-烷基；且R3代表氢；
R4代表氢或甲氧基；
R5代表氢、C1-3-烷基或甲氧基；
R6代表-CH2-(CH2)n-C ONR61R62、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、羟基、羟基-C 2-4-烷氧基、二-(羟基-C1-2-烷基)-C1-2-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)n-NR61R62、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸C 1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸C 1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)n-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)n-NHCOR64或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
R61代表氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、羧基甲基、1-(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧基乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基、2-氨乙基或2-甲氨基-乙基；
R62代表氢或甲基；
R63代表C1-3-烷基、甲氨基、乙氨基或二甲氨基；
R64代表羟基甲基、2-羟基乙基、氨甲基、甲氨基甲基、2-氨乙基或2-甲氨基-乙基；
n代表整数1或2；且
R7代表氢、甲基或氯。
除非另外说明，否则在上文及下文中所用的通用术语在本披露内容内优选具有以下含义：
术语“Cx-y-烷基”(x及y各为整数)指具有x至y个碳原子的饱和直链或具支链烃链。因此，术语C1-5-烷基(单独或与其它基团组合)意指具有1至5个碳原子的饱和具支链或直链基团。C1-5-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正戊基、3-戊基及异戊基。C1-3-烷基的优选实例为甲基及乙基。C2-5-烷基的优选实例为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、3-戊基及异戊基。C2-4-烷基的优选实例为乙基、正丙基、异丙基、正丁基及异丁基。
术语“Cx-y-烷氧基”(x及y各为整数)指烷基-O-基团，其中烷基指具有x至y个碳原子的直链或具支链烃链。例如，C1-4-烷氧基含有1至4个碳原子且包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、及叔丁氧基。C1-4-烷氧基的优选实例为乙氧基、丙氧基、异丙氧基、及异丁氧基。C2-4-烷氧基的优选实例为乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。C1-3-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。
ii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)的吡啶衍生物，其中A代表
Figure BPA00001216613100061
其中星号表示连接至式(I)的吡啶基团的键结。
iii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)的吡啶衍生物，其中A代表
其中星号表示连接至式(I)的吡啶基团的键结。
iv)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至iii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R1代表甲基或甲氧基，R2代表氢，且R3代表C2-4-烷基或C1-3-烷氧基。
v)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至iii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R1代表甲基，R2代表氢，且R3代表C2-4-烷基或C1-3-烷氧基。
vi)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至iii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R1代表C2-4-烷基或C1-3-烷氧基，R2代表氢，且R3代表甲基。
vii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至iii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R1代表C2-4-烷基，R2代表氢，且R3代表甲基。
viii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至iii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R1代表甲基，R2代表C4-烷基，且R3代表氢。
ix)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至viii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R4、R5及R7中至少一个代表非氢基团。
x)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至viii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R4代表甲氧基，且R5及R7代表氢。
xi)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至viii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R4代表氢，R5代表C1-3-烷基或甲氧基，且R7代表甲基或氯。
xii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至viii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R4代表氢，R5代表C1-2-烷基或甲氧基，且R7代表甲基或氯。
xiii)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至viii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R4代表氢，R5代表乙基或甲氧基，且R7代表甲基或氯。
xiv)本发明的另一特定实施方式涉及实施方式i)至viii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R4代表氢，R5代表乙基，且R7代表甲基。
xv)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xiv)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R6代表-CH2-(CH2)n-CONR61R62、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、二-(羟基-C1-2-烷基)-C1-2-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)n-NR61R62、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸C 1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xvi)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xiv)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R6代表-CH2-(CH2)n-C ONR61R62、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xvii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xiv)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R6代表2，3-二羟基-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xviii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xiv)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R6代表2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xix)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xiv)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R6代表-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64。
xx)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xvi)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R61代表甲基、2-羟基乙基、羧基甲基、2-氨乙基或2-甲氨基-乙基。
xxi)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xvi)及xx)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R62代表氢。
xxii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xiv)及xx)至xxi)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R63代表甲基。
xxiii)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xxii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中R64代表羟基甲基。
xxiv)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)至xvi)及xx)至xxiii)中任一实施方式的吡啶衍生物，其中n代表整数1。
xxv)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)的吡啶衍生物，其中
A代表
其中星号表示连接至式(I)的吡啶基团的键结；
R1代表甲基或甲氧基；R2代表氢；且R3代表C4-烷基；或
R1代表C4-烷基；R2代表氢；且R3代表甲基；或
R1代表甲基；R2代表C4-烷基；且R3代表氢；
R4代表氢；
R5代表甲基或乙基；
R6代表-CH2-(CH2)n-CONR61R62、羟基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
R61代表氢、甲基、2-羟基乙基、羧基甲基、2-羧基乙基或2-氨乙基；
R62代表氢；
R64代表羟基甲基；
n代表整数1；且
R7代表甲基。
xxvi)本发明的另一实施方式涉及实施方式i)的吡啶衍生物，其中
A代表
Figure BPA00001216613100111
其中星号表示连接至式(I)的吡啶基团的键结；
R1代表甲基或甲氧基；R2代表氢；且R3代表诸如异丁基或1-乙基-丙基等C2-5-烷基；或
R1代表诸如异丁基等C2-5-烷基；R2代表氢；且R3代表甲基；或
R1代表甲基；R2代表诸如异丁基等C3-5-烷基；且R3代表氢；
R4代表氢或甲氧基；
R5代表氢、C1-3-烷基(例如甲基、乙基或正丙基)或甲氧基；
R6代表-CH2-(CH2)n-CONR61R62、羟基、羟基-C2-4-烷氧基(例如2-羟基-乙氧基)、二-(羟基-C1-2-烷基)-C1-2-烷氧基(例如二-(羟基甲基)-甲氧基或3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)n-NR61R62、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-(CH2)n-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)n-NHCOR64或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
R61代表氢、甲基、2-羟基乙基、2-羧基乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基(例如2-(甲基羧基)乙基)或2-氨乙基；
R62代表氢或甲基；
R63代表C1-3-烷基(例如乙基)或二甲氨基；
R64代表羟基甲基或甲氨基甲基；
n代表整数1；且
R7代表氢、甲基或氯。
具体实施方式
式(I)化合物可含有一或多个立体或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可作为立体异构体的混合物或优选作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员所习知的方式进行分离。
当化合物、盐、药物组合物、疾病及诸如此类以复数形式使用时，此亦欲指单一化合物、盐或诸如此类。
若适合且有利，则上文或下文中任何对式(I)化合物的提及皆应理解为亦指式(I)化合物的盐、尤其医药上可接受的盐。
术语“医药上可接受的盐”指无毒、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参照“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)的吡啶化合物的实例选自：
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(S)-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；及
3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰基胺基)-丙酸。
式(I)的吡啶化合物的另外实例选自：
2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺；
3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙氨基)-丙酸；
N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，3-二醇；
(S)-1-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-(2-羟基-乙氨基)-丙-2-醇；
乙磺酸((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-酰胺；
3-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基胺基)-丙酸；
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；及
N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺。
式(I)化合物及其医药上可接受的盐可以药剂、例如适于经肠或肠胃外施用的药物组合物形式使用，且适于减少循环淋巴细胞的数量及预防及/或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症。
药物组合物的制备可以本领域技术人员习知的任何方式(参见例如Remington，The Science and Practice ofPharmacy，第21版(2005)，第5部分“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])通过将所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐、可选地与其它有治疗价值的物质组合连同适宜无毒惰性医药上可接受的固体或液体载体材料及若需要常用医药佐剂制成盖仑制剂施用形式来实施。
该包含式(I)化合物的药物组合物可用于预防及/或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症。
该与激活的免疫系统有关且拟用式(I)化合物预防/治疗的疾病或病症为例如选自由下列组成的群：移植器官、组织或细胞的排斥反应；由移植引起的移植物抗宿主疾病；包括类风湿性关节炎在内的自身免疫综合症；全身性红斑狼疮；抗磷脂综合症；桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)；淋巴细胞性甲状腺炎；多发性硬化；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；巩膜外层炎；巩膜炎；川畸氏病(Kawasaki′s disease)、葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与贝切特氏病(Behcet′s disease)有关的葡萄膜炎；眼色素层脑膜炎综合症；变应性脑脊髓炎；慢性同种异体移植血管病变；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；炎症性及过度增生性皮肤疾病；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；特应性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮炎；湿疹性皮炎；皮脂溢性皮炎；扁平苔癣；天疱疮；大疱性类天疱疮；大疱性表皮松解；风疹；血管性水肿；血管炎；红斑；皮肤嗜酸性粒细胞增多症；痤疮；硬皮症；斑秃；角膜结膜炎；春季结膜炎；角膜炎；疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良；角膜白斑；眼天疱疮；莫伦氏(Mooren)溃疡；溃疡性角膜炎；巩膜炎；格雷夫斯氏(Graves′)眼病；伏格特-小柳-原田三氏(Vogt-Koyanagi-Harada)综合症；类肉瘤病；花粉变应性疾病；可逆阻塞性气道疾病；支气管哮喘；变应性哮喘；内源性哮喘；外源性哮喘；粉尘性哮喘；慢性或顽固性哮喘；迟发性哮喘及气道过度反应；细支气管炎；支气管炎；子宫内膜异位；睾丸炎；胃溃疡；局部缺血性肠疾病；炎性肠疾病；坏死性小肠结肠炎；热烧伤伴随的肠损伤；腹部疾病；直肠炎；嗜酸细胞性胃肠炎；肥大细胞增多症；克隆氏病(Crohn′sdisease)；溃疡性结肠炎；由局部缺血疾病及血栓症引起的血管损伤；动脉粥样硬化；脂肪心；心肌炎；心脏梗塞；主动脉炎综合症；病毒疾病所致的恶病质；血管血栓症；偏头痛；鼻炎；湿疹；间质性肾炎；IgA诱导的肾病；古德帕斯彻氏(Goodpasture)综合症；溶血性尿毒症综合症；糖尿病性肾病变；肾小动脉血管球硬化；肾小球肾炎；肾小管间质性肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；格-巴二氏(Guiliain-Barré)综合症；美尼尔氏(Meniere)病；多发性神经炎；多神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺机能亢进；巴塞多氏(Basedow)病；甲状腺毒症；单纯红细胞再生障碍；再生障碍性贫血；再生不良性贫血；特发性血小板减少性紫斑症；自身免疫溶血性贫血；自身免疫性血小板减少症；粒细胞缺乏症；恶性贫血；巨幼红细胞性贫血；红细胞发生不能；骨质疏松症；纤维化肺；特发性间质性肺炎；皮肌炎；普通白斑病；普通鳞癣；光变应性敏感性；皮肤T细胞淋巴瘤；结节性多动脉炎；亨廷顿氏(Huntington′s)舞蹈病；西登哈姆氏(Sydenham)舞蹈病；心肌病；心肌炎；硬皮病；韦格纳氏(Wegener)肉芽肿；薛格连氏(Sjogren′s)综合症；肥胖症；嗜酸性筋膜炎；牙龈、牙周膜、牙槽骨、骨质牙的损伤；男性型脱发或老年性脱发；肌肉萎缩症；脓皮病；赛杂瑞氏(Sezary)综合症；垂体炎；慢性肾上腺机能不全；阿狄森氏(Addison)综合症；保存时出现的器官的局部缺血-再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；由药物或辐射引起的结肠炎；局部缺血性急性肾功能不全；慢性肾功能不全；肺癌；淋巴源性恶性肿瘤；急性或慢性淋巴细胞性白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着；色素性视网膜炎；老年性黄斑变性；玻璃体瘢痕；角膜碱烧伤；皮炎红斑；大疱性皮炎；水泥皮炎；龈炎；牙周炎；败血病；胰腺炎；周边动脉疾病；癌发生；实体癌瘤；癌瘤转移；低气压病；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化；硬化性胆管炎；部分肝切除；急性肝坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发性肝功能衰竭；迟发性肝衰竭；及「急慢性」肝衰竭。
拟用式(I)化合物治疗及/或预防的优选疾病或病症选自由下列组成的群：移植器官(例如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病(例如克隆氏病及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(例如桥本氏甲状腺炎)、葡萄膜视网膜炎；特应性疾病(例如鼻炎、结膜炎、皮炎)；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
拟用式(I)化合物治疗及/或预防的特别优选疾病或病症选自由下列组成的群：移植器官(选自肾、肝、心脏及肺)的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症，其选自类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克隆氏病及桥本氏甲状腺炎；及特应性皮炎。拟用式(I)化合物治疗及/或预防的非常优选疾病或病症选自多发性硬化及牛皮癣。
本发明亦涉及预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的式(I)化合物。
此外，式(I)化合物亦可与一或若干种免疫调节剂组合用于预防及/或治疗本文所提及的疾病及病症。根据本发明的一优选实施方式，该药剂选自由下列组成的群：免疫抑制剂、肾上腺皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、黏附分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞因子受体拮抗剂及重组细胞因子受体。
本发明亦涉及式(I)化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物可选地与一或若干种免疫调节剂组合使用来预防或治疗本文所提及的疾病及病症。
式(I)化合物可通过下文所给出的方法、通过实例中所给出的方法或通过类似方法来制造。最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而有所变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规最优化程序来确定。
本发明式(I)化合物可根据下文概述的通用反应次序来制备。仅阐述数种可产生式(I)化合物的合成可能性。
Figure BPA00001216613100211
结构1
当式(I)化合物代表5-嘧啶-2-基-[1，2，4]噁二唑衍生物时，其通过在诸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、THF、二噁烷、DME、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等溶剂中于rt或高温下于存在或不存在诸如酸(例如，TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如，NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NEt3等)、四烷基铵盐或水去除剂(例如，草酰氯、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、Burgess试剂等)等辅助剂下使结构1的化合物反应来制备(文献：例如A.R.Gangloff、J.Litvak、E.J.Shelton、D.Sperandio、V.R.Wang、K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki、K.Iwaoka、N.Imanishi、Y.Nagakura、K.Miyta、H.Nakahara、M.Ohta、T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain、A.L.Tartar、B.P.Déprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava、F.J.S.Oliveira、D.S.Machado、R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John、J.M.Shreeve，Inorganic Chemistry 27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin、K.Navaee，Heterocycles60(2003)，2287-2292)。
Figure BPA00001216613100221
结构2结构3
结构1的化合物可通过在诸如D MF、THF、DCM等溶剂中于存在或不存在一或多种偶合剂(例如TBTU、DCC、EDC、HBTU、CDI等)下且于存在或不存在碱(例如NEt3、DIPEA、NaH、K2CO3等)下使结构2的化合物与结构3的化合物反应来制备(文献：例如A.Hamze、J.-F.Hernandez、P.Fulcrand、J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)，7316-7321；及上文所引用的文献)。
Figure BPA00001216613100222
结构4结构5
当式(I)化合物代表3-吡啶-2-基-[1，2，4]噁二唑衍生物时，其以类似方式(文献：例如C.T.Brain、J.M.Paul、Y.Loong、P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)通过使结构4的化合物与结构5的化合物反应及随后环化对应的羟基脒酯中间体来制备。
结构6    结构7
结构3及4的化合物可通过在诸如MeOH、EtOH、吡啶等溶剂中于存在或不存在诸如Na2CO3、K2CO3、叔丁醇钾、NEt3等碱下使结构6及7的化合物分别与羟胺或其一种盐反应来制备(文献：例如E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905；WO 2004/035538(Merck&Co.公司，USA))。
根据结构3、5及7中残基R4至R7中所存在官能团的性质而定，该官能团可能需要暂时保护。合适保护基团已为本领域技术人员所习知且包括例如保护醇的苄基或三烷基甲硅烷基、保护二醇的缩酮等。该保护基团可按照标准方法来使用(例如T.W.Greene、P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，WileyNew York，1991；P.J.Kocienski，Protecting Groups，ThiemeStuttgart，1994)。或者，期望残基R4至R7、尤其R6亦可在稍后步骤中(在结构2或4的吡啶化合物分别与结构3或5的苯基衍生物偶合之后)通过使用结构3或5的化合物的适宜前体来引入。结构3及5的苯基化合物或其前体市面有售或可根据本领域技术人员所习知的程序制备。
Figure BPA00001216613100241
结构8    结构9
当式(I)化合物代表2-吡啶-2-基-[1，3，4]噁二唑衍生物时，其以类似方式通过以下来制备：使结构2的化合物与肼反应(通过使用诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、CDI等偶合剂)以形成结构8的化合物，随后结构8的化合物与结构5的化合物偶合得到结构9的化合物。结构9的化合物亦可通过以下相反反应顺序制备，即，通过首先使结构5的化合物与肼偶合、随后使对应酰肼中间体与结构2的化合物反应。使结构9的化合物脱水以形成期望的2-吡啶-2-基-[1，3，4]噁二唑衍生物通过在溶剂(例如甲苯、MeCN、二噁烷、THF、CHCl3等)中在介于20℃与120℃间的温度下于存在或不存在微波辐照下用诸如POCl3、CCl4及CBr4等试剂与PPh3、P2O5、Burgess试剂等处理结构9的化合物来达成。(文献：例如M.A.Garcia、S.Martin-Santamaria、M.Cacho、F.Morenode la Llave、M.Julian、A.Martinez、B.DePascual-Teresa、A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075；C.T.Brain、J.M.Paul、Y.Loong、P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)，3275-3278)。
或者，吡啶或苯基环与中心噁二唑环间的键结亦可通过应用钯催化的交叉偶合反应来形成。
实现将结构2或5的化合物转化成结构6或7的化合物或相反的方法已为本领域技术人员所习知。
R1代表甲基、乙基或甲氧基、R2代表氢且R3代表C 2-5-烷基的结构2的化合物(结构13)可遵循下文概述的反应次序来制备：
结构13的吡啶甲酸可通过以下来制备：在S u zu ki条件下用2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷处理结构10的化合物(市面有售或以与文献程序类似的方式制备，例如T.Kaminski、P.Gros、Y.Fort，Eur.J.Org.Chem.19(2003)3855-3860；U.Ziener、E.Breuning、J.-M.Lehn、E.Wegelius、K.Rissanen、G.Baum、D.Fenske、G.Vaughan，Chemistry-A European Journal 6(2000)4132-4139；R.-A.Fallahpour，Synthesis 20001665-1667；B.G.Szczepankiewicz等人，J.Med.Chem.49(2006)3563-3580)以形成结构11的化合物，将结构11的化合物氧化并酯化成结构12的吡啶甲酸(R代表例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)。氧化继之酯化市售的结构14的化合物亦可得到结构12的化合物。随后使结构12的化合物经受使用合适2，4，6-三烯基-环三硼氧烷(根据F.Kerins、D.F.O′Shea，J.Org.Chem.67(2002)4968-4971制备)的Suzuki交叉偶合反应条件、氢化及皂化或在皂化之前于Negishi条件(文献：例如H.Matsushita，E.Negishi，J.Org.Chem.47(1982)4161-4165)下用合适烷基-Zn试剂处理以提供结构13的期望化合物。
R1代表甲基、乙基或甲氧基、R2代表氢且R3代表C 1-4-烷氧基的结构2的化合物(结构17)可遵循下文概述的反应次序来制备：
Figure BPA00001216613100261
在碱(优选为醇的钠盐或钾盐)存在下于0至80℃温度下用合适醇处理结构10的化合物(文献：例如C.Burstein、C.W.Lehmann、F.Glorius，Tetrahedron 61(2005)，6207-6217；T.Nguyen、M.A.Wicki、V.Snieckus，J.Org.Chem.69(2004)，7816-7821)得到结构15的化合物。使结构15的化合物与2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷实施Suzuki反应得到结构16的化合物，可随后用例如KMnO4于丙酮中氧化结构16的化合物以得到期望的结构17化合物。
R1代表C2-5-烷基、R2代表氢且R3代表甲基或乙基的结构2的化合物(结构22)可遵循下文概述的反应次序来制备：
Figure BPA00001216613100271
因此，在甲醇、水与H2SO4的混合物中于高温下用(NH4)2S2O8处理结构18的化合物(市面有售或根据文献程序制备，例如J.P.Simeone等人，Bioorg.Med.Chem.Letters 12(2002)，3329-3332；D.L.Comins、N.B.Mantlo，J.Org.Chem.50(1985)，4410-4411)(Minisci反应，文献：例如R.B.Katz、J.Mistry、M.B.Mitchell，Synth.Commun.19(1989)317-325；M.A.A.Biyouki、R.A.J.Smith、J.J.Bedford、J.P.Leader，Synth.Commun.28(1998)3817-3825)形成结构19的化合物。可使用例如于丙酮中的KMnO4将该化合物氧化成结构20的化合物。通过在诸如H2SO4或HCl等酸存在下用诸如甲醇、乙醇、异丙醇等醇处理结构20的化合物可产生对应的结构21的化合物(R代表例如甲基、乙基或异丙基)。随后使结构21的化合物经受使用合适2，4，6-三烯基-环三硼氧烷的Suzuki交叉偶合条件、氢化及皂化或在皂化之前于Negishi条件下用合适烷基-Zn试剂处理以提供结构22的期望化合物。
R1代表C1-4-烷氧基、R2代表氢且R3代表甲基或乙基的结构2的化合物(结构26)可遵循下文概述的反应次序来制备：
Figure BPA00001216613100291
因此，使结构23的化合物(例如根据B.G.Szczepankiewicz等人，J.Med.Chem.49(2006)3563-3580；M.Inouye、M.Waki、H.Abe，J.Am.Chem.Soc.126(2004)，2022-2027中所给出的文献程序来制备)与2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷反应得到结构24的化合物。使用KMnO4于丙酮中氧化结构24的化合物、继之将其酯化来提供结构25的化合物(R＝甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)。随后使结构25的化合物经受再次使用2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷的Suzuki交叉偶合条件、氢化及皂化或在皂化之前于Negishi条件下用甲基-或乙基-Zn-试剂处理以提供期望的结构26的化合物。
R1代表甲基或乙基、R2代表C3-5-烷基、且R3代表氢的结构2的化合物(结构31)可遵循下文概述的反应次序来制备：
Figure BPA00001216613100301
因此，使结构27的化合物(市面有售或可以与文献程序类似的方式制备，例如P.Pierrat、P.Gros、Y.Fort，Synlett 2004，2319-2322)与2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷在Suzuki条件下反应以形成结构28的化合物，将结构28的化合物氧化并酯化成结构29的化合物(其中R代表C1-4-烷基)。与合适2，4，6-三烯基-环三硼氧烷实施Suzuki反应、氢化及皂化或与合适烷基-Zn试剂实施Negishi反应随后皂化结构30的化合物可提供结构31的化合物。
R1代表甲氧基、R2代表C3-5-烷基、且R3代表氢的结构2的化合物(结构32)可遵循下文概述的反应次序来制备：
Figure BPA00001216613100311
通过应用酯化、Suzuki反应、氢化、皂化或酯化、Negishi反应及皂化的反应次序可将市售的结构32的化合物转化成结构33的化合物。例如，结构32的化合物可通过以下来制备：使4，5-二氯-吡啶甲酸与水于酸存在下反应(文献：例如J.Prakt.Chem.；27(1883)，293)以得到4-氯-5-羟基-吡啶甲酸。随后以与文献程序类似的方式(T.Vermonden；D.Branowska；A.T.M.Marcelis；E.J.R.Sudholter；Tetrahedron 59(2003)，5039-5045)将该化合物烷基化得到4-氯-5-甲氧基吡啶甲酸甲基酯，其随后在酸性或碱性条件下水解成期望的结构32的化合物。
当式(I)化合物以对映异构体混合物形式获得时，该对映异构体可使用本领域技术人员所习知的方法加以分离：举例而言，通过形成并分离非对应异构体盐或经由诸如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、DaicelChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱等手性固定相实施HPLC。手性HPLC的典型条件为洗脱剂A(EtOH，于存在或不存在诸如三乙胺或二乙胺等胺下)与洗脱剂B(己烷)的等度混合物，流速为0.8mL/min至150mL/min。
实验部分
以下实例用于阐释本发明而绝非限制其范围。
所有温度皆以℃表述。化合物通过以下来表征：1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学位移相对于所用溶剂以ppm给出；多重性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝宽峰，偶合常数以Hz给出)；LC-MS(Finnigan Navigator，带有HP 1100 Binary泵及DAD，柱：4.6x50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，
Figure BPA00001216613100321
梯度：存于水中的5-95％MeCN，1min，具有0.04％三氟乙酸，流速：4.5mL/min)，tR以min给出，(标有*的保留时间或LC-MS*指LC在碱性条件下运行，即用存于含有13mM氢氧化铵的水中的MeCN梯度实施洗脱，其它条件相同；标有**的保留时间或LC-MS指LC在以下条件下运行：柱：Zorbax Extended C18，1.8μM，4.6x20mm，梯度：存于水中的5-95％MeCN，1min，具有0.04％TFA，流速：4.5mL/min；TLC(来自Merck的TLC-板，硅胶60F 254)；或熔点。通过制备型HPLC(柱：X-terraRP18，50x19mm，5μm，梯度：存于含有0.5％甲酸的水中的10-95％MeCN)或通过MPLC(LabomaticMD-80-100泵，Linear UVIS-201检测器，柱：350x18mm，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：存于水中的10％甲醇至100％甲醇)来纯化化合物。
缩写(上文及下文中使用)：
aq.含水
BOC  叔丁氧基羰基
BSA   牛血清白蛋白
Bu    丁基
Burgess试剂    甲氧基羰基胺磺酰基三乙基氢氧化铵
CC    柱层析
CDI   羰基二咪唑
DCC   二环己基碳二亚胺
DCM   二氯甲烷
DEAD  偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA Hüning碱、二乙基异丙基胺
DME   1，2-二甲氧基乙烷
DMF   二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
dppf  1，1′-双(二苯基膦基-κP)二茂铁
DPPP  1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷
EA    乙酸乙酯
EDC   N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺
Et    乙基
EtOH  乙醇
FC      快速层析
h       小时
HBTU    六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
HOBt    1-羟基-苯并三唑
HPLC    高效液相层析
HV      高真空条件
LC-MS   液相层析-质谱
Lit.    文献
MeCN    乙腈
Me      甲基
MeOH    甲醇
min     分钟
MPLC    中压液相层析
NaOAc   乙酸钠
NEt3    三乙胺
OAc     乙酸酯
org.    有机
Ph      苯基
PyBOP  六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶基-鏻
prep.制备型
rt 室温
sat.饱和
S1P1-磷酸鞘胺醇
TBME叔丁基甲基醚
TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲鎓
TFA  三氟乙酸
THF  四氢呋喃
TLC  薄层层析
tR   保留时间
5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(盐酸盐)
a)向2，5-二溴-4-甲基吡啶(9.00g，35.9mmol)存于DME(96mL)中的溶液中添加2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷吡啶络合物(8.63g，35.9mmol)及2N K2CO3水溶液(36mL)。将混合物脱气并置于氩气中，然后添加Pd(PPh3)4(746mg，0.646mmol)。将混合物于80℃下搅拌15h，然后将其冷却至rt，用二乙基醚(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状5-溴-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(7.04g)；LC-MS：tR＝0.75min；[M+1]+＝198.22；1HNMR(CDCl3)：δ2.41(s，3H)，5.50(d，J＝10.8Hz，1H)，6.21(d，J＝17.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝17.3，10.8Hz，1H)，7.22(s，1H)，8.59(s，1H)。
b)向5-溴-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(7.04g，35.5mmol)存于丙酮(280mL)及水(280mL)中的溶液中添加KMnO4(28.81g，71.1mmol)。将深黑色混合物在rt下搅拌3天，然后经玻璃过滤器垫过滤。蒸发无色滤液，得到白色固体状粗5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸(10.9g，呈钾盐形式)；LC-MS：tR＝0.64min，[M+1]+＝215.90。
c)向粗5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸(10.9g，约35.5mmol)存于乙醇(120mL)中的悬浮液中添加H2SO4(0.5mL)。将混合物在70℃下搅拌18h。通过添加饱和NaHCO3水溶液将澄清溶液的pH调节至pH 9，并用二乙基醚(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到绿色油状5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(8.20g)；LC-MS：tR＝0.87min，[M+1]+＝243.91。
d)向5-溴-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(4.03g，16.5mmol)存于DME(43mL)中的溶液中添加2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶络合物(5.36g，16.5mmol)、继之2N K2CO3水溶液(16mL)。将混合物脱气并置于氩气中，然后添加Pd(PPh3)4(343mg，0.297mmol)。将混合物于80℃下搅拌6h，然后将其冷却至rt，用二乙基醚(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过C C在硅胶上用庚烷∶EA 7∶3洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状4-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(1.33g)；LC-MS：tR＝0.87min，[M+1]+＝220.08。
e)向4-甲基-5-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(1.33g，6.06mmol)存于THF(10mL)及乙醇(10mL)中的溶液中小心地添加Pd/C(300mg，10％Pd)。将浆液在rt下于2巴H2中搅拌15h。过滤出催化剂并浓缩及干燥滤液，得到无色油状5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(1.27g)；LC-MS：tR＝0.86min，[M+1]+＝222.10。
f)将5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(1.27g，5.76mmol)存于6N HCl水溶液(110mL)中的溶液在65℃下搅拌48h，然后在真空中蒸发溶剂。将剩余残留物悬浮于DCM中并过滤。将固体物质用额外DCM洗涤并在HV下干燥，得到白色固体状5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸盐酸盐(1.05g)；LC-MS：tR＝0.59min；[M+1]+＝194.28；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.90(d，J＝6.3Hz，6H)，1.85-1.96(m，1H)，2.69(d，J＝7.0Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.58(s，1H)，11.80(s br，1H)。
6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(盐酸盐)
a)将n-BuLi(21.1mL，33.8mmol，1.6M)存于THF中的溶液冷却至-78℃，然后经20min时间段逐滴添加2，6-二氯吡啶(5.0g，33.8mmol)存于THF(36mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，并随后添加碘甲烷(4.79g，33.8mmol)。将混合物搅拌30min，然后用-78℃的饱和NH4Cl水溶液骤冷。用二乙基醚萃取混合物，将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 19∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到含有区域同分异构体2，6-二氯-3-甲基-吡啶的无色油状2，6-二氯-4-甲基-吡啶(2.34g)；LC-MS：tR＝0.89min，[M+1]+＝161.97。
b)向2，6-二氯-4-甲基-吡啶(2.34g，14.4mmol)及2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷吡啶络合物(1.75g，7.26mmol)存于DME(27mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(10mL)。将混合物脱气并置于氩气中，然后添加Pd(PPh3)4(300m g，0.26mmol)。将混合物于80℃下搅拌3小时，然后将其冷却至rt，用二乙基醚稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化。将由此获得的产物溶解于EA中，用5％柠檬酸水溶液反复洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到无色油状6-氯-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.24g)；LC-MS：tR＝0.90min，[M+1]+＝154.03。
c)向6-氯-4-甲基-2-乙烯基-吡啶(1.24g，8.06mmol)存于水(50mL)及丙酮(50mL)中的溶液中添加KMnO4(6.53g，41.3mmol)。深黑色混合物升温(40℃)并在rt下搅拌3h，然后经烧结玻璃过滤器过滤。蒸发无色滤液的溶剂，得到无色固体状粗6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸钾盐(3.2g)；LC-MS：tR＝67min，[M+1]+＝171.99。将此物质悬浮于乙醇(150mL)中并添加H2SO4(2mL)，直至形成澄清溶液。将混合物加热至70℃，保持18h。将混合物小心地用饱和NaHCO3水溶液稀释，直至达到pH9。将该混合物用EA萃取三次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 3∶2洗脱对粗产物实施纯化，得到浅黄色油状6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(500mg)；LC-MS：tR＝0.87min；[M+1]+＝200.04；1H NMR(CDCl3)：δ1.45(t，J＝7.3Hz，3H)，2.45(s，3H)，4.48(q，J＝6.8H z，2H)，7.35(s，1H)，7.89(s，1H)。
d)向6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(500mg，2.51mmol)及2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环三硼氧烷吡啶络合物(814mg，2.51mmol)存于DME(32mL)中的溶液中添加2M K2CO3水溶液(12mL)。将混合物脱气并置于氩气中，然后添加Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)。将混合物于80℃下搅拌6小时，然后将其冷却至rt，用二乙基醚(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状4-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(176mg)；1H NMR(CDCl3)：δ1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.97(s，3H)，2.12(s，3H)，2.42(s，3H)，4.46(q，J＝7.0Hz，2H)，6.41(s，1H)，7.17(s，1H)，7.75(s，1H)。
e)向4-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-吡啶-2-甲酸乙基酯(175mg，0.80mmol)存于THF(5mL)及乙醇(5mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10％Pd)。将混合物在50℃下于1巴H2中搅拌15h。经硅藻土过滤出催化剂并蒸发滤液的溶剂，得到无色油状6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(174mg)；LC-MS：tR＝0.84min，[M+1]+＝222.48。
f)将6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(174mg，0.78mmol)存于6N HCl水溶液(20mL)中的溶液在65℃下搅拌18h。蒸发溶剂并将剩余残留物在HV下干燥，得到绿色油状6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸盐酸盐；LC-MS：tR＝0.58min，[M+1]+＝194.09。
6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-甲酸
a)6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯以与6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯类似的方式制备；LC-MS**：tR＝0.49min，[M+1]+＝186.25；1H NMR(CDCl3)：δ2.46(s，3H)，4.02(s，3H)，7.37(s，1H)，7.92(s，1H)。
b)如对于6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述用1-乙基-丙基溴化锌处理6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，2.69mmol)并将其皂化，得到浅黄色油状标题化合物(220mg)；LC-MS**：tR＝0.37min，[M+1]+＝208.29；1H NMR(CDCl3)：δ0.80(t，J＝7.3Hz，6H)，1.69-1.81(m，4H)，2.48(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，7.21(s，1H)，7.91(s，1H)。
4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(盐酸盐)
a)向4-溴-2-甲基-吡啶(5.70g，32.14mmol)存于甲醇(100mL)中的溶液中添加H2SO4(0.3mL)。将混合物加热至回流，然后小心地添加过氧二硫酸铵(7.33g，32.14mmol)存于水(53mL)中的溶液。将混合物在回流下搅拌2h，然后再添加两份饱和水溶液形式的过氧二硫酸铵(2×7.33g)。在回流下持续搅拌3h。在减压下移除甲醇并将剩余溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EA萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 3∶7洗脱对粗产物实施纯化，得到浅黄色固体状(4-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.31g)；LC-MS：tR＝0.31min；[M+1]+＝201.96；1H NMR(CDCl3)：δ2.55(s，3H)，3.59(s br，1H)，4.72(s br，2H)，7.28(s，2H)。
b)向(4-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.31g，6.48mmol)存于丙酮(150m L)中的溶液中添加KMnO4(2.61g，16.5mmol)。将混合物在40℃下搅拌2h，然后经烧结玻璃漏斗过滤。将滤液蒸发至干燥，并用水洗涤剩余固体并在HV下干燥，得到白色固体状4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸钾盐(1.91g)；LC-MS：tR＝0.45min，[M+1]+＝217.89。
c)向4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸钾盐(253mg，0.996mmol)存于乙醇(100mL)中的悬浮液中逐滴添加H2SO4(2mL)。将混合物加热至70℃，保持16h，然后小心地用饱和NaHCO3水溶液稀释。用二乙基醚将该混合物萃取三次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在制备型TL C板上用庚烷∶EA 3∶2对粗产物实施纯化，得到浅黄色油状4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯(105mg)；LC-MS：tR＝0.85min，[M+1]+＝244.22。
d)4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸盐酸盐自4-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙基酯开始遵循用于制备6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸的步骤d)至f)中所给出的程序来制备；LC-MS：tR＝0.58min；[M+1]+＝194.08；1HNMR(CDCl3)：δ1.01(d，J＝6.3Hz，6H)，2.04-2.16(m，1H)，2.80(d，J＝7.0Hz，2H)，3.09(s，3H)，7.56(s，1H)，8.04(s，1H)，9.74(s br，～1H)。
6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(盐酸盐)
a)向6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(5.00g，26.7mmol)存于乙醇(75mL)中的已搅拌溶液中添加氯三甲基硅烷(15mL)。将反应混合物在rt下搅拌16h，然后蒸发溶剂。在真空下干燥剩余残留物得到浅黄色油状6-氯-4-甲氧基-2-甲酸乙基酯(5.95g)；LC-MS：tR＝0.85min；[M+1]+＝215.97；1H NMR(CDCl3)：δ1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，3.94(s，3H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)。
b)标题化合物遵循制备6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸的步骤d)至f)中所给出的程序自6-氯-4-甲氧基-2-甲酸乙基酯制备；LC-MS：tR＝0.51min；[M+1]+＝210.31；1H NMR(CDCl3)：δ1.04(d，J＝6.5Hz，6H)，2.21-2.32(m，1H)，3.27(d，J＝7.0Hz，2H)，4.20(s，3H)，7.12(s，1H)，7.83(s，1H)。
6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸
a)6-氯-4-甲氧基-2-甲酸甲基酯(1.89g)以与6-氯-4-甲氧基-2-甲酸乙基酯类似的方式自6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(2.00g；10.7mmol)开始来制备；LC-MS**：tR＝0.48min；[M+1]+＝202.23；1H NMR(CDCl3)：δ3.95(s，3H)，4.01(s，3H)，7.03(d，J＝2.3Hz，1H)，7.63(d，J＝2.3Hz，1H)。
b)将6-氯-4-甲氧基-2-甲酸甲基酯(2.63g，13.0mmol)存于二噁烷(150mL)中的溶液脱气并置于氩气中，然后添加Pd(dppf)(109mg，133μmol)。向该混合物中逐滴添加1-乙基-丙基溴化锌(50mL 0.5M存于THF中的溶液，25.0mmol)。将混合物在76℃下搅拌15h。将混合物冷却至rt，用水稀释并用EA萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过MPL C在硅胶上用存于庚烷中的E A梯度洗脱对粗产物实施纯化，得到浅黄色油状6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酯(450mg)；LC-MS**：tR＝0.46min，[M+1]+＝238.34。
c)将6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲基酯(450mg，1.90mmol)存于25％HCl水溶液中的溶液在65℃下搅拌18h。浓缩并干燥混合物得到标题化合物的盐酸盐(592mg)；LC-MS**：tR＝0.38min；[M+1]+＝224.32。
N-羟基-5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲脒
a)将5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸异丙基酯(655mg，2.78mmol，以与对应乙基酯类似的方式制备)存于7N NH3的甲醇溶液(40mL)中的溶液在密封小瓶中于75℃下搅拌72h。在真空中移除溶剂并将残留物再次溶解于7N NH3的甲醇溶液中。再次将所得溶液在75℃下搅拌24h。蒸发溶剂，得到粗5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酰胺(535mg)；LC-MS：tR＝0.80min；[M+1]+＝193.01。将该物质溶解于DCM(20mL)中并添加吡啶(1.08g，11.13mmol)。将混合物在rt下搅拌5min，然后逐滴添加三氟乙酸酐(1.75g，1.18mmol)。将混合物在rt下搅拌16h。将混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3x50mL)及盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过MPLC在硅胶上用存于庚烷中的EA梯度洗脱对粗产物实施纯化，得到浅黄色油状5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲腈(106mg)；LC-MS：tR＝0.96min，[M+1]+＝175.03。
b)向5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲腈(106mg，608μmol)存于甲醇(3mL)中的溶液中添加三乙胺(123mg，1.22mmol)及羟胺盐酸盐(63mg，913μmol)。将混合物于75℃下搅拌18h，然后将其浓缩。将残留物溶解于NaHCO3水溶液(pH 7-8)中并用DCM(6×50mL)萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到白色固体状标题化合物(155mg)；LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝208.01；1H NMR(CD3OD)：δ0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.84-1.96(m，1H)，2.37(s，3H)，2.58(d，J＝7.3Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.26(s，1H)。
3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈
标题化合物以与3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛类似的方式遵循文献程序来制备(A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268)；LC-MS：tR＝0.90min；1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，5.19(s，1H)，7.30(s，2H)。
3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈
标题化合物以与文献程序类似的方式(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈)自市售2-氯-6-甲基-苯酚来制备；LC-MS：tR＝0.85min。1H NMR(CDCl3)：δ2.33(s，3H)，6.10(s，1H)，7.38(s，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)。
4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈
标题化合物以与文献程序类似的方式(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈)自市售2-羟基-3-甲氧基-甲苯来制备；LC-MS：tR＝0.84min。1H NMR(CDCl3)：δ2.27(s，3H)，3.93(s，3H)，6.24(s，1H)，6.97(d，J＝1.3Hz，1H)，7.12(s，1H)。
3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄腈
标题化合物以与文献程序类似的方式(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈)自市售3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛来制备；LC-MS：tR＝0.82min；1H NMR(CDCl3)：δ3.98(s，3H)，6.36(s，1H)，7.04(s，1H)，7.34(s，1H)。
4-羟基-2-甲氧基-苄腈
标题化合物以与文献程序类似的方式(参见3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈)自市售4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛来制备；LC-MS：tR＝0.74min。1H NMR(D6-DMSO)：δ3.84(s，3H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，10.6(s，1H)。
4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒
标题化合物根据文献程序(例如E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)自市售4-羟基-3，5-二甲基-苄腈来制备；1H NMR(CD3OD)：δ7.20(s，2H)，2.20(s，6H)。
3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒
标题化合物遵循文献程序自市售2-乙基-6-甲基-苯酚来制备(G.Trapani、A.Latrofa、M.Franco、C.Altomare、E.Sanna、M.Usala、G.Biggio、G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti、G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；LC-MS：tR＝0.55min；1H NMR(D6-DMSO)：δ9.25(s br，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。
4，N-二羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒
标题化合物以与文献程序类似的方式自市售2-甲基-6-丙基-苯酚来制备(例如B.Roth等人，J.Med.Chem.31(1988)122-129；及对于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的文献)；LC-MS：tR＝0.54min；[M+1]+＝209.43；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48-1.59(m，3H)，2.19(s，3H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.40(s，1H)，9.34(s，1H)。
3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒
标题化合物以与文献程序类似的方式自市售2-氯-6-甲基-苯酚来制备(例如B.Roth等人，J.Med.Chem.31(1988)122-129；及对于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的文献)；3-氯-4-羟基-5-甲基-苯甲醛：LC-MS：tR＝0.49min；[M+1]+＝201.00；1H NMR：δ2.24(s，2H)，2.35(s，4H)，5.98(s br，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，9.80(s，1H)；3-氯-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒：1H NMR(D6-DMSO)：δ2.21(s，3H)，5.72(s br，2H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，9.29(s br，1H)，9.48(s br，1H)。
外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒
a)向3，5-二甲基-4-羟基-苄腈(5.0g，34.0mmol)存于THF(40mL)中的溶液中添加外消旋-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(4.49g，34.0mmol)、继之三苯基膦(13.4g，50.9mmol)。用冰浴冷却混合物，然后逐滴添加DEAD(8.87g，50.9mmol，23.4mL存于甲苯中的40％溶液)。将混合物在rt下搅拌1h，在真空中移除溶剂并通过C C在硅胶上用庚烷∶EA 99∶1至92∶8洗脱对残留物实施纯化，得到浅黄色油状外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苄腈(7.20g)；LC-MS：tR＝0.99min，[M+1]+＝未检测。
b)向叔丁醇钾(6.18g，55.1mmol)存于甲醇(125mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(5.74g，82.7mmol)。向该溶液中添加外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苄腈(7.20g，27.6mmol)存于甲醇(40mL)中的溶液。将混合物回流72h，然后在真空中移除溶剂。通过制备型HPLC(XBridge Prep C18，30×75mm，5μm，存于含有0.5％饱和NH3水溶液的水中的2-95％乙腈)对残留物实施纯化，得到浅黄色固体状标题化合物(4.85g)；LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝295.06；1H NMR(CDCl3)：δ1.43(s，3H)，1.48(s，3H)，2.29(s，6H)，3.76-3.81(m，1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.93-3.99(m，1H)，4.17-4.23(m，1H)，4.47-4.54(m，1H)，5.02(s br，1H)，7.28(s，2H)。
(S)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒
标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式使用(S)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇来制备；LC-MS：tR＝0.67min，[M+1]+＝295.01。
(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒
标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈及(R)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇制备；LC-MS**：tR＝0.46min，[M+H]+＝309.23；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.38(s，3H)，2.25(s，3H)，2.57-2.69(m，2H)，3.73-3.84(m，3H)，4.12(t，J＝7.0Hz，1H)，4.39-4.45(m，1H)，5.76(s b r，2H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，9.47(s，1H)。
(R)-3-氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-5-甲基-苯甲脒
标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式自3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈及L-α，β-异亚丙基甘油开始以无色油状物(1.39g)形式获得；LC-MS：tR＝0.66min，[M+H]+＝314.96。
(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒
标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式自4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈及L-α，β-异亚丙基甘油开始以灰棕色油状物(1.16g)形式获得；LC-MS：tR＝0.65min，[M+H]+＝311.0。
(R)-3-氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-5-甲氧基-苯甲脒
标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式自3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄腈及L-α，β-异亚丙基甘油开始来制备；LC-MS：tR＝0.42min，[M+H]+＝331.17；1HNMR(D6-DMSO)：δ1.30(s，3H)，1.34(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87-3.93(m，2H)，4.00-4.12(m，2H)，4.36(quint，J＝5.8Hz，1H)，5.90(s，2H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，9.71(s，1H)。
(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒
标题化合物以与外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒类似的方式自4-羟基-2-甲氧基-苄腈及L-α，β-异亚丙基甘油开始以灰棕色油状物(2.46g)形式获得；LC-MS：tR＝0.62min，[M+H]+＝296.97。
(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈
a)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈(5.06g，31.4mmol)存于THF(80mL)中的溶液中添加PPh3(9.06g，34.5mmol)及(R)-缩水甘油(2.29mL，34.5mmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加存于甲苯中的DEAD(15.8mL，34.5mmol)。将混合物搅拌18h，同时升温至rt。蒸发溶剂并通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 7∶3洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苄腈(5.85g)；LC-MS：tR＝0.96min；[M+42]+＝259.08。
b)将上文环氧化物溶解于存于甲醇(250mL)中的7NNH3溶液中并将溶液在65℃下搅拌18h。蒸发溶剂，得到黄色油状粗(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g)；LC-MS：tR＝0.66min；[M+1]+＝235.11。
N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
a)向(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g，26.59mmol)存于THF(150mL)中的溶液中添加羟基乙酸(2.43g，31.9mmol)、HOBt(4.31g，31.9mmol)、及EDC盐酸盐(6.12g，31.9mmol)。将混合物在rt下搅拌18h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EA萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC用含有8％甲醇的DCM对粗产物实施纯化，得到黄色油状(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺(7.03g)；LC-MS：tR＝0.74min；[M+1]+＝293.10；1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，3.48-3.56(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，4.19(s，br，3H)，7.06(m，1H)，7.36(s，1H)，7.38(s，1H)。
b)根据文献程序(例如E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)将上文腈转化成N-羟基-苯甲脒；LC-MS：tR＝0.51min；[M+1]+＝326.13；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.17(t，J 7.4Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.62(q，J 7.4Hz，2H)，3.23(m，1H)，3.43(m，1H)，3.67(m，2H)，3.83(s，2H)，3.93(m，1H)，5.27(sbr，1H)，5.58(s br，1H)，5.70(s，2H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，7.67(m，1H)，9.46(s b r，1H)。
(S)-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺
标题化合物以与N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式来制备；LC-MS：tR＝0.23min，[M+1]+＝312.25。
N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
a)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈(5.06g，31.4mmol)存于THF(80mL)中的溶液中添加PPh3(9.06g，34.5mmol)及(R)-缩水甘油(2.29mL，34.5mmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加存于甲苯中的DEAD(15.8mL，34.5mmol)。将混合物搅拌18h，同时升温至rt。蒸发溶剂并通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 7∶3洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苄腈(5.85g)；LC-MS：tR＝0.96min；[M+42]+＝259.08。
b)将上文环氧化物溶解于存于甲醇(250mL)中的7N NH3溶液中并将溶液在65℃下搅拌18h。蒸发溶剂，得到黄色油状粗(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g)；LC-MS：tR＝0.66min；[M+1]+＝235.11。
c)向(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苄腈(6.23g，26.59mmol)存于THF(150mL)中的溶液中添加羟基乙酸(2.43g，31.9mmol)、HOBt(4.31g，31.9mmol)、及EDC盐酸盐(6.12g，31.9mmol)。将混合物在rt下搅拌18h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EA萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC用含有8％甲醇的DCM对粗产物实施纯化，得到黄色油状(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺(7.03g)；LC-MS：tR＝0.74min；[M+1]+＝293.10；1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，3.48-3.56(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，4.19(s，br，3H)，7.06(m，1H)，7.36(s，1H)，7.38(s，1H)。
d)根据文献程序(例如E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)将上文腈转化成标题化合物；LC-MS：tR＝0.51min；[M+1]+＝326.13；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.17(t，J 7.4Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.62(q，J 7.4Hz，2H)，3.23(m，1H)，3.43(m，1H)，3.67(m，2H)，3.83(s，2H)，3.93(m，1H)，5.27(s br，1H)，5.58(s br，1H)，5.70(s，2H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，7.67(m，1H)，9.46(s br，1H)。
(S)-N-(3-[2-氯-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
标题化合物以与N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自3-氯-4-羟基-5-甲基-苄腈开始以灰棕色蜡状物(1.1g)形式获得；L C-M S：tR＝0.48m i n，[M+H]+＝331.94。
(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺
标题化合物以与N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似的方式自4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苄腈开始以微红色油状物(1.3g)形式获得；LC-MS：tR＝0.49min，[M+H]+＝327.98。
4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒
向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苄腈(480mg，2.98mmol)存于THF(10mL)中的溶液中添加三苯基膦(1.17g，4.47mmol)及(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇(478m g，3.28mmol)。将混合物冷却至4℃，然后添加D E A D(1.94g，4.47mmol，2.05mL存于甲苯中的40％溶液)。在4℃下持续搅拌15min，随后在rt下搅拌1h。在真空中移除溶剂并通过C C在硅胶上用庚烷∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苄腈(240mg)；LC-MS：tR＝1.04min；[M+1+CH3CN]+＝330.97。向该物质(240mg，829μmol)存于甲醇(5mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(86mg，1.24mmol)及NaHCO3(104mg，1.24mmol)。将混合物在60℃下搅拌5h，然后用EA稀释并用水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到浅黄色油状标题化合物(280mg)；LC-MS：tR＝0.72min；[M+1+CH3CN]+＝323.01。
3-乙基-4-[(S)-2-羟基-3-(2-羟基-乙酰基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸
a)向H2SO4(150mL)存于水(250mL)中的冰冷溶液中添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0g，111mmol)。用冰(150g)处理溶液，然后逐滴添加NaNO2(10.7g，155mmol)存于水(150mL)及冰(50g)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。添加50％H2SO4水溶液(200mL)并于rt下持续搅拌18h。用DCM萃取混合物，并将有机萃取物经MgSO4干燥并蒸发。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到深红色油状2-乙基-6-甲基-苯酚(8.6g)；LC-MS：tR＝0.89min；1H NMR(CDCl3)：δ7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)将2-乙基-6-甲基-苯酚(8.40g，61.7mmol)及六亚甲基四胺(12.97g，92.5mmol)存于乙酸(60mL)及水(14mL)中的溶液加热至115℃。在117℃下蒸馏出水并用Dean-Stark设备收集。随后用回流冷凝器替换水分离器并将混合物回流3h。将混合物冷却至rt，用水(100mL)稀释并用EA萃取。将有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将剩余固体溶解于E A中并用庚烷处理以开始结晶。收集固体物质并干燥，得到无色结晶粉末状3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(3.13g)；1HNMR(CDCl3)：δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(sbr，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6H z，3H)。
c)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(25.0g，152mmol)存于乙腈(250mL)中的溶液中添加K2CO3(42.1g，305mmol)、继之苄基溴(26.0g，152mmol)。将悬浮液在60℃下搅拌18h。用水(150mL)及EA(150mL)稀释混合物。分离有机萃取物并用EA(100mL)将水相再萃取一次。将合并的有机萃取物用水(150mL)洗涤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(27.2g)；LC-MS：tR＝1.09min；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.37-7.41(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，7.65-7.69(m，2H)，9.92(s，1H)。
d)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(25.0g，98.3mmol)存于丙酮(500mL)中的溶液中添加KMnO4(20.2g，127.8mmol)。混合物升温(45℃)。将该混合物在rt下搅拌16h，然后经玻璃过滤器过滤。将澄清无色滤液浓缩，用水稀释并用2N HCl水溶液酸化，随后用EA萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到浅黄色固体状4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(19.2g)；LC-MS：tR＝1.00min；1HNMR(D6-DMSO)：δ1.13-1.22(m，3H)，2.32(s，3H)，2.64-2.72(m，2H)，4.87(s，2H)，7.34-7.56(m，5H)，7.69(m，2H)，12.66(s br，1H)。
e)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(10.0g，37.0mmol)存于甲苯(150mL)中的悬浮液中添加N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(22.6g，111mmol)。将混合物回流24h，然后添加另一份N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(22.6g，111mmol)。再持续回流24h，随后添加另一份N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基缩醛(22.6g，111mmol)。将混合物再次回流24小时，然后将其冷却至rt，用E A稀释并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 9∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到浅黄色油状4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(9.02g)；LC-MS：tR＝1.17min。
f)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(9.02g，27.6mmol)存于T HF(50mL)及乙醇(50mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10％Pd)。将浆液在rt下于1巴H2中搅拌24h。通过过滤移除催化剂，浓缩滤液，再次溶解于THF(50mL)及乙醇(50mL)中，并再次用Pd/C(400mg，10％Pd)处理。将浆液在rt下于1巴H2中搅拌24h。再次通过过滤移除催化剂并浓缩及干燥滤液，得到浅黄色油状3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(7.13g)；LC-MS：tR＝1.01min；1H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，J＝7.8Hz，3H)，1.61(s，9H)，2.30(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，5.13(s br，1H)，7.67(s，1H)，7.69(s，1H)。
g)3-乙基-4-[(S)-2-羟基-3-(2-羟基-乙酰基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(5.94g)自上文3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(6.53g，27.6mmol)开始遵循对于N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺所给出的程序来制备；LC-MS：tR＝0.87min；[M+H]+＝368.11；1HNMR(CDCl3)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，1.53(s，9H)，2.28(s，3H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.17-3.26(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.83(d，J＝5.5Hz，2H)，3.91-3.97(m，1H)，5.28(d，J＝5.3Hz，1H)，5.54(t，J＝5.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.60(s，1H)，7.68(t，J＝5.5Hz，1H)。
h)向3-乙基-4-[(S)-2-羟基-3-(2-羟基-乙酰基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸叔丁基酯(5.94g，16.2mmol)存于DCM(100mL)中的冷(0℃)溶液中添加TF A(5mL)。将混合物升温至rt并搅拌2h。将混合物浓缩，溶解于乙腈/水(6mL)中并通过制备型HPLC实施分离，得到白色粉末状标题化合物(2.20g)；LC-MS：tR＝0.41min；[M+H]+＝312.18。
4-苄氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼
标题化合物如下文所述以与4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼类似的方式来制备；LC-MS：tR＝0.78min；[M+1]+＝271.19；1H NMR(CDCl3)：δ2.30(s，6H)，3.86(s br，2H)，4.82(s，2H)，7.30-7.50(m，7H)，7.58(s br，1H)。
4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼
a)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(34.9g，0.213mol，根据对于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引用的文献自2-乙基-6-甲基-苯酚制备)存于Me CN(350mL)中的溶液中添加K2CO3(58.7g，0.425mol)及苄基溴(36.4g，0.213mol)。将混合物在60℃下搅拌2h，然后将其冷却至rt，用水稀释并用E A萃取两次。将有机萃取物用水洗涤并浓缩，得到橙色油状粗4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45g)。1H NMR(CDCl3)：δ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.31-7.52(m，5H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，9.94(s，1H)。
b)向4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132g，0.519mol)及2-甲基-2-丁烯(364g，5.19mol)存于叔丁醇(1500mL)中的混合物中添加NaH2PO4二水合物(249g，2.08mol)存于水(1500mL)中的溶液。向该混合物中分份添加NaClO2(187.8g，2.08mol)。反应混合物的温度保持在30℃以下，且观察到有气体放出。添加完成后，将橙色两相混合物充分搅拌3h，然后用TBME(1500mL)稀释。分离有机层并用20％NaHS水溶液(1500mL)及水(500mL)洗涤。随后将有机相用0.5N NaOH水溶液(1000mL)萃取三次，将水相用25％HCl水溶液(500mL)酸化并用TBME(1000mL)萃取两次。合并该有机萃取物并蒸发至干燥，得到4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，7.34-7.53(m，5H)，7.68(s，2H)，12.70(s，1H)。
c)遵循制备4-烯丙基氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼的步骤c)将4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸转化成4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼；LC-MS：tR＝0.82min，[M+1]+＝285.44。
3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔丁基酯
a)经20min时间段向4-羟基-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(7.52g，41.7mmol)存于DCM(250mL)及吡啶(10mL)中的冰冷溶液中添加三氟甲磺酸酐(13.0g，45.9mmol)。添加完成后，移除冰浴并将反应物在rt下再搅拌1h。将混合物用DCM(150mL)稀释，用10％柠檬酸水溶液、继之盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过FC在硅胶上用庚烷∶EA 9∶1对残留物实施纯化，得到无色细针状3，5-二甲基-4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯甲酸甲基酯(11.8g)；LC-MS：tR＝1.08min。
b)在氮气中，向上文三氟甲磺酸盐(11.8g，37.8mmol)存于无水DMF(155mL)中的已搅拌溶液中依序添加三乙胺(7.6g，75.6mmol)、丙烯酸叔丁酯(48.4g，378mmol)、DPPP(779mg，1.89mmol)及Pd(OAc)2(424mg，1.89mmol)。将混合物在115℃下搅拌18h，然后添加另一份DPPP(160mg，0.39mmol)及Pd(OAc)2(80mg，0.36mmol)。在115℃下持续搅拌4h，然后将混合物冷却至rt，用二乙基醚(350mL)稀释并用1N HCl水溶液、继之饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过FC在硅胶上用庚烷∶EA4∶1洗脱对残留物实施纯化，得到无色固体状4-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(11.21g)；LC-MS：tR＝1.09min。
c)向4-(2-叔丁氧基羰基-乙烯基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(11.2g，38.6mmol)存于乙醇(50mL)及THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g，10％Pd)。将混合物在rt下于2.5巴H2中搅拌16h。过滤出催化剂并浓缩滤液并在HV下干燥，得到无色油状4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(10.8g)；LC-MS：tR＝1.08min。
d)在0℃下，向4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸甲基酯(10.8g，37.0mmol)存于乙醇(100mL)中的溶液中添加2M LiOH水溶液(50mL)。将浑浊混合物在0℃下搅拌30min，随后在rt下搅拌4h。将混合物用10％柠檬酸水溶液稀释并用二乙基醚萃取三次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将固体残留物悬浮于二乙基醚/庚烷中，于rt下搅拌，并过滤。重复在二乙基醚/庚烷中的制浆程序。收集固体物质并在HV下干燥，得到白色结晶粉末状4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸(5.09g)；LC-MS：tR＝0.95min，[M+1]+＝279.14；1H NMR(CDCl3)：δ1.47(s，9H)，2.30-2.40(m，2H)，2.39(s，6H)，2.94-3.03(m，2H)，7.75(s，2H)。
e)向4-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-3，5-二甲基-苯甲酸(8.00g，28.7mmol)存于异丙醇(100mL)中的悬浮液中添加HOBt(4.27g，31.6mmol)、继之ED C盐酸盐(6.34g，33.1mmol)。在于rt下搅拌1h后添加25％氨水溶液(16.1mL)。持续搅拌30min，然后在减压下蒸发异丙醇。将残留溶液用乙酸异丙酯(200mL)稀释，用约0.5NNaHCO3水溶液(100mL)、继之水(50mL)洗涤三次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到米色固体状3-(4-胺甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔丁基酯(7.5g)。
f)向3-(4-胺甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔丁基酯(7.00g，25.2mmol)及三乙胺(7.66g，75.7mmol)存于D C M(100mL)中的冰冷溶液中缓慢添加三氟乙酸酐(6.06g，28.8mmol)，以使反应温度保持低于15℃。将澄清黄色溶液在rt下搅拌1h，然后用水(100mL)洗涤两次并浓缩。通过自甲醇重结晶对粗产物实施纯化，得到白色固体状3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔丁基酯(4.2g)；1H NMR(CDCl3)：δ1.48(s，9H)，2.33-2.37(m，2H)，2.38(s，6H)，2.94-3.01(m，2H)，7.31(s，2H)。
g)将3-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸叔丁基酯(4.1g，15.8mmol)、羟胺盐酸盐(1.65g，23.7mmol)及三乙胺(3.20g，31.6mmol)存于甲醇(40mL)中的溶液回流2h，然后在真空中移除溶剂。将残留物溶解于乙酸异丙酯(50mL)中并用水(50mL)洗涤两次。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，蒸发并干燥，得到白色固体状3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔丁基酯(4.4g)。
3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔丁基酯
标题化合物以与3-[4-(N-羟基甲脒基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸叔丁基酯类似的方式制备；1H NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.34-2.41(m，5H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，2.94-3.01(m，2H)，4.85(s br，1H)，7.28(s，1H)，7.32(s，1H)。
3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸
a)在0℃下，向5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(246mg，1.07mmol)及DIPEA(415mg，3.21mmol)存于DMF(4mL)中的溶液中添加PyBOP(589m g，1.13mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后添加3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯基]-丙酸叔丁基酯(328mg，1.07mmol)并在0℃下持续搅拌1h。通过添加水终止反应，将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用E A萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗羟基-脒酯中间体；LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝482.27。将该物质溶解于二噁烷(10mL)中并将混合物在80℃下搅拌15h。蒸发溶剂并通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 7∶3洗脱对粗产物实施纯化，得到无色油状3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基)-丙酸叔丁基酯(420mg)；LC-MS：tR＝1.26min，[M+H]+＝464.34。
b)将上文叔丁基酯(437mg，0.943mmol)溶解于6NHCl水溶液中并将混合物在65℃下搅拌18h。在真空中移除溶剂并将剩余残留物用E A洗涤并在HV下干燥，得到白色固体状标题化合物(371mg)；LC-MS：tR＝1.10min，[M+H]+＝408.21；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.93(d，J＝6.5Hz，6H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.91(hept，J＝6.8Hz)，2.37-2.43(m，5H)，2.44(s，3H)，2.62(d，J＝7.0Hz，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.91-2.98(m，2H)，7.75(s，1H)，7.76(s，1H)，8.16(s，1H)，8.53(s，1H)，10.26(s br，1H)。
实例1
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
在0℃下，向6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(100m g，0.435mmol)及DIPEA(169mg，1.31mmol)存于D MF(5mL)中的溶液中添加TBTU(210mg，0.653mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后添加N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(170mg，0.522mmol)。在0℃下持续搅拌1h。通过添加水终止反应。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EA萃取及用DCM萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗羟基-脒酯中间体。将该物质溶解于二噁烷(5mL)中并将混合物在80℃下搅拌24h。蒸发溶剂并在制备型TLC板上用含有10％7N NH3的甲醇溶液的DCM、继之制备型HPLC对粗产物实施纯化，得到浅黄色油状标题化合物(21mg)；LC-MS：tR＝1.00min，[M+H]+＝483.26；1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.21(hept，J＝6.8Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.48(s，3H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，2.79(d，J＝7.3Hz，2H)，3.47-3.55(m，1H)，3.74-3.92(m，3H)，4.16-4.24(m，3H)，7.18(s，1H)，7.23(t br，J＝5.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.90(s，1H)，7.99(s，1H)。
实例2
2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚
在0℃下，向4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(480mg，2.09mmol)及DIPEA(810mg，6.27mmol)存于DMF(20mL)中的溶液中添加PyBOP(1150mg，2.21mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后添加3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒(429mg，2.21mmol)并在0℃下持续搅拌1h。通过添加水终止反应，将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EA萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗羟基-脒酯中间体；LC-MS：tR＝0.90min，[M+H]+＝370.16。将该物质溶解于二噁烷(10mL)中并将混合物在80℃下搅拌15h。蒸发溶剂并通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 7∶3洗脱对粗产物实施纯化，得到浅紫色油状标题化合物(112mg)；LC-M S：tR＝1.12min，[M+H]+＝352.17。
实例3
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇
向2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚(41mg，0.116mmol)存于异丙醇(3mL)及3N NaOH水溶液(0.4mL)中的溶液中添加(S)-3-氯-1，2-丙二醇(66mg，0.577mmol)。将混合物在65℃下搅拌16h，然后添加另一份(S)-3-氯-1，2-丙二醇(66mg，0.577mmol)及3N NaO H水溶液(0.4mL)。在65℃下持续搅拌24h。将混合物冷却至rt，用水稀释，并用二乙基醚反复萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在制备型TLC上使用DCM∶甲醇9∶1对粗产物实施纯化，得到无色油状标题化合物(16mg)；LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝426.17。
实例4
(S)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇
a)向2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚(79mg，0.224mmol)存于THF(6mL)中的溶液中添加(R)-(+)-缩水甘油(25mg，0.335mmol)及三苯基膦(88mg，0.335mmol)。搅拌混合物并冷却至0℃，然后添加DEAD(58mg，0.335mmol，呈存于甲苯中的40％溶液形式)。使混合物升温至rt并持续搅拌4h。添加另一份(R)-(+)-缩水甘油(8mg，0.112mmol)、三苯基膦(30mg，0.112mmol)及DEAD(19mg，0.112mmol)。持续搅拌4h，然后蒸发溶剂。在制备型TLC上使用庚烷∶EA 7∶3对粗产物实施纯化，得到黄色油状2-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-4-异丁基-6-甲基-吡啶(46m g)；LC-MS：tR＝1.17min，[M+H]+＝408.19。
b)将上文环氧化物(46mg，0.114mmol)溶解于7NNH3的甲醇溶液(10mL)中并将混合物在45℃下于密封容器中搅拌16h。蒸发溶剂并通过制备型TLC使用含有6％7N NH3的甲醇溶液的DCM对粗产物实施纯化，得到白色固体状标题化合物(38mg)；LC-MS：tR＝0.88min，[M+H]+＝425.24。
实例5
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
向(S)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(36mg，86μmol)、HOBt(14mg，103μmol)及羟基乙酸(8mg，103μmol)存于THF(3mL)中的溶液中添加EDC HCl(20mg，103μmol)。将混合物在rt下搅拌18h，然后用饱和NaHCO3水溶液稀释并用E A萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC使用含有11％甲醇的DCM对粗产物实施纯化，得到浅黄色油状标题化合物(36mg)；LC-MS：tR＝0.98m i n，[M+H]+＝483.21；1H NMR(CDCl3)：δ0.98(d，J＝6.3Hz，6H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.97-2.08(m，1H)，2.38(s，3H)，2.59(d，J＝6.8Hz，2H)，2.69-2.78(m，5H)，2.81(s br，1H)，3.42(s br，1H)，3.48-3.57(m，2H)，3.74-3.93(m，2H)，4.17-4.25(m，3H)，7.05(s br，1H)，7.19(s，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，2H)。
实例6
4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯酚
标题化合物以与实例2类似的方式自6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒开始来制备；LC-MS：tR＝1.01min，[M+H]+＝354.28；1HNMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，2.19-2.28(m，1H)，2.35(s，6H)，2.78(d，J＝7.5Hz，2H)，3.98(s，3H)，4.96(s，1H)，6.85(d，J＝2.3H z，1H)，7.70(d，J＝2.3H z，1H)，7.88(s，2H)。
实例7至10
Figure BPA00001216613100671
以下实例为以与先前实例类似的方式自4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯酚开始来制备。
Figure BPA00001216613100672
实例10
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，2.16-2.27(m，1H)，2.36(s，6H)，2.78(d，J＝7.3Hz，2H)，3.47-3.71(m，2H)，3.72-3.92(m，4H)，3.98(s，3H)，4.14-4.23(m，3H)，6.86(d，J＝2.3H z，1H)，7.15(t，J＝5.3Hz)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(s，2H)。
实例11
2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚
标题化合物以与实例2类似的方式自6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒开始来制备；LC-MS：tR＝1.11min，[M+H]+＝368.12；1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.8H z，6H)，1.32(t，J＝7.8Hz，3H)，2.24(hept，J＝6.8Hz)，2.35(s，3H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，2.78(d，J＝7.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，5.02(s，1H)，6.85(d，J＝1.3Hz，1H)，7.70(d，J＝1.3Hz，1H)，7.89(s，2H)。
实例12至17
Figure BPA00001216613100681
以下实例以与先前实例类似的方式自2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚开始来制备。
Figure BPA00001216613100691
实例17
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，2.18-2.28(m，1H)，2.37(s，3H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，2.78(d，J＝7.3Hz，2H)，3.01(s br，1H)，3.46-3.56(m，2H)，3.74-3.93(m，3H)，3.98(s，3H)，4.16-4.24(m，3H)，6.86(s，1H)，7.08(s br，1H)，7.70(s，1H)，7.90(s，1H)，7.91(s，1H)。
实例18
4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯酚
a)在0℃下，向6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸(270mg，1.10mmol)、4-苄氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼(327mg，1.21mmol)及DIPEA(455mg，3.52mmol)存于DCM(15mL)中的溶液中添加PyBOP(858mg，1.65mmol)。将混合物在rt下搅拌30min，将反应物用二乙基醚稀释并用1N NaOH水溶液、继之1M NaH2PO4水溶液洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗酰肼中间体；LC-MS：tR＝1.00min，[M+H]+＝462.23。将该物质(1.13g)溶解于DCM(15mL)及吡啶(1mL)中并将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.38g，4.89mmol)。使混合物升温至rt并持续搅拌16h。通过添加3-二甲氨基-1-丙基胺(50mg，0.49mmol)来终止反应。将混合物用1N NaH2PO4水溶液、继之水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 4∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到黄色油状2-[5-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-异丁基-4-甲氧基-吡啶(414mg)；LC-MS：tR＝1.15min；[M+H]+＝444.21。
b)将上文苄基醚(414mg，0.934mmol)溶解于THF(5mL)及甲醇(5mL)中，然后添加Pd/C(200mg，10％Pd)。将浆液在rt下于1巴H2中氢化72h。通过过滤移除催化剂并浓缩及干燥滤液，得到白色固体状标题化合物(308mg)；LC-MS：tR＝0.77*min，[M+H]+＝354.30；1HNMR(CDCl3)：δ1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，2.19-2.30(m，1H)，2.36(s，6H)，2.76(d，J＝7.3Hz，2H)，3.97(s，3H)，5.07(s，1H)，6.80(d，J＝2.3H z，1H)，7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.88(s，2H)。
实例19至24
以下实例以与先前实例类似的方式自实例18开始制备。
Figure BPA00001216613100712
实例20
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，2.15(sbr，1H)，2.19-2.27(m，1H)，2.39(s，6H)，2.78(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82-3.97(m，5H)，3.98(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，6.86(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(s，2H)。
实例25
2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯酚
标题化合物以与实例18类似的方式自6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼开始来制备；LC-MS：tR＝1.04min，[M+H]+＝368.33。
实例26至31
Figure BPA00001216613100721
以下实例以与先前实例类似的方式自实例25开始制备。
Figure BPA00001216613100722
Figure BPA00001216613100731
实例31
1H NMR(CDCl3)：δ1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.19-2.28(m，1H)，2.39(s，3H)，2.70-2.79(m，4H)，3.49-3.58(m，1H)，3.76-3.93(m，4H)，3.97(s，3H)，4.18-4.25(m，3H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(s br，1H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.91(s，1H)。
实例32
2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚
标题化合物以与实例2类似的方式自5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸及3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒开始来制备；LC-MS：tR＝1.12min，[M+H]+＝352.12。
实例33至36
Figure BPA00001216613100732
以下实例为以与先前实例类似的方式自实例32开始制备。
Figure BPA00001216613100733
Figure BPA00001216613100741
实例33
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.8Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.89-2.01(m，1H)，2.10(t br，J＝5.8Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.47(s，3H)，2.63(d，J＝7.3Hz，2H)，2.72-2.80(m，3H)，3.81-3.98(m，4H)，4.13-4.20(m，1H)，7.95(s，1H)，7.96(s，1H)，8.09(s，1H)，8.55(s，1H)。
实例36
1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.94(hept，J＝6.8Hz)，2.36(s，3H)，2.46(s，3H)，2.62(d，J＝7.0Hz，2H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.37(s br，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.64(sbr，2H)，3.74-3.92(m，3H)，4.16-4.24(m，3H)，7.16(t，J＝5.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.53(s，1H)。
实例37
3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-甲基-丙酰胺
向3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸(40mg，89μmol)存于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(35mg，268μmol)。将混合物冷却至0℃，然后添加PyBOP(51mg，98μmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后添加甲胺(58μL存于THF中的2M溶液)。将混合物在rt下搅拌16h，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EA萃取两次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。在制备型TLC板上使用庚烷∶EA 1∶4对粗产物实施纯化，得到白色固体状标题化合物(35m g)；LC-MS：tR＝1.10min，[M+H]+＝421.25；1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.89-2.00(m，1H)，2.34-2.41(m，2H)，2.44(s，3H)，2.47(s，3H)，2.63(d，J＝7.0Hz，2H)，2.76(q，J＝7.8Hz，2H)，2.85(d，J＝4.5Hz，3H)，3.06-3.13(m，2H)，5.38(s br，1H)，7.91(s，1H)，7.93(s，1H)，8.10(s，1H)，8.55(s，1H)。
实例38
3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺
标题化合物以与实例37类似的方式使用乙醇胺来制备；LC-MS：tR＝1.02min，[M+H]+＝451.23；1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.3Hz，6H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.89-2.01(m，1H)，2.37-2.45(m，6H)，2.47(s，3H)，2.63(d，J＝7.0Hz，2H)，2.73-2.81(m，2H)，3.07-3.14(m，2H)，3.44-3.50(m，2H)，3.73-3.79(m，2H)，5.84(s br，1H)，7.91(s，1H)，7.93(s，1H)，8.10(s，1H)，8.55(s，1H)。
实例39
N-(2-胺基-乙基)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰胺
a)[2-(3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰基胺基)-乙基]-胺基甲酸叔丁基酯以与实例37类似的方式通过使(2-胺基-乙基)-胺基甲酸叔丁基酯与3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸偶合来制备；LC-MS：tR＝1.14min，[M+H]+＝550.33。
b)将上文经叔丁氧基羰基保护的胺(44mg，80μmol)存于4M HCl的二噁烷(5mL)溶液中的溶液在rt下搅拌18h。在真空中移除溶剂并在制备型TLC板上使用含有4％7N NH3的甲醇溶液的DCM对粗产物实施纯化，得到白色固体状标题化合物；LC-MS：tR＝0.89min，[M+H]+＝450.21。
实例40
3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰基胺基)-丙酸
a)3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰基胺基)-丙酸叔丁基酯以与实例37类似的方式通过使3-胺基-丙酸叔丁基酯盐酸盐与3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸偶合来制备；LC-MS：tR＝1.18min，[M+H]+＝535.33。
b)将上文叔丁基酯(40mg，75μmol)存于4M HCl的二噁烷(5mL)溶液中的溶液在rt下搅拌18h，然后蒸发溶剂。在制备型TLC板上使用DCM∶甲醇9∶1对粗产物实施纯化，得到白色固体状标题化合物(23mg)；LC-MS：tR＝1.03min，[M+H]+＝479.30；1H NMR(CDCl3)：δ0.99(d，J＝6.3Hz，6H)，1.26(t，J＝7.8Hz，3H)，1.87-1.98(m，1H)，2.34-2.41(m，5H)，2.43-2.51(m，5H)，2.61(d，J＝6.8Hz，2H)，2.68-2.77(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，3.39-3.61(m，2H)，6.34(s br，1H)，7.82(s，1H)，7.84(s，1H)，8.06(s，1H)，8.52(s，1H)。
实例41
2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯酚
标题化合物以与实例18类似的方式自5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸及4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼开始制备；LC-MS：tR＝1.07min，[M+H]+＝357.18。
实例42至44
Figure BPA00001216613100771
以下实例以与先前实例类似的方式自实例41开始制备。
Figure BPA00001216613100781
实例42
1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.94(hept，J＝6.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.45(s，3H)，2.61(d，J＝7.0Hz，2H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，3.81-3.98(m，4H)，4.15-4.21(m，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，1H)，8.12(s，1H)，8.50(s，1H)。
实例45
2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯酚
标题化合物(30mg)以与实例2类似的方式自6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(100mg，435μmol)及3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒(85mg，435μmol)开始以浅黄色油状物形式获得；LC-MS：tR＝1.13min，[M+H]+＝352.28。
实例46
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇
标题化合物(32m g)以与实例3类似的方式自实例45(30mg，85μmol)开始以无色油状物形式获得；LC-MS：tR＝1.07min，[M+H]+＝426.49；1H NMR(CDCl3)：δ0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.22(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.45(s br，1H)，2.47(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.79(d，J＝7.3H z，2H)，3.00(s br，1H)，3.80-3.96(m，4H)，4.13-4.20(m，1H)，7.17(s，1H)，7.91(s，1H)，7.93(s，1H)，7.99(s，1H)。
实例47
2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇
向实例32的化合物(1.00g，2.85mmol)存于异丙醇(10mL)及3M NaOH水溶液(3mL)中的溶液中添加2-溴-乙醇(1.42g，11.4mmol)。将混合物在60℃下搅拌24h，然后添加另一份2-溴-乙醇(176mg，1.41mmol)。在60℃下持续搅拌6h。将混合物用EA稀释并用水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 4∶1至3∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到无色油状标题化合物(900mg)；LC-MS：tR＝1.10min，[M+H]+＝396.09。
实例48
2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺
a)将实例47的化合物(900mg，2.28mmol)及三乙胺(322mg，3.18mmol)存于DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加甲烷磺酰氯(313m g，2.73mmol)。将混合物在rt下搅拌90min。将混合物用D C M稀释并用水洗涤。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过CC在硅胶上用庚烷∶EA 1∶1洗脱对粗产物实施纯化，得到白色固体状甲磺酸2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基酯(1.10g)；LC-MS：tR＝1.16min，[M+H]+＝474.02。
b)将上文甲磺酸酯(318mg，671μmol)存于7N NH3的甲醇(10mL)溶液中的溶液在密封小瓶中于60℃下搅拌27h。蒸发溶剂并在制备型TLC板上用DCM∶甲醇9∶1对粗产物实施纯化，得到无色油状标题化合物(220mg)；LC-MS：tR＝0.86min，[M+H]+＝395.08。
实例49
1-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
将甲磺酸2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基酯(300mg，633μmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲基酯(218mg，1.84μmol)及三乙胺(129mg，1.26mmol)存于乙醇(10mL)中的溶液在密封小瓶中于80℃下搅拌96h。将混合物冷却至rt，用3M NaOH水溶液稀释并再次在rt下搅拌1h。通过添加HCl水溶液来酸化混合物并随后用EA(2×25mL)萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC对粗产物实施纯化，得到无色油状标题化合物(170mg)；LC-MS：tR＝0.90min，[M+H]+＝479.10；1H NMR(CDCl3)：δ0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，1.282(t，J＝7.0Hz，3H)，1.93(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.45(s，3H)，2.61(d，J＝7.3Hz，2H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，3.71-3.82(m，2H)，3.97-4.08(m，1H)，4.19-4.27(m，2H)，4.37-4.62(m，2H)，4.73-4.97(m，2H)，7.87(s，1H)，7.89(s，1H)，8.07(s，1H)，8.53(s，1H)。
实例50
3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙氨基)-丙酸
将β-丙胺酸乙基酯盐酸盐(88mg，570μmol)存于乙醇(2mL)中的溶液经PL-HCO3 MP SPE离子交换进行过滤。向滤液中添加实例48的甲磺酸酯中间体(90mg，190μmol)及三乙胺(77mg，760μmol)并将混合物在密封小瓶中于80℃下搅拌18h。将混合物冷却至rt并蒸发溶剂。将粗3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙氨基)-丙酸乙基酯溶解于乙醇(2mL)及1N NaOH水溶液(2mL)中并将混合物在rt下搅拌3h。通过添加1N HCl水溶液来中和混合物，在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC分离残留物，得到白色固体状标题化合物(24mg)；LC-MS：tR＝0.90min，[M+H]+＝466.79；1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H)，1.90-1.99(m，1H)，2.38(s，3H)，2.46(s，3H)，2.60-2.68(m，4H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20-3.27(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，4.07-4.15(m，2H)，7.92(s，1H)，7.94(s，1H)，8.08(s，1H)，8.54(s，1H)。
实例51
N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羟基-乙酰胺
向实例48的化合物(50mg，127μmol)存于THF(2mL)及DMF(2mL)中的溶液中添加ED C盐酸盐(27mg，139μmol)、HOBt(19mg，139μmol)、DIPEA(25m g，190μmol)及羟基乙酸(11mg，139μmol)。将混合物在rt下搅拌1h，然后将其浓缩并通过制备型HP L C加以分离，得到无色油状标题化合物(32m g)；LC-MS：tR＝1.05min，[M+H]+＝453.08；1H NMR(CDCl)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.89-2.00(m，1H)，2.37(s，3H)，2.47(s，3H)，2.63(d，J＝7.0Hz，2H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，3.75-3.83(m，2H)，3.93-3.99(m，2H)，4.23(s，2H)，7.03-7.15(m，1H)，7.94(s，2H)，8.09(s，1H)，8.55(s，1H)。
实例52
N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-甲氨基-乙酰胺
向实例48的化合物(50mg，127μmol)存于THF(2mL)及D MF(2mL)中的溶液中添加EDC盐酸盐(27mg，139μmol)、HOBt(19mg，139μmol)、DIPEA(25mg，190μmol)及BOC-肌胺酸(26mg，139μmol)。将混合物于rt下搅拌1h，然后将其浓缩。将残留物溶解于4M HCl的二噁烷(2mL)溶液中并将混合物在rt下搅拌30min，浓缩并通过制备型HPLC加以分离，得到微红色油状标题化合物(23mg)；LC-MS：tR＝0.89min，[M+H]+＝466.05。
实例53
乙磺酸(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-酰胺
将实例48的甲磺酸酯中间体(25mg，53μmol)及乙基磺酰胺钾盐(16mg，106μmol)存于DMF(2mL)中的溶液在60℃下搅拌18h。浓缩混合物并通过制备型HPLC加以分离，得到无色油状标题化合物(5mg)；LC-MS：tR＝1.14min，[M+H]+＝487.14。
实例54
N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-N′，N′-二甲基-胺基磺酸酰胺
向实例48的化合物(100mg，253μmol)及DIPEA(39mg，304μmol)存于乙腈(2mL)中的溶液中添加N，N-二甲基胺磺酰氯(40mg，279μmol)。将混合物在60℃下搅拌18h。在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC对粗产物实施纯化，得到白色固体状标题化合物(47mg)；LC-MS：tR＝1.16min，[M+H]+＝502.17；1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.89-2.01(m，1H)，2.39(s，3H)，2.47(s，3H)，2.63(d，J＝7.3Hz，2H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.89(s，6H)，3.51(q，J＝5.3Hz，2H)，3.98(t，J＝5.0Hz，2H)，4.75(t，J＝6.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.96(s，1H)，8.09(s，1H)，8.55(s，1H)。
实例55
2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，3-二醇
向实例32的化合物(100mg，285μmol)存于乙腈(2mL)中的溶液中添加K2CO3(56mg，427μmol)、继之添加氯丙二酸二甲酯(57mg，341μmol)。将混合物在65℃下搅拌18h。将混合物用EA稀释并用水洗涤。浓缩有机萃取物并在制备型TLC板上使用庚烷∶EA 4∶1对粗产物实施纯化，得到无色油状2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙二酸二甲基酯(95mg)；LC-MS：tR＝1.17min，[M+H]+＝482.01。将该物质(95mg，197μmol)溶解于乙醇(10mL)中并用NaBH4(60mg，1.58mmol)处理。将混合物在60℃下搅拌1h，然后用水终止反应。将混合物用E A萃取两次并浓缩合并的萃取物。在制备型TLC板上使用庚烷∶EA 1∶1对粗产物实施纯化，得到无色油状标题化合物(44mg)；LC-MS：tR＝1.02min，[M+H]+＝426.01；1H NMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.95(hept，J＝6.3Hz，1H)，2.08(t br，J＝5.5Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.47(s，3H)，2.63(d，J＝7.0Hz，2H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，3.91-4.05(m，4H)，4.19(quint，J＝4.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.98(s，1H)，8.10(s，1H)，8.55(s，1H)。
实例56
2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇
2-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-5-异丁基-4-甲基-吡啶(200mg)以与实例1类似的方式自4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒(281mg，871μmol)及5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲酸(200mg，871μmol)开始以无色油状物形式获得；LC-MS：tR＝1.24min，[M+H]+＝480.20。将该物质(200mg，417μmol)溶解于4M HCl的二噁烷(5mL)溶液中并将混合物在rt下搅拌18h。蒸发溶剂并在制备型TLC上使用庚烷∶EA 1∶1对粗产物实施纯化，得到无色油状标题化合物；LC-MS：tR＝1.06min，[M+H]+＝440.05；1HNMR(CDCl3)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.90-2.00(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.39(s，3H)，2.47(s，3H)，2.63(d，J＝7.3Hz，2H)，2.75(q，J＝7.8Hz，2H)，3.94-4.04(m，4H)，4.05(d，J＝5.5Hz，4H)，7.94(s，1H)，7.95(s，1H)，8.09(s，1H)，8.55(s，1H)。
实例57
(S)-1-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-甲氨基-丙-2-醇
a)向实例32的化合物(315mg，896μmol)存于异丙醇(10mL)及3N NaOH水溶液(2mL)中的溶液中添加(R)-环氧氯丙烷(249mg，2.69mmol)。将混合物在rt下搅拌18h，然后添加另一份(R)-环氧氯丙烷(249mg，2.69mmol)。在rt下持续搅拌24h。将混合物用EA稀释并用水洗涤。浓缩有机萃取物并在制备型TLC板上使用庚烷∶EA 7∶3对粗产物实施纯化，得到无色油状2-[3-((S)-3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-5-异丁基-4-甲基-吡啶(233mg)；LC-MS：tR＝1.18min，[M+H]+＝408.09。
b)将上文环氧化物中间体(20mg，49μmol)存于41％甲胺的水(2mL)溶液及DMF(0.5mL)中的溶液在80℃下搅拌18h。在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC分离粗产物，得到微红色油状标题化合物(6mg)；LC-MS：tR＝0.89min，[M+H]+＝439.07。
实例58
1-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-((2S)-2-羟基-乙氨基)-丙-2-醇
将实例57的环氧化物中间体(步骤a，25mg，61μmol)及乙醇胺(19mg，18μmol)存于乙醇(5mL)中的溶液在60℃下搅拌18h。在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC对粗产物实施纯化，得到白色固体状标题化合物(9mg)；LC-MS：tR＝0.87min，[M+H]+＝469.12。
实例59
乙磺酸((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-酰胺
将实例57的环氧化物中间体(步骤a，25mg，61μmol)及乙基磺酰胺钾盐(27mg，184μmol)存于DMF(2mL)中的溶液在60℃下搅拌18h。在真空中移除溶剂并通过制备型HPLC对粗产物实施纯化，得到无色油状标题化合物(8mg)；LC-MS：tR＝1.07min，[M+H]+＝517.12。
实例60
3-((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基胺基)-丙酸甲基酯
将实例57的环氧化物中间体(步骤a，150mg，368μmol)、β-丙胺酸甲基酯盐酸盐(113mg，736μmol)及三乙胺(93mg，920μmol)存于甲醇(5mL)中的溶液在60℃下搅拌20h。在真空中移除溶剂并在制备型TL C板上使用DCM∶甲醇10∶1对粗产物实施纯化，得到无色油状标题化合物(53mg)；LC-MS：tR＝0.92min，[M+H]+＝511.18。
实例61
3-((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基胺基)-丙酸
将实例60的化合物(53mg，101μmol)存于乙醇(1mL)及1M NaOH水溶液(1mL)中的溶液在rt下搅拌18h。蒸发乙醇，通过添加1N HCl水溶液来中和剩余溶液，并通过制备型HPLC来分离混合物，得到白色固体状标题化合物(23mg)；LC-MS：tR＝0.88min，[M+H]+＝497.08；1H NMR(CDCl3)：δ0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，1.93(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.44(s，3H)，2.60(d，J＝7.3Hz，2H)，2.65-2.83(m，4H)，3.18-3.40(m，4H)，3.82-3.96(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，7.88(s，1H)，7.92(s，1H)，8.06(s，1H)，8.51(s，1H)。
实例62
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇
2-{(R)-3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶(42mg)通过如实例1中所述使6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-甲酸(67mg，323μmol)与(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒(130mg，420μmol)偶合及环化来制备。将该物质溶解于二噁烷(5mL)及2M HCl水溶液(1mL)中并将混合物在rt下搅拌16h。浓缩混合物并在制备型TLC上使用含有10％7N NH3的甲醇溶液的DCM对粗产物实施纯化，得到浅黄色玻璃状标题化合物(25mg)；LC-MS**：tR＝0.80min，[M+H]+＝440.27；1HNMR(CDCl3)：δ0.85(t，J＝7.3Hz，6H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)，1.79(quint，J＝7.3Hz，4H)，2.40(s，3H)，2.49(s，3H)，2.72-2.83(m，4H)，3.82-4.00(m，5H)，4.13-4.21(m，1H)，7.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.92(s，1H)，8.00(s，1H)。
实例63
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺
标题化合物(35m g)可通过如实例1中所述偶合及环化6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-甲酸(67mg，323μmol)与N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基甲脒基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(137mg，420μmol)来制备；LC-MS*：tR＝1.01min，[M+H]+＝497.23；1HNMR(CDCl3)：δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.79(quint，J＝7.0Hz，4H)，2.38(s，3H)，2.49(s，3H)，2.70-2.80(m，3H)，3.48-3.56(m，2H)，3.75-3.93(m，3H)，4.18-4.24(m，3H)，7.11(t，J＝5.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.90(s，1H)，7.91(s，1H)，8.00(s，1H)。
实例64至68
以下实例以与实例62类似的方式自6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及合适4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-N-羟基-苯甲脒开始来制备。
Figure BPA00001216613100892
Figure BPA00001216613100901
实例64
1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t，J＝7.3Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，1.79(quint，J＝7.3Hz，4H)，2.09(t br，J＝5.3Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.72-2.81(m，4H)，3.82-3.94(m，2H)，3.94-3.97(m，2H)，3.99(s，3H)，4.14-4.20(m，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.92(s，1H)。
实例69至72
Figure BPA00001216613100902
以下实例为以与实例62类似的方式自6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸及合适2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-丙基}-乙酰胺开始来制备。
Figure BPA00001216613100903
实例69
1H NMR(CDCl3)：δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，1.78(quint，J＝7.3Hz，4H)，2.38(s，3H)，2.71-2.79(m，3H)，2.92(s br，1H)，3.45-3.56(m，2H)，3.76-3.81(m，1H)，3.84(dd，J＝9.5，6.3Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.5，4.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，4.19-4.24(m，3H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07(t，J＝5.3Hz)，7.71(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.91(s，1H)。
实例73
4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯酚
标题化合物(3mg)通过如实例1中所述偶合及环化6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-甲酸盐酸盐(64mg，246μmol)与4，N-二羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒(54m g，259μmol)来制备；LC-MS**：tR＝0.88min，[M+H]+＝396.29。
实例74
N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺
标题化合物(32mg)通过如实例1中所述使N-羟基-5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-甲脒(40mg，193μmol)与3-乙基-4-[(S)-2-羟基-3-(2-羟基-乙酰基胺基)-丙氧基]-5-甲基-苯甲酸(60mg，193μmol)偶合及环化来制备；LC-MS：tR＝0.95min，[M+H]+＝482.86。
实例75：GTPγS分析以测定EC50值
GTPγS结合分析于96孔微量滴定板(Nunc，442587)中以200μl的最终体积使用表达重组人类S1P1受体的C HO细胞的膜制备物来实施。分析条件为20mM Hepes(Fluka，54461)、100mM NaCl(Fluka，71378)、5mMMgCl2(Fluka，63064)、0.1％BSA(Calbiochem，126609)、1μM GDP(Sigma，G-7127)、2.5％DMSO(Fluka，41644)、50pM35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值为7.4。将测试化合物溶解并稀释于100％DMSO中并在室温下在150μl上文分析缓冲液中于不存在35S-GTPγS下预孵育30min。在添加50μl35S-GTPγS后，将分析物在rt下孵育1h。该分析通过以下操作来终止：使用得自Packard Biosciences的细胞收获器将反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHF C1H60)中，并将该板用冰冷的10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)进行洗涤，干燥，于底部密封，并添加25μlMicroScint20(Packard Biosciences，序号6013621)，然后于顶部密封。用自Packard Biosciences购得的TopCount测量膜结合的35S-GTPγS。
EC50为可诱导50％的最大特异性35S-GTPγS结合的激动剂浓度。特异性结合通过最大结合减去非特异性结合来测定。最大结合为在10μM S1P存在下结合至Multiscreen板的cpm的量。非特异性结合为在该分析中于不存在激动剂下的结合量。未测量实例2、6、7、8、11、14、15、21、22、28、29、45及60的化合物的EC50值。测量了所有其它例示性化合物的激动活性(EC50值)。实例43的化合物的EC50值经测量大于10μM。所有其它例示性化合物的EC50值皆在0.2至7600nM范围内，平均值为345nM。一些式(I)化合物的激动活性展示于表1中。
表1：
Figure BPA00001216613100931
实例76：活体内功效的评价
式(I)化合物的功效可通过将3至30mg/kg式(I)化合物口服施用至血压正常的雄性Wistar大鼠后测量循环的淋巴细胞来评价。将动物圈养在具有12小时明/暗循环的气候受控条件下，并留出通往正常大鼠饲料及饮用水的自由通道。于药物施用前及施用后3、6及24h采集血液。使用Advia血液分析系统(Bayer Diagnostics，Zürich，Switzerland)对全血进行血液分析。
所有数据皆以平均值±SEM表示。使用Statistica(StatSoft)及Student-Newman-Keuls程序通过方差分析(ANOVA)实施统计分析以进行多重比较。当p＜0.05时，拒绝虚无假设。
作为实例，表2显示与一组仅用溶媒处理的动物相比向血压正常的雄性Wistar大鼠口服施用10mg/kg一些式(I)化合物6h后对淋巴细胞计数的影响。测量了口服施用7种例示性化合物后6h的淋巴细胞计数(表2)且在-35％至-74％范围内，平均值为-64％。
表2：
  实例化合物   淋巴细胞计数
  1   -74％
  5   -67％
  17   -66％
  34   -70％
  36   -74％
  40   -35％
  55   -65％*
*施用后3h。

Claims (17)

1.一种式(I)化合物，
Figure FPA00001216613000011
式(I)
其中
A代表
其中星号表示连接至式(I)的吡啶基团的键结；
R1代表甲基、乙基或甲氧基；R2代表氢；且R3代表
C2-5-烷基或C1-4-烷氧基；或
R1代表C2-5-烷基或C1-4-烷氧基；R2代表氢；且R3代表甲基或乙基；或
R1代表甲基、乙基或甲氧基；R2代表C3-5-烷基；且
R3代表氢；
R4代表氢或甲氧基；
R5代表氢、C1-3-烷基或甲氧基；
R6代表-CH2-(CH2)n-CONR61R62、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、羟基、羟基-C 2-4-烷氧基、二-(羟基-C1-2-烷基)-C1-2-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)n-NR61R62、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)n-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)n-NHCOR64或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；R61代表氢、甲基、乙基、2-羟基乙基、羧基甲基、1-(C 1-5-烷基羧基)甲基、2-羧基乙基、2-(C 1-5-烷基羧基)乙基、2-氨乙基或2-甲氨基-乙基；
R62代表氢或甲基；
R63代表C1-3-烷基、甲氨基、乙氨基或二甲氨基；
R64代表羟基甲基、2-羟基乙基、氨甲基、甲氨基甲基、2-氨乙基或2-甲氨基-乙基；
n代表整数1或2；且
R7代表氢、甲基或氯；
或其盐。
2.如权利要求1的化合物，其中A代表
Figure FPA00001216613000031
其中该星号表示连接至式(I)的该吡啶基团的键结；
或其盐。
3.如权利要求1的化合物，其中A代表
Figure FPA00001216613000032
其中该星号表示连接至式(I)的该吡啶基团的键结；
或其盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表甲基或甲氧基，R2代表氢，且R3代表C2-4-烷基或C1-3-烷氧基；或其盐。
5.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表C2-4-烷基或C1-3-烷氧基，R2代表氢，且R3代表甲基；或其盐。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1代表甲基，R2代表C 4-烷基，且R3代表氢；或其盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4、R5及R7中至少一个代表非氢基团；或其盐。
8.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4代表甲氧基，且R5及R7代表氢；或其盐。
9.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R4代表氢，R5代表C1-3-烷基或甲氧基，且R7代表甲基或氯；或其盐。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R6代表-CH2-(CH2)n-CONR61R62、1-(3-羧基-氮杂环丁基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯啶基)-3-丙酰基、二-(羟基-C1-2-烷基)-C1-2-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)n-NR61R62、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-甲酸C 1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-甲酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
或其盐。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R6代表2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；或其盐。
12.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的群：
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丁基-6-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(S)-3-{4-[5-(6-异丁基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；及
3-(3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰基胺基)-丙酸；
或该化合物的盐。
13.如权利要求1的化合物，其选自由下列组成的群：
2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基胺；
3-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙氨基)-丙酸；
N-(2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，3-二醇；
(S)-1-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-(2-羟基-乙氨基)-丙-2-醇；
乙磺酸((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-酰胺；
3-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基胺基)-丙酸；
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2，6-二甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(2-氯-4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(S)-3-(4-{5-[6-(1-乙基-丙基)-4-甲氧基-吡啶-2-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；及
N-((2S)-3-{2-乙基-4-[3-(5-异丁基-4-甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
或该化合物的盐。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药上可接受的盐、及医药上可接受的载体。
15.如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药上可接受的盐或如权利要求14的药物组合物，其用作药剂。
16.一种如权利要求1至13中任一项的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其为用以制备用于预防或治疗与激活的免疫系统有关的疾病或病症的药物组合物。
17.如权利要求16的用途，其用于预防或治疗选自由下列组成的群的疾病或病症：诸如肾、肝、心脏、肺、胰脏、角膜、及皮肤等移植器官的排斥反应；由干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、诸如克隆氏病及溃疡性结肠炎等炎性肠疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、诸如桥本氏甲状腺炎等甲状腺炎、葡萄膜视网膜炎；诸如鼻炎、结膜炎、皮炎等特应性疾病；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎；实体癌症及肿瘤转移。
CN200980108360.0A 2008-03-07 2009-02-25 吡啶-2-基衍生物 Active CN102015695B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2008050848 2008-03-07
IBPCT/IB2008/050848 2008-03-07
PCT/IB2009/050749 WO2009109872A1 (en) 2008-03-07 2009-02-25 Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102015695A true CN102015695A (zh) 2011-04-13
CN102015695B CN102015695B (zh) 2014-08-27

Family

ID=40584746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980108360.0A Active CN102015695B (zh) 2008-03-07 2009-02-25 吡啶-2-基衍生物

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8575200B2 (zh)
EP (1) EP2252609B1 (zh)
JP (1) JP5435745B2 (zh)
KR (1) KR101615779B1 (zh)
CN (1) CN102015695B (zh)
AR (1) AR070858A1 (zh)
AU (1) AU2009220861B2 (zh)
BR (1) BRPI0909055A2 (zh)
CA (1) CA2715437C (zh)
CL (1) CL2009000532A1 (zh)
CY (1) CY1114096T1 (zh)
DK (1) DK2252609T3 (zh)
ES (1) ES2414533T3 (zh)
HK (1) HK1150601A1 (zh)
HR (1) HRP20130641T1 (zh)
IL (1) IL207972A (zh)
MA (1) MA32173B1 (zh)
MX (1) MX2010009644A (zh)
MY (1) MY183039A (zh)
NZ (1) NZ588438A (zh)
PL (1) PL2252609T3 (zh)
PT (1) PT2252609E (zh)
RU (1) RU2494099C2 (zh)
SI (1) SI2252609T1 (zh)
TW (1) TWI444377B (zh)
WO (1) WO2009109872A1 (zh)
ZA (1) ZA201007136B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105189487A (zh) * 2013-03-15 2015-12-23 埃科特莱茵药品有限公司 吡啶-4-基衍生物

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007292993B2 (en) * 2006-09-07 2013-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
CA2661315C (en) * 2006-09-08 2015-11-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
RU2442780C2 (ru) * 2006-09-21 2012-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
DK2125797T3 (da) * 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
SI2195311T1 (sl) * 2007-08-17 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati piridina kot modulatorji receptorja s1p1/edg1
AU2008320374A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine derivatives
TWI410421B (zh) 2009-07-16 2013-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶－４－基衍生物
WO2011128018A1 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Merck Patent Gmbh Process for the preparation of hydroquinones
AU2012208325B2 (en) 2011-01-19 2016-12-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
CN114573574A (zh) 2015-05-20 2022-06-03 爱杜西亚药品有限公司 一种化合物的结晶形式

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
CN1894225A (zh) * 2003-12-17 2007-01-10 默克公司 作为鞘氨醇1－磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4－二取代)丙酸酯
WO2007080542A1 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives as s1p1/edg1 receptor agonists

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3647809A (en) * 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
CA2051494C (en) 1990-09-20 2006-03-14 Robert J. Dinerstein 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones as calcium uptake inhibitors
DE4429465A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenpyridinaldehyden und neue 2-Halogenpyridinaldehyde
JP2003034684A (ja) * 2001-06-29 2003-02-07 Biofor Inc 新規な種類の抗真菌剤
CA2488117A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
DE10237883A1 (de) 2002-08-19 2004-03-04 Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
AU2003279915A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Merck And Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
EP1760071A4 (en) * 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
WO2006010379A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
PL1826197T3 (pl) * 2004-12-13 2012-06-29 Ono Pharmaceutical Co Pochodna kwasu aminokarboksylowego i jej zastosowanie lecznicze
CN101180050B (zh) * 2005-03-23 2011-07-27 埃科特莱茵药品有限公司 作为鞘氨醇-1-磷酸盐-1受体激动剂的新颖噻吩衍生物
RU2404178C2 (ru) * 2005-03-23 2010-11-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора сфингозин-1-фосфата-1
JP5047941B2 (ja) * 2005-03-23 2012-10-10 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ（ｃ）チオフェン誘導体
RU2007140903A (ru) * 2005-04-05 2009-05-20 Фармакопия, Инк. (Us) Производные пурина и имидазопиридина для иммуносупрессии
CN101203512A (zh) 2005-04-22 2008-06-18 第一三共株式会社 杂环化合物
AU2006256968A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or I soxazoles and their use as SIP receptor ligands
RU2007147940A (ru) * 2005-06-08 2009-07-20 Новартис АГ (CH) Полициклические оксадиазолы или изоксазолы и их применение в качестве лигандов s1p рецептора
WO2006135694A2 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Uii-modulating compounds and their use
AU2006260573A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
AR057894A1 (es) * 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
EP1979345B1 (en) * 2006-01-24 2009-11-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyridine derivatives
WO2007132307A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
AU2007292993B2 (en) * 2006-09-07 2013-01-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents
AR061841A1 (es) * 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
CA2661315C (en) * 2006-09-08 2015-11-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
RU2442780C2 (ru) * 2006-09-21 2012-02-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
BRPI0717656A2 (pt) * 2006-09-29 2014-04-29 Novartis Ag Derivados de diaril oxadiazol
JP2008120794A (ja) 2006-10-16 2008-05-29 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ環化合物を含有する医薬組成物
AU2007334436A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
DK2125797T3 (da) * 2007-03-16 2014-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister
SI2195311T1 (sl) * 2007-08-17 2011-07-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivati piridina kot modulatorji receptorja s1p1/edg1
AU2008320374A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel pyrimidine derivatives
RU2010128006A (ru) * 2007-12-10 2012-01-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Производные тиофена в качестве агонистов sipi/edgi
ES2389042T3 (es) * 2008-03-06 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de piridina
JP2011513385A (ja) * 2008-03-06 2011-04-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピリミジン−ピリジン誘導体
US8410151B2 (en) * 2008-03-07 2013-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminomethyl benzene derivatives
TWI410421B (zh) * 2009-07-16 2013-10-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶－４－基衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
CN1894225A (zh) * 2003-12-17 2007-01-10 默克公司 作为鞘氨醇1－磷酸(内皮分化基因)受体激动剂的(3,4－二取代)丙酸酯
WO2007080542A1 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel thiophene derivatives as s1p1/edg1 receptor agonists

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105189487A (zh) * 2013-03-15 2015-12-23 埃科特莱茵药品有限公司 吡啶-4-基衍生物
CN105189487B (zh) * 2013-03-15 2017-12-26 爱杜西亚药品有限公司 吡啶‑4‑基衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1150601A1 (en) 2012-01-06
RU2010140854A (ru) 2012-04-20
SI2252609T1 (sl) 2013-07-31
PT2252609E (pt) 2013-06-24
HRP20130641T1 (en) 2013-08-31
CY1114096T1 (el) 2016-07-27
CN102015695B (zh) 2014-08-27
ES2414533T3 (es) 2013-07-19
IL207972A0 (en) 2010-12-30
EP2252609B1 (en) 2013-04-17
KR20100137493A (ko) 2010-12-30
CA2715437C (en) 2016-05-24
BRPI0909055A2 (pt) 2019-02-26
EP2252609A1 (en) 2010-11-24
JP5435745B2 (ja) 2014-03-05
TWI444377B (zh) 2014-07-11
AR070858A1 (es) 2010-05-12
TW200940532A (en) 2009-10-01
NZ588438A (en) 2012-05-25
PL2252609T3 (pl) 2013-09-30
WO2009109872A1 (en) 2009-09-11
MA32173B1 (fr) 2011-03-01
AU2009220861A1 (en) 2009-09-11
AU2009220861B2 (en) 2014-05-29
RU2494099C2 (ru) 2013-09-27
KR101615779B1 (ko) 2016-04-26
DK2252609T3 (da) 2013-06-24
IL207972A (en) 2016-03-31
US8575200B2 (en) 2013-11-05
MX2010009644A (es) 2010-09-22
JP2011513381A (ja) 2011-04-28
US20100331372A1 (en) 2010-12-30
CA2715437A1 (en) 2009-09-11
CL2009000532A1 (es) 2010-04-09
ZA201007136B (en) 2014-03-26
MY183039A (en) 2021-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102015695B (zh) 吡啶-2-基衍生物
CN101896482B (zh) 作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物
CN102007107B (zh) 氨甲基苯衍生物
CN102471328B (zh) 吡啶-4-基衍生物
CN101965345B (zh) 吡啶化合物
EP2831060B1 (en) Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP5517944B2 (ja) 新規なピリミジン誘導体
CN101970420B (zh) 噁二唑衍生物
CN101511827B (zh) 作为免疫调制剂的吡啶-4-基衍生物
CN101965346A (zh) 新颖嘧啶-吡啶衍生物
CN101918395A (zh) 三唑联噁二唑衍生物
CN103313981B (zh) 2-甲氧基-吡啶-4-基衍生物
CN112236424A (zh) 经烷氧基取代的吡啶基衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20171117

Address after: Swiss A Skei Weil

Patentee after: Aidu West Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: Swiss A Skei Weil

Patentee before: Actelion Pharmaceuticals Ltd.