CN101511827B

CN101511827B - 作为免疫调制剂的吡啶-4-基衍生物

Info

Publication number: CN101511827B
Application number: CN200780033152XA
Authority: CN
Inventors: 马丁·博利; 大卫·莱曼; 博里斯·马蒂斯; 克劳斯·米勒; 奥利弗·内勒; 比特·斯蒂内; 约尔格·韦尔克
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-09-07
Filing date: 2007-09-06
Publication date: 2012-02-01
Anticipated expiration: 2027-09-06
Also published as: KR20090050102A; TWI392671B; AU2007292993A1; RU2009112538A; AR062683A1; MA30718B1; PT2069336E; BRPI0716171A2; HRP20130181T1; MX2009002233A; MY149853A; CY1113727T1; NZ576060A; ES2400533T3; BRPI0716171A8; US20100063108A1; AU2007292993B2; EP2069336B1; HK1133654A1; BRPI0716171B1

Abstract

本发明关于式(I)吡啶衍生物其中A，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵及R⁶均如说明文中所描述，其制备，及其作为医药活性化合物的用途。该化合物特别充作免疫调制剂。

Description

作为免疫调制剂的吡啶-4-基衍生物

技术领域

本发明关于式(I)的S1P1/EDG1受体催动剂，及其在医药组合物制备上作为活性成份的用途。本发明亦关于相关方面，包括制备此等化合物的方法，含有式(I)化合物的医药组合物，及其作为改善血管功能的化合物与作为免疫调制剂的用途，无论单独或并用其它活性化合物或疗法。本发明的进一步方面关于新颖式(II)化合物，其充作制备式(I)化合物的中间物。

背景技术

人类免疫系统经设计以防御身体抵抗外来微生物及会造成感染或疾病的物质。复杂调节机制确保免疫响应以抵抗突入物质或生物体，而非以抵抗宿主作为标的。在一些情况中，此等控制机制未经调节，且自身免疫响应可展开。未经控制炎性响应的结果为严重器官、细胞、组织或关节伤害。在现行治疗下，整体免疫系统经常被压抑，且身体对感染反应的能力亦严重地被危害。在此种类中的典型药物包括硝基咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、环孢素或胺甲喋呤。会降低发炎与压抑免疫响应的皮质类固醇，当被使用于长期治疗时，可造成副作用。非类固醇消炎药物(NSAID)可降低疼痛与发炎，但是，其显示大量的副作用。替代治疗药品包括会活化或阻断细胞活素发出讯息的药剂。

具有免疫调制性质、不会危害免疫响应及具有减少副作用的口服活性化合物，将显著地改善未经控制炎性疾病的现行治疗法。

在器官移植领域中，宿主免疫响应必须被压抑以防止器官排斥。器官移植接受者可能历经若干排斥，即使当其服用免疫抑制药物时亦然。排斥最频繁地发生于移植后的最初数周内，但排斥偶发事件亦可在移植后数个月或甚至数年发生。经常使用高达三种或四种药物的组合，以获得最高保护以抵抗排斥，同时使副作用降至最低。用以治疗经移植器官排斥的现行标准药物，会干扰T型或B型白血球活化作用中的分立胞内途径。此种药物的实例为环孢素、达可利诸伯(daclizumab)、巴西利马伯(basiliximab)、约洛利莫斯(everolimus)或FK506，其会干扰细胞活素释出或发出讯息；硝基咪唑硫嘌呤或列弗诺酰胺(leflunomide)，其会抑制核苷酸合成；或15-去氧史伯加林(deoxyspergualin)，一种白血球分化的抑制剂。

广义免疫抑制疗法的有利作用关于其作用；但是，此等药物所产生之一般化免疫抑制，会减少免疫系统抵抗感染与恶性病症的防御。再者，标准免疫抑制药物经常在高剂量下使用，且可能造成或加速器官伤害。

发明内容

本发明提供新颖式(I)化合物，其为G蛋白质偶合受体S1P1/EDG1的催动剂，并具有强力且长效免疫调制作用，其藉由降低循环与浸润T-与B-淋巴细胞的数目而达成，不会影响其成熟、存储或扩张。由于S1P1/EDG1催动作用所造成循环T-/B-淋巴细胞的降低，且可能伴随着与S1P1/EDG1活化作用有关联内皮细胞层功能的所发现改善，使得此种化合物可用以治疗未经控制炎性疾病，及改善血管功能性。

本发明化合物可单独使用或并用会抑制T-细胞活化作用的标准药物，以提供新颖免疫调制疗法，当与标准免疫抑制疗法比较时，具有降低感染的倾向。再者，本发明化合物可并用降低剂量的传系统免疫抑制疗法，一方面提供有效免疫调制活性，同时另一方面降低与较高剂量的标准免疫抑制药物有关联的末端器官伤害。与S1P1/EDG1活化作用有关联的经改善内皮细胞层功能的观察，提供化合物改善血管功能的附加利益。

关于人类S1P1/EDG1受体的核苷酸顺序与胺基酸顺序，为此项技技术中已知，且被发表于例如：Hla，T.与Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公告的WO 91/15583；1999年9月16日公告的WO 99/46277中。式(I)化合物的药效与功效，在大白鼠中，于口服投药后，使用GTPγS检测以测定EC₅₀值，及藉由度量循环淋巴细胞个别评估(参阅实例)。

于前文与后文所使用之一般术语，在本揭示内容内，较佳具有下述意义，除非另有指明：

在对化合物、盐、医药组合物、疾病等使用复数形式的情况下，其亦意谓单一化合物、盐或其类似物。

前文或后文对式(I)化合物的任何指称，应明了亦指称盐，尤其是式(I)化合物的药学上可接受盐，按适当与权宜方式。

C_1-5-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或直链基团，具有一至五个碳原子。C_1-5-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、异丁基、正-戊基、3-戊基及异戊基。

C_1-4-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或较佳为直链基团，具有一至四个碳原子。C_1-4-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基及异丁基。

C_1-3-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或较佳为直链基团，具有一至三个碳原子，且包括甲基、乙基、正-丙基及异-丙基；较佳为甲基与乙基。

C_2-5-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或较佳为直链基团，具有二至五个碳原子。C_2-5-烷基的实例为乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、正-戊基、3-戊基及异戊基。

C_2-4-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或较佳为直链基团，具有二至四个碳原子。C_2-4-烷基的实例为乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基及异丁基。

C_1-4-烷氧基一词，单独或与其它基团并用，意谓R-O基团，其中R为C_1-4-烷基。C_1-4-烷氧基的实例为乙氧基、丙氧基、异丙氧基及异丁氧基。

C_2-5-烷氧基一词，单独或与其它基团并用，意谓R-O基团，其中R为C_2-5-烷基。C_2-5-烷氧基的实例为乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基及异戊氧基。

C_1-3-烷氧基一词，单独或与其它基团并用，意谓R-O基团，其中R为C_1-3-烷基。C_1-3-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。

C_3-6-环烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和碳环，具有三至六个碳原子。C_3-6-环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基；较佳为环戊基。

卤素一词意谓氟基、氯基、溴基或碘基，较佳为氟基或氯基，最佳为氯基。

盐较佳为式(I)化合物的药学上可接受盐。

″药学上可接受的盐″一词，指无毒性、无机或有机酸及/或碱加成盐，文献例如″碱性药物的盐选择″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

式(I)化合物可含有一或多个立体原或不对称中心，譬如一或多个不对称碳原子。于双键或环上的取代基可以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(I)化合物可以是立体异构物的混合物，或较佳以纯立体异构物存在。立体异构物的混合物可以熟谙此技术者已知的方式分离。

i)在第一项具体实施例中，本发明关于式(I)吡啶化合物，

式(I)

其中

A表示^*-CONH-CH₂-、^*-CO-CH＝CH-、^*-CO-CH₂CH₂-、

其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；

R¹表示C_1-4-烷基或氯基；

R²表示C_1-5-烷基、C_1-4-烷氧基或C_3-6-环烷基；

R³表示氢、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基或卤素；

R⁴表示氢、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；

R⁵表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R⁵³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴、-CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵²、-CO-NHR⁵¹、1-(3-羧基-氮杂环丁烷)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮杂环丁烷)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²、羟基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵²、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH₂-(CH_2m-NHSO₂R⁵³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴；

R⁵¹表示氢、C_1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基、1-(C_1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基或2-(C_1-5-烷基羧基)乙基；

R⁵²表示氢、甲基或乙基；

R⁵³表示C_1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；

R⁵⁴表示羟甲基、羟乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基；

k表示整数1，2或3；

m表示整数1或2；

n表示0，1或2；且

R⁶表示氢、C_1-4-烷基或卤素。

ii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶衍生物，其中A表示

其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。

iii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶衍生物，其中A表示

其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。

iv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶衍生物，其中A表示

(尤其是A表示

其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。

v)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶衍生物，其中A表示

其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。

vi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶衍生物，其中A表示

其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。

vii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶衍生物，其中A表示

viii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至vii)的任一项的吡啶衍生物，其中R¹表示C_1-4-烷基。

ix)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至vii)的任一项的吡啶衍生物，其中R¹表示甲基或乙基。

x)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至vii)的任一项的吡啶衍生物，其中R¹表示甲基。

xi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至x)的任一项的吡啶衍生物，其中R²表示C_1-5-烷基、C_1-3-烷氧基或环戊基。

xii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至x)的任一项的吡啶衍生物，其中R²表示C_1-5-烷基。

xiii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至x)的任一项的吡啶衍生物，其中R²表示C_2-5-烷基(尤其是C_2-4-烷基)。

xiv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至x)的任一项的吡啶衍生物，其中R²表示乙基、正-丙基、异丙基、异丁基或3-戊基(尤其是乙基、正-丙基、异丙基或异丁基)。

xv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至x)的任一项的吡啶衍生物，其中R²表示正-丙基或异丁基。

xvi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至x)的任一项的吡啶衍生物，其中R²表示C_1-4-烷氧基。

xvii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至x)的任一项的吡啶衍生物，其中R²表示C_3-6-环烷基。

xviii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³、R⁴及R⁶的至少一个表示氢以外的基团。

xix)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xviii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³表示甲基或甲氧基(尤其是甲氧基)，且R⁴与R⁶表示氢。

xx)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xviii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³表示氢。

xxi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xviii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³表示氢；且R⁴表示C_1-4-烷基或C_1-4-烷氧基；及R⁶表示C_1-4-烷基或卤素。

xxii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xviii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³表示氢；且R⁴表示C_1-3-烷基或甲氧基；及R⁶表示甲基、乙基或氯基。

xxiii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xviii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³表示氢，且R⁴表示甲基、乙基、正-丙基或甲氧基(尤其是甲基、乙基或甲氧基)，及R⁶表示甲基、乙基或卤素(尤其是氯基)。

xxiv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xviii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³表示氢，且R⁴与R⁶表示甲基。

xxv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xviii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³表示氢，R⁴表示甲基，且R⁶表示乙基。

xxvi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xviii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³表示氢，R⁴表示甲氧基，且R⁶表示氯基。

xxvii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xviii)的任一项的吡啶衍生物，其中R³表示氢，R⁴表示甲基，且R⁶表示氯基。

xxviii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxvii)的任一项的吡啶衍生物，其中R⁵致使其含有至少一个氧原子，其直接连接至母分子的苯环。

xxix)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxvii)的任一项的吡啶衍生物，其中R⁵表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR⁵¹R⁵²、-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R⁵³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴、-CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵²、-CO-NHR⁵¹、-(CH₂)_n CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²、羟基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵²、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁵³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴。

xxx)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxvii)的任一项的吡啶衍生物，其中R⁵表示2，3-二羟基丙基、-CH₂-(CH₂)_k-NR⁵¹R⁵²、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴、-CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵²、-CO-NHR⁵¹、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵²、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴(尤其是R⁵表示2，3-二羟基丙基、-CH₂-(CH₂)_k-NR⁵¹R⁵²、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴、-CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵²、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵²、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴)。

xxxi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxvii)的任一项的吡啶衍生物，其中R⁵表示羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵²、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴。

xxxii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxvii)的任一项的吡啶衍生物，其中R⁵表示3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、2，3-二羟基-丙氧基或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴(尤其是R⁵表示2，3-二羟基-丙氧基或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴，其中R⁵⁴表示羟甲基)。

xxxiii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxvii)的任一项的吡啶衍生物，其中R⁵表示-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴，其中R⁵⁴表示羟甲基。

xxxiv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxvii)的任一项的吡啶衍生物，其中R⁵表示2，3-二羟基-丙氧基。

xxxv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶衍生物，其中

A表示

其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；

R¹表示甲基、乙基或氯基(尤其是甲基或乙基)；

R²表示乙基、正-丙基、异丙基、异丁基、3-戊基、环戊基或异丙氧基(尤其是正-丙基或异丁基)；

R³表示氢、甲基或甲氧基(尤其是氢或甲氧基)；

R⁴表示氢、甲基、乙基、正-丙基或甲氧基(尤其是氢、甲基、乙基或甲氧基)；

R⁵表示3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、2，3-二羟基-丙氧基或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴；

R⁵⁴表示羟甲基、甲胺基甲基或2-甲胺基-乙基；且

R⁶表示氢、甲基、乙基或氯基；

其中关于本发明具体实施例，一或多个取代基或基团的意义可被关于该具体实施例v)至vii)、ix)、x)、xiv)、xv)、xviii)、xx)、xxiv)至xxvii)及xxxii)至xxxiv)的任一项中的取代基或基团所予的意义置换。

xxxvi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶衍生物，其中

A表示

(尤其是A表示

)

其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；

R¹表示C_1-4-烷基或氯基；

R²表示C_1-5-烷基C_1-4-烷氧基或C_3-6-烷基(尤其是C_1-5-烷基或C_1-4-烷氧基)；

R³表示氢；

R⁴表示C_1-4-烷基；

R⁵表示羟基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-4-烷基)-C_1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)、-NR⁵¹R⁵²、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵²或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴；

R⁵¹表示氢或C_1-3-烷基；

R⁵²表示氢或甲基；

R⁵⁴表示羟甲基或羟乙基；

m表示整数1；且

R⁶表示C_1-4-烷基；

其中关于本发明具体实施例，一或多个取代基或基团的意义可被关于该具体实施例v)至xvii)、xxiv)、xxv)及xxxii)至xxxiv)的任一项中的取代基或基团所予的意义置换。

xxxvii)根据式(I)的吡啶化合物的实例选自：

N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚；

(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

2-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇；

2-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇；

3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-1-醇；

N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

3-{4-[5-(2，6-二异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-(3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚；

(R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羟基-丙I)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-(3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-酚；

2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-酚；

(R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-氯基-6-甲氧基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

2-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇；

(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

3-{2-溴基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

1-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-3-(2-羟基-乙胺基)-丙-2-醇；

2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-酚；

(S)-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)-3-{2-乙基-4-[3-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基}-6-甲基-酚；

(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

N-[(R)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

N-[(R)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基}-2-甲基-6-丙基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；

3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-((S)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-(3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-((R)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-环戊基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；及

(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇。

xxxviii)于另一项具体实施例中，式(I)吡啶化合物的实例选自：

N-((R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-((R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)-3-{4-[5-(2，6-二异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2，6-二异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-((R)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

N-((R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(2-甲基-6-丙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(R)3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-{2-溴基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{2-溴基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(R)-1-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-3-(2-羟基-乙胺基)-丙-2-醇；

(S)-1-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-3-(2-羟基-乙胺基)-丙-2-醇；

2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；

(R)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(R)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

(S)-3-{4-[5-(2，6-二乙基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

N-((R)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-((S)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-恶唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇。

xxxix)本发明的进一步方面关于式(II)化合物

式(II)

其中A，R¹，R²，R³，R⁴，R⁶及n均如权利要求1中的定义。

式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈医药组合物形式，供经肠或非经肠投药。

医药组合物的制造可以任何熟谙此技术者所熟悉的方式达成(参阅，例如Mark Gibson编辑的医药预调配与配方，IHS保健集团，Englewood，CO，USA，2001；Remington，制药科学与实务，第20版，Philadelphia药学与科学学院)，其方式是致使所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，视情况并用其它治疗上有价值的物质，成为盖伦投药形式，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容固体或液体载剂物质，及若需要则包含常用医药佐剂。

包含式(I)化合物的医药组合物可用于预防及/或治疗与经活化免疫系统有关联的疾病或病症。

此种疾病或病症选自包括经移植器官、组织或细胞的排斥；因移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括风湿性关节炎；系统红斑狼疮；抗磷脂征候簇；桥本氏病；淋巴球甲状腺炎；多发性硬化；重症肌无力；第I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；Kawasaki氏疾病、葡萄膜-视网膜炎；后葡萄膜炎；与Behcet氏疾病有关联的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎征候簇；过敏性脑脊髓炎；慢性同种移植脉管病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后丝球体性肾炎；炎性与过高增生性皮肤病；牛皮癣；牛皮癣关节炎；异位性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮肤炎；湿疹性皮肤炎；皮脂漏皮炎；扁平苔藓；天疱疮；大泡类天疱疮；大泡性表皮松懈；荨麻疹；血管神经性水肿；脉管炎；红斑；皮肤嗜伊红血球过多；粉刺；硬皮病；簇状秃发；角膜结膜炎；春季结合膜炎；角膜炎；疹角膜炎；营养不良上皮角膜；角膜白斑病；眼睛天疱疮；Mooren氏溃疡；溃疡角膜炎；巩膜炎；格雷武司(Graves)氏眼病；Vogt-Koyanagi-Harada征候簇；肉状瘤病；花粉过敏反应；可逆阻塞气道疾病；枝气管性气喘；过敏性气喘；内因性气喘；外因性气喘；粉尘气喘；慢性或痼疾气喘；晚期气喘与气道高响应性；细枝气管炎；枝气管炎；子宫内膜组织异位形成；睪丸炎；胃溃疡；绝血性肠疾病；炎性肠疾病；坏死性小肠结肠炎；与热灼伤有关联的肠损伤；腹腔疾病；直肠炎；嗜伊红胃肠炎；着色性荨麻疹；克隆氏病；溃疡性结肠炎；因绝血性疾病与血栓形成所造成的血管伤害；动脉粥瘤硬化；多脂肪心脏；心肌炎；心梗塞形成；主动脉炎征候簇；由于病毒疾病所致的恶病质；血管血栓形成；偏头痛；鼻炎；湿疹；组织间隙肾炎；IgA-所引致的肾病；Goodpasture氏征候簇；溶血-尿毒症征候簇；糖尿病患者的肾病；向管球硬化；丝球体性肾炎；管状组织间隙肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；Guillain-Barre征候簇；Meniere氏疾病；多发性神经炎；多发性神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺机能亢进；巴塞杜氏病；甲状腺毒症；纯红血球发育不全；再生障碍性贫血；发育不全贫血；原发性血小板减少紫癜病；自身免疫溶血性贫血；自身免疫血小板减少症；粒性白血球缺乏症；恶性贫血症；巨胚红血球贫血；红血球成形不能；骨质疏松症；纤维性肺；自发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常白斑病；寻常鱼鳞癣；敏感光过敏性；皮肤T细胞淋巴瘤；节结性多动脉炎；亨丁顿氏舞蹈症；Sydenham氏舞蹈病；心肌变性病；心肌炎；硬皮病；Wegener氏肉芽肿；Sjogren氏征候簇；肥胖病；嗜伊红筋膜炎；齿龈、齿周膜、齿槽骨、齿骨质的损害；雄性型式秃发或老年秃发；肌肉营养不良；脓皮病；发音异常征候簇；脑垂体炎；慢性肾上腺机能不全；阿狄森氏病；发生在保存时的器官绝血-再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；因药物或辐射所造成的结肠炎；绝血性急性肾机能不全；慢性肾机能不全；肺癌；淋巴样起源的恶性病症；急性或慢性淋巴球白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着；色素性视网膜炎；老年斑点变性；玻璃状体伤疤；角膜碱灼伤；皮炎红斑；大泡性皮炎；泥状皮炎；齿龈炎；齿周膜炎；败血病；胰腺炎；末梢动脉疾病；致癌作用；固态癌症肿瘤；癌瘤转移；低气压病；自身免疫肝炎；原发性胆硬化；硬化性胆管炎；部份肝脏切除；急性肝脏坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发性肝衰竭；晚期展开肝衰竭；及″慢性外延急性″肝衰竭。

欲使用式(I)化合物治疗或预防的较佳疾病或病症选自包括经移植器官的排斥，譬如肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏、角膜及皮肤；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括风湿性关节炎、多发性硬化，炎性肠疾病，譬如克隆氏病与溃疡性结肠炎，牛皮癣、牛皮癣关节炎，甲状腺炎，譬如桥本氏病、葡萄膜-视网膜炎；异位疾病，譬如鼻炎、结合膜炎、皮肤炎；气喘；第I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后丝球体性肾炎；固态癌症与肿瘤转移。

欲使用式(I)化合物治疗及/或预防的特佳疾病或病症选自包括经移植器官的排斥，选自肾脏、肝脏、心脏及肺脏；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，选自风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣关节炎、克隆氏病及桥本氏病；及异位性皮炎。

本发明亦关于预防或治疗本文中所提及疾病或病症的方法，其包括对病患投予医药活性量的式(I)化合物。

再者，式(I)化合物亦可并用一或数种免疫调制剂，用于预防及/或治疗本文中所提及的疾病与病症。根据本发明的一项较佳具体实施例，该药剂选自包括免疫抑制剂、皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、粘连分子抑制剂、细胞活素、细胞活素抑制剂、细胞活素受体拮抗剂及重组细胞活素受体。

本发明亦关于利用式(I)化合物以制备医药组合物，视情况与一或数种免疫调制剂合并使用，以预防或治疗本文中所提及的疾病与病症。

式(I)化合物可藉由下文所予的方法，藉由实例中所予的方法，或藉由类似方法制造。最适宜反应条件可随着所使用的特定反应物或溶剂而改变，但此种条件可由熟谙此技术者，藉由例行最佳化程序测定。

本发明的式(I)化合物可根据下文所概述反应之一般顺序制备。只有少数会导致式(I)化合物的合成可能性经描述。

结构1 结构2

若A表示-CO-CH＝CH-，则式(I)化合物可经由使结构1化合物与结构2化合物，于碱或酸存在下反应而制成。存在于残基R³至R⁶中的官能基可能需要暂时保护，或甚至可在缩合反应后的其它步骤中引进。式(I)化合物，其中A表示-CO-CH₂-CH₂-，可经由使式(I)化合物，其中A表示-CO-CH＝CH-，与氢，于触媒存在下，譬如Pd/C、Pt/C、PtO₂等，在溶剂譬如EtOH、MeOH、THF等或其混合物中反应而制成。

结构3 结构4

结构1的化合物可经由使结构3化合物与甲基Grignard试剂反应，或藉由以2当量的甲基锂，在溶剂中，譬如醚、THF等，于-20与50℃间的温度下处理结构4化合物而制成。结构3的Weinreb酰胺化合物经由以N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理结构1化合物，于偶合试剂譬如EDC、DCC等存在下而制成(M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann，于现代有机合成中的N-甲氧基N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)Journal fuerPraktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen，Weinreb酰胺的成长中合成利用性，Journal fuerPraktische Chemie(Weinheim，Germany)342(2000)340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin，N，O-二烷基羟基胺类于有机化学应用上的最近进展，现代有机化学7(2003)，967-993)。

式(I)化合物，其中A表示-CO-NH-CH₂-，可经由使结构5化合物与具有结构4的化合物，利用偶合试剂譬如EDC、DCC、TBTU、PyBOP等偶合，或经由使结构5化合物与结构4化合物的相应氯化酰或溴化酰偶合而制成。

式(I)化合物，其表示5-吡啶-4-基-[1，2，4]恶二唑衍生物，经由使结构6化合物，于溶剂中，譬如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、THF、二恶烷、DME、二氯甲烷、醋酸、三氟醋酸等，在室温或经提高的温度下，于辅助剂存在或不存在下反应而制成，该辅助剂譬如酸类(例如TFA、醋酸、HCl等)、碱类(例如NaH、NaOAc、Na₂CO₃、K₂CO₃、NEt₃等)、四烷基铵盐或水移除剂(例如氯化草酰、羧酸酐、POCl₃、PCl₅、P₄O₁₀、分子筛、Burgess试剂等)(文献：例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Deprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F.J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，无机化学27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

结构6化合物可经由使结构4化合物与结构7化合物，在溶剂中，譬如DMF、THF、DCM等，于一或多种偶合剂存在或不存在下，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、CDI等，且于碱譬如NEt₃、DIPEA、NaH、K₂CO₃等存在或不存在下反应而制成(文献：例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及上文引述的文献)。

式(I)化合物，其表示3-吡啶-4-基-[1，2，4]恶二唑衍生物，以类似方式制成(文献，例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)，其方式是使结构8化合物与结构9化合物反应，及其相应的羟基脒酯中间物的后续环化。

结构8 结构9

结构7与8的化合物可经由使结构10与11的化合物，个别与羟胺或其盐之一，在溶剂中，譬如MeOH、EtOH、吡啶等，于碱譬如Na₂CO₃、K₂CO₃、第三-丁醇钾、NEt₃等存在或不存在下反应而制成(文献：例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905，WO 2004/035538(Merck公司，USA))。

结构10 结构11

依存在于结构2、5、6、7、9及10中的残基R³至R⁶中的官能基性质而定，此等官能基可能需要暂时保护。适当保护基为熟谙此技术者所已知，且包括例如苄基或三烷基硅烷基以保护醇，缩酮以保护二醇等。此等保护基可根据标准操作法(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成的保护基，第3版，Wiley，New York，1991；P.J.Kocienski，保护基，Thieme Stuttgart，1994)采用。或者，所要的残基R³至R⁵，特别是R⁵，亦可在结构1、4、8或11的吡啶化合物与结构2、5、7、9或10的苯基衍生物，利用结构2、5、7、9及10化合物的适当先质偶合后，于稍后步骤中引进。结构2、5、7、9及10的苯基化合物或其先质为无论是市购可得，或根据熟谙此技术者已知的程序制成。

式(I)化合物，其表示2-吡啶-4-基-[1，3，4]恶二唑或2-吡啶-4-基-[1，3，4]恶二唑衍生物，以类似方式制成，经由使结构4化合物与反应(利用偶合试剂，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、CDI等)，以形成结构12化合物，然后，使其与结构9化合物偶合，获得结构13化合物。结构13化合物亦可按照逆反应顺序制成，意即首先经由使结构9化合物与肼偶合，接着使其相应的酰肼中间物与结构4化合物反应。结构13化合物的脱水作用以形成所要的2-吡啶-4-基-[1，3，4]恶二唑衍生物，经由以试剂譬如POCl₃、CCl₄或CBr₄，且并用PPh₃、P₂O₅、Burgess试剂等，于溶剂中，譬如甲苯、MeCN、二恶烷、THF、CHCl₃等，在20与120℃间的温度下，于微波照射存在或不存在下，处理结构13化合物而达成(文献，例如M.A.Garcia，S.Martin-Santamaria，M.Cacho，F.Moreno de la Llave，M.Julian，A.Martinez，B.De Pascual-Teresa，A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075，C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。同样地，2-吡啶-4-基-[1，3，4]恶二唑衍生物经由使结构13化合物以Lawesson氏试剂，视情况并用P₂S₅，于溶剂存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高温下，使用或未使用微波照射，进行环化而获得(文献，例如A.A.Kiryanov，P.Sampson，A.J.Seed，J.Org.Chem.66(2001)7925-7929)。

式(I)化合物，其表示5-吡啶-4-基-恶唑或5-吡啶-4-基-噻唑衍生物，以下述方式制成，将结构14化合物无论是以POCl₃、PCl₅、I₂，且并用PPh₃与NEt₃、Burgess试剂、三氟醋酸酐等，在溶剂中，譬如甲苯、苯、二恶烷、THF等，于20与120℃间的温度下，或以Lawesson氏试剂，视情况并用P₂S₅，于溶剂存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高温下，使用或未使用如上文所提及的微波照射进行处理(文献，例如N.Sato，T.Shibata，M.Jitsuoka，T.Ohno，T.Takahashi，T.Hirohashi，T.Kanno，H.Iwaasa，A.Kanatani，T.Fukami，Takehiro Bioorg.& Med.Chem.Lett.14(2004)1761-1764)。结构14化合物经由使结构15化合物与结构9化合物反应而制成。结构15的胺基酮基可制自结构1化合物，藉由文献上所予的程序(例如J.L.LaMattina，J.Heterocyclic Chem.20(1983)533-538；M.Pesson，M.Antoine，P.Girard，J.L.Benichon，S.Chabassier，P.DeLajudie，S.Patte，F.Roquet，G.Montay，Eur.J.Med.Chem.15(1980)263-268)。式(I)化合物，其表示2-吡啶-4-基-恶唑或2-吡啶-4-基-噻唑衍生物，以类似方式制自结构16化合物与结构4化合物。

结构15 结构16

或者，在吡啶或苯环与中心5-员杂芳族环间的键亦可藉由施加钯催化交叉偶合反应而形成。

会达成结构4化合物转变成结构11化合物或相反的方法，为熟谙此技术者所已知。

结构4化合物可经由使2，6-二氯-异烟碱酸酯与烷基Grignard试剂，于Fe(acac)₃存在下，在溶剂中，譬如THF、二恶烷、DMF、NMP等或其组合，于温度范围为-78至25℃下反应而制成(Furstner条件，文献例如A.Furstner，A.Leitner，M.Mendez，H.Krause J.Am.Chem.Soc.124(2002)13856-13863；A.Furstner，A.Leitner Angew.Chem.114(2002)632-635)。反应条件可经选择，以致获得无论是2-氯基-6-烷基-异烟碱酸酯或2，6-二烷基-异烟碱酸酯，为主产物。在2，6-二氯-异烟碱酸酯中的两个氯原子亦可无论是相继地或在单步骤中，被两个可为相同或不同的烷-1-烯基取代，其方式是将2，6-二氯-异烟碱酸酯以适当烯基硼衍生物，于熟谙此技术者已知的Suzuki偶合条件下处理。使所获得的2，6-二-烯基-异烟碱酸酯氢化成其相应的2，6-二烷基-异烟碱酸酯。此外，可设想到其中Furstner与Suzuki条件相继地被采用的程序。2，6-二氯-异烟碱酸酯类或2-氯基-6-烷基-异烟碱酸酯类亦可以醇或醇化物，在高温下处理，以获得其相应的2-氯基-6-烷氧基-异烟碱酸酯类或2-烷氧基-6-烷基-异烟碱酸酯类(文献，例如N.Wild，U.Groth Eur.J.Org.Chem.2003，4445-4449)。最后，酯官能基的分裂释出结构4化合物。

无论何时式(I)化合物以手性异构物的混合物形式获得，该手性异构物可使用熟谙此技术者已知的方法分离：例如藉由非对映异构盐的形成与分离，或藉由手性固定相上的HPLC，譬如Regis Whelk-O1(R，R)(10微米)管柱、Daicel Chiralcel OD-H(5-10微米)管柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或AD-H(5微米)管柱。手性HPLC的典型条件为溶离剂A(EtOH，于胺存在或不存在下，譬如NEt₃、二乙胺)与溶离剂B(己烷)的恒定组成混合物，在0.8至150毫升/分钟的流率下。

实施方式

实验部份

I)化学

下述实例说明本发明，但绝非限制其范围。

所有温度均以摄氏度数叙述。化合物藉由¹H-NMR(300MHz)或¹³C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽广，偶合常数以Hz表示)；藉LC-MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵与DAD，管柱：4.6×50毫米，Zorbax SB-AQ，5微米，120

，梯度液：水中的5-95％乙腈，1分钟，具有0.04％三氟醋酸，流量：4.5毫升/分钟)，t_R以分钟表示；(以^*或以LC-MS^*标示的滞留时间指在碱性条件下的LC操作，意即以MeCN在含有13mM氢氧化铵的水中的梯度液溶离，在其它方面相同条件)；藉TLC(TLC-板，得自Merck，硅胶60F₂₅₄)；或藉由熔点表现其特征。化合物藉预备的HPLC(管柱：X-terra RP18，50×19毫米，5微米，梯度液：水中的10-95％MeCN，含有0.5％甲酸)，或藉MPLC(LabomaticMD-80-100泵，线性UVIS-201侦测器，管柱：350×18毫米，Labogel-RP-18-5s-100，梯度液：水中的10％MeOH至100％MeOH)纯化。

缩写(当于本文中使用时)

aq. 水溶液

atm 大气压

BSA 牛血清白蛋白

Burgess试剂甲氧羰基胺磺酰基三乙基氢氧化铵

CC 管柱层析

CDI 羰基二咪唑

DCC 二环己基碳化二亚胺

DCM 二氯甲烷

DEAD 重氮基二羧酸二乙酯

DIPEA Hunig氏碱，二乙基异丙胺

DME 1，2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚

dppf 1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁

EA 醋酸乙酯

EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺

ether 乙醚

EtOH 乙醇

Fe(acac)₃ 铁(III)乙酰丙酮-复合物

h 小时

HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐

HOBt 1-羟基-苯并三唑

HPLC 高性能液相层析法

HV 高真空条件

Lawesson氏试剂 2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-二硫二磷四环

(dithiadiphosphetane)-2，4-二硫化物

LC-MS 液相层析法-质量光谱法

MeCN 乙

MeOH 甲醇

min 分钟

MPLC 中压液相层析法

NaOAc 醋酸钠

NEt₃ 三乙胺

NMO N-甲基-吗啉-N-氧化物

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

OAc 醋酸盐

org. 有机

Ph 苯基

PPh₃ 三苯膦

PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-参-吡咯烷-鳞

prep. 预备

rac 外消旋

rt 室温

sat. 饱和

S1P 神经鞘胺醇1-磷酸盐

TBME 第三-丁基甲基醚

TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基

tert. 第三

TFA 三氟醋酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层层析法

t_R 滞留时间

中间物的制备

异烟碱酸1

2-氯基-6-甲基-异烟碱酸为市购可得。

异烟碱酸2

a)将2，6-氯异烟碱酸(5.23克，27.24毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的悬浮液加热至80℃，然后以N，N-二甲基甲酰胺二-第三-丁基缩醛(19.94克，98.0毫摩尔)慢慢处理。混合物变成稍微黄色且透明。持续加热并搅拌3小时，然后，使溶液冷却至室温，以醚稀释，及以饱和Na₂CO₃水溶液洗涤。使有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，并蒸发溶剂，而得2，6-异烟碱酸第三-丁酯(6.97克)，其固化成米黄色微细针状物。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.60(s，6H)，7.73(s，1H).

b)于2，6-二氯-异烟碱酸第三-丁酯(1.74克，7.0毫摩尔)、Fe(acac)₃(706毫克，2.0毫摩尔)及NMP(1.0克，10毫摩尔)在THF(250毫升)中的溶液内，在-77℃下，慢慢添加异丁基氯化镁(1.15克，9.8毫摩尔)在THF中的溶液。褐色溶液转变成混浊与黑色。于-72℃下持续搅拌1小时，然后，使其温热至室温。使混合物再一次冷却至-40℃，接着搅拌16小时。以0.5N HCl水溶液(100毫升)小心地使反应淬灭，并以醚稀释。分离有机层，并将水相再以醚萃取五次。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物于硅胶上藉MPLC纯化，而得2-氯基-6-异丁基异烟碱酸第三-丁酯，为淡黄色油(1.70克)，其含有2，6-二-异丁基异烟碱酸第三-丁酯，为不纯物；LC-MS：t_R＝1.12分钟，[M+1]⁺＝270.07.

c)将2-氯基-6-异丁基异烟碱酸第三-丁酯(1.70克，6.3毫摩尔)在二恶烷中的4N HCl(50毫升)中的溶液于60℃下搅拌30小时。溶剂蒸发，并使粗产物于硅胶上藉MPLC纯化(庚烷∶EA梯度液)，而得2-氯基-6-异丁基异烟碱酸盐酸盐(0.81克)，为米黄色树脂；LC-MS：t_R＝0.89分钟，[M+1]⁺＝214.02.

异烟碱酸3

a)于2，6-二氯-异烟碱酸第三-丁酯(3.35克，13.5毫摩尔)、Fe(acac)₃(512毫克，1.45毫摩尔)及NMP(1.58克，16.0毫摩尔)在THF(400毫升)中的溶液内，在-77℃下，慢慢添加甲基碘化镁(11.67克，70.2毫摩尔)在THF中的溶液。褐色溶液转变成绿灰色。于添加约一半的Grignard试剂后，使深褐色悬浮液温热至室温，并搅拌30分钟，然后，使其再一次冷却至-70℃。添加另一半的Grignard试剂，混合物转变成深绿褐色，并温热至室温，且搅拌16小时。使混合物冷却至-50℃，并添加另一份Grignard试剂(2.24克，13.5毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，搅拌16小时，接着以1N HCl水溶液(100毫升)小心地使反应淬灭，并以醚稀释。分离有机层，且以醚萃取水相。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物于硅胶上藉MPLC纯化，而得2，6-二甲基异烟碱酸第三-丁酯(2.37克)，为淡黄色油；LC-MS：t_R＝0.65分钟，[M+1]⁺＝208.29.

b)将2，6-二甲基异烟碱酸第三-丁酯(2.37克，11.44毫摩尔)在异丙醇中的5N HCl(40毫升)中的溶液于80℃下搅拌3小时。溶剂蒸发，并使粗产物于硅胶上藉MPLC纯化(庚烷∶EA梯度液)，而得2，6-二甲基异烟碱酸盐酸盐，为米黄色树脂；¹H NMR(CD₃OD)：δ8.16(s，2H)，2.84(s，6H).

异烟碱酸4

a)将2-氯基-6-甲基-异烟碱酸(7.0克，40.9毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的悬浮液加热至80℃，然后以N，N-二甲基甲酰胺二-第三-丁基缩醛(21.2克，104.3毫摩尔)慢慢处理。混合物变得透明。持续加热并搅拌20小时，接着添加另一份N，N-二甲基甲酰胺二-第三-丁基缩醛(8.32克，40.9毫摩尔)。于80℃下持续搅拌72小时。使反应混合物冷却至室温，以醚稀释，及以饱和Na₂CO₃水溶液洗涤。使有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，并小心地蒸发溶剂。收集所形成的结晶性物质，小心地以冷庚烷洗涤，并干燥，而得2-氯基-6-甲基-异烟碱酸第三-丁酯(6.29克)，为无色微细针状物；LC-MS：t_R＝1.01分钟，[M+1]⁺＝228.11；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.61(s，1H)，7.56(s，1H)，2.59(s，3H)，1.29(s，9H).

b)于2-氯基-6-甲基-异烟碱酸第三-丁酯(2.95克，13.0毫摩尔)、Fe(acac)₃(512毫克，1.45毫摩尔)及NMP(1.58克，16.0毫摩尔)在THF(400毫升)中的红色溶液内，在-77℃下慢慢添加溴化乙基镁(1.81克，13.6毫摩尔)在THF中的溶液。褐色溶液转变成绿灰色。使此悬浮液温热至室温，搅拌30分钟，然后，使黄色溶液再一次冷却至-70℃，并添加另一份Grignard试剂(1.38克，10.4毫摩尔)。使反应混合物温热至室温，搅拌16小时，接着以1N HCl水溶液(100毫升)小心地使反应淬灭，并以醚稀释。分离有机层，且以醚萃取水相。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物于硅胶上藉MPLC纯化，而得2-乙基-6-甲基-异烟碱酸第三-丁酯，为黄色油，使其溶于二恶烷中的4N HCl(50毫升)内。将溶液于50℃下搅拌16小时，然后蒸发溶剂，获得2-乙基-6-甲基异烟碱酸盐酸盐，为米黄色粉末；LC-MS：t_R＝0.28分钟，[M+1]⁺＝166.25；¹H NMR(CDCl₃)：δ8,19(s，2H)，3.12(q；J＝7.6Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.43(t，J＝7.6Hz，3H).

异烟碱酸5

a)将2-氯基-6-甲基异烟碱酸(15.5克，90.3毫摩尔，1当量)在EtOH(200毫升)与数滴浓硫酸中的溶液于75℃下搅拌24小时。溶剂蒸发，并使残留物溶于醋酸乙酯(200毫升)中，且以饱和NaHCO₃水溶液(70毫升)与水(2×70毫升)洗涤。使有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，并蒸发，而得2-氯基-6-甲基异烟碱酸乙酯(16.3克)，为粉红色粉末；LC-MS：t_R＝0.92分钟，[M+1]⁺＝200.17.

b)于2-氯基-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.0克，10.0毫摩尔)与反式-丙烯基二羟基硼烷(1.30克，15.13毫摩尔)在DME(20毫升)中的溶液内，添加2M K₂CO₃水溶液(3毫升)，接着为Pd(PPh₃)₄(150毫克，0.205毫摩尔)与PPh₃(265毫克，0.99毫摩尔)。将混合物于100℃下搅拌15小时，然后，使其冷却至室温，以醚稀释，及以饱和Na₂CO₃水溶液(2×30毫升)洗涤。使有机萃液以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，并蒸发。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 4∶1溶离，获得2-丙烯基-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.25克)，为无色油；LC-MS：t_R＝0.65分钟，[M+1]⁺＝206.33.

c)使2-丙烯基-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.25克，10.9毫摩尔)溶于THF(100毫升)中，添加Pd/C(300毫克，10％Pd)，并将混合物于1大气压H₂及室温下搅拌15小时。滤出触媒，并蒸发滤液，而得2-丙基-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.30克)，为无色油；LC-MS：t_R＝0.65分钟，[M+1]⁺＝208.12

d)将2-丙基-6-甲基异烟碱酸乙酯(2.30克，11.0毫摩尔)在6NHCl水溶液(40毫升)中的溶液于65℃下搅拌24小时，然后，使其冷却至室温，及以醚(2×50毫升)萃取。蒸发水相，并使残留物在HV下干燥，获得2-丙基-6-甲基异烟碱酸盐酸盐(2.0克)，为无色固体，LC-MS：t_R＝0.44分钟；[M+1]⁺＝180.09；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ 8.02(s，1H)，7.99(s，1H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.78(s，3H)，1.82-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H).

异烟碱酸6

a)于2-氯基-6-甲基异烟碱酸乙酯(9.92克，49.7毫摩尔)、2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物(13.0克，49.7毫摩尔，类似由F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971所予的程序制成)与PPh₃(1.39克，8.60毫摩尔)在DME(120毫升)中的溶液内，添加2M K₂CO₃水溶液(40毫升)。使混合物脱气，并以N₂冲洗，然后添加Pd(PPh₃)₄(580毫克，0.793毫摩尔)。将混合物于100℃下搅拌20小时，然后，使其冷却至室温，以EA稀释，及以饱和NaHCO₃水溶液(2×200毫升)洗涤。使有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA15∶1溶离，获得2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-异烟碱酸乙酯(9.90克)，为黄色油；LC-MS：t_R＝0.44分钟，¹H NMR(CDCl₃)：δ 1.43(m，3H)，1.98(s，3H)，2.09(s，3H)，2.63(s，3H)，4.34-4.46(m，2H)，6.39(s，1H)，7.50(s，1H)，7.56(s，1H).

b)使2-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-异烟碱酸乙酯(9.90克，45.2毫摩尔)溶于THF(100毫升)与MeOH(100毫升)中，添加Pd/C(800毫克，10％Pd)，并将混合物在1大气压H₂及室温下搅拌5小时。滤出触媒，及蒸发滤液。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以己烷∶EA 1∶1溶离，获得2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸乙酯(9.78克)，为无色油；LC-MS：t_R＝0.71分钟。

c)将2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸乙酯(9.78克，45.1毫摩尔)在6N HCl水溶液(20毫升)中的溶液于95℃下搅拌20小时，然后蒸发溶剂。使残留物在HV下干燥，而得2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸盐酸盐(9.56克)，为无色固体，LC-MS：t_R＝0.52分钟。

异烟碱酸7

a)于2，6-二氯-异烟碱酸第三-丁酯(780毫克，3.14毫摩尔)与2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(640毫克，2.66毫摩尔，根据F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971制成)在DME(12毫升)中的溶液内，添加2M K₂CO₃水溶液(3毫升)，接着为Pd(PPh₃)₄(30毫克，0.041毫摩尔)与PPh₃(50毫克，0.187毫摩尔)。将混合物于100℃下搅拌15小时，然后，使其冷却至室温，以醚稀释，及以1N NaOH水溶液(3×30毫升)洗涤。以醚再一次萃取水相，并使合并的有机萃液以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 5∶1溶离，获得2，6-二乙烯基-异烟碱酸第三-丁酯(703毫克)，为无色油；LC-MS：t_R＝1.03分钟，[M+1]⁺＝232.01.

b)于2，6-二乙烯基-异烟碱酸第三-丁酯(703毫克，3.04毫摩尔)在MeOH(15毫升)中的溶液内，添加Pd/C(50毫克，10％Pd)，并将混合物在1大气压的H₂及室温下搅拌15小时。滤出触媒，及蒸发滤液。使其余残留物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 5∶1溶离，获得2，6-二乙基-异烟碱酸第三-丁酯(635毫克)，为无色油；LC-MS：t_R＝1.05分钟，[M+1]⁺＝236.13.

c)将2，6-二乙基-异烟碱酸第三-丁酯(635毫克，2.70毫摩尔)在6N HCl水溶液(10毫升)中的溶液于95℃下搅拌15小时，然后蒸发溶剂。使残留物在HV下干燥，而得2，6-二乙基-异烟碱酸盐酸盐(523毫克)，为无色固体，LC-MS：t_R＝0.42分钟，[M+1]⁺＝180.31；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ7.95(s，2H)，3.05(q，J＝7.5Hz，4H)，1.31(t，J＝7.5Hz，6H).

异烟碱酸8

2，6-二异丁基-异烟碱酸盐酸盐类似异烟碱酸7，自2，6-二氯-异烟碱酸第三-丁酯与2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物开始而制成；LC-MS：t_R＝0.68分钟；[M+1]⁺＝236.40；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ7.90(s，2H)，2.92(d，J＝6.3Hz，4H)，2.10(七重峰，J＝6.8Hz，2H)，0.90(t，J＝6.5Hz，6H).

异烟碱酸9

a)于2，6-二氯-异烟碱酸第三-丁酯(500毫克，2.02毫摩尔)与2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(170毫克，0.706毫摩尔)在DME(12毫升)中的溶液内，添加2M K₂CO₃水溶液(3毫升)，接着为Pd(PPh₃)₄(30毫克，0.041毫摩尔)与PPh₃(50毫克0.187毫摩尔)。将混合物于45℃下搅拌15小时。然后，将2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物(594毫克，1.83毫摩尔)添加至混合物中，并在100℃下持续搅拌15小时。使混合物冷却至室温，以1N NaOH水溶液稀释，且以醚萃取两次。将有机萃液以1N NaOH水溶液(2×30毫升)与盐水洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使其余残留物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 5∶1溶离，获得2-(2-甲基-丙烯基)-6-乙烯基-异烟碱酸第三-丁酯(780毫克)，为无色油，含有2，6-二-(2-甲基-丙烯基)-异烟碱酸第三-丁酯作为不纯物；LC-MS：t_R＝1.01分钟，[M+1]⁺＝260.14.

b)于上文2-(2-甲基-丙烯基)-6-乙烯基-异烟碱酸第三-丁酯(444毫克，1.71毫摩尔)在MeOH(15毫升)中的溶液内，添加Pd/C(50毫克，10％Pd)，并将混合物在1大气压的H₂及室温下搅拌15小时。滤出触媒，及蒸发滤液。使其余残留物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 5∶1溶离，获得2-乙基-6-异丁基-异烟碱酸第三-丁酯(391毫克)，为无色油；LC-MS：t_R＝1.15分钟，[M+1]⁺＝264.11.

c)将2-乙基-6-异丁基-异烟碱酸第三-丁酯(391毫克，1.49毫摩尔)在6N HCl水溶液(15毫升)中的溶液于65℃下搅拌2天，然后蒸发溶剂。使残留物在HV下干燥，而得2-乙基-6-异丁基-异烟碱酸盐酸盐(334毫克)，为无色固体，LC-MS：t_R＝0.58分钟，[M+1]⁺＝208.04.

异烟碱酸10

于第三-丁基化钾(3.72克，33.1毫摩尔)在异丙醇(20毫升)中的溶液内，添加2，6-二氯-异烟碱酸。将透明无色溶液在80℃下搅拌24小时。使混合物冷却至室温，以1N HCl水溶液稀释，并以醚(6×50毫升)萃取。将有机萃液合并，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物悬浮于MeOH中，过滤，并蒸发滤液，而得2-氯基-6-异丙氧基-异烟碱酸(380毫克)，为米黄色固体，LC-MS：t_R＝0.92分钟，[M+1]⁺＝215.89.

异烟碱酸11

于第三-丁基化钾(1.99克，17.7毫摩尔)在EtOH(25毫升)中的溶液内，添加2-氯基-6-甲基-异烟碱酸。将反应混合物于90℃下搅拌7天。使混合物冷却至室温，以水稀释，及以醚(3×50毫升)萃取。藉由添加1N HCl水溶液使水相酸化，然后以醚(3×30毫升)再萃取三次。将有机萃液合并，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 1∶1溶离，获得2-乙氧基-6-甲基-异烟碱酸(237毫克)，为白色粉末，LC-MS：t_R＝0.60分钟；[M+1]⁺＝182.24；¹H NMR(CD₃OD)：δ7.27(s，1H)，7.04(s，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H).

异烟碱酸12

2-异丙氧基-6-甲基-异烟碱酸类似异烟碱酸11，自2-氯基-6-甲基-异烟碱酸开始，使用异丙醇作为溶剂而制成；LC-MS：t_R＝0.70分钟，[M+1]⁺＝196.04.

异烟碱酸13

标题化合物类似2-甲基-6-(2-甲基-丙基)-异烟碱酸，使用2，4，6-三异丙烯基-环三硼氧烷制成；LC-MS：t_R＝0.23分钟；[M+1]⁺＝180.44.

异烟碱酸14

a)于2-氯基-6-甲基-异烟碱酸(20.0克，117毫摩尔)在异丙醇(80毫升)中的悬浮液内，逐滴添加H₂SO₄(5毫升)。混合物变得温热(40℃)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后于90℃下28小时，接着在真空中移除溶剂。使残留物溶于醚(200毫升)中，以饱和NaHCO₃水溶液(3×50毫升)，接着以盐水(3×50毫升)洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩，而得2-氯基-6-甲基-异烟碱酸异丙酯(21.0克)，为无色油，其慢慢地结晶；LC-MS：t_R＝0.97分钟，[M+1]⁺＝214.05.

b)使2-氯基-6-甲基-异烟碱酸异丙酯(2.0克，9.36毫摩尔)在二恶烷(75毫升)中的溶液脱气，并放置于氩气下，然后添加Pd(dppf)(229毫克，0.281毫摩尔)。在室温下，将1-乙基-丙基溴化锌在THF(46.8毫升，23.4毫摩尔)中的0.5M溶液逐滴添加至混合物中。将混合物于80℃下搅拌16小时，接着，藉由添加冰冷水(200毫升)使反应淬灭。形成沉淀物，并将混合物以EA(200毫升)稀释，且经过硅藻土过滤。将滤液转移至分液漏斗。收集有机相，并以EA(120毫升)萃取水相。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 9∶1至4∶1溶离，获得2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸异丙酯(1.6克)，为黄色油；LC-MS：t_R＝0.79分钟，[M+1]⁺＝250.14；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.70(t，J＝7.3Hz，6H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)，1.58-1.70(m，4H)，2.51(s，3H)，2.55-2.63(m，1H)，5.15(七重峰，J＝5.8Hz)，7.39(s，1H)，7.49(s，1H).

c)将2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸异丙酯(1.54克，6.18毫摩尔)在25％HCl水溶液(60毫升)中的溶液于65℃下搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并使残留物溶于二恶烷中，及再一次浓缩，而得2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐(1.70克)，为褐色固体；LC-MS：t_R＝0.62分钟，[M+1]⁺＝208.52.

异烟碱酸15

a)于2-氯基-6-甲氧基-异烟碱酸(2.00克，10.7毫摩尔)在MeOH(100毫升)中的悬浮液内，添加H₂SO₄(2毫升)。将混合物于65℃下搅拌20小时。使溶液冷却至室温。形成沉淀物。收集固体物质，以MeOH洗涤，并干燥，而得2-氯基-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(1.66克)，为白色固体；LC-MS：t_R＝1.29分钟；[M+1]⁺＝202.00.

b)于2-氯基-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(1.66克，8.23毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的溶液内，添加NMP(1.1毫升，11.5毫摩尔)。使混合物冷却至-74℃，然后添加异丁基氯化镁(7毫升，14.0毫摩尔)在THF中的2M溶液。于-75℃下持续搅拌1小时，接着，使混合物温热至0℃。藉由小心添加水使反应淬灭。将混合物以EA稀释，以水，然后以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩，而得粗制2-异丁基-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(1.20克)，为油状物；LC-MS：t_R＝1.37分钟；[M+1]⁺＝224.12.

c)将2-异丁基-6-甲氧基-异烟碱酸甲酯(1.20克，5.38毫摩尔)在25％HCl水溶液(60毫升)中的溶液于65℃下搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并使残留物于HV下干燥，而得2-异丁基-6-甲氧基-异烟碱酸盐酸盐(1.20克)，为固体；LC-MS^*：t_R＝0.48分钟，[M+1]⁺＝210.1.

异烟碱酸16

a)于氩气下，将Pd(dppf)(200毫克，0.245毫摩尔)添加至2-氯-异烟碱酸乙酯(4.80克，24.0毫摩尔)在二恶烷(60毫升)中的溶液内。逐滴添加环戊基氯化锌的溶液(50毫升，24.0毫摩尔，在THF中的～2M溶液)。将混合物于75℃下搅拌2小时，然后，使其冷却至室温，小心地以水稀释，并以EA萃取两次。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 9∶1溶离，获得2-环戊基-6-甲基-异烟碱酸乙酯(3.96克)，为油状物；LC-MS：t_R＝0.72分钟，[M+1]⁺＝234.11.

b)将2-环戊基-6-甲基-异烟碱酸乙酯(3.96克，17.0毫摩尔)在25％HCl水溶液(50毫升)中的溶液于75℃下搅拌16小时。在真空中移除溶剂，并使其余残留物于HV下干燥，而得2-环戊基-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐(4.12毫克)，为白色固体；LC-MS：t_R＝0.54分钟，[M+1]⁺＝206.08.

2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒

标题化合物类似制备3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯的步骤e)至g)，制自异烟碱酸4；LC-MS：t_R＝0.23分钟；[M+1]⁺＝180.07；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，2.70(q，J＝7.8Hz，2H)，5.89(s，2H)，7.31(s，2H)，9.88(s，1H).

N-羟基-2-异丁基-6-甲基-异烟碱脒

标题化合物类似制备3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯的步骤e)至g)，制自异烟碱酸6；LC-MS：t_R＝0.52分钟；[M+1]⁺＝208.12；¹H NMR(CDCl₃)：δ0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，2.06-2.17(m，1H)，2.59(s，3H)，2.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.91(s br，2H)，7.17(s，1H)，7.22(s，1H)，8.97(s br，1H).

4-烯丙氧基-N-羟基-苯甲脒

标题化合物类似4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒，经由使市购可得的4-羟基-苯甲腈烯丙基化，接着使腈转变成羟基脒而制成；LC-MS：t_R＝0.59分钟，[M+1]⁺＝193.58.

4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲基-苯甲脒

标题化合物类似4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒，自市购可得的4-羟基-2-甲基-苯甲醛开始而制成；LC-MS：t_R＝0.62分钟，[M+1]⁺＝207.10；¹³CNMR(CDCl₃)：δ20.72，68.91，104.72，112.75，116.45，118.32，118.53，132.25，134.19，144.09，161.71.

4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒

标题化合物按照文献程序(关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的参考资料)，制自市购可得的4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛；LC-MS：t_R＝0.64分钟；[M+1]⁺＝223.24；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ9.33(s br，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.10-5.94(m，1H)，5.50(s，2H)，5.40(d，J＝17.0Hz，1H)，5.24(d，J＝10.6Hz，1H)，4.57(d，J＝4.7Hz，2H)，3.76(s，3H).

4-烯丙氧基-N-羟基-3-甲氧基-苯甲脒

标题化合物类似4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒，经由使市购可得的4-羟基-3-甲氧基-苯甲腈烯丙基化，接着使腈转变成羟基脒而制成；LC-MS：t_R＝0.59分钟，[M+1]⁺＝223.18.

4-烯丙氧基-3-氯-N-羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物类似4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒，自市购可得的3-氯基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛开始而制成；LC-MS：t_R＝0.69分钟，[M+1]⁺＝241.10.

4-烯丙氧基-3-氯-N-羟基-5-甲氧基-苯甲脒

标题化合物类似4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒，经由使市购可得的3-氯基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲腈烯丙基化，接着使腈转变成羟基脒而制成；LC-MS：t_R＝0.69分钟，[M+1]⁺＝257.26，¹H NMR(CDCl₃)：δ3.92(s，3H)，4.65(dt，J＝6.0，1.3Hz，2H)，5.26-5.30(m，1H)，5.36-5.42(m，1H)，6.04-6.15(m，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H).

4-烯丙氧基-3-溴-N-羟基-苯甲脒

标题化合物类似4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒，经由使市购可得的3-溴-4-羟基-苯甲腈烯丙基化，接着使腈转变成羟基脒而制成；LC-MS：t_R＝0.68分钟，[M+1]⁺＝270.96.

4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒

标题化合物经由于NaOH存在下，在异丙醇中，于室温下，使市购可得的4-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒以3-溴丙烯进行烯丙基化而制成。然后根据文献程序，使转变成羟基脒(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；¹H NMR(CD₃OD)：δ7.27(s，2H)，6.10(m，1H)，5.42(m，1H)，5.26(m，1H)，4.31(dt，J＝5.6，1.5Hz，2H)，2.29(s，6H).

4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物经由使3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛烯丙基化而制成，该苯甲醛按照文献程序制自2-乙基-6-甲基-酚(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)。然后根据文献程序，使醛转变成其相应的羟基脒(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)；LC-MS：t_R＝0.72分钟；[M+1]⁺＝235.09；¹H NMR(CD₃OD)：δ7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，6.10(m，1H)，5.43(dd，J＝17.0，1.5Hz，1H)，5.27(dd，J＝10.3，1.2Hz，1H)，4.81(s br，3H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，4H).

4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒

标题化合物类似3-氯基-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒，制自市购可得的4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛；LC-MS：t_R＝0.42分钟；[M+1]⁺＝183.04.

4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒

标题化合物根据文献程序(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.GallardoSynthesis 2003，899-905)，制自市购可得的4-羟基-3，5-二甲基-苯甲腈；¹H NMR(CD₃OD)：δ7.20(s，2H)，2.20(s，6H).

3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物按照文献程序(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo Synthesis 2003，899-905)，制自市购可得的2-乙基-6-甲基-酚；LC-MS：t_R＝0.55分钟；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ9.25(s br，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H).

4，N-二羟基-3-甲基-5-丙基-苯甲脒

标题化合物类似文献程序(例如B.Roth等人，J.Med.Chem.31(1988)122-129；及关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的文献)，制自市购可得的2-甲基-6-丙基-酚；LC-MS：t_R＝0.54分钟；[M+1]⁺＝209.43；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.48-1.59(m，3H)，2.19(s，3H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.40(s，1H)，9.34(s，1H).

3，5-二乙基-4，N-二羟基-苯甲脒

标题化合物按照文献程序(G.G.Ecke，J.P.Napolitano，A.H.Filbey，A.J.Kolka，J.Org.Chem.22(1957)639-642；及关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的文献)，制自市购可得的2，6-二乙基苯胺；LC-MS：t_R＝0.60分钟；[M+1]⁺＝209.46.

3-氯基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物类似文献程序(例如B.Roth等人，J.Med.Chem.31(1988)122-129；及关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的文献)，制自市购可得的2-氯基-6-甲基-酚；3-氯基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛：LC-MS：t_R＝0.49分钟；[M+1]⁺＝201.00；¹H NMR δ 2.24(s，2H)，2.35(s，4H)，5.98(s br，1H)，7.59(d，J＝1.8 Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，9.80(s，1H)；3-氯基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒：¹H NMR(D₆-DMSO)：δ 2.21(s，3H)，5.72(s br，2H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，9.29(sbr，1H)，9.48(s br，1H).

3-氯基-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒

标题化合物类似关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的文献，制自市购可得的3-氯基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛；LC-MS：t_R＝0.49分钟；[M+1]⁺＝216.96；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ 3.84(s，3H)，5.79(s，2H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，9.52(s，1H)，9.58(s br，1H).

4，N-二羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲脒

标题化合物类似文献程序(例如B.Roth等人，J.Med.Chem.31(1988)122-129；及关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的文献)，制自市购可得的2-甲氧基-6-甲基-酚；LC-MS：t_R＝0.50分钟；[M+1]⁺＝197.23.

[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸

a)于(4-氰基苯基)醋酸甲酯(4.00克，27.8毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液内，添加羟胺盐酸盐(3.17克，45.7毫摩尔)与NaHCO₃(3.84克，45.7毫摩尔)。将此悬浮液于60℃下搅拌18小时，然后，将其过滤，并浓缩滤液。使残留物溶于DCM中，以水，接着以盐水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，浓缩，及干燥，而得[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸甲酯(3.67克)，为无色油；LC-MS：t_R＝0.50分钟，[M+1]⁺＝209.05.

b)将[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸甲酯(3.67克，17.6毫摩尔)在25％HCl水溶液(15毫升)中的溶液于65℃下搅拌4小时。在真空中移除溶剂，并使残留物于高真空下干燥，而得[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸(3.80克，假定为盐酸盐)，为黄色固体；LC-MS：t_R＝0.34分钟，[M+1]⁺＝195.05.

{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-醋酸

标题化合物类似实例10，自异烟碱酸6与[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸开始而制成；LC-MS：t_R＝0.81分钟，[M+1]⁺＝351.12.

3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸

a)于H₂SO₄(150毫升)在水(250毫升)中的冰冷溶液内，添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0克，111毫摩尔)。将溶液以冰(150克)处理，然后逐滴添加NaNO₂(10.7克，155毫摩尔)在水(150毫升)与冰(50克)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加50％H₂SO₄水溶液(200毫升)，并于室温下持续搅拌18小时。以DCM萃取混合物，将有机萃液以MgSO₄脱水干燥，及蒸发。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 9∶1溶离，获得2-乙基-6-甲基-酚(8.6克)，为深红油；LC-MS：t_R＝0.89分钟；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H).

b)将2-乙基-6-甲基-酚(8.40克，61.7毫摩尔)与六亚甲基四胺(12.97克，92.5毫摩尔)在醋酸(60毫升)与水(14毫升)中的溶液加热至115℃。于117℃下蒸馏出水，并以Dean-Stark装置收集。然后以回流冷凝器置换水分离器，并使混合物回流3小时。使混合物冷却至室温，以水(100毫升)稀释，及以EA萃取。将有机萃液以饱和NaHCO₃水溶液洗涤，以MgSO₄脱水干燥，且蒸发。使残留固体溶于EA中，并以庚烷处理，以引发结晶化作用。收集固体物质，并干燥，而得3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(3.13克)，为无色结晶性粉末，¹H NMR(CDCl₃)：δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H).

c)于3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(78.8克，0.48摩尔)在DMSO(585毫升)中的溶液内，添加NaH₂PO₄二水合物(17.3克，0.144摩尔)在水(160毫升)中的溶液，历经13分钟期间。将混合物在室温下搅拌，并添加NaClO₂(65.17克，0.577摩尔)在水(160毫升)中的溶液，同时使混合物以冰浴冷却。将混合物搅拌1小时，然后添加第二份水(100毫升)中的NaClO₂(43.44克，0.480摩尔)，同时以冰浴使温度保持在25与40℃之间。将黄色悬浮液于室温下搅拌24小时，接着，使其以32％HCl水溶液酸化至pH 2-3。以TBME(250毫升)萃取混合物，以水洗涤有机萃液，并将洗液以TBME逆萃取。使合并的有机萃液的溶剂蒸发，而得粗制3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸(80.3克)，为黄色固体。

3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯

a)于3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸(80.3克，0.446摩尔)在DMF(500毫升)中的溶液内，添加KHCO₃(53.5克，0.535摩尔)，接着为溴化(114.3克，0.668摩尔)。将混合物于50℃下搅拌18小时，然后，使其冷却至室温，以水(250毫升)稀释，并以TBME(2×250毫升)萃取。以水洗涤有机萃液，接着浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 19∶1至9∶1溶离，获得3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸苄基酯(108.5克)，为米黄色固体；¹H NMR(CDCl₃)：δ1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.68(q，J＝7.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，5.37(s，2H)，7.33-7.45(m，3H)，7.45-7.50(m，2H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H).

b)于3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸苄基酯(97.5克，0.361摩尔)与吡啶(57.1克，0.721摩尔)在DCM(1000毫升)中的溶液内，在0℃下，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(122.1克，0.433摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液。在添加完成后，将混合物在室温下搅拌2小时，然后，将其以2N HCl水溶液(500毫升)，接着以水(500毫升)洗涤。使有机萃液浓缩，并干燥，而得3-乙基-5-甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸(140.5克)，为橘色油；¹H NMR δ1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.46(s，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.35-7.50(m，5H)，7.87(s，1H)，7.91(s，1H).

c)于3-乙基-5-甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸(10.0克，25毫摩尔)、丙烯酸第三-丁酯(6.37克，50毫摩尔)、NEt₃(5.03克，50毫摩尔)及DPPP(0.82克，2毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液内，在N₂大气下，添加Pd(OAc)₂(0.45克，2毫摩尔)。将混合物于115℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，在硅藻土垫上过滤。将垫片以TBME(250毫升)洗涤，并将水(500毫升)添加至滤液中。分离液层，并将有机层以水(2×500毫升)洗涤两次，以MgSO₄脱水干燥，并蒸发至干涸。于粗产物中，添加EtOH(100毫升)。形成浓稠悬浮液。收集固体物质，以冰冷EtOH(10毫升)洗涤，而得4-(2-第三-丁氧羰基-乙烯基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸苄基酯(3.8克)，为灰白色固体。

d)于4-(2-第三-丁氧羰基-乙烯基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸苄基酯(10.0克，26毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液内，在氮气下添加Pd/C(0.5克，20％Pd)。将混合物于1巴的H₂及室温下搅拌48小时。于硅藻土垫上滤出触媒，并使滤液浓缩至干涸，获得4-(2-第三-丁氧羰基-乙基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(7.64克)，为白色固体；¹H NMRδ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.36-2.41(m，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99-3.05(m，2H)，7.77(s，1H)，7.80(s，1H).

e)于4-(2-第三-丁氧羰基-乙基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(36.0克，123毫摩尔)在异丙醇(400毫升)中的溶液内，添加HOBt(18.3克，135毫摩尔)，接着为EDC HCl(27.1克，142毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后添加氨水溶液(69毫升，25％溶液)。持续搅拌1小时，然后，将混合物以DCM(500毫升)稀释，并以半饱和NaHCO₃水溶液(3×400毫升)，接着以水(400毫升)洗涤。使有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物以TBME(8250毫升)研制。收集固体物质，以另外的TBME(50毫升)洗涤，及在高真空下干燥，而得3-(4-胺甲酰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(31.91克)，为白色固体。

f)于3-(4-胺甲酰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(30.0克，103毫摩尔)与NEt₃(31.3克，309毫摩尔)在DCM(300毫升)中的溶液内，慢慢添加三氟醋酸酐(23.8克，113毫摩尔)。以冷却使放热反应保持低于5℃。在添加完成后，将混合物于室温下搅拌1小时。将混合物以水(2×300毫升)洗涤两次，并使有机萃液蒸发至干涸，而得3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(28.4克)，为淡黄色油；¹H NMR δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.32-2.37(m，2H)，2.38(s，3H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，2.95-3.02(m，2H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H).

g)将3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(37.0克，135毫摩尔)、羟胺盐酸盐(14.1克，203毫摩尔)及NEt₃(27.4克，271毫摩尔)在MeOH(400毫升)中的溶液加热至回流，历经7小时，然后，使其冷却至室温。蒸发溶剂，并使残留物溶于醋酸异丙酯(500毫升)中，且以水(500毫升)洗涤两次。使有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，蒸发，并干燥，而得3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯(40.8克)，为淡黄色固体；¹H NMR δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.33-2.41(m，5H)，2.66-2.74(m，2H)，2.93-3.01(m，2H)，4.85(s，1H)，7.28(s，2H).

3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸

a)于异烟碱酸4(100毫克，0.496毫摩尔)与DIPEA(193毫克，1.49毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，在0℃下添加PyBOP(273毫克，0.525毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌15分钟，然后，添加3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯(152毫克，0.496毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，接着，将其以水与NaHCO₃水溶液稀释。以醚萃取两次混合物。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩，而得粗制羟基脒酯中间物(420毫克)；LC-MS：t_R＝0.90分钟，[M+1]⁺＝454.47。使此物质溶于二恶烷中，然后在80℃下搅拌5小时。蒸发溶剂，而得粗制3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸第三-丁酯；LC-MS：t_R＝1.07分钟，[M+1]⁺＝436.25.

b)将上述3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸第三-丁酯在6N HCl水溶液(10毫升)中的溶液于65℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，并使残留物悬浮于MeCN中。收集固体物质，以另外的MeCN洗涤，及在高真空下干燥，而得3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸(135毫克)，为白色粉末；LC-MS：t_R＝0.86分钟，[M+1]⁺＝380.13.

3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸

标题化合物类似3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸，自异烟碱酸6与3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯开始而制成；LC-MS：t_R＝0.93分钟，[M+1]⁺＝408.22.

3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-2，6-二甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯

标题化合物按照制备3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯的步骤b)、c)、d)及g)，自3，5-二甲基-4-羟基苯甲脒开始而制成；LC-MS：t_R＝0.75分钟，[M+1]⁺＝293.09.

3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸

标题化合物类似3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸，自3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯基}-丙酸与异烟碱酸6开始而制成；LC-MS：t_R＝0.89分钟，[M+1]⁺＝394.11；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，2.11-2.22(m，1H)，2.40(s，6H)，2.76(s，3H)，2.87-2.97(m，4H)，3.65-3.74(m，2H)，7.75(s，2H)，8.09(s，1H)，8.15(s，1H).

4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼

标题化合物类似4-苄氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼制成；LC-MS：t_R＝0.71分钟，[M+1]⁺＝221.20；¹H NMR(D₆-DMSO)：(52.22(s，6H)，4.28-4.33(m，2H)，4.39(s br，2H)，5.20-5.27(m，1H)，5.37-5.46(m，1H)，6.00-6.14(m，1H)，7.49(s，2H)，9.55(s，1H).

4-苄氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼

于4-苄氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(10.9克，42.5毫摩尔)在CHCl₃(140毫升)中的溶液内，添加二氯化亚硫酰(33.1克，278毫摩尔)，并将混合物在回流下加热2小时。蒸发混合物，并使残留物溶于THF(300毫升)中，然后添加至1M 在THF中的已冷却(-78℃)溶液(175毫升)内。在15小时期间，使混合物慢慢温热至室温，以醚(150毫升)稀释，及以1M HCl水溶液(5×50毫升)洗涤。将合并的有机萃液以33％KOH水溶液洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物于逆相硅胶上藉MPLC纯化，以水/MeOH溶离，而得标题化合物(2.97克)，为白色固体；LC-MS：t_R＝0.81分钟；[M+1]⁺＝271.41.

4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼

a)于3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(34.9克，0.213摩尔，根据关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的文献，制自2-乙基-6-甲基-酚)在MeCN(350毫升)中的溶液内，添加K₂CO₃(58.7克，0.425摩尔)与溴化(36.4克，0.213摩尔)。将混合物于60℃下搅拌2小时，然后，使其冷却至室温，以水稀释，及以EA萃取两次。将有机萃液以水洗涤，及浓缩，而得粗制4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(45克)，为橘色油。¹H NMR(CDCl₃)：δ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.31-7.52(m，5H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，9.94(s，1H).

b)于4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(132克，0.519摩尔)与2-甲基-2-丁烯(364克，5.19摩尔)在第三-丁醇(1500毫升)中的混合物内，添加NaH₂PO₄二水合物(249克，2.08摩尔)在水(1500毫升)中的溶液。于此混合物中，分次添加NaClO₂(187.8克，2.08摩尔)。反应混合物的温度保持低于30℃，且发现气体释出。于添加完成时，将橘色两相混合物充分搅拌3小时，然后，将其以TBME(1500毫升)稀释。分离有机层，并以20％NaHS水溶液(1500毫升)与水(500毫升)洗涤。接着，将有机相以0.5N NaOH水溶液(1000毫升)萃取三次，以25％HCl水溶液(500毫升)使水相酸化，及以TBME(1000毫升)萃取两次。将此等有机萃液合并，并蒸发至干涸，而得4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，7.34-7.53(m，5H)，7.68(s，2H)，12.70(s，1H).

c)按照制备4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼的步骤c)，使4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸转化成4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼；LC-MS：t_R＝0.82分钟，[M+1]⁺＝285.44.

4-苄氧基3-氯基-5-甲氧基-苯甲酸酰肼

标题化合物类似4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼，制自3-氯基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛；LC-MS：t_R＝0.82分钟，[M+1]⁺＝307.01.甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-5-基甲酯

标题化合物按照B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709中所示的程序制成。

实例的制备

实例1

a)将2-氯基-6-甲基-异烟碱酸(227毫克，1.33毫摩尔)、PyBOP(700毫克，1.34毫摩尔)、DIPEA(860毫克，6.64毫摩尔)及4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(410毫克，1.86毫摩尔)在DCM(7毫升)中的溶液于室温下搅拌1小时。将混合物以醚稀释，以1N HCl水溶液(2×25毫升)、1N KHSO₄水溶液(2×25毫升)及盐水(25毫升)洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，且浓缩。使粗产物于硅胶上藉MPLC纯化，以EA在庚烷中的梯度液溶离，而得2-氯基-6-甲基-异烟碱酸(4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(142毫克)，为无色树脂；LC-MS：t_R＝1.04分钟，[M+1]⁺＝374.10.

b)将2-氯基-6-甲基-异烟碱酸(4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(142毫克，0.38毫摩尔)在二恶烷(6毫升)中的溶液于90℃下搅拌16小时。使溶剂蒸发，获得4-[3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-2-氯基-6-甲基-吡啶(137毫克)，为米黄色固体；LC-MS：t_R＝1.22分钟，[M+1]⁺＝356.35.

c)于4-[3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-2-氯基-6-甲基-吡啶(137毫克，0.385毫摩尔)在丙酮(6毫升)与水(1毫升)中的溶液内，添加NMO(385毫克，2.80毫摩尔)，接着为OsO₄(48毫克，0.189毫摩尔，2.5％，在第三-丁醇中)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后，将其以1N KHSO₄-水溶液稀释，并以醚(3×50毫升)萃取。将合并的有机萃液以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物(146毫克)的试样(10毫克)于预备的TLC板上藉层析纯化，使用庚烷∶EA 1∶3，而得(RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(5毫克)，为无色树脂；LC-MS：t_R＝0.95分钟，[M+1]⁺＝390.10.

实例2

于(RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(134毫克，0.345毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液内，在0℃下，添加DIPEA(89毫克，0.69毫摩尔)，接着为氯化甲烷磺酰(43毫克，0.379毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后添加MeOH中的7M NH₃(1.2毫升)。将混合物于65℃下搅拌16小时，接着于真空中移除溶剂，而得(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇，为米黄色树脂；LC-MS：t_R＝0.80分钟，[M+1]⁺＝388.96.

实例3

于(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇(134毫克，0.345毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液内，添加乙醇酸(54毫克，0.707毫摩尔)与DIPEA(132毫克，1.02毫摩尔)。使混合物冷却至0℃，并添加TBTU(134毫克，0.416毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌1小时，然后在室温下16小时，接着，将其以EA(250毫升)稀释，以1N NaOH水溶液(3×25毫升)、1N KHSO₄水溶液(25毫升)及盐水(25毫升)洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，且浓缩。使粗产物藉预备的HPLC纯化，而得N-((RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(23毫克)，为无色树脂；LC-MS：t_R＝0.91分钟，[M+1]⁺＝447.44.

实例4

(RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：t_R＝1.06分钟，[M+1]⁺＝432.15.

实例5

(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例2制成；LC-MS：t_R＝0.91分钟，[M+1]⁺＝431.38.

实例6

N-((RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似实例3制成；LC-MS：t_R＝1.01分钟，[M+1]⁺＝489.26.

实例7

(RS)-3-{4-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：t_R＝1.01分钟，[M+1]⁺＝489.26.

实例8

(RS)-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：t_R＝0.73分钟；[M+1]⁺＝383.45；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.87(s，1H)，7.86(s，1H)，7.75(s，1H)，(7.73(s，1H)，4.12-4.21(m，1H)，3.81-3.98(m，4H)，2.98-2.91(m，2H)，2.78(s br，1H)，2.69(s，3H)，2.41(s，6H)，2.15(s br，1H)，1.42-1.36(m，3H).

实例9

(RS)-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：t_R＝0.81分钟；[M+1]⁺＝412.15；¹H NMR(CD₃OD)：δ7.85(s，1H)，7.83(s，2H)，7.79(s，1H)，4.00-4.08(m，1H)，3.92-3.99(m，1H)，3.83-3.91(m，1H)，3.67-3.80(m，2H)，2.78(d，J＝7.3Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.40(s，6H)，2.14(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，1.00(d，J＝6.5Hz，6H).

实例10

(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例2制成；LC-MS：t_R＝0.72分钟，[M+1]⁺＝411.20.

实例11

2-羟基-N-((RS)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺类似实例3制成；LC-MS：t_R＝0.79分钟，[M+1]⁺＝469.32.

实例12

(RS)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：t_R＝0.84分钟；[M+1]⁺＝426.16；¹³CNMR(CDCl₃)：δ14.8，16.4，22.4，22.9，24.6，29.2，47.5，63.7，71.0，73.8，118.1，118.2，122.4，126.6，128.3，131.4，131.7，137.7，157.4，159.4，162.7，168.9，174.3.

实例13

于2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸盐酸盐(2.18克，9.53毫摩尔)与DIPEA(3.69克，28.6毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液内，添加TBTU(3.67克，11.44毫摩尔)。将混合物搅拌5分钟，然后添加3，5-二乙基-4，N-二羟基-苯甲脒(1.85克，9.53毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物以DCM稀释，以饱和NaHCO₃水溶液洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制2-异丁基-6-甲基-异烟碱酸(3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)酯(LC-MS：t_R＝0.79分钟，[M+1]⁺＝370.06)溶于二恶烷(50毫升)中，并加热至100℃，历经4小时。蒸发溶剂，并使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 9∶1溶离，获得2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚(1.97克)，为无色油；LC-MS：t_R＝0.93分钟；[M+1]⁺＝352.16；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.85(s，2H)，7.75(s，1H)，7.70(s，1H)，5.05(s br，1H)，2.78(d，J＝7.5Hz，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.37(s，3H)，2.19(七重峰，J＝7.5Hz，1H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.00(d，J＝6.5Hz，6H).

实例14

于2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚(200毫克0.569毫摩尔)在异丙醇(10毫升)与3N NaOH水溶液(3毫升)中的溶液内，添加(R)-3-氯基-1，2-丙二醇(252毫克，2.28毫摩尔)。将混合物于60℃下搅拌24小时，然后添加另一份(R)-3-氯基-1，2-丙二醇(252毫克，2.28毫摩尔)。在60℃下持续搅拌6天。将混合物以EA稀释，并以饱和NaHCO₃水溶液洗涤。使有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物于预备的TLC板上藉层析纯化，使用EA，而得3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-(R)-丙烷-1，2-二醇(40毫克)，为淡黄色油；LC-MS：t_R＝0.84分钟；[M+1]⁺＝426.16；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.90(s，1H)，7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(s，1H)，4.20-4.14(m，1H)，3.95-3.85(m，4H)，2.80-2.74(m，4H)，2.70(s，3H)，2.42(s，3H)，2.24-2.16(m，1H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.00(d，J＝6.5Hz，6H).

实例15

3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-(S)-丙烷-1，2-二醇类似实例14，使用(S)-3-氯基-1，2-丙二醇作为烷基化剂而制成；LC-MS：t_R＝0.84分钟，[M+1]⁺＝426.13.

实例16

于2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚(200毫克，0.569毫摩尔)在异丙醇(10毫升)与3N NaOH水溶液(3毫升)中的溶液内，添加甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-5-基甲酯(290毫克，1.71毫摩尔)。将混合物于60℃下搅拌24小时。以EA稀释混合物，并以饱和NaHCO₃水溶液洗涤。使有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物于预备的TLC板上藉层析纯化，使用庚烷∶EA 3∶1，获得4-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-5-基甲氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]恶二唑-5-基}-2-异丁基-6-甲基-吡啶，使其溶于THF(5毫升)、水(0.5毫升)及TFA(0.25毫升)中。将溶液在室温下搅拌1小时，然后蒸发溶剂。使其余残留物于预备的TLC板上藉层析分离，使用含有10％MeOH的DCM，而得2-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇(20毫克)，为无色油；LC-MS：t_R＝0.86分钟，[M+1]⁺＝440.12.

实例17至19

下列实例类似实例14，经由以适当烷基化剂使2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚烷基化而制成。

实例20

a)类似实例14，以环氧氯丙烷使2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚烷基化，而得(RS)-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-2-异丁基-6-甲基-吡啶，为无色油；LC-MS：t_R＝1.00分钟，[M+1]⁺＝408.18.

b)将上述环氧化物(60毫克，0.147毫摩尔)与乙醇胺(36毫克，0.589毫摩尔)在EtOH(5毫升)中的溶液于60℃下搅拌20小时。将混合物以EA稀释，并以饱和NaHCO₃水溶液洗涤。蒸发有机萃液，并使残留物于预备的TLC板上藉层析纯化，使用含有5％MeOH的DCM，而得(RS)-1-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-3-(2-羟基-乙胺基)-丙-2-醇(61毫克)，为黄色固体；LC-MS：t_R＝0.72分钟，[M+1]⁺＝469.64.

实例21

(RS)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例2制成；LC-MS：t_R＝0.74分钟，[M+1]⁺＝425.21.

实例22

N-((RS)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似实例3，制自实例21；LC-MS：t_R＝0.81分钟，[M+1]⁺＝483.21；

实例23

(RS)-3-{4-[5-(2，6-二异丁基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：t_R＝0.93分钟，[M+1]⁺＝454.21.

实例24

(RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：t_R＝1.12分钟，[M+1]⁺＝434.46.

实例25

(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例2制成；LC-MS：t_R＝0.94分钟，[M+1]⁺＝433.36.

实例26

N-((RS)-3-{4-[5-(2-氯基-6-异丙氧基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似实例3制成；LC-MS：t_R＝1.04分钟；[M+1]⁺＝491.18；¹H NMR(CD₃OD)：δ7.76(s，2H)，7.58(d，J＝1.0Hz，1H)，7.31(d，J＝1.0Hz，1H)，5.33(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，4.16-4.10(m，1H)，4.04(s，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.66(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，3.46(dd，J＝13.6，7.0Hz，1H)，2.37(s，6H)，1.40(t，J＝6.0Hz，6H).

实例27

(RS)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：t_R＝1.03分钟，[M+1]⁺＝400.48，¹H NMR(CDCl₃)：7.85(s，2H)，7.47(s，1H)，7.29(s，1H)，4.65(s br，2H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，4.19-4.13(m，1H)，3.96-3.82(m，4H)，2.57(s，3H)，2.39(s，6H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).

实例28

(RS)-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：t_R＝1.05分钟，[M+1]⁺＝414.04.

实例29

(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例2制成；LC-MS：t_R＝0.87分钟，[M+1]⁺＝413.10.

实例30

2-羟基-N-((RS)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺类似实例3制成；LC-MS：t_R＝1.00分钟；[M+1]⁺＝471.21；¹H NMR(CD₃OD)：δ7.80(s，2H)，7.46(s，1H)，7.19(s，1H)，5.37(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.04(s，2H)，3.91-3.84(m，2H)，3.66(dd，J＝13.8，4.5Hz，1H)，3.47(dd，J＝13.6，7.0Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.38(s，6H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H).

实例31至36

下列实例类似实例10自异烟碱酸4与适当N-羟基苯甲脒开始而制成。

实例34

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.68(s，3H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，6.20(s br，1H)，7.73(s，2H)，7.89(s，1H)，8.03(s，1H).

实例37至44

下列实例类似实例14，使用无论是(R)-或(S)-3-氯基-1，2-丙二醇制成。

实例44

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.88(q，J＝7.3Hz，2H)，3.42-3.56(m，2H)，3.78-3.85(m，1H)，3.97(s，3H)，3.99-4.10(m，2H)，4.60(t br，J＝5.5Hz)，4.85(d br，J＝4.0Hz)，7.65(s，1H)，7.74(s，1H)，7.80(s，1H)，7.82(s，1H).

实例45

(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例2，自异烟碱酸4与4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒开始而制成；LC-MS：t_R＝0.65分钟.

实例46

a)于2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚(150毫克，0.464毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液内，添加PPh₃(146毫克，0.557毫摩尔)与(S)-缩水甘油(52毫克，0.696毫摩尔)。使混合物冷却至0℃，然后添加DEAD(303毫克，0.696毫摩尔，320微升，在甲苯中的40％溶液)。使混合物温热至室温，并搅拌1小时。蒸发溶剂，并使残留物于预备的TLC板上藉层析纯化，使用庚烷∶EA 1∶1，获得(R)-2-乙基-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(201毫克)，为白色固体；LC-MS^*：t_R＝1.10^*分钟；[M+1]⁺＝380.42.

b)将(R)-2-乙基-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-吡啶(201毫克，0.531毫摩尔)在MeOH中的7N NH₃(20毫升)内的溶液于65℃下搅拌24小时。蒸发溶剂，并使残留物在HV下干燥，而得(R)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(183毫克)，为淡黄色油；LC-MS：t_R＝0.69分钟；[M+1]⁺＝397.18.

实例47

a)于2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚(89毫克，0.276毫摩尔)在3N NaOH水溶液(1毫升)与异丙醇(4毫升)中的溶液内，添加(R)-环氧氯丙烷(142毫克，1.53毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后添加另一份(R)-环氧氯丙烷(142毫克；1.53毫摩尔)。于室温下再持续搅拌24小时。将混合物以EA(50毫升)稀释，并以1M NaOH水溶液(10毫升)与盐水(10毫升)洗涤。使有机相以MgSO₄脱水干燥，过滤，及蒸发，而得粗制(S)-2-乙基-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-吡啶；LC-MS^*：t_R＝1.11^*分钟；[M+1]⁺＝380.24.

b)将(S)-2-乙基-4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-吡啶按实例46步骤b)中所述，以氨在MeOH中处理，而得(R)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇。

实例48至54

下列实例类似实例46或47制成。

实例52

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，2.70(s，3H)，2.91-3.01(m，4H)，3.94-4.00(m，1H)，4.02(s，3H)，4.05-4.18(m，1H)，4.24-4.31(m，1H)，7.65(s，1H)，7.75(s，2H)，7.89(s，1H).

实例55至64

下列实例类似实例3，经由将其相应的胺类以乙醇酸处理而制成。

实例57

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.19-1.32(m，6H)，2.35(s，3H)，2.60(s，3H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，2.87(q，J＝7.5Hz，2H)，3.20-3.29(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.93-4.00(m，1H)，5.31(d，J＝5.0Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(t br，J＝5.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.80(s，3H).

实例65

于3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸(26毫克，69微摩尔)与DIPEA(27毫克，207微摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液内，在0℃下，添加PyBOP(40毫克，76微摩尔)。将混合物于0℃下搅拌15分钟，然后添加甲胺(2.4毫克，76微摩尔，38微升，在THF中的2M溶液)。在0℃下持续搅拌1小时。以水(2毫升)使反应淬灭，并以饱和NaHCO₃水溶液稀释混合物。将混合物以醚萃取两次。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于预备的TLC板上纯化，使用庚烷∶EA 1∶4，而得3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-甲基-丙酰胺(21毫克)，为白色固体；LC-MS：t_R＝0.90分钟；[M+1]⁺＝393.45；¹H NMR δ1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40(t，J＝7.8Hz，3H)，2.34-2.41(m，2H)，2.45(s，3H)，2.69(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)，2.95(q，J＝7.8Hz，2H)，3.07-3.13(m，2H)，5.41(s br，1H)，7.76(s，2H)，7.84(s，1H)，7.86(s，1H).

实例66

3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺类似实例65，使用乙醇胺制成；LC-MS：t_R＝0.83分钟；[M+1]⁺＝423.36.

实例67

3-(3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰基胺基)-丙酸类似实例65，经由使3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸与3-胺基-丙酸第三-丁酯偶合，接着在室温下使第三-丁酯以二恶烷中的4N HCl分裂而获得；LC-MS：t_R＝0.80分钟；[M+1]⁺＝451.20.

实例68

2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-酚类似实例10，经由使2-乙基-N-羟基-6-甲基-异烟碱脒与3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸偶合及环化而制成；LC-MS：t_R＝0.83分钟；[M+1]⁺＝324.15.

实例69至74

下列实例类似先前实例，自2-乙基-4-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-酚开始而制成。

实例74

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.24(t，J＝8.0Hz，3H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.58(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84(q，J＝7.5Hz，2H)，3.19-3.30(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.73-3.82(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.93-4.01(m，1H)，5.32(d，J＝5.3Hz，1H)，5.54(t，J＝5.5Hz，1H)，7.66-7.73(m，3H)，7.92(s，2H).

实例75

于异烟碱酸4(150毫克，0.744毫摩尔)、4-苄氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼(200毫克，0.740毫摩尔)及DIPEA(302毫克，2.34毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液内，在0℃下，分次添加PyBOP(420毫克，0.807毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后添加吡啶(295毫克，3.73毫摩尔)，接着为三氟甲烷磺酸酐(214毫克，1.17毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌15小时，然后添加另一份吡啶(295毫克，3.73毫摩尔)与三氟甲烷磺酸酐(214毫克，1.17毫摩尔)。于搅拌2小时后，再添加另一份吡啶(295毫克，3.73毫摩尔)与三氟甲烷磺酸酐(214毫克，1.17毫摩尔)，并持续搅拌2小时。添加二甲胺基丙胺(0.25毫升)，且将混合物搅拌30分钟，接着，将其以醚(100毫升)稀释，以1M NaH₂PO₄水溶液(2×30毫升)与饱和Na₂CO₃水溶液洗涤。将洗液以EA(2×75毫升)逆萃取。使合并的有机萃液以MgSO₄脱水干燥，过滤，并蒸发，而得粗制4-[5-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2-乙基-6-甲基-吡啶；LC-MS：t_R＝1.12分钟；[M+1]⁺＝400.22。于此物质在甲酸(0.125毫升)、MeOH(5毫升)及THF(10毫升)中的溶液内，添加Pd/C(50毫克，10％Pd)，并将混合物在室温下，于1巴的H₂下搅拌15小时。藉过滤移除触媒，并使滤液的溶剂蒸发。使残留物溶于EA(100毫升)中，以饱和NaHCO₃水溶液洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以EA溶离，而得4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-酚(209毫克)，为米黄色泡沫物；LC-MS：t_R＝0.74分钟；[M+1]⁺＝310.11.

实例76

2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-酚类似实例75，自异烟碱酸4与4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼开始而制成；LC-MS：t_R＝0.74分钟；[M+1]⁺＝324.27；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.55(s，3H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，2.82(q，J＝7.5Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.69(s，1H)，7.72(s，2H)，9.15(s，1H).

实例77至84

下列实例类似先前实例自实例75或76开始而制成。

实例79

¹H NMR δ1.39(t，J＝7.8Hz，3H)，2.41(s，6H)，2.67(s，3H)，2.93(q，J＝7.8Hz，2H)，2.96-3.02(m，1H)，3.06-3.13(m，1H)，3.88-3.91(m，2H)，4.04-4.09(m，1H)，7.67(s，1H)，7.83(s，2H).

实例84

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ1.19-1.32(m，6H)，2.37(s，3H)，2.60(s，3H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，2.87(q，J＝7.5Hz，2H)，3.10-3.19(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，3.70-3.82(m，2H)，3.84(s，2H)，3.92-4.01(m，1H)，7.70(t，J＝5.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)，7.88(s，2H).

实例85-105

下列实例类似先前实例自异烟碱酸5开始而制成。

实例87

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.68-1.81(m，2H)，2.60(s，3H)，2.78-2.86(m，2H)，3.94(s，3H)，7.52(s，1H)，7.68(s，1H)，7.76(s，1H)，7.80(s，1H).

实例89

¹H NMR δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.68-1.80(m，2H)，2.34(s，6H)，2.59(s，3H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，3.50(t，J＝5.3Hz，2H)，3.72-3.78(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，4.65(t，J＝5.8Hz，1H)，4.97(d，J＝5.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.77(s，3H).

实例103

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.70-1.79(m，2H)，2.60(s，3H)，2.80-2.86(m，2H)，3.17-3.27(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，3.83(d，J＝5.0Hz，2H)，3.88-3.95(m，2H)，3.97(s，3H)，3.99-4.05(m，1H)，5.19(d br，J＝3.3Hz，1H)，5.55(t br，J＝5.8Hz，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.75(s，1H)，7.78(s，1H)，7.82(s，1H).

实例106至115

下列实例类似先前实例自异烟碱酸5开始而制成。

实例109

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.75(h，J＝7.3Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.58(s，3H)，2.80(t，J＝7.5Hz，2H)，3.50(t，J＝5.5Hz，2H)，3.73-3.79(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.86-3.92(m，1H)，4.66(t，J＝5.8Hz，1H)，4.99(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.75(s，1H)，7.86(s，2H).

实例113

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(t，J＝6.0Hz，3H)，1.71-1.81(m，2H)，2.37(s，3H)，2.60(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝7.5Hz，2H)，3.10-3.19(m，2H)，3.57-3.67(m，1H)，3.72-3.82(m，2H)，3.84(s，2H)，3.93-4.01(m，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.81(s，1H)，7.88(s，2H).

实例116至123

下列实例类似先前实例自异烟碱酸13开始而制成。

实例123

¹H NMR δ1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)，1.67-1.79(m，2H)，2.40(s，3H)，2.65-2.72(m，5H)，2.99-3.04(m，1H)，3.18(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.45-3.57(m，2H)，3.76-3.83(m，1H)，3.83-3.93(m，2H)，4.18-4.24(m，3H)，7.08(t，J＝5.5Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.87(s，2H).

实例124

a)在0℃下，于异烟碱酸13(900毫克，4.73毫摩尔)、4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼(2848毫克，5.00毫摩尔)及DIPEA(1.73克，13.4毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内，添加PyBOP(3257毫克，6.26毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后，将其以EA稀释，以饱和NaHCO₃水溶液洗涤。使有机萃液以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩，而得粗制二-酰基酰肼；LC-MS：t_R＝0.74分钟，[M+1]⁺＝446.09。使此物质与Lawesson试剂(1.86克，4.59毫摩尔)溶于THF(15毫升)中，并将混合物于微波中，在110℃下加热5分钟。以EA稀释混合物，以饱和Na₂CO₃水溶液洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 9∶1溶离，获得4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2-异丙基-6-甲基-吡啶(837毫克)，为黄色油；LC-MS：t_R＝1.00分钟，[M+1]⁺＝444.23.

b)于4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2-异丙基-6-甲基-吡啶(837毫克，1.88毫摩尔)在EA(30毫升)中的溶液内，添加醋酸中的33％HBr(1毫升)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后，将其以EA稀释，以饱和NaHCO₃水溶液洗涤两次，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 4∶1溶离，获得2-乙基-4-[5-(2-异丙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-6-甲基-酚(540毫克)，为淡黄色油；LC-MS：t_R＝0.92^*分钟，[M+1]⁺＝354.14.

实例125至130

下列实例类似先前实例自实例124开始而制成。

实例126

¹H NMR δ1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，1.39(d，J＝7.0Hz，6H)，2.13(s br，1H)，2.41(s，3H)，2.68(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.22(s br，1H)，3.81-3.99(m，4H)，4.14-4.22(m，1H)，7.57(s，1H)，7.61(s，1H)，7.73(s，1H)，7.76(s，1H).

实例131至136

下列化合物类似实例1自异烟碱酸开始而制成。

实例136

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，2.14-2.25(m，1H)，2.69(s，3H)，2.78(d，J＝7.5Hz，2H)，3.86-3.98(m，3H)，4.18-4.30(m，4H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，8.12(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，8.41(d，J＝1.5Hz，1H).

实例137与138

下列实例类似实例20制自先前实例。

实例139至142

下列实例类似实例2制自先前实例。

实例143至146++

下列实例类似实例3制自先前实例。

实例144

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，2.18-2.30(m，1H)，2.46(s，3H)，2.79(d，J＝7.3Hz，2H)，3.50-3.59(m，1H)，3.69-3.82(m，3H)，3.99(s，3H)，4.05-4.27(m，5H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(t，J＝5.5Hz)，7.68(s，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz)，8.21(s，1H)，9.19(s，1H).

实例147至150

下列实例类似实例10自异烟碱酸6与适当4，N-二羟基苯甲脒开始而制成。

实例151

(S)-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例15制自实例148；LC-MS：t_R＝0.87分钟，[M+1]⁺＝440.19.

实例152

(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例47制自实例147；LC-MS：t_R＝0.65分钟，[M+1]⁺＝413.12.

实例153

(S)-1-胺基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例47制自实例148；LC-MS：t_R＝0.76分钟，[M+1]⁺＝439.28.

实例154

(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例46制自实例149；LC-MS：t_R＝0.71分钟，[M+1]⁺＝427.08.

实例155与156

下列实例类似实例46制自实例150。

实例157

(RS)-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺类似实例3制自实例152；LC-MS：t_R＝0.71分钟，[M+1]⁺＝471.21.

实例158

(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶-二唑-3-基]-2-甲基-6-丙基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺类似实例3自实例152开始而制成；LC-MS：t_R＝0.94分钟，[M+1]⁺＝497.14.

实例159

(RS)-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺类似实例3自实例154开始而制成；LC-MS：t_R＝0.77分钟，[M+1]⁺＝485.21.

实例160与161

下列实例类似实例3制自先前实例。

实例162

2-乙基-4-[3-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-酚制自N-羟基-2-异丁基-6-甲基-异烟碱脒与3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸；LC-MS：t_R＝0.90分钟，[M+1]⁺＝352.17.

实例163与164

下列实例类似实例14制自实例162。

实例164

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，2.10(s br，1H)，2.14-2.25(m，1H)，2.43(s，3H)，2.67(s，3H)，2.72-2.84(m，5H)，3.81-3.99(m，4H)，4.16-4.22(m，1H)，7.68(s，1H)，7.74(s，1H)，7.94(s，1H)，7.95(s，1H).

实例165至184

下列实例类似先前实例自异烟碱酸6与其相应的4-苄氧基苯甲酸酰肼开始而制成。

实例167

¹H NMR (D₆-DMSO)：δ0.92(d，J＝6.5Hz，6H)，2.07-2.19(m，1H)，2.59(s，3H)，2.70(d，J＝7.3Hz，2H)，3.98(s，3H)，7.63(s，1H)，7.74(s，1H)，7.81(s，2H)，10.49(s，1H).

实例170

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.34(t，J＝7.8Hz，3H)，2.16-2.25(m，1H)，2.44(s，3H)，2.69(s，3H)，2.77(d，J＝7.3Hz，2H)，2.81(q，J＝7.8Hz，2H)，3.98-4.06(m，4H)，7.64(s，1H)，7.69(s，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝2.0Hz，1H).

实例180

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15-2.24(m，1H)，2.42(s，3H)，2.69(s，3H)，2.77(q，J＝8.0Hz，2H)，3.34(d，J＝4.5Hz，1H)，3.51-3.59(m，1H)，3.76-3.95(m，3H)，4.19-4.26(m，3H)，7.00(t，J＝5.5Hz)，7.64(s，1H)，7.69(s，1H)，7.86(s，1H)，7.88(s，1H).

实例185

(RS)-3-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1，使用如实例124中所述二唑的环化作用步骤中的Lawesson试剂，自异烟碱酸6与4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼开始而制成；LC-MS：t_R＝0.73分钟，[M+1]⁺＝428.47.

实例186至192

下列实例类似先前实例，自异烟碱酸6与4-苄氧基-3-乙基-5-甲基苯甲酸酰肼开始而制成。

实例192

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.39(s，3H)，2.65(s，2H)，2.71-2.79(m，4H)，3.43-3.58(m，3H)，3.76-3.93(m，3H)，4.19-4.25(m，3H)，7.08(t br，J＝6.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.56(s，1H)，7.71(s，1H)，7.73(s，1H).

实例193至206

下列实例类似先前实例，自异烟碱酸14与3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒开始而制成。

实例194

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(t，J＝7.3Hz，6H)，1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，1.69-1.84(m，6H)，2.37(s，3H)，2.65-2.73(m，7H)，5.04(s，1H)，7.67(s，1H)，7.74(s，1H)，7.84(s，1H)，7.85(s，1H).

实例195

¹H NMR δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，1.79(五重峰，J＝7.3Hz，4H)，2.22(t，J＝5.8Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.69(s，3H)，2.71-2.86(m，3H)，3.81-4.03(m，4H)，4.14-4.21(m，1H)，7.67(s，1H)，7.74(s，1H)，7.88(s，1H)，7.90(s，1H).

实例207至210

下列实例类似先前实例，自异烟碱酸14与4-苄氧基-3-乙基-5-甲基苯甲酸酰肼开始而制成。

实例210

¹H NMR(CDCl₃)：δ0.85(t，J＝7.3Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.78(五重峰，J＝7.5Hz，4H)，2.39(s，3H)，2.61-2.69(m，4H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，3.50-3.58(m，1H)，3.75-3.93(m，3H)，4.18-4.25(m，3H)，7.07(s br，1H)，7.50(s，1H)，7.54(s，1H)，7.72(s，1H)，7.74(s，1H).

实例211与212

下列实例类似实例1，自异烟碱酸7与适当烯丙氧基-N-羟基-苯甲脒开始而制成。

实例213至215

下列实例类似先前实例，自异烟碱酸7与4-苄氧基-3，5-二甲基苯甲酸酰肼开始而制成。

实例215

¹H NMR δ1.30(t，J＝7.5Hz，6H)，2.36(s，6H)，2.86(q，J＝7.8Hz，4H)，3.58-3.67(m，2H)，3.72-3.81(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.92-3.99(m，1H)，5.31(d，J＝5.3Hz，1H)，5.56(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(t，J＝5.8Hz，1H)，7.76(s，2H)，7.87(s，2H).

实例216与217

下列实例自实例23开始而制成。

实例218

(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例2制自实例27；MS：[M+1]⁺＝399.52.

实例219

(RS)-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺类似实例3制自实例218；LC-MS：t_R＝0.96分钟，[M+1]⁺＝457.25.

实例220至226

下列实例自异烟碱酸15与3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基苯甲脒开始而制成。

实例226

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.18-2.29(m，1H)，2.40(s，3H)，2.51(s br，1H)，2.70(d，J＝7.0Hz，2H)，2.76(q，J＝7.3Hz，2H)，3.33(s br，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.76-3.94(m，3H)，4.02(s，3H)，4.18-4.26(m，3H)，6.99(s br，1H)，7.33(s，1H)，7.46(s，1H)，7.87(s，1H)，7.89(s，1H).

实例227至233

下列实例类似先前实例自异烟碱酸16开始而制成。

实例228

¹H NMR(CDCl₃)：δ1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.73-1.95(m，6H)，2.03-2.09(m，1H)，2.12-2.21(m，2H)，2.42(s，3H)，2.68(s，3H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.51(s br，1H)，3.81-3.98(m，4H)，4.14-4.21(m，1H)，7.73(s，1H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，7.90(s，1H).

实例234

a)于异烟碱酸6(3.80克，16.5毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内，添加DIPEA(10.7克，82.7毫摩尔)，接着为TBTU(6.37克，19.9毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加N，O-二甲基羟基胺(1.94克，19.9毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌1小时，接着，将其以DCM稀释，以饱和NaHCO₃水溶液，然后以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 1∶1溶离，获得2-异丁基-N-甲氧基-6，N-二甲基-异烟碱酰胺(3.37克)，为无色油；LC-MS：t_R＝0.61分钟。

b)于2-异丁基-N-甲氧基-6，N-二甲基-异烟碱酰胺(410毫克，1.74毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液内，在5℃下，添加溴化甲基镁(1.17毫升，在醚中的3M溶液，3.47毫摩尔)。将混合物于5℃下搅拌1.5小时。藉由添加NH₄Cl使反应淬灭。以EA(50毫升)稀释混合物，以饱和NaHCO₃水溶液洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA 4∶1溶离，获得1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(280毫克)，为无色油。LC-MS：t_R＝0.84分钟。

c)将羟胺盐酸盐(120毫克，1.732毫摩尔)在水(0.5毫升)与1NNaOH水溶液(1.2毫升)中的溶液添加至1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(276毫克，1.44毫摩尔)中。将溶液于80℃下搅拌2小时，添加MeOH以保持混合物的均一性。使混合物冷却至室温，并收集所形成的沉淀物，以水洗涤，并在真空中干燥，而得1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(258毫克)，为白色固体；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ0.88(d，J＝6.5Hz，6H)，1.98-2.10(m，1H)，2.13(s，3H)，2.45(s，3H)，2.56(d，J＝7.0Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.27(s，1H)，11.54(s，1H).

d)于1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟(125毫克，0.606毫摩尔)在吡啶(0.4毫升)中的溶液内，在5℃下，添加氯化对-甲苯磺酰(127毫克，0.667毫摩尔)。将混合物于5℃下搅拌15小时，然后添加另一份氯化对-甲苯磺酰(63毫克，0.334毫摩尔)。持续搅拌5小时。蒸发溶剂，使其余残留物在水(15毫升)与EA(25毫升)之间作分液处理。分离有机相，以水洗涤，以MgSO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷∶EA3∶1至2∶1溶离，获得1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟对-甲苯磺酸酯(177毫克)，为淡黄色油；LC-MS：t_R＝0.99^*，[M+1]⁺＝361.04.

e)于5℃下，将乙醇化钾(24％，在水中，0.3毫升)的溶液添加至1-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙酮肟对-甲苯磺酸酯(500毫克，1.39毫摩尔)在EtOH(1.7毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌1小时。以醚稀释混合物，并搅拌30分钟，然后，使其经过硅藻土过滤。浓缩滤液，且溶于醚(25毫升)中。添加2N HCl水溶液(15毫升)，将混合物在室温下搅拌1小时。分离有机相，及以2N HCl水溶液(3×20毫升)萃取。合并含水萃液，并浓缩，而得粗制2，2-二乙氧基-2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙胺二盐酸盐(453毫克)，为黄色树脂；LC-MS：t_R＝0.84^*，[M+1]⁺＝281.23.

f)于4-苄氧基-3-乙基-5-甲基苯甲酸(115毫克，0.425毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液内，添加EDC HCl(46毫克，0.467毫摩尔)，接着为HOBt(63毫克，0.467毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加DIPEA(219毫克，1.70毫摩尔)与2，2-二乙氧基-2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙胺二盐酸盐(150毫克，0.425毫摩尔)在DMF(0.5毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌4.5小时，然后添加另一份EDC HCl(20毫克)与HOBt(30毫克)。在室温下持续搅拌16小时。以EA(30毫升)稀释混合物，以饱和NaHCO₃水溶液(15毫升)、水(15毫升)及盐水(15毫升)洗涤，以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，且浓缩。使粗产物于预备的TLC上纯化，使用庚烷∶EA 1∶1，获得4-苄氧基-N-[2，2-二乙氧基-2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-3-乙基-5-甲基-苯甲脒酰胺(137毫克)，为淡黄色蜡；LC-MS：t_R＝1.13，[M+1]⁺＝533.15.

g)于上述4-苄氧基-N-[2，2-二乙氧基-2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-3-乙基-5-甲基-苯甲脒酰胺(112毫克，0.210毫摩尔)在丙酮(5毫升)中的溶液内，添加1N HCl水溶液(5.5毫升)，并将混合物于70℃下搅拌5小时。蒸发丙酮，且使其余混合物冷却至0℃，然后，使其以NaOH水溶液中和，及以EA(2×20毫升)萃取两次。使合并的有机萃液以Na₂SO₄脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物藉预备的TLC纯化，使用庚烷∶EA 1∶2，获得4-苄氧基-3-乙基-N-[2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-2-酮基-乙基]-5-甲基-苯甲脒酰胺(35毫克)，为黄色蜡；LC-MS：t_R＝1.03^*，[M+1]⁺＝458.91.

h)于4-苄氧基-3-乙基-N-[2-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-2-酮基-乙基]-5-甲基-苯甲脒酰胺(70毫克，0.153毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液内，添加Burgess试剂(95毫克，0.377毫摩尔)，并使混合物回流2小时。添加另一份Burgess试剂(50毫克，0.231毫摩尔)，并在室温下持续搅拌16小时。蒸发溶剂，及使粗产物于预备的TLC上纯化，使用庚烷∶EA 1∶2，获得4-[2-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-恶唑-5-基]-2-异丁基-6-甲基-吡啶(24毫克)，为黄色油；LC-MS：t_R＝1.33^*，[M+1]⁺＝441.04.

i)于4-[2-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-恶唑-5-基]-2-异丁基-6-甲基-吡啶(29毫克，66微摩尔)在THF(0.5毫升)与EtOH(0.5毫升)中的溶液内，添加Pd/C(10毫克，10％Pd)。将混合物在室温及1巴H₂下搅拌16小时。滤出触媒，并使滤液浓缩。如先前所述，将残留物以Pd/C与H₂于室温下再一次处理24小时。滤出触媒，及蒸发滤液。使粗产物于预备的TLC上纯化，使用庚烷∶EA 1∶1，获得2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-恶唑-2-基]-6-甲基-酚(11毫克)，为淡黄色玻璃物质；LC-MS：t_R＝0.97^*，[M+1]⁺＝351.11；¹H NMR(CDCl₃)：δ0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.37(s，3H)，2.63(s，3H)，2.66-2.79(m，4H)，5.35(s br，1H)，7.21(s，1H)，7.29(s，1H)，7.58(s，1H)，7.80(s，2H).

实例235

(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-恶唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例14制自实例234；LC-MS：t_R＝0.88^*，[M+1]⁺＝424.92；¹H NMR δ0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.13-2.23(m，1H)，2.42(s，3H)，2.63(s，3H)，2.71(d，J＝7.3Hz，2H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，3.50-3.71(m，1H)，3.82-3.98(m，4H)，4.15-4.21(m，1H)，7.21(s，1H)，7.29(s，1H)，7.60(s，1H)，7.83(s，1H)，7.85(s，1H).

实例236

4-[5-(2-氯基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚类似实例10自异烟碱酸1与4，N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒开始而制成；LC-MS：t_R＝1.03，[M+1]⁺＝316.20.

实例237

(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例14制自实例150；LC-MS：t_R＝0.82，[M+1]⁺＝448.13.

实例238

(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例14制自实例150；LC-MS：t_R＝0.82，[M+1]⁺＝448.10.

实例239

4-{5-[2-(1-乙基-丙基)-6-甲基-吡啶-4-基]-[1，2，4]恶二唑-3-基)-3-甲氧基-酚类似实例10自异烟碱酸14与4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒开始而制成；LC-MS：t_R＝0.80，[M+1]⁺＝354.13.

实例240

4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲氧基-酚类似实例10自异烟碱酸4与4，N-二羟基-2-甲氧基-苯甲脒开始而制成；LC-MS：t_R＝0.80，[M+1]⁺＝354.13.

实例241

N-(2-羟基-乙基)-2-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-乙酰胺类似实例65，制自{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-醋酸与乙醇胺；LC-MS：t_R＝0.77，[M+1]⁺＝395.19.

实例242

N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-2-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-乙酰胺类似实例65，制自{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-醋酸与2-胺基-丙烷-1，3-二醇；LC-MS：t_R＝0.73，[M+1]⁺＝425.06.

实例243

(RS)-1-(2-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-乙酰基)-吡咯烷-3-羧酸类似实例65，制自{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-醋酸与(RS)-吡咯烷-3-羧酸盐酸盐；LC-MS：t_R＝0.82，[M+1]⁺＝448.10.

实例244

1-(2-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯类似实例65，制自{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-醋酸与氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯；将此物质在3N NaOH水溶液/二恶烷中，于室温下搅拌20小时，获得1-(2-{4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸；LC-MS：t_R＝0.80，[M+1]⁺＝435.02.

II)生物学

i)GTPγS检测以测定EC₅₀值

GTPγS结合检测在96井微滴定板(Nunc，442587)中，于最后体积200微升中，使用表现重组人类S1P1受体的CHO细胞的细胞膜制剂进行。检测条件为20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl₂(Fluka，63064)，0.1％BSA(Calbiochem，126609)，1μMGDP(Sigma，G-7127)，2.5％DMSO(Fluka，41644)，50pM ³⁵S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值为7.4。使待测化合物溶解，并稀释于100％DMSO中，及在150微升上述检测缓冲剂中，于³⁵S-GTPγS不存在下，在室温下预培养30分钟。于添加50微升³⁵S-GTPγS后，使检测物在室温下培养1小时。经由反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)使检测终止，使用得自Packard Bioscience的细胞采集器，并将板以冰冷10mMNa₂HPO₄/NaH₂PO₄(70％/30％)洗涤，干燥，于底部密封，并于添加25微升Microscint20(Packard Bioscience，订单#6013621)后，于顶部密封。细胞膜结合的³⁵S-GTPγS以得自Packard Bioscience的TopCount度量。

EC₅₀为引致最高专一³⁵S-GTPγS结合的50％的催动剂浓度。专一性结合经由从最高结合减去非专一性结合而测得。最高结合为于10μM S1P存在下，结合至Multiscreen板的化合物量。非专一性结合为在此检测中，于催动剂不存在下的结合量。

得自244种举例化合物中的163种的催动剂活性(EC₅₀值)已被度量。161种化合物的EC₅₀值在0.1至2480nM的范围内，具有平均为73nM。经选择化合物的催动剂活性显示于表1中。

表1：

实例的化合物	EC₅₀[nM]
		4	0.7
11	0.2
		26	0.4
27	2.5
		41	2.0
60	0.5
		74	4.3
86	5.6
		95	0.4
101	0.4
		111	1.8
123	0.4
		145	0.2
160	0.7
		180	0.8
196	0.6
		226	0.9
232	1.8
		235	5.8

ii)活体内功效的评估

式(I)化合物的功效在口服投予3至30毫克/公斤式(I)化合物至血压正常雄性Wistar大白鼠的后，藉由度量循环淋巴细胞进行评估。动物被饲养在气候控制条件中，具有12小时-亮/暗循环，且具有自由获取的大白鼠食物与饮用水。于药物投药的前及3、6及24小时后，收集血液。使全血液接受血液学检测，使用Advia血液学系统(Bayer诊断剂，Zurich，Switzerland)。

所有数据均以平均值±SEM呈现。系统计分析藉由方差分析(ANOVA)，使用Statistica(StatSoft)与Student-Newman-Keuls程序进行，供多重比较。当p＜0.05时，解消假设被舍弃。

作为实例，表2显示在口服投予10毫克/公斤本发明化合物至血压正常雄性Wistar大白鼠后6小时，当与仅以媒剂处理的动物组群比较时，对于淋巴细胞计数的作用。在口服投药后6小时的淋巴细胞计数，已针对得自244种举例化合物中的51种进行度量(一种在3毫克/公斤下服药)，且在-78％至-53％的范围内，具有平均为-67％。

表2：

实例的化合物	淋巴细胞计数
		8	-62％
9	-67％
		30	-73％
57	-74％
		115	-78％
119	-68％
		130	-72％
134	-53％
		159	-74％
164	-73％
		229	-65％

Claims

1.一种式(I)化合物

式(I)

其中

A表示

其中星号表示连结至式(I)吡啶基团的键；

R¹表示C_1-4-烷基或氯基；

R²表示C_1-5-烷基、C_1-4-烷氧基或C_3-6-环烷基；

R³表示氢；

R⁴表示C_1-4-烷基或C_1-4-烷氧基；

R⁵表示羟基、2，3-二羟基-丙氧基或

-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴；

R⁵⁴表示羟甲基；

R⁶表示C_1-4-烷基或卤素；

及此种化合物的盐。

2.如权利要求1的化合物，其中A表示

其中星号表示连结至式(I)吡啶基团的键，及此种化合物的盐。

3.如权利要求1或2的化合物，其中R¹表示C_1-4-烷基；

及此种化合物的盐。

4.如权利要求1或2的化合物，其中R¹表示甲基或乙基；

及此种化合物的盐。

5.如权利要求1或2的化合物，其中R¹表示甲基；

及此种化合物的盐。

6.如权利要求1或2的化合物，其中R²表示C_1-5-烷基、C_1-3-烷氧基或环戊基；

及此种化合物的盐。

7.如权利要求1或2的化合物，其中R²表示C_2-5-烷基；

及此种化合物的盐。

8.如权利要求1或2的化合物，其中R²表示乙基、正-丙基、异丙基、异丁基或3-戊基；

及此种化合物的盐。

9.如权利要求1或2的化合物，其中R⁴表示C_1-3-烷基或甲氧基；及

R⁶表示甲基、乙基或氯；

及此种化合物的盐。

10.如权利要求1或2的化合物，其中R⁵表示2，3-二羟基-丙氧基或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴；

及此种化合物的盐。

11.如权利要求1的化合物，其选自包括：

N-(R)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

N-(R)-3-{2-氯基-4-[5-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；

(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基-6-甲基-吡啶-4-基)-恶唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；

及此种化合物的盐。

12.一种医药组合物，其包含如权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂。

13.如权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求12的医药组合物，其作为药剂使用。

14.一种如权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐于医药组合物制备上的用途，该组合物用于预防或治疗与经活化免疫系统有关联的疾病或病症。

15.如权利要求14的用途，其用于预防或治疗疾病或病症，选自经移植器官的排斥；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，风湿性关节炎、多发性硬化，炎性肠疾病，牛皮癣、牛皮癣关节炎，甲状腺炎，葡萄膜-视网膜炎；异位疾病；气喘；第I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，风湿热与感染后丝球体性肾炎；固态癌症及肿瘤转移。

16.一种如权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐于医药组合物制备上的用途，该组合物并用一或数种药剂，选自免疫压抑剂、皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、粘连分子抑制剂、细胞活素、细胞活素抑制剂、细胞活素受体拮抗剂及重组细胞活素受体，以预防或治疗与经活化免疫系统有关联的疾病或病症。