PT2342205T - Derivados de ácido tricíclico substituído como agonistas de recetor s1p1 úteis no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE ÁCIDO TRICÍCLICO SUBSTITUÍDO COMO AGONISTAS DE RECETOR S1P1 ÚTEIS NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS AUTOIMUNES E
INFLAMATÓRIOS
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a certos derivados de ácido triciclico substituídos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que exibem propriedades farmacológicas úteis, por exemplo, como agonistas do recetor SlPl.
Também são descritos no presente documento composições farmacêuticas contendo compostos da invenção, e métodos de utilização dos compostos e composições da invenção no tratamento de distúrbios associados a SlPl, por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, acne, isquemia do miocárdio-lesão de reperfusão, nefropatia hipertensiva, glomerulosclerose, gastrite, polimiosite, tiroidite, vitiligo, hepatite, cirrose biliar, infeções microbianas e doenças associadas, infeções virais e doenças associadas, doenças e distúrbios mediados por linfócitos, doenças auto-imunes, doenças inflamatórias, e cancro.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que são agonistas de recetor de SlPl tendo pelo menos atividades imunossupressoras, anti-inflamatórias, e/ou hemostáticas, por exemplo, em virtude da modulação do tráfego de leucócitos, sequestro de linfócitos em tecidos linfoides secundários, e/ou melhoria da integridade vascular. 0 presente pedido é em parte focalizado em tratar a necessidade não cumprida de agentes imunossupressores tais que possam se oralmente disponíveis que têm eficácia terapêutica para pelo menos doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias crónicas e agudas), rejeição de transplante, cancro, e/ou condições patológicas que têm um defeito subjacente na integridade vascular ou que estão associadas a angiogénese tais como podem ser patológicos (por exemplo, como pode ocorrer em inflamação, desenvolvimento de tumor, e ateroesclerose) poucos efeitos secundários tais como o comprometimento das respostas imunes à infeção sistémica.
Os recetores de esfingosina-l-fosfato (SIP) 1-5 constituem uma família de recetores acoplados a proteína G como um domínio transmembranar sete. Estes recetores, referidos como S1P1 a S1P5 (anteriormente denominados recetor 1 de gene de diferenciação endotelial (EDG), 5, 3, 6, e 8, respetivamente; Chun et al., Pharmacological Reviews, 54:265-269,2002), são ativados via ligação por esfingosina-l-fosfato, que é produzido pela fosforilação catalisada por esfingosina quinase em esfingosina. Os recetores SlPl, S1P4, e S1P5 ativam Gi mas não Gq, enquanto os recetores S1P2 e S1P3 ativam tanto Gi e Gq. O recetor S1P3, mas não o recetor SlPl, responde a um agonista com um aumento em cálcio intracelular.
Os agonistas do recetor de SIP tendo atividade agonista no recetor SlPl têm mostrado que induzem rapidamente e reversivelmente a linfopenia (também referido como diminuição dos linfócitos periféricos (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355,2004). Isto é atendido pela imunosupressão clinicamente útil em virtude do sequestro de células B e T em tecido linfoide secundário (gânglios linfáticos e pensos de Peyer) e assim além dos locais de inflamação e enxertos de órgãos (Rosen et al., Immunol. Rev., 195:160-177,2003; Schwab et al., Nature Immunol., 8:1295-1301, 2007) . Este sequestro de linfócitos, por exemplo, em gânglios linfáticos, pensa-se que seja uma consequência de antagonismo funcional dirigido por agonista concorrente do recetor SlPl em células T (pelo qual a capacidade de S1P para mobilizar a egressão de célula T dos gânglios linfáticos é reduzida) e o agonismo persistente do recetor de SlPl no endotélio do gânglio linfático (tal que a barreira funciona opondo a transmigração de linfócitos é aumentado) (Matloubian et al. , Nature, 427:355-360, 2004; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007). Foi relatado que o agonismo do recetor de SlPl sozinho é suficiente para conseguir o sequestro de linfócitos (Sanna et al., J Biol Chem., 279:13839-13848, 2004) e que isto ocorre sem comprometimento das respostas imunes a infeção sistémica (Brinkmann et al., Transplantation, 72:764-769,2001; Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531,2001) . O agonismo dos recetores de SlPl endotelial tem um papel amplo em promover a integridade vascular é suportado pelo trabalho implicando o recetor de SlPl na integridade capilar no pulmão e na pele de ratinho (Sanna et al., Nat Chem Biol., 2:434-441, 200 6). A integridade vascular pode ser comprometida por processos inflamatórios, por exemplo,, já que pode derivar de sépsis, trauma principal e cirurgia de modo a levar a lesão pulmonar aguda e sindrome de dificuldade respiratória (Johan Groeneveld, Vascul. Pharmacol., 39:247-256, 2003).
Um agonista do recetor de S1P exemplar tendo atividade agonista no recetor de SlPl é FTY720 (fingolimod), um agente imunossupressor atualmente en ensaios clínicos (Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007). FTY720 age como um profármaco que é fosforilado in vivo; o derivado fosforilado é um agonista para recetores de SlPl, S1P3, S1P4, e S1P5 (mas não o recetor de S1P2) (Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308-319, 2005). FTY720 tem mostrado induzir rapidamente e reversivelmente a linfopenia (também referido como diminuição dos linfócitos periféricos (PLL); Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3351-3355,2004). Isto é atendido pela imunosupressão clinicamente útil em virtude do sequestro de células B e T em tecido linfoide secundário (gânglios linfáticos e pensos de Peyer) e assim além dos locais de inflamação e enxertos de órgãos (Rosen et ai., Immunol. Rev., 195:160-177, 2003; Schwab et ai., Nature Immunol., 8:1295-1301,2007).
Em ensaios clínicos, FTY720 provocou um efeito adverso (isto é, bradicardia assintomática transitória) devido a seu agonismo do recetor de S1P3 (Buddeetal., J. Am. Soc. Nephrol., 13:1073-1083, 2002; Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004; Ogawa et al., BBRC, 361:621-628,2007). FTY720 tem sido relatado ter eficácia terapêutica em pelo menos: um modelo de rato para miocardite autoimune e um modelo de ratinho para miocardite virai aguda (Kiyabayashi et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 35:410-416,2000; Miyamoto et al., J. Am. Coll. Cardiol., 37:1713-1718, 2001); modelos de ratinho para doença inflamatória intestinal incluindo colite (Mi-zushima et al., inflamm. Bowel Dis., 10:182-192, 2004; Deguchi et al., Oncology Reports, 16:699-703, 2006; Fujii et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 291:G267-G274, 2006; Daniel et al., J. Immunol., 178:2458-2468, 2007); um modelo de rato para glomerulonefrite mesangioproliferativa progressiva (Martini et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol., 292:F1761-F1770, 2007); um modelo de ratinho para asma, sugerido ser primariamente através o recetor S1P1 com base no trabalho utilizando o agonista do recetor S1P1 SEW2871 (Idzko et al, J. Clin. Invest., 116:2935-2944, 2006); um modelo de ratinho para inflamação das vias aéreas e indução de hiperresponsividade dos brônquios (Sawicka et al., J. Immunol., 171;6206-6214, 2003); um modelo de ratinho para dermatite atópica (Kohno et al., Biol. Pharm. Buli., 27:1392-1396, 2004); um modelo de ratinho para lesão de reperfusão-isquemia (Kaudel et al., Transplant. Proc, 39:499-502, 2007) ; um modelo de ratinho para lúpus eritematoso sistémico (LES) (Okazaki et al., J. Rheumatol., 29:707-716, 2002; Herzinger et al, Am. J. Clin. Dermatol., 8:329-336, 2007); modelos de ratos de artrite reumatoide (Matsuura et al.,
Int. J. Immunopharmacol., 22:323-331, 2000; Matsuura et al., Inflamm. Res ., 49:404-410, 2000) ; um modelo de rato para uveite autoimune (Kurose et al., Exp. Eye Res., 70:7-15, 2000); modelos de ratinho para diabetes de tipo I (Fu et al, Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Maki et al., Transplantation, 74:1684-1686, 2002; Yang et al. Clinical Immunology, 107:30-35, 2003; Maki et al., Transplantation, 79:1051-1055, 2005); modelos de ratinho para ateroesclerose (Nofer et al., Circulation, 115:501-508, 2007; Keul et al., Arte- rioscler. Thromb. Vase. Biol., 27:607-613, 2007); urn modelo de rato para reação inflamatória do cérebro após lesão cerebral traumática (Zhang et al., J. Cell. Mol. Med., 11:307-314, 2007); e modelos de ratinho para doença arterial coronária de enxerto e doença de enxerto contra hospedeiro (GVHD) (Hwang et al., Circulation, 100:1322-1329, 1999; Taylor et al., Blood, 110:3480-3488,2007). Os resultados in vitro sugerem que FTY720 pode ter eficácia terapêutica para doenças inflamatórias relacionadas com b-amiloide incluindo doença de Alzheimer (Kaneider et al., FASEB J., 18:309-311, 2004). KRP-203, um agonista de recetor de S1P tendo atividade agonista no recetor de S1P1, tem sido relatado ter eficácia terapêutica num modelo de rato para miocardite autoimune (Ogawa et al., BBRC, 361:621-628, 2007) . Utilizando o agonista de recetor S1P1 SEW2871, foi mostrado que o agonismo e recetores SlPl endoteliais previne as interações monócito/endotelial pró-inflamatório em endotélio vascular diabético de tipo I (Whetzel et al., Circ. Res., 99:731-739, 2006) e protege a vasculatura contra interações monócito/endotelial mediadas por TNFa (Bolick et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25, 976-981,2005).
Adicionalmente, FTY720 tem sido relatado ter eficácia terapêutica em encefalomielite autoimune experimental (EAE) em ratos e ratinhos, um modelo para esclerose múltipla humana (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277:21453-21457, 2002; Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:70-77, 2003; Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108-121, 2004; Rausch et al., J. Magn. Reson. Imaging, 20:16-24, 2004; Kataoka et al., Cellular & Molecular Immunology, 2:439-448, 2005; Brinkmann et al., Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:283-289, 2007; Balatoni et al., Brain Research Bulletin, 74:307-316, 2007). Além disso, encontrou-se que FTY720 tem eficácia terapêutica para esclerose múltipla em ensaios clínicos. Em ensaios clínicos de fase II para esclerose múltipla recidivante-remitente, encontrou-se que FTY720 reduz o número de lesões detetadas por formação de imagens por ressonância magnética (MRI) e a atividade da doença clínica em pacientes com esclerose múltipla (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 355:1124-1140, 2006; Martini et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 16:505-518, 2007; Zhang et al, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 7:845-850, 2007; Brinkmann, Pharmacology & Therapeutic, 115:84-105, 2007). FTY720 está atualmente em estudos em fase III em esclerose múltipla recidivante-remitente Pharmacology & Therapeutics, 115:84-105, 2007; Baumruker et al., Expert. Opin. Investig. Drugs, 16:283-289,2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008).
Recentemente, foi relatado que FTY720 tem atividade antiviral. Dados específicos tem sido apresentados no modelo de ratinho de vírus de coriomeningite linfocitica (LCMV), em que os ratinhos foram infetados com a estirpe Armstrong ou o clone 13 de LCMV (Premenko-Lanier et al., Nature, 454, 894, 2008) .
Tem sido relatado que FTY720 compromete a migração de células dendríticas infetadas com Francisella tularensis para o gânglio linfático mediastinal, reduzindo assim a colonização bacteriana deste. Francisella tularensis é associada a tularemia, infeção ulceroglandular, infeção respiratória e doença tifoide (E. Bar-Haim et al, PLoS Pathogens, 4(11): el 000211. doi:10.1371/journal.ppat.1000211,2008) .
Também foi relatado recentemente que uma alta dose de curta duração de FTY720 rapidamente reduziu os infiltrados oculares em uveoretinite autoimune experimental. Quando dado em estágios iniciais da inflamação ocular, FTY720 rapidamente preveniu o dano à retina. Foi relatado que nãoo somente previne a infiltração de órgãos alvo, mas também reduz a infiltração existente (Raveney et al., Arch. Ophthalmol. 126(10), 1390, 2008).
Foi relatado que o tratamento com FTY720 melhorou a osteoporose induzida por ovarietomia em ratinhos pela redução do número de osteoclastos maduro unidos à superfície óssea. Os dados proporcionaram evidências de que S1P controlou o comportamento migratório de precursores de osteoclastos, regulando dinamicamente a homeostase mineral do osso (Ishii et al., Nature, advance online publication, 8 de fevereiro de 2009, doi:10.1038/nature07713). O agonismo do recetor de S1P1 tem sido implicado na melhoria de sobrevivência de células progenitoras de oligodendrócito. A sobrevivência de células progenitoras de oligodendrócito é um componente requerido do processo de remielinação. A remielinação de lesões de esclerose múltipla é considerada que promove a recuperação de recaídas. (Miron et al., Ann. Neurol., 63:61-71, 2008; Coelho et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:626-635, 2007; Dev et al., Pharmacology and Therapeutics, 117:77-93, 2008). Também foi mostrado que ο recetor de SlPl desempenha um papel na mitogénes de células progenitoras de oligodendrocyte induzida por fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) (Jung et al., Glia, 55:1656-1667, 2007). O agonismo do recetor de SlPl também tem sido relatado que media a migração de células estaminais neurais para áreas lesionadas do sistema nervoso central (SNC), incluindo num modelo de rato de lesão da medula espinal (Kimura et al., Stem Cells, 25:115-124, 2007) . O agonismo do recetor de SlPl tem sido implicado na inibição da proliferação de queratinócitos (Sauer et al., J.
Biol. Chem., 279:38471-38479,2004), consistente com aquele relatado de que SIP inibe a proliferação de queratinócitos (Kim et al., Cell Signal, 16:89-95, 2004). A hiperproliferação de queratinócitos na entrada do foliculo capilar, que pode então se tornar bloqueado, e uma inflamação associada são fatores patogenéticos significativo de acne (Koreck et al., Dermatology, 206:96-105, 2003; Webster, Cutis, 76:4-7, 2005). FTY720 tem sido relatado ter eficácia terapêutica na inibição de angiogénese patológica, tal como a que pode ocorrer no desenvolvimento de tumor. Pensa-se que a inibição da angiogénese por FTY720 envolve o agonismo do recetor de SlPl (Oo et al., J. Biol. Chem., 282; 9082-9089, 2007; Schmid et al., J. Cell Biochem., 101:259-270, 2007) . FTY720 tem sido relatado ter eficácia terapêutica na inibição de crescimento tumoral primário e metastático num modelo de ratinho de melanoma (LaMontagne et al., Cancer Res., 66:221-231,2006). FTY720tem sido relatado ter eficácia terapêutica num modelo de rato para carcinoma hepatocelular metastático (Lee et al., Clin. Cancer Res., 11:84588466, 2005).
Foi relatado que a administração oral de FTY720 a ratinho bloqueou de forma potente a permeabilidade vascular induzida por VEGF, um processo importante associado a angiogénese, inflamação, e condições patológicas tais como sépsis, hipoxia, e crescimento de tumor sólido (T Sanchez et al, J. Biol. Chem., 278(47), 47281-47290, 2003). A ciclosporina A e FK506 (inibidores de calneurina) são fármacos utilizados para prevenir a rejeição de órgãos transplantados. Embora sejam eficazes em atrasar ou suprimir a rejeição de transplante, os imunosupressores clássicos tais como ciclosporina A e FK506 são conhecidos por provocar diversos efeitos secundários indesejáveis incluindo nefrotoxicidade, neurotoxicidade, toxicidade de célula β e dsconforto gastrointestinal. Existe uma necessidade não satisfeita em transplante de órgãos de um imunossupressor sem estes efeitos secundários que seja eficaz como uma monoterapêutica ou em combinação com um imunossupressor clássico para inibir a migração de, por exemplo, células T reativas a aloantigénios ao tecido enxertado, deste modo prolongando a sobrevivência do enxerto.
Tem sido mostrado de FTY720 tem eficácia terapêutica em rejeição de transplante tanto como monoterapêutica como em combinação sinérgica com um imunossupressor clássico, incluindo ciclosporina A, FK506 e RAD (um inibidor de mTOR). Tem sido mostrado que, ao contrário dos imunosupressores clássicos ciclosporina A, FK506 e RAD, FTY720 tem eficácia para prolongar a sobrevivência do enxerto sem induzir a imunosupressão geral, e acredita-se que esta diferença na ação do fármaco seja relevante para o sinergismo observado para a combinação (Brinkmann et al., Transplant Proc., 33:530-531, 2001; (Brinkmann et al., Transplanlation, 72:764-769, 2001). O agonismo de recetor de SlPl tem sido relatado ter eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência de aloenxerto em modelos de aloenxerto de pele de ratinho e rato (Lima et al., Transplant Proc., 36:1015-1017, 2004; Yan et al., Bioorg. & Med Chem. Lett., 16:3679-3683, 2006). FTY72 0 tem sido relatado ter eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência de aloenxerto em modelos de aloenxerto cardíaco de rato (Suzuki et al., Transpl. Immunol., 4:252-255, 1996). FTY720 tem sido relatado agir de modo sinérgico com a ciclosporina A para prolongar a sobrevivência de aloenxerto de pele de rato (Yanagawa et al., J. Immunol., 160:5493-5499, 1998) , agir de modo sinérgico com a ciclosporina A e com FK506 para prolongar a sobrevivência de aloenxerto cardíaco de rato, e agir de modo sinérgico com ciclosporina A para prolongar a sobrevivência de aloenxerto renal canino e a sobrevivência de aloenxerto renal de macaco (Chiba et al., Cell Mol. Biol., 03:11-19, 2006) . KRP-2 03, um agonista de recetor de S1P tem sido relatado ter eficácia terapêutica para prolongar a sobrevivência de aloenxerto num modelo de aloenxerto de pele de rato e tanto como monoterapêutica como em combinação sinérgica com ciclosporina A num modelo de aloenxerto cardíaco (Shimizu et al., Circulation, 111:222-229, 2005). KRP-203 também tem sido relatado ter eficácia terapêutica em combinação como micofenolato mofetilo (MMF; um profármaco para o qual o metabólito ativo é o ácido micofenólico, um inibidor da biossíntese de purina) para para prolongar a sobrevivência de aloenxerto tanto num modelo de aloenxerto renal de rato como num modelo de alo enxerto cardíaco de rato (Suzuki et al., J. Heart Lung Transplant, 25:302-209, 2006; Fujishiro et al., J. Heart Lung Transplant, 25:825-833, 2006) . Tem sido relatado que um agonista do recetor de SlPl, AUY954, em combinação com uma dose sunterapêutica de RAD001 (Certican/Everolimus, um inibidor de mTOR) pode prolongar a sobrevivência de aloenxerto cardíaco de rato (Pan et al., Chemistry & Biology, 13:1227-1234, 2006). Num modelo de aloenxerto de intestino delgado de rato, FTY720 tem sido relatado agir de modo sinérgico com a ciclosporina A para prolongar a sobrevivência de aloenxerto de intestino delgado (Sakagawa et al., Transpl. Immunol., 13:161-168, 2004). FTY720tem sido relatado ter eficácia terapêutica num modelo de enxerto de ilhotas de ratinho (Fu et al. , Transplantation, 73:1425-1430, 2002; Liu et al., Microsurgery, 27:300-304; 2007) e num estudo de utilizando células de ilhota humanas para evidenciar os efeitos não prejudiciais na função das ilhotas humanas (Truong et al., American Journal of Transplantation, 7:2031-2038, 2007). FTY720 tem sido relatado reduzir o comportamento nocicetivo no modelo de lesão nervosa poupada para dor neuropática que não depende da síntese de prostaglandina (O. Costu et al, Journal of Cellular and Molecular Medicine 12 (3) , 995-1004, 2008) . FTY720 tem sido relatado compometer o início de hipersensibilidade de contato murino (CHS). A transferência adotiva de células de gânglio linfático imunizadas de ratinhos tratados com FTY720 durante a fase de sensibilização foi praticamente incapaz de induzir resposta de CHS em recetores (D. Nakashima et al., J. Investigative Dermatology (128(12). 2833-2841,2008) .
Foi relatado que a administração profilática oral de FTY720 (lmg/kg, três vezes por semana) , preveniu completamente o desenvolvimento de miastenia grave autoimune experimental (EAMG) em ratinhos C57BL/6 (T. Kohono et al, Biological & Pharmaceutical Bulletin, 28(4), 736-739,2005).
Numa forma de realização, a presente invenção abrange compostos que são agonistas do recetor de S1P1 tendo seletividade quanto a receptor de S1P3 O recetor S1P3, e nao o recetor de SlPl, tem sido diretamente implicado em bradicardia (Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839-13848, 2004). Um agonista de recetor SlPl seletivo para pelo menos o recetor e S1P3 tem vantagens sobre as terapêuticas atuais em virtude de uma janela terapêutica melhorada, permitindo melhor tolerabilidade como doses maiores e assim melhorando a eficácia como terapêutica. Apresente invenção abrange compostos que são agonistas do recetor de SlPl e que exibem nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade para bradicardia.
Os agonistas do recetor de SlPl são úteis para tratar ou prevenir condições patológicas onde a supressão do sistema imune ou agonismo do recetor de SlPl está na ordem, tais como doenças e distúrbios mediadas por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios, e condições patológicas que têm um defeito subjacente na integridade vascular ou que estão relacionadas com a angiogénese tais como podem ser patológicos.
Numa forma de realização, a presente invenção abrange compostos que são agonistas do recetor de SlPl tendo boas propriedades físicas globais e atividades biológicas e tendo uma eficácia que é substancialmente pelo menos essa dos compostos anteriores com atividade no recetor de SlPl. A citação de qualquer referência em todo este pedido não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior ao presente pedido.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção abrange compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que: m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; Y é N ou CR1; Z é N ou CR4. W é N ou CR5;
Ra é H ou Ci-Cõ alquilo; R1, R3, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cõ alcoxi, Ci-Cõ alquilo, Ci-Cõ alquilamino, Ci-Cõ alquilsulfonilo, Ci-Cõ alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C1-C0 haloalcoxi, Ci-Cõ haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo, em que o Ci-Cõ alquilo e o C1-C0 alcoxi são cada um opcionalmente substituído como um grupo C3-C7 cicloalquilo; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cõ alquilo, Ci-Cõ alquilsulfonilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Cõ-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (Ia) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que: m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; Y é N ou CR'; Z é N ou CR4; W é N ou CR5; R1, R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cô alcoxi, Ci~Ce alquilo, Ci-C6 alquilamino, C1-C6 alquilsulfonilo, Ci-Cõ alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, Ci-Cô-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo, em que o C1-C6 alquilo e o C1-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Ce-haloalquilo, halogéneo, e heterociclilo. A presente invenção abrange compostos que são agonistas de recetor de S1P1 tendo pelo menos atividades imunossupressoras, anti-inflamatórias e/ou hemostáticas, por exemplo, em virtude da modulação do tráfego de leucócitos, sequestro de linfócitos em tecidos linfoides secundários, e/ou melhoria da integridade vascular.
Os agonistas do recetor de S1P1 são úteis para tratar ou prevenir condições patológicas onde a supressão do supressão imune ou agonismo do recetor de SlPl está na ordem, tais como doenças e distúrbios mediadas por linfócitos, rejeição de transplante, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias crónicas e agudas), cancro, e condições patológicas que têm um defeito subjacente na integridade vascular ou que estão associadas a angiogénese tais como podem ser patológicos (por exemplo, como pode ocorrer em inflamação, desenvolvimento de tumor e ateroesclerose). Tais condições onde a supressão do sistema imune ou agonismo do recetor de SlPl está na ordem incluem doenças e distúrbios mediados por linfócitos, condições patológicas que têm um defeito subjacente na integridade vascular, doenças e distúrbios autoimunes, doenças e distúrbios inflamatórios (por exemplo, condições inflamatórias crónicas e agudas), rejeição aguda ou crónica de células, enxertos de tecidos e órgãos sólidos, artrite incluindo artrite psoriática e artrite reumatoide, diabetes incluindo dibetes de tipo I, doença desmielinizante incluindo esclerose múltipla, lesão de reperfusão-isguemia incluindo lesão de reperfusão-isguemia renal e cardiaca, doença inflamatória da pele incluindo psoríase, dermatite atópica e acne, doença hiperploriferativa da pele incluindo acne, doença intestinal inflamatória incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, asma, uveite, miocardite, alergia, ateroesclerose, inflamação cerebral incluindo doença de Alzheimer e reação inflamatória cerebral após lesão cerebral traumática, doença do sistema nervoso central incluindo lesão da medula espinal e enfarte cerebral, angiogénese patológica incluindo como pode ocorrer em crescimento tumoral primário e metastático, artrite reumatoide, retinopatia diabética e ateroesclerose, cancro, doença pulmonar crónica, lesão pulmonar aguda, sindrome de doença respiratória aguda, sépsis, e semelhantes.
Um aspeto da presente invenção refere-se composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de SlPl num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatóriosnum indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de uma infeção virai ou microbiana ou doença ou distúrbio num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um cancro num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo, em que o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, nefropatia hipertensiva, glomerulosclerose, isquemia do miocárdio-lesão de reperfusão, e acne.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de um distúrbio num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo, em que o distúrbio é selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, e acne.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de psoríase num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de artrite reumatoide num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de doença de Crohn num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de rejeição de transplante num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de esclerose múltipla num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de lúpus eritematoso sistémico num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de colite ulcerativa num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de diabetes de tipo I num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de nefropatia hipertensiva num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de glomuroesclerose, num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de isquemia do miocárdio-lesão de reperfusão num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Também são descritos no presente documento métodos para o tratamento de acne num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo que o necessita uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de SlPl selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, nefropatia hipertensiva, glomerulosclerose, isquemia do miocárdio-lesão de reperfusão, e acne.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por linfócitos.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio autoimune.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou infeção virai ou microbiana.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de cancro.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, e acne.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de psoríase.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de artrite reumatoide.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de doença de Crohn.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de rejeição de transplante.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de lúpus eritematoso sistémico.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de colite ulcerativa.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de diabetes de tipo I.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de nefropatia hipertensiva.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de glomeruesclerose.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de isquemia do miocárdio-lesão de reperfusão.
Um aspeto da presente invenção refere-se à utilização de compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de acne.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1 selecionado a partir do grupo que consiste em psoriase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, nefropatia hipertensiva, glomerulosclerose, isquemia do miocárdio-lesão de reperfusão, e acne.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de um distúrbio ou doença mediado por linfócitos.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de um distúrbio ou doença autoimune.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de um distúrbio ou doença inflamatório.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de uma doença ou infeção virai ou microbiana.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de cancro.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de SlPl selecionado a partir do grupo que consiste em psoríase, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, colite ulcerativa, diabetes tipo I, e acne.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de psoríase.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de artrite reumatoide.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de doença de Crohn.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de rejeição de transplante.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de esclerose múltipla.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de lúpus eritematoso sistémico.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de colite ulcerativa.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de diabetes.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de nefropatia hipertensiva.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de glomeruloesclerose.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de isquemia do miocárdio-lesão de reperfusão.
Um aspeto da presente invenção refere-se aos compostos da presente invenção para utilização num método para o tratamento de acne.
Um aspeto da presente invenção refere-se a processos para a preparação de uma composição que compreende misturar um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Estes e outros aspetos da invenção revelados no presente documento serão exportos em maior pormenor conforme segue a memória descritiva da patente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetato, como intermediários úteis na preparação de compostos de Fórmula (I), pelo tratamento de 5-bromo-lH-indol-2-carboxilato de etilo como acrilato de butilo e subsequente descarboxilação, seguida de olefinação, conversão do grupo bromo a um grupo hidroxilo e redução da dupla ligação. A Figura 2 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetato, como intermediários úteis na preparação de compostos de Fórmula (I), pelo tratamento de 5-(benziloxi)-lH-indol-2-carboxilato de etilo como acrilato de butilo e subsequente descarboxilação, seguido de olefinação e redução/ desproteção. A Figura 3 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de 2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l H-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acetato, como intermediários úteis na preparação de compostos de Fórmula (I), por alquilação de 2-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo, seguido de N-arilação, redução /desproteção e ciclização. A figura 4 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de ácido triciclico, via acoplamento dos haletos de arilo metilo ou álcoois com derivados de 2,3-dihidro-lH-pirrolo acetato. A subsequente desproteção e/ou halogenação produz os compostos de Fórmula (I). A figura 5 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de ácido triciclico, via iodação dos derivados de éster triciclico. A subsequente reação de acoplamento catalisada por metal e desproteção produz os compostos de Fórmula (I). A Figura 6 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetato, como intermediários úteis na preparação de compostos de Fórmula (Ia), pelo tratamento de 5-bromo-lH-indol-2-carboxilato de etilo como acrilato de butilo e subsequente descarboxilação, seguida de olefinação, conversão do grupo bromo a um grupo hidroxilo e redução da dupla ligação. A Figura 7 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetato, como intermediários úteis na preparação de compostos de Fórmula (Ia), pelo tratamento de 5-(benziloxi)-lH-indol-2-carboxilato de etilo como acrilato de butilo e subsequente descarboxilação, seguido de olefinação e redução/ desproteção. A Figura 8 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de 2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l H-benzo[d]pirrolo[ 1,2-a]imidazol-3-il) acetato, como intermediários úteis na preparação de compostos de Fórmula (Ia), por alquilação de 2-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo, seguido de N-arilação, redução /desproteção e ciclização. A figura 9 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de ácido triciclico, via acoplamento dos haletos de arilo metilo ou álcoois com derivados de 2,3-dihidro-lH-pirrolo acetato. A subsequente desproteção e/ou halogenação produz os compostos de Fórmula (Ia). A figura 10 mostra um esquema sintético geral para a preparação de derivados de ácido triciclico, via iodação dos derivados de éster triciclico. A subsequente reação de acoplamento catalisada por metal e desproteção produz os compostos de Fórmula (Ia). A Figura 11 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade de Composto 2 diminuir a contagem absoluta de linfócitos periféricos em ratinhos em comparação com veiculo. A figura 12 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade do Io enantiómero do Composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 15 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.3) para diminuir a contagem absoluta de linfócitos periféricos em ratos em comparação com o veiculo. A figura 13 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade do 2 o enantiómero do Composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 18 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.3) para diminuir a contagem absoluta de linfócitos periféricos em ratos em comparação com o veiculo. A figura 14 mostra os resultados de uma experiência que mediu a capacidade de três doses diferentes do 2o enantiómero do Composto 12 (isolado após resolução do composto 12 por meio de HPLC, com um tempo de retenção de 18 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.3) para reduzir o diâmetro de tornozelo médio em ratos em comparação com o veiculo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
Para clareza e consistência, as seguintes definições serão utilizadas por todo este documento de patente. 0 termo "agonista" destina-se a significar uma fração que interage com e ativa o recetor acoplado a proteína G, tal como o recetor de SlPl, tal como pode deste modo iniciar uma resposta fisiológica ou farmacológica caraterística desse recetor. Por exemplo, um agonista ativa uma resposta intracelular após a ligação ao recetor, ou melhora a ligação de GTP a uma membrana. Em determinadas formas de realização, um agonista da invenção é um agonista de recetor de SlPl que é capaz de facilitar a internalização sustentada do recetor de SlPl (veja-se, por exemplo, Matloubian et al., Nature, 427, 355, 2004). O termo "antagonista" é destinado a significa uma fração que se liga competitivamente ao recetor no mesmo local que um agonista (por exemplo, o ligando endógeno), mas que não ativa a resposta intracelular iniciada pela forma ativa do recetor e pode deste modo inibir as respostas intracelulares por um agonista ou agonista parcial. Um antagonista não diminui o nível basal de resposta intracelular na ausência de um agonista ou agonista parcial. O termo "hidrato" conforme é utilizado no presente documento significa um composto da invenção ou um sal do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes. O termo "solvato" conforme é utilizado no presente documento significa um composto da invenção ou um sal, do mesmo, que inclui ainda uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Os solventes preferidos são voláteis, não tóxicos, e/ou aceitáveis para adiministração a seres humanos em quantidades traço. 0 termo "em necessidade de tratamento" e o termo "em necessidade do mesmo", quando se refere a tratamento são utilizados intercambiavelmente para significar um julgamento feito por um profissional de saúde (por exemplo, médico, enfermeira, auxiliar de enfermagem, etc. no caso de seres humanos; veterinário no caso de animais, Incluindo animais não humanos) que um indivíduo ou animal precisa ou se beneficiaria do tratamento. Este julgamento é feito com base numa variedade de fatores que estão no domínio da perícia de um profissional de saúde, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo ou animal está doente, ou se tornará doente, como o resultado de uma doença, condição patológica ou distúrbio que é tratável pelos compostos da invenção. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser utilizados de uma maneira protetora ou preventiva, ou os compostos da invenção podem ser utilizados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, condição patológica ou distúrbio. 0 termo "indivíduo" destina-se a significar qualquer animal, incluindo mamíferos, preferentemente ratinhos, ratos, outros roedores coelhos, cães, gatos, porcos, gado, ovelha, cavalos, ou primatas e o maispreferentemente seres humanos. 0 termo "agonista inverso" se destina a significar uma fração que se liga à forma endógena do recetor ou à forma contitutivamente ativada do recetor e que inibe o nível basal de resposta intracelular iniciada pela forma ativa do recetor abaixo do nível de base normal de atividade que é observada na ausência de um agonista ou agonista parcial, ou diminui a ligação de GTP a uma membrana. Em algumas formas de realização, o nível basal de resposta intracelular é inibido na pelo menos do agonista inverso em pelo menos 30 %. Em algumas formas de realização, o nível basal de resposta intracelular é inibido na pelo menos do agonista inverso em pelo menos 50 %. Em algumas formas de realização, o nível basal de resposta intracelular é inibido na pelo menos do agonista inverso em pelo menos 75 %, em comparação com a resposta de nível basal na ausência de agonista inverso. O termo "modular ou modulação" destina-se a significar um aumento ou diminuição na quantidade, qualidade, qualidade, resposta ou efeito de uma particular atividade, função ou molécula. O termo "composição farmacêutica" destina-se a significar uma composição que compreende pelo menos um ingrediente ativo; incluindo mas não limitados a, sais, solvatos, e hidratos de compostos da presente invenção; pelo qual a composição é passível de investigação para um resultado especifico, eficaz num mamífero (por exemplo, sem limitação, um ser humano). Os peritos comuns na especialidade entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do perito. O termo "quantidade terapêuticamente eficaz" destina-se a significar a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que está a ser procurada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, profissional de saúde ou por um indivíduo, que inclui um ou mais do seguinte: (1) Prevenir a doença, por exemplo, prevenir uma doença, condição patológica ou distúrbio num indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição patológica ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou mostra a patologia ou sintomatologia da doença; (2) Inibir a doença, por exemplo, inibir uma doença, condição patológica ou distúrbio num indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição patológica ou distúrbio (isto é, deter o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (3) Melhorar a doença, por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que está experimentando ou mostrando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia).
GRUPO QUÍMICO FRAÇÃO OU RADICAL 0 termo "C1-C6 alcoxi" destina-se a significar um radical C1-C6alquilo, conforme é definido no presente documento, unido diretamente a um átomo de oxigénio. Algumas formas de realização são de 1 a 5 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos e algumas formas de realização são de 1 ou 2 carbonos. Exemplos incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, e semelhantes. 0 termo "C1-C6 alquilo" destina-se a significar um radical de carbono linear ou ramificado contendo de 1 a 6 carbonos. Algumas formas de realização são de 1 a 5 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos e algumas formas de realização são de 1 ou 2 carbonos. Exemplos de um alquilo incluem, mas não são limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [isto é, -CH (CH3) CH2CH2CH3] , 2-metilbutilo [isto é, -CH2CH (CH) CH2CH3] , n-hexilo, e semelhantes. 0 termo "C1-C6 alquilamino" destina-se a significar um radical alquilo unido a um radical -NH- em que o radical alquilo tem o mesmo significado como descrito no presente documento. Alguns exemplos incluem, mas não são limitados a: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, isobutilamino, terc-butilamino, e semelhantes . 0 termo "C1-C6 alquilsulfonilo" destina-se a significar um radical C1-C6 alquilo unido ao enxofre de um radical sulfona tendo a fórmula: -S(0)2~ em que o radical alquilo tem a mesma definição como descrita no presente documento. Exemplos incluem, mas não são limitados a: metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, e semelhantes. 0 termo "C1-C6 alquiltio" destina-se a significar um radical C1-C6 alquilo unido a um átomo de enxofre (isto é, -S-) em que o radical alquilo tem a mesma definição como descrita no presente documento. Exemplos incluem, mas não são limitados a: metilsulfanil (isto é, CH3S-), etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, t-butilsulfanilo, e semelhantes. 0 termo "carboxamida"destina-se a significar o grupo -CONH2. 0 termo "ciano" destina-se a significar o grupo -CN. 0 termo "C3-C7 cicloalcoxi" se destina a significar um radical de anel saturado contendo de 3 a 7 carbonos ligados diretamente a um átomo de oxigénio. Alguns exemplos incluem ciclopropil-O-, ciclobutil-O-, ciclopentil-O-, ciclohexil-O-, e semelhantes. 0 termo "C3-C7 cicloalquilo" destina-se a significar um radical de anel saturado contendo de 3 a 7 carbonos. Algumas formas de realização contêm de 3 a 6 carbonos. Algumas formas de realização contêm de 3 a 5 carbonos. Algumas formas de realização contêm de 5 a 7 carbonos. Algumas formas de realização contêm de 3 a 4 carbonos. Exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, e semelhantes. 0 termo "C1-C6 haloalcoxi" destina-se a significar um C1-C6 haloalquilo, conforme é definido no presente documento, que é unido diretamente a um átomo de oxigénio. Exemplos incluem, mas não são limitados a: difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoro-etoxi, pentafluoroetoxi, e semelhantes. 0 termo "C1-C6 haloalquilo" destina-se a significar um grupo C1-C6 alquilo, definido no presente documento, em que o alquilo é substituído com entre um halogéneo até completamente substituído e um C1-C6 haloalquilo completamente substituído pode ser representado pela fórmula CzL2z+l em que L é um halogéneo e "n" é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Quando mais de um halogéneo está presente, os halogéneos podem ser iguais ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo ou iodo, preferentemente flúor. Algumas formas de realização são de 1 a 5 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 4 carbonos, algumas formas de realização são de 1 a 3 carbonos e algumas formas de realização são de 1 ou 2 carbonos. Exemplos de grupos haloalquilo incluem, mas não são limitados a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, e semelhantes. 0 termo "halogéneo" ou "halo" destina-se a significar um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "heteroarilo" destina-se a significar um sistema de anel aromático contendo de 5 a 14 átomos de anel aromático que pode ser um anel individual, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos, em que pelo menos um átomo de anel aromático é um heteroátomo selecionado a partir de, por exemplo, mas não limitado a, o grupo que consiste em 0, S, e N em que o N pode ser opcionalmente substituído com H, Ci-C4_acilo- ou Ci-C4alquil. Algumas formas de realização contêm de 5 a 6 átomos de anel, por exemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, e semelhantes. Algumas formas de realização contêm de 8 a 14 átomos de anel, por exemplo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, lH-benzimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, isobenzofurano, e semelhantes. 0 termo "heterociclico" ou "heterociclilo" se destina a siqnificar um anel não aromático contendo de 3 a 8 átomos de anel em que um, dois ou três átomos de anel são heteroátomos selecionados a partir de, por exemplo, o grupo que consiste em 0, S, S (=0) , S (=0) 2, e NH, em que o N é opcionalmente substituído conforme descrito no presente documento. Em algumas formas de realização, o azoto é opcionalmente substituído com C1-C4 acilo ou C1-C4 alquilo. Em algumas formas de realização, os átomos de carbono de anel são opcionalmente substituídos com oxo formando assim um grupo carbonilo. Em algumas formas de realização, os átomos de enxofre de anel são opcionalmente substituídos com átomos oxo formando assim um grupo tiocarbonilo. 0 grupo heterociclico pode ser unido/ligado a qualquer átomo de anel disponível, por exemplo, carbono de anel, azoto de anel, e semelhantes. Em algumas formas de realização o grupo heterociclico é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros de anel. Exemplos de um grupo heterociclico incluem, mas não são limitados a, aziridin-l-ilo, aziridin-2-ilo, azetidin- 1-ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3- ilo, morfolin-4-ilo, piperzin-l-ilo, piperzin-2-ilo, piperzin-3-ilo, piperzin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, [1,3]-dioxolan-2-ilo, tiomorfolin-4-ilo, [1,4]-oxazepan-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin4-ilo, azepan-l-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3-ilo, azepan-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, e semelhantes.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Um aspeto da presente invenção refere-se a determinados compostos de Fórmula (Ia) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que: m, n, Ra, R2, R3, W, Y, e Z têm as mesmas definições como descritas no presente documento, supra e infra.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (Ia) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que: m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; Y é N ou CR1; Z é N ou CR4; W é N ou CR5; R1, R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cõ alcoxi, C1-C6 alquilo, Ci-Cõ alquilamino, C1-C6 alquilsulfonilo, Ci-Cõ alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, Ci-Cõ-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo, em que o C1-C6 alquilo e o Ci-Cõ alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cõ alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Cõ-haloalquilo, halogéneo, e heterociclilo.
Entende-se que a presente invenção abrange compostos, solvatos e/ou hidratos dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e solvatos e/ou hidratos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, em que os compostos são conforme descritos no presente documento. É apreciado que certas caracteristicas da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de formas de realização separadas, podem também ser proporcionadas em combinação numa forma de realização individual. De modo inverso, várias caracteristicas da invenção, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma forma de realização individual, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das formas de realização referem-se aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, m, n, Ra, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, Y, Z, etc.) contidos nas fórmulas químicas genéricas descritas no presente documento, por exemplo, (por exemplo, I, Ia, Ic, Ie, Ig, li, Ij, Ik, Im, lia, Ilb, IIc, Ild, lie, Ilf, Ilg, Ilh, Ili, etc.) são especificamente abrangidos pela presente invenção como se cada uma das combinações fosse individualmente explicitamente recitada, até ao ponto que tais combinações abrangem compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados para atividade biológica). Além disso, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas formas de realização que descrevem tais variáveis, bem como todas as subcombinações de utilizações e indicações médicas descritas no presente documento, são também especif icamente abrangidas pela presente invenção como se cada uma das subcombinações de grupos químicos e subcombinações de utilizações e indicações médicas fosse individualmente e explicitamente recitada no presente documento.
Conforme é utilizado no presente documento, "substituído" indica que pelo menos um átomo de hidrogénio do grupo químico é substituído por um grupo ou substituinte não hidrogénio. 0 grupo ou substituinte não hidrogénio pode ser monovalente ou divalente. Quando o substituinte ou grupo é divalente, então entende-se que este grupo é ainda substituído com um outro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico no presente documento é "substituído" pode ter até a valência completa de substituição; por exemplo, um grupo metilo pode ser substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, um grupo metileno pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, um grupo fenilo pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, um grupo naftilo pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, 5, 6, ou 7 substituintes e semelhantes. Igualmente, "substituído com um ou mais substituintes" refere-se à substituição de um grupo com um substituinte até o número total de substituintes fisicamente permitido pelo grupo. Além disso, quando um grupo é substituído com mais de um substituinte, os substituintes podem ser idênticos ou podem se diferentes.
Os compostos da invenção também incluem formas tautoméricas, tais como tautómeros ceto-enol e semelhantes. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas numa forma por substituição apropriada. Entende-se que as várias formas tautoméricas estão dentro do âmbito dos compostos da presente invenção.
Os compostos da invenção também incluem todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários e/ou compostos finais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogénio incluem deutério e trítio. É entendido e apreciado que os compostos de Fórmula (I) ou (Ia), e fórmulas relacionadas aos mesmos, podem ter um ou mais centros quirais e portanto, podem existir como enantiómeros e/ou diastereómeros. A invenção é entendida até o ponto que e abrange a totalidade de tais enantiómeros, diastereómeros e misturas dos mesmos, incluindo, mas não limitado a racematos. Entende-se que as Fórmulas (I) e (Ia), e fórmulas utilizadas por toda a memória descritiva, destinam-se a representar todos os enantiómeros individuais e misturas dos mesmos, a menos que seja indicado ou mostrado de outro modo. A variável "n"
Em algumas formas de realização, n é 1.
Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (Ic) conforme ilustrado abaixo:
em que cada variável na Fórmula (Ic) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Em algumas formas de realização, n é 2.
Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (Ie) conforme ilustrado abaixo:
em que cada variável na Fórmula (Ie) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra. A variável "m"
Em algumas formas de realização, m é 1.
Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (Ig) conforme ilustrado abaixo:
em que cada variável na Fórmula (Ig) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Em algumas formas de realização, m é 2.
Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula (li) conforme ilustrado abaixo:
em que cada variável na Fórmula (li) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
As variáveis Y, Z e W
Em algumas formas de realização, Y é N ou CRI, Z é N ou CR4, e W é N ou CR5.
Em algumas formas de realização, YéN, ZéN, eWéN. Em algumas formas de realização, YéN, ZéN, eWé CR5. Em algumas formas de realização, YéN, Zé CR4, e W é N.
Em algumas formas de realização, Y é CRI, ZéN, e W é N.
Em algumas formas de realização, YéN, Zé CR4, e W é CR5.
Em algumas formas de realização, Y é CRI, ZéN, e W é CR5.
Em algumas formas de realização, Y é CR1, Z é CR4, e W é N.
Em algumas formas de realização, Y é CR1, Z é CR4, e W é CR5.
Em algumas formas de realização, YéN.
Em algumas formas de realização, Y é CR1.
Em algumas formas de realização, ZéN.
Em algumas formas de realização, Z é CR4.
Em algumas formas de realização, W é N.
Em algumas formas de realização, W é CR5. O grupo Ra
Em algumas formas de realização, Ra é H ou Ci-Cô alquilo. Em algumas formas de realização, Ra é H ou metilo.
Em algumas formas de realização, Ra é H. O grupo R1
Em algumas formas de realização, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo, em que o C1-C6 alquilo e o C1-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R1 é H ou C1-C6 haloalquilo.
Em algumas formas de realização, R1 é H ou trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R1 é H.
Em algumas formas de realização, R1 é trifluorometilo. O grupo R2
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Cô haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo, em que o C1-C6 alquilo e o C1-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3_C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alcoxi, ciano, C1-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, C1-C6 haloalcoxi, e
Ci-C6-haloalquilo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R2 é ciano.
Em algumas formas de realização, R2 é trifluorometoxi.
Em algumas formas de realização, R2 é trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R2 é cloro.
Em algumas formas de realização, R2 é etoxi, O grupo R3
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cõ alcoxi, Ci-Ce alquilo, C1-C6 alquilamino, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, Ci-Cõ-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo, em que o C1-C6 alquilo e o C1-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cô alcoxi, Ci-Cô alquilo, C1-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, Ci-C6_haloalquilo, halogéneo, e heteroarilo, em que o C1-C6 alquilo e o C1-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C1-C6 haloalcoxi, e halogéneo, em que o C1-C6 alquilo e o C1-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, e C3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi, metilsulfonilo, pirazolilo, e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, f luorome toxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi, e metilsulfonilo.
Em algumas formas de realização, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo, e isopropoxi.
Em algumas formas de realização, R3 é H.
Em algumas formas de realização, R3 é cloro.
Em algumas formas de realização, R3 é carboxamida.
Em algumas formas de realização, R3 é ciano.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclohexilo.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclohexilmetilo.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclopentiloxi.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclopentilo.
Em algumas formas de realização, R3 é ciclopropilmetoxi.
Em algumas formas de realização, R3 é 1,3-difluoropropan-2-iloxi.
Em algumas formas de realização, R3 é etoxi.
Em algumas formas de realização, R3 é fluorometoxi.
Em algumas formas de realização, R3 é isobutilo.
Em algumas formas de realização, R3 é isopropoxi.
Em algumas formas de realização, R3 é metoxi.
Em algumas formas de realização, R3 é metilsulfonilo.
Em algumas formas de realização, R3 é trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R3 é pirazolilo. O grupo R4
Em algumas formas de realização, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cõ alcoxi, Ci-Cõ alquilo, Ci-Cô alquilamino, Ci-Cê alquilsulfonilo, Ci-Cõ alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Cõ haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo, em que o Ci-Cõ alquilo e o Ci-Cõ alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo.
Em algumas formas de realização, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, Ci-C6-haloalquilo, e C1-C6 haloalcoxi.
Em algumas formas de realização, R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
Em algumas formas de realização, R4 é H ou ciano.
Em algumas formas de realização, R4 é H.
Em algumas formas de realização, R4 é ciano. O qxupo R5
Em algumas formas de realização, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo.
Em algumas formas de realização, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo.
Em algumas formas de realização, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C3-C7cicloalquilo, halogéneo, e heteroarilo.
Em algumas formas de realização, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, e halogéneo.
Em algumas formas de realização, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, bromo cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, flúor, iodo, metilo, metilsulfonilo, e piridin-2-ilo.
Em algumas formas de realização, R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, bromo cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, flúor, iodo, e metilo.
Em algumas formas de realização, R5 é H.
Em algumas formas de realização, R5 é bromo.
Em algumas formas de realização, R5 é cloro.
Em algumas formas de realização, R5 é ciclobutilo.
Em algumas formas de realização, R5 é ciclopropilo.
Em algumas formas de realização, R5 é etilo.
Em algumas formas de realização, R5 é flúor.
Em algumas formas de realização, R5 é iodo.
Em algumas formas de realização, R5 é metilo.
Em algumas formas de realização, R5 é metilsulfonilo.
Em algumas formas de realização, R5 é piridin-2-ilo.
Determinadas combinações
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ia) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em gue: m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; Y é N ou CR1; Z é N ou CR4; W é N ou CR5; R1 é H; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, Ci-Cõ haloalcoxi, e Ci-C6-haloalquilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alcoxi, Ci—C6 alquilo, e C3-C7 cicloalquilo; R4 é H ou ciano; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, e halogéneo.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ia) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; Y é N ou CR1; Z é N ou CR4; W é N ou CR5; R1 é H; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo, e isopropoxi; R4 é H ou ciano; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, bromo cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, flúor, iodo, e metilo.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ij) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que:
m é 1 ou 2; R1 é H ou C1-C6 haloalquilo, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alcoxi, ciano, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 haloalquilo, (Ci-Cô)alquilo, e halogéneo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, C1-C6haloalcoxi, e halogéneo, em que o C1-C6 alquilo e o C1-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, Ci-C6-haloalquilo, e C1-C6 haloalcoxi; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilsulfonilo, C3-C7 cicloalquilo, halogéneo, e heteroarilo,
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ij) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que:
m é 1 ou 2; R1 é H ou trifluorometilo; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi, e trifluorometilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi, e metilsulfonilo; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, bromo cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, flúor, iodo, metilo, metilsulfonilo, e piridin-2-ilo.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que: Y é N ou CR1; Z é N ou CR4; R1 é H; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, Ci-Cõ haloalcoxi, e Ci-C6-haloalquilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cõ alcoxi, C1-C6 alquilo, e C3-C7 cicloalquilo; R4 é H ou ciano; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Ci-Cõ alquilo, C3-C7 cicloalquilo, e halogéneo.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ik) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: Y é N ou CR1; Z é N ou CR4; R1 é H; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo, e isopropoxi; R4 é H ou ciano; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, bromo cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, flúor, iodo, emetilo. Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, C1-C6 haloalcoxi, e C1-C6 haloalquilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, e C3-C7 cicloalquilo; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, e halogéneo.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo, e isopropoxi; e R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, bromo cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, flúor, iodo, emetilo. Ésteres e profármacos
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (II) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de Fórmula (I) e/ou profármacos úteis para a entrega de compostos de Fórmula (I): em que:
m, n, Ra, R2, R3, Y, Z, e W têm as mesmas definições como descritas no presente documento, supra e infra, e R6 é Ci-Cõ alquilo.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lia) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de Fórmula (Ia) e/ou profármacos úteis para a entrega de compostos deFórmula (Ia): em que:
m, n, R2, R3, Y, Z, e W têm as mesmas definições como descritas no presente documento, supra e infra, e R6 é Ci-Cõ alquilo.
Aprecia-se que a totalidade das formas de realização descritas no presente documento, supra e infra, que se referem às variáveis comuns compartilhdas entre os compostos de fórmula (I) e (II) concretamente, m, n, Ra, R2, R3, Y, Z, e W, aplicam-se aos Compostos de Fórmula (II) como se fossem cada um individualmente revelados no presente documento com referência especifica à Fórmula (II).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (II).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lia).
Em algumas formas de realização, R6 é etilo.
Em algumas formas de realização, R6 é terc-butilo.
Aprecia-se que a totalidade das formas de realização descritas no presente documento, supra e infra, que se referem às variáveis comuns compartilhdas entre os compostos de fórmula (Ia) e (lia) concretamente, m, n, R2, R3, Y, Z, e W, aplicam-se aos Compostos de Fórmula (lia) como se fossem cada um individualmente revelados no presente documento com referência especifica à Fórmula (lia).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (II) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de Fórmula (I).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lia) como intermediários sintéticos úteis na preparação de compostos de Fórmula (Ia).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (II) como ésteres de compostos, descritos e mostrados no presente documento, tais como os compostos no Quadro A, onde R6 é etilo.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lia) como ésteres de compostos, descritos e mostrados no presente documento, tais como os compostos no Quadro A, onde R6 é etilo.
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (II) como profármacos úteis para a entrega de compostos de Fórmula (I) .
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lia) como profármacos úteis para a entrega de compostos de Fórmula (Ia).
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (II) úteis como profármacos dos compostos de Fórmula (I) .
Um aspeto da presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (lia) úteis como profármacos dos compostos de Fórmula (Ia) .
Algumas formas de realização da presente invenção incluem cada combinação de um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo mostrado no Quadro A.
Quadro A
C(l) Estereoquimica de carbono de anel
Os compostos da presente invenção contêm um sistema triciclico fundido. Presentes em um dos anéis é um grupo -CH2CO2H (n = 1) ou um grupo -CH2CH2CO2H (n = 2) . 0 carbono de anel ao qual o grupo -CH2CO2H ou o grupo -CH2CH2C2H está ligado, é referido no presente documento como o carbono de anel C (1) . Entende-se que a estereoquimica para o carbono de anel C(l) contido no sistema de anel triciclico fundido pode ser R ou S. A. C(l) Estereoquimica de carbono de anel "R"
Em algumas formas de realização, a estereoquimica para o carbono de C(l) é R.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ilb) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que cada variável na Fórmula (Ilb) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (IIc) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que cada variável na Fórmula (lie) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ild) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que cada variável na Fórmula (Ild) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (lie) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que cada variável na Fórmula (lie) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Algumas formas de realização da presente invenção incluem cada combinação de um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo: ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benziloxi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-2,3-dihidro -lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi )-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihid ro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-fluo ro-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano- 4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo(1,2-a] indol-1 -il)acético; ácido (R)-2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi )-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-cicl o- propil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iodo -2,3- dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético; ácido (R)-2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benz iloxi)-2,3- dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-di hidro- lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pir rolo [ 1,2-a]indol-1- il)acético; e ácido (R)-2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-di hidro-lH-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol- 3-il)acético .
Algumas formas de realização da presente invenção incluem cada combinação de um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo: ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-etil -2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]em- dol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-(pir idin-2-il)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2- a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirro lo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-(ciclopropil-metoxi)-3-(tritluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-(ciclohexilme-thil)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1 ,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-(metilsulfonil)ben- ziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(2,4-bis (trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-(lH-pirazol-l-il)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirr olo[1,2-a]indol-1- il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2 ,3-dihidro-lH-pyffoio[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)- 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-d ihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)- 2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dih idro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benzi1 oxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indot-1-il)acético; ácido (R)-2- (7- (3- ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indot -1-il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(3-ciano4-metoxi-benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil -2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pi rrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3,4-dietoxibenriloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3- cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(3-cloro4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi)-2,3-dihi dro 1H pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(9-cloro-7-(3-ciano- 4-isopropoxibenziloxi)-8-meti1-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a ]indol-l-il)acético; ácido (R)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxi-benziloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pynolo[1,2-a]in dol-l-il)acético; ácido (R)-2-(2-(3-ciano-4-isopropoxiben-ziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido (R)-2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido (R)-2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8, 9-tet- rahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido (R)-2-(2-(3,4-dietoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1, 2-a]indol-9- il)acético; ácido (R)-2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahi dropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; e ácido (R)- 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahi dropirido[1,2-a]indol-9-il) acético . A. C(l) Estereoquimica de carbono de anel "S"
Em algumas formas de realização, a estereoquimica para o carbono de C(l) é S.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ilf) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que cada variável na Fórmula (Ilf) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ilg) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que cada variável na Fórmula (Hg) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ilb) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que cada variável na Fórmula (Ilh) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Algumas formas de realização da presente invenção referem-se a compostos de Fórmula (Ili) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
em que cada variável na Fórmula (Ili) tem o mesmo significado conforme descrito no presente documento, supra e infra.
Algumas formas de realização da presente invenção incluem cada combinação de um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo: ácido (S) -2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil) benziloxi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2- (7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-2,3-dihidro -lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2- (9-cloro-7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi )-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihid ro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S) -2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-fluo ro-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético; ácido (S)-2- (7-(3-ciano- 4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pynolo[1,2-a]indol-l-il) acético; ácido (S)-2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluor-ometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)a cético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(3-eyano-4-isopropoxibenzi-loxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S) -2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-cicl o- propil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iodo -2,3- dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benz iloxi)-2,3- dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético; ácido (S)-2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-di hidro- lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2- (7-(3-ciano-4-ciclohexilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pir rolo[1,2-a]indol-1- il)acético, e ácido (S) -2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-di hidro-lH-benzo[d]pirrolo[l,2-a]imidazol-3- il)acético.
Algumas formas de realização de a presente invenção incluem cada combinação de um ou mais compostos selecionados a partir do seguinte grupo: ácido (S) -2-(2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-e til-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2- a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-(pir idin-2-il)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2 - (7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro- lH-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acético; ácido (S)-2 - (7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)- 2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-ΙΗ-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-(ciclo- propilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-p irrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-(ciclohex- ilmetil)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrol o[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-(metilsulfo-nil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acét ico; ácido (S)—2—(7—(2,4-bis(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lHp irrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-(lH-pirazol-il)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrol o[1,2-a]indol- 1- il)acético; ácido (S)-2- (7- (4- (ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil) benziloxi) -2 ,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2- (7-(3-ciano4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-dihidro -lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S) —2 — (7 - (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi) -2,3-d ihidro-lH-pirtolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)- 2- (7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dih idro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benzi1 oxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7- (3- ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indo-N-il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(3-ciano-7-metoxi- benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil -2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pi rrolo[1,2-a]em- dol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(3,4-dietoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(3- cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi)-2,3-dih idro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido (S)-2- (9-cloro-7-(3-ciano-4- isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]i ndol-l-il)acético; ácido (S)-2-(7-(3-ciano-4-isopropoxi-benziloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]i ndol-l-il)acético; ácido (S)-2-(2-(3-ciano-4-isopropoxiben-ziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido (S)-2- (2- (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)- 6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido (S) -2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8, 9-tet- rahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido (S)-2-(2-(-3,4-dietoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 , 2-a]indol-9- il)acético; ácido (S)-2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahi dropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; e ácido (S)- 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahi dropyndo[1,2-a]indol-9-il)acético.
Adicionalmente, compostos individuais e géneros químicos da presente invenção, por exemplo, aqueles compostos encontrados no Quadro A incluindo diastereómeros e enantiómeros dos mesmos, abrangem todos os sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos.
Entende-se que a presente invenção abrange cada diatereómero, cada enantiómero e misturas dos mesmos de cada composto e fórmulas genéricas reveladas no presente documento como se fossem cada individualmente reveladas com a designação estereoquimica especifica para cada carbono quiral. A separação dos isómeros individuais (tal como, por meio de HPLC quiral, recristalização e misturas diasterioméricas, e semelhantes) ou a sintese seletiva (tal como, por meio de sínteses seletivas enantioméricas e semelhantes) dos isómeros individuais é conseguida pela aplicação de diversos métodos que são bem conhecidos pelos peritos na especialidade.
Os compostos da Fórmula (Ia) da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos da literatura publicada relevante que são utilizados por um perito na especialidade. Reagentes e procedimentos de exemplos para estas reações aparecem a seguir no presente documento nos Exemplos de trabalho. A proteção e desproteção pode ser levada a cabo por meio de procedimentos geralmente conhecidos na técnica (veja-se, por exemplo, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a edição, 1999 [Wiley]).
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Um aspeto adicional da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descritos no presente documento e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Algumas formas de realização referem-se a composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Algumas formas de realização da presente invenção incluem um método para a produção de uma composição farmacêutica que compreende a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização de compostos divulgadas no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável.
As formulações podem ser preparadas através de qualquer método adequado, tipicamente através da mistura uniforme do (s) composto (s) ativo (s) com líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções necessárias e depois, se for necessário, formando a mistura resultante numa forma desejada.
Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, cargas, agentes humectantes aceitáveis, lubrificantes e desintegrantes para produção de comprimidos podem ser utilizados em comprimidos e cápsulas para administração oral. As preparações líquidas para a administração oral podem estar sob a forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas e xaropes. Alternativamente, as preparações orais podem estar sob a forma de pó seco que podem ser reconstituído com água ou outro veículo líquido adequado antes da utilização. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou emulsificação, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes e aromatizantes e corantes podem ser adicionados as preparações líquidas. Formas farmacêuticas parentéricas podem ser preparadas através da dissolução do composto da invenção num veículo líquido adequado e esterilizando por filtração a solução antes de encher e vedar um frasco ou ampola apropriados. Estes são apenas alguns exemplos dos muitos métodos apropriados bem conhecidos na técnica de preparação de formas farmacêuticas.
Um composto da presente invenção pode ser formulado em composições farmacêuticas utilizando técnicas bem conhecidas para os peritos na especialidade. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, para além daqueles mencionados no presente documento, são conhecidos na técnica; por exemplo, veja-se Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.)
Embora seja possível que, para a utilização na profilaxia ou tratamento, um composto da invenção possa, numa utilização alternativa, ser administrado como um produto químico em bruto ou puro, é preferível, no entanto, apresentar o composto ou ingrediente ativo como uma formulação ou composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona então, adicionalmente, formulações farmacêuticas que compreendem um composto da invenção ou um sal, solvato, hidrato ou derivativo farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e/ou ingredientes profiláticos. 0(s) veículo (s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes da formulação e não excessivamente deletérios para o recipiente dos mesmos.
As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para a administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parentérica (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou numa forma adequada para a administração através de inalação, insuflação ou através de um penso transdérmico. Os pensos transdérmicos dispensam um fármaco numa taxa controlada através da apresentação do fármaco para a absorção de uma forma eficiente com um mínimo de degradação do fármaco. Tipicamente, os pensos transdérmicos compreendem uma camada de suporte impermeável, um adesivo sensível à pressão único e uma camada protetora removível com um revestimento de libertação. Os peritos na especialidade entenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para o fabrico de um penso transdérmico eficaz desejável baseando-se nas necessidades do artesão.
Os compostos da invenção, juntamente com um adjuvante convencional, veículo, ou diluente, podem assim ser colocados sob a forma de formulações farmacêuticas e dosagens unitárias das mesmas e sob tal forma podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas preenchidas com as mesmas, todas para utilização oral; sob a forma de supositórios para administração retal; ou sob a forma de soluções estéreis injetáveis para utilização parentérica (incluindo subcutânea). Tais composições farmacêuticas e formas farmacêuticas unitárias das mesmas podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais e as tais formas farmacêuticas unitárias podem conter gualguer guantidade eficaz adeguada do ingrediente ativo comensurável com o intervalo de dosagem diário a ser empregue.
Para administração oral, a composição farmacêutica podem estar sob a forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líguido. A composição farmacêutica é preferentemente feita sob a forma de uma unidade de dosagem gue contém uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos das tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grânulos ou suspensões, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com ligantes tais como celulose cristalina, derivados da celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegradores tais como amido de milho, amido de batata ou carboximetilcelulose sódica; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio. 0 ingrediente ativo pode também ser administrado através de injeção como uma composição em que, por exemplo, solução salina dextrose ou água podem ser utilizadas como um portador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção ou um sal, solvato, hidrato ou derivado fisiologicamente funcional dos mesmos podem ser utilizados como ingredientes ativos nas composições farmacêuticas, especificamente como moduladores do recetor da SlPl. 0 termo "ingrediente ativo" é definido no contexto de uma "composição farmacêutica" e pretende significar um componente de uma composição farmacêutica que proporciona o efeito farmacológico primário, em oposição a um "ingrediente inativo" o qual seria geralmente reconhecido como proporcionando um benefício não farmacêutico. A dose, quando utilizando os compostos da presente invenção, podem variar dentro de limites amplos e como é costume e é sabido pelo médico, deve ser ajustada às condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, da natureza e gravidade da doença a ser tratada, da condição do paciente, do composto empregue ou de se se está a tratar um estado de doença agudo ou crónico ou de se se está a conduzir uma profilaxia ou de se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos da presente invenção. Doses representativas da presente invenção incluem, mas não são limitadas a: de cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg, de cerca de 0,001 mg a cerca de 2500 mg, de cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, de 0,001 mg a cerca de 500 mg, de 0,001 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 0,001 mg a 100 mg, de cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg e de cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg. Doses múltiplas podem ser administradas ao longo do dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas como sendo necessárias, por exemplo 2, 3 ou 4 doses. Dependendo do indivíduo e conforme considerado apropriado pelo médico ou profissional de saúde do paciente podem ser necessário desviar-se para cima ou para baixo das doses descritas no presente documento. A quantidade de ingrediente ativo ou um sal ativo, solvato ou hidrato derivado do mesmo, necessária para utilização no tratamento irá variar não apenas com o sal particular selcionado mas também com a via de administração, a natureza da condição patológica a ser tratada e a idade e condição do paciente e irá, em último caso, ser ao critério do médico ou clínico assistente. No geral, um perito na especialidade compreende como extrapolar dados in vivo obtidos num sistema modelo, tipicamente um modelo animal, para outro, tal como um ser humano. Em algumas circunstâncias, estas extrapolações podem estar meramente baseadas no peso do modelo animal em comparação com outro, tal como um mamífero, preferentemente um ser humano, no entanto, mais frequentemente, estas extrapolações não estão simplesmente baseadas em pesos, mas em vez disso, incorporam uma variedade de fatores. Os fatores representativos incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente, da gravidade da doença, a via de administração, considerações farmacológicas tais como a atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e toxicológicos do compostos particular empregue, se é utilizado um sistema de distribuição do fármaco, ou se se está a tratar um estado de doença agudo ou crónico ou se se está a conduzir uma profilaxia ou se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos da presente invenção e como parte de uma combinação de fármacos. 0 regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo aqueles citados acima. Assim, o regime de dosagem real empregue pode variar amplamente e por isso pode desviar-se de um regime de dosagem preferido e um perito na especialidade irá reconhecer que a dosagem e o regime de dosagem fora destes limites típicos podem ser testados e, quando for apropriado, podem ser utilizados nos métodos descritos no presente documento. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada numa dose única ou como doses divididas administradas em intervalos adequados, por exemplo, como 2, 3, 4 ou mais sub-doses por dia. A sub-dose em si pode ser adicionalmente dividida, por exemplo, num número de administrações discretas livremente espaçadas. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas como sendo necessárias, em várias administrações de, por exemplo 2, 3 ou 4 partes. Se for apropriado, dependendo do comportamento individual, podem ser necessário desviar para cima ou para baixo a partir da dose diária indicada.
Para preparar composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, o veiculo farmaceuticamente aceitável adequado pode ser tanto sólido, liquido ou uma mistura de ambos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias as quais podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, ou materiais de encapsulamento.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido o qual está numa mistura com o componente ativo finamente dividido.
Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos podem conter quantidades de percentagens variáveis do composto ativo. Uma quantidade representativa num pó ou comprimido pode conter desde 0,5 até cerca de 90 por cento do composto ativo. No entanto, um artesão saberia quando quantidades fora deste limite são necessárias. Veículos adequados para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, sódio, carboximetilcelulose, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e semelhantes. O termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto ativo com o material de encapsulamento como veículo proporcionando uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, está rodeado por um veículo, o qual está por isso em associação com ele. De forma semelhante, as hóstias e pastilhas estão incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e pastilhas podem ser utilizados como formas sólidas adequadas para administração oral.
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, é primeiramente fundida e o componente ativo é ai disperso de forma homogénea (por exemplo, através de agitação). A mistura fundida homogénea é depois depositada em moldes de tamanho conveniente, deixada a arrefecer e assim solidificar.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
As preparações de forma líguida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções aquosas ou de água-propilenoglicol. Por exemplo, as preparações líquidas de injeção parentéricas podem ser formuladas como soluções numa solução aquosa de polietilenoglicol. As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas estéreis injetáveis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou humectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico, encontram utilização na preparação de injetáveis.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem assim ser formulados para administração parentérica (por exemplo, através de injeção, por exemplo injeção de bólus ou infusão contínua) e podem ser apresentados numa forma farmacêutica unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou em recipientes multidoses com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar sob a forma de pó, obtido pelo isolamento asséptico de um sólido estéril ou através da liofilização a partir de uma solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, livre de pirógenos, antes da utilização.
Formulações aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas através da dissolução ou suspensão do componente ativo em água e adicionando corantes adequados, aromas, agentes estabilizantes e espessantes, conforme for desejado.
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser feitas através da dispersão do componente ativo finamente dividido em água com um material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também estão incluídos preparações de forma sólida que se pretende que sejam convertidas, brevemente antes da utilização, em preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, em adição ao componente ativo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e semelhantes.
Para a administração tópica à epiderme, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como pomadas, cremes e loções, ou como um penso transdérmico.
As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão, no geral, conter um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes.
As formulações adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem o agente ativo num base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios que compreendem o ingrediente ativo num veiculo liquido adequado.
As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal através de meios convencionais, por exemplo com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser apresentadas em forma de dose única ou multidose. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser alcançado através da administração pelo paciente de um volume apropriado, predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização calibrada. A administração ao trato respiratório pode também ser alcançada por meio de uma formulação de aerossol na qual o ingrediente ativo é proporcionado num pacote pressurizado com um propulsor adequado. Se os compostos da presente invenção ou composições farmacêuticas que os compreendem são administrados como aerossóis (por exemplo, aerossois nasais, por inalação) , isto pode ser levado a cabo, por exemplo, utilizando um pulverizador, um nebulizador, uma bomba nebulizadora, um aparelho de inalação, um inalador calibrado ou um inalador de pó seco. As formas farmacêuticas para administração dos compostos da presente invenção como um aerossol podem ser preparadas por meio de processos bem conhecidos para o perito na especialidade. Soluções ou dispersões dos compostos da presente invenção ou um sal, solvato, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável dos mesmos em água, mistura de água e álcool ou soluções salinas adequadas, por exemplo, podem ser empregues utilizando aditivos costumeiros (por exemplo, álcool benzilico ou outros conservantes adequados), melhoradores a absorção para aumentar a biodisponibilidade, solubilizantes, dispersantes e outros e, se for apropriado, propelentes costumeiros (por exemplo, dióxido de carbono, CFCs, tal como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano e semelhantes). 0 aerossol pode convenientemente conter também um tensioativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada através da provisão de uma válvula de dosificação.
Em formulações destinadas a administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 10 micras ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido através de meios conhecidos na técnica, por exemplo através de micronização. Quando for desejado, podem ser empregues formulações adaptadas para proporcionar libertação prolongada do ingrediente ativo.
Alternativamente os ingredientes ativos podem ser proporcionados na forma de um pó seco (por exemplo, uma mistura em pó do composto numa base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxpropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma farmacêutica unitária (por exemplo, cápsulas, cartuchos) como para gelatina ou embalagens de blister a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
As preparações farmacêuticas estão preferentemente em formas farmacêuticas unitárias. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma farmacêutica unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades diferenciadas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Igualmente, a forma farmacêutica unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia, ou pastilha em si, ou pode ser o número apropriado de quaisquer destas formas embaladas.
Em algumas formas de realização, as composições são comprimidos ou cápsulas para administração oral.
Em algumas formas de realização, as composições são liquidos para administração intravenosa.
Os compostos de acordo com a invenção podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Ácidos representativos incluem, mas não são limitados a: acético, benzenossulfónico, benzóico, canforossulfónico, cítrico, etenossulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiónico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotenico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfónico e semelhantes, tais como aqueles sais farmaceuticamente aceitáveis listados por Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).
Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como os produtos diretos da síntese do composto. Na alternativa, a base livre pode ser dissolvida num solvente adequado contendo o ácido apropriado e o sal isolado por evaporação do solvente ou outro modo de separação do sal e o solvente. Os compostos desta invenção podem formar solvatos com os solventes de massa molecular padrão utilizando métodos conhecidos pelo perito na especialidade.
Os compostos da presente invenção podem ser convertidos a "profármacos" . 0 termo "profármacos" refere-se a compostos que foram modificados como grupos químicos específicos conhecidos na técnica e que quando são administrados num indivíduo sofrem biotransformação para dar o composto parental. Os profármacos podem, por isso, ser vistos como compostos da invenção que contêm um ou mais grupos de proteção especializados utilizados de uma forma transiente para alterar ou eliminar uma propriedade do composto. Num aspeto geral, a abordagem de "profármaco" é utilizada para facilitar a absorção oral. Uma discussão exaustiva é proporcionada em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1997.
Algumas formas de realização da presente invenção incluem um método para a produção de uma composição farmacêutica para "terapêutica de combinação" que compreende a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das formas de realização de compostos divulgadas no presente documento, juntamente com pelo menos um agente farmacêutico conhecido como descrito no presente documento e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Nota-se que quando os agonistas de recetor de SlPl são utilizados como ingredientes ativos numa composição farmacêutica, estes não são destinados apenas para utilização em seres humanos, mas também em outros mamíferos não humanos. Com efeito, avanços recentes na área de cuidados com a saúde animal demandam que seja levada em consideração a utilização de agentes ativos, tais como agonistas de recetor de SlPl, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao recetor de SlPl em animais de estimação (por exemplo, gatos, cães, etc.) e em animais de criação (por exemplo, vacas, galinhas, peixes, etc.). Os peritos na especialidade são prontamente creditados com entendimento da utilidade de tais compostos em tais confiogurações.
HIDRATOS E SOLVATOS
Entende-se que quando a frases "sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis" é utilizada quando se refere a uma fórmula particular no presente documento, destina-se a abranger solvatos e/ou hidratos de compostos da fórmula particular, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula particular bem como solvatos e/ou hidratos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula particular.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa ampla variedade de formas de administração orais e parentéricas. Será aparente para aqueles peritos na especialidade que as seguintes formas de administração podem compreender, como o componente ativo, tanto um composto da invenção como um sal farmaceuticamente aceitável ou como solvato ou hidrato do mesmo. Além disso, vários hidratos e solvatos dos compostos da invenção e seus sais encontrarão utilidade como intermediários no fabrico de composições farmacêuticas. Procedimentos típicos para fazer e identificar hidratos e solvatos adequados, para além daqueles mencionados no presente documento, são bem conhecidos por aqueles peritos na especialidade, veja-se, por exemplo, as páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," em: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. HarryG. Brittan, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nova Iorque, 1999. Consequentemente, um aspeto da presente invenção refere-s a hidratos e solvatos de compostos de Fórmula (I) e (Ia), ou Fórmula (II) e (lia) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito no presente documento, que podem ser isolados e caracterizados por meio de métodos conhecidos na técnica, tal como, análise termogravimétrica (TGA), TGA-espectroscopia de massa, TGA-espectroscopia de infravermelho, difração de raios-X em pó (XRPD), titulação de Karl Fischer, difração de raios X de alta resolução, e semelhantes. Existem diversar entidades comerciais que proporcionam serviços rápidos e eficientes para a identificação de solvatos e hidratos como rotina, base. Empresas de exemplo que oferecem estes serviços incluem Wilmington Pharma Tech (Wilmington, DE) , Avantium Technologies (Amsterdã) e Aptuit (Greenwich, CT).
OUTRAS UTILIDADES
Outro objeto da presente invenção refere-se a compostos radiomarcados da presente invenção que são úteis não somente na obtençõ de radio-imagem, mas também em ensaios tanto in vitro como in vivo, para localizar e quantificar o recetor da S1P1 em amostras de tecidos, incluindo humano e para identificar os ligandos do recetor da S1P1 através da ligação de inibição de um composto radiomarcado. É um objeto adicional desta invenção desenvolver novos ensaios do recetor da SlPl que compreendem os tais compostos radiomarcados. A presente invenção abrange, compostos marcados isotopicamente da presente invenção. Compostos radiomarcados ou marcados isotopicamente são aqueles que são idênticos aos compostos divulgados no presente documento, mas para o facto de que um ou mais átomos são trocados ou substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa mais comumente encontrados na natureza. Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados, a 2H (também escrito como D para deutério) , 3H (também escrito como T para tritio) , 41C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 140, 180, 18F, 35S, 36C1, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I e 131I. 0 radionuclídeo que é incorporado nos compostos radiomarcados instantâneos irá depender da aplicação especifica desse composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios de marcação e competição do recetor de SlPl in vitro, compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I ou 35S serão geralmente mais úteis. Para aplicações de obtenção de imagens radiológicas 41C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 7SBr, 76Br ou 77Br serão geralmente mais úteis.
Entende-se que um "composto marcado" ou "radiomarcado" é um composto conforme descrito no presente documento, por exemplo, um composto encontrado na Fórmula (I), (Ia), (Ic), (Ie), (Ig), (li), (Ij), (Ik), (Im), (lia), (Ilb), (IIc), (Ild). (lie), (Ilf), (Ilg), (Ilh), ou (Hi), ou composto do Quadro A, contendo pelo menos um radionuclídeo. Em algumas formas de realização o radionuclídeo é selecionado a partir do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S, e 82Br.
Determinados compostos isotopicamente marcados da presente invenção são úteis em ensaios de distribuição no tecido de substrato e/ou do composto. Em algumas formas de realização o radionuclídeo 3H e/ou isótopos de 14C são úteis nestes estudos. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (ou seja, 2H) pode proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica (por exemplo, semi-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e podem, desta forma, ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos aos divulgados nas Figuras 1 a 10 e Exemplos abaixo, substituindo um agente marcado isotopicamente por um agente não marcado isotopicamente. Outros métodos sintéticos que são úteis são discutidos abaixo. Além disso, deverá ser entendido que todos os átomos representados nos compostos da invenção podem ser tanto o isótopo de ocorrência mais comum de tais átomos como o radioisótopo ou um isótopo não radioativo mais escasso. Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são aplicáveis a compostos da invenção e são bem conhecidos na técnica. Determinados métodos sintéticos, por exemplo, por incorporação de níveis de atividade de trítio em moléculas maiores, são como se segue: A. Redução Catalítica com Gás de Trítio: Este procedimento produz normalmente produtos de atividade específica elevada e requer precursores halogenados ou não saturados. B. Redução com Borohidreto de Sódio [3H] : Este procedimento é bastante económico e requer precursores que contêm grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e semelhantes. C. Redução com Hidreto de Lítio Alumínio [3H] : Este procedimento oferece produtos a atividades específicas quase teóricas. Ele também requer precursores que contêm grupos funcionais reduzíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres, e semelhantes. D. Marcação por Exposição a Gás de Trítio: Este procedimento envolve a exposição dos precursores contendo protões permutáveis ao gás de trítio na presença de um catalisador adequado. E. N-Metilação utilizando Iodeto de Metilo [3H] : Este procedimento é normalmente empregue para preparar produtos de O-metilo ou N-metilo [3H] tratando os precursores apropriados com iodeto de metilo [3H] de atividade específica elevada. Este método em geral permite maior atividade específica tal como, por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol. Métodos sintéticos para incorporar níveis de atividade de 1251 em moléculas alvo incluem: A. Sandmeyer e reações semelhantes: Este procedimento transforma uma arilamina ou uma heteroarilamina num sal de diazónio, tal como um sal de tetrafluoroborato de diazónio e subsequentemente no composto marcado de 125I utilizando Na125I. Um procedimento representado foi relatado por Zhu, G. D. e colegas em J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948. B. Orto 125Iodação de fenóis: Este procedimento permite a incorporação de 125I na posição orto de um fenol conforme relatado por Collier, T. L. e colegas em J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266. C. Permuta de brometo de arilo ou heteroarilo com 125I: Este método é geralmente um processo de duas etapas. A primeira etapa consiste na conversão do brometo de arilo ou heteroarilo no intermediário de tri-alquilestanho utilizando, por exemplo, uma reação catalisada por Pd [isto é, Pd(Ph3P)4] ou através de um lítio arilo ou heteroarilo, na presença de um tri-alquilestanhohaleto ou hexaalquilestanho [por exemplo, (CH3) 3SnSn (CH3) 3] . Um procedimento representativo foi relatado por Le Bas, M.D. e colegas em J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001,44, S280-S282.
Um composto de recetor de SlPl radiomarcado de Fórmula (I) ou (Ia), ou Fórmula (lia) ou (lia) pode ser utilizado num ensaio de rastreamento para identificar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (ou seja, composto de teste) pode ser avaliado para sua capacidade de reduzir a ligação do "composto radiomarcado de Fórmula (I) ou (Ia), ou Fórmula (lia) ou (lia)" ao recetor de SlPl. Consequentemente, a capacidade de um composto de teste para competir com o "composto radiomarcado de Fórmula (I) ou (Ia), ou Fórmula (lia) ou (lia)" para a ligação ao recetor de SlPl diretamente se correlaciona a sua afinidade de ligação.
Os compostos marcados da presente invenção ligam-se ao recetor da SlPl. Numa forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 500 μΜ, em outra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 100 μΜ, ainda noutras formas de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 10 μΜ, ainda noutra forma de realização o composto marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 1 μΜ e ainda noutras formas de realização o inibidor marcado tem uma CI50 menor do que cerca de 0,1 μΜ.
Outras utilizações dos recetores e métodos divulgados tornar-se-ão aparentes para aqueles peritos na especialidade baseando-se, inter alia, numa revisão da presente divulgação.
Como será reconhecido, as etapas dos métodos descritos no presente documento não necessitam de ser realizados em nenhum número particular de vezes ou numa sequência particular. Objetos adicionais, vantagens e novas características desta invenção tornar-se-ão aparentes para aqueles peritos na especialidade após o exame dos seguintes exemplos dos mesmos, que são destinados a ser ilustrativos e não são destinados a ser limitativos.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Sínteses de Compostos da Presente Invenção.
As sínteses ilustradas para os compostos da presente invenção são mostradas nas Figuras 1 através de 10 onde as variáveis têm as mesmas definições como usado ao longo de toda esta revelação.
Os compostos da invenção e suas sínteses são ilustrados ainda pelos seguintes exemplos. Os seguintes exemplos são proporcionados para definir adicionalmente a invenção sem, no entanto, limitar a invenção às particularidades destes exemplos. Os compostos descritos no presente documento, supra e infra, são nomeados de acordo com o AutoNom versão 2.2, CS ChemDraw Ultra Versão 9.0.7. Em certos casos são usados nomes comuns e é entendido que estes nomes comuns seriam reconhecidos pelos peritos na especialidade.
Química: Espetros de ressonância magnética nuclear de protões OH RMN) foram registados num Bruker Avance-400 equipado com um QNP (Quad Nucleus Probe) ou um BBI (Broad Band Inverse) e gradiente z. Os espetros de ressonância magnética nuclear de protões (¾ RMN) foram também registados num Bruker Avance-500 equipado um BBI (Broad Band Inverse) e gradiente z. Os deslocamentos químicos são dados em partes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual usado como referência. As abreviaturas de RMN são usadas como se segue: s = singuleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, s 1 = singuleto largo. As irradiações de microondas foram realizadas usando um Smith Synthesizer™ ou um Emrys Optimizer™ (Biotage). A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em sílica gel 1 60 F254 (Merck) , a
cromatografia em camada fina preparativa (prep TLC) foi executada em placas de PK6F sílica gel 60 A de 1 mm (Whatman) e a cromatografia em coluna foi levada a cabo numa coluna de sílica gel usando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). A evaporação foi done sob pressão reduzida num evaporador giratório Buchi. Celite® 545 foi usado para a filtração de paládio.
Espetrografia LCMS: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc. ; controlador de sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detetor de UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Autoamostrador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espetrómetro de massa: API 150EX com fonte Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2. Resolução do Composto 6 por meio de separação quiral de fluido supercritico (Exemplo 1.2): Chiral Technologies, Inc (USA). Exemplo 1.1: Preparação de Ácido 2-(7-(3-Ciano-S-(trifluorometoxi)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol- l-il)acético (Composto 2).
Etapa Ά: Preparação de 7-Bromo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-ona. A uma solução de 5-bromo-lH-indol-2-carboxilato de etilo (30 g, 112 mmol) em tolueno (500 ml) foi adicionado porção a porção hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral, 9,40 g, 235 mmol). Evolução vigorosa de gás foi observada. A suspensão branca resultante foi aquecida até 110 °C. Acrilato de butilo (35,1 ml, 246 mmol) foi adicionado gota a gota (usando uma bomba de mola) over 24 h enquanto se agitava vigorosamente numa temperatura interna de 110 °C. Acrilato de butilo adicional (10 ml) foi adicionado numa porção e a agitação foi continuada a 110 °C durante 4 h seguido de hidreto de sódio adicional (dispersão a 60 % em óleo mineral, 5 g) e acrilato de butilo (10 ml). 4 h depois, acrilato de butilo (6 ml) foi adicionado. A agitação foi continuada a 110 °C durante um total de 48 h. A reação foi arrefecida num banho de gelo e HC1 a 2 M (400 ml) foi adicionado cuidadosamente. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSCh, filtrados e concentrados. O resíduo laranja resultante foi dissolvido em ácido acético (900 ml) e água (100 ml). A solução laranja foi submetida a refluxo 16 h antes dos solventes terem sido removidos sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano (300 ml). O precipitado resultante foi colhido por meio de filtração e enxaguado duas vezes com diclorometano para proporcionar o composto do título. LCMS m/z = 250,2 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,20 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 4,46 (t, J= 6,1 Hz, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 7,46 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de 2-(7-Bromo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-ilideno)ace tato de terc-butilo. A uma solução de 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-ona (0,50 g, 1, 999 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado (terc-butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (1,881 g, 5,00 mmol) . A mistura foi agitada a 65 °C durante 16 h e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título (0,50 g). LCMS m/z = 348 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de 2-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihid ro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-ilideno)acetato de terc-butilo. A uma solução de 2-(7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-ilideno)ace tato de terc-butilo (300 mg, 0,86 mmol) e acetato de potássio (296 mg, 3,02 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3, 2- dioxaborolano) (241 mg, 0,95 mmol). Azoto foi borbulhado através da mistura durante 10 min. PdCl2 (dppf) (31,5 mg, 0,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob azoto a 90 °C durante 1,5 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (340 mg). LCMS m/z = 396,3 [M+H]+.
Etapa D: Preparação de 2-(7-Hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-ilideno)a cetato terc-butilo. A uma solução de 2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihid ro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-ilideno)acetato de terc-butilo (330 mg, 0,835 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado uma solução aquosa a 2, 0 M de hidróxido de sódio (4, 17 ml, 8,35 mmol) . Então foi adicionado gota a gota peróxido de hidrogénio (solução aquosa a 30 % em peso, 0,853 ml, 8,35 mmol). A mistura foi agitada a 23 °C durante 25 min antes de HC1 a 0,5 M (50 ml) ter sido adicionado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (2 x 35 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em MgS04, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo pálido (186 mg). LCMS m/z = 286,3 [M+H]+.
Etapa E: Preparação de 2-(7-Hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetat o de terc-butilo. 2-(7-Hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-ilid eno) acetato de terc-butilo (230 mg, 0, 806 mmol) foi dissolvido em acetato de etilo (5 ml) . Degussa húmido (água a 50 % em peso) Pd a 10 %/C (223 mg, 0,105 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada num reator de hidrogenação sob 95 psi de hidrogénio durante 3 h. A mistura foi filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatograf ia flash em sílica gel para proporcionar o composto do título como um sólido branco (131 mg). LCMS m/z = 288,3 [M+H]+.
Etapa F: Preparação de 2-(7-(3-Ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma solução arrefecida com gelo de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetat o de terc-butilo (131 mg, 0,456 mmol), 3-(hidroximetil)-5-(trifluorometoxi)benzonitrilo (114 mg, 0,524 mmol) e trifenilfosfina (179 mg, 0,684 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropilo (0, 135 ml, 0, 684 nmol) gota a gota. Após agitação a 0 °C durante 15 min, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada a 23 °C durante 3 h e então concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (50 mg). LCMS m/z = 487,4 [M+H].
Etapa G: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-1- il) acético. A uma solução de 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo (50 mg, 0,103 mmol) e tioanisol (0,121 ml, 1,028 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,305 ml, 4,11 mmol) . A solução foi agitada a 23 °C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com hexanos e purificado por meio de HPLC para proporcionar o composto do título como um sólido branco (19 mg) . LCMS m/z = 431,2 [M+H]+; !H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 2,27-2,36 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 16,6, 8,2 Hz, 1H), 2,87-2,96 (m, 2H), 3,76 (quinteto, J = 7,5 Hz, 1H), 3,99-4,05 (m, 1H), 4,11-4,17 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 6,13 (s, 1H) , 6,86 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7, 68 (s, 1H) .
Exemplo 1.2: Preparação de Ácido 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-il)acético (Composto 6).
Etapa A: Preparação de 7-(Benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[12-a]indol-l-ona. 5-(Benziloxi)-lH-indol-2-carboxilato de etilo (25 g, 85 mmol) foi dissolvido em tolueno (125 ml) e hidreto de sódio a 60 % em óleo mineral (7,79g, 195 mmol) foi adicionado porção a porção. A reação foi agitada durante 50 min e acrilato de butilo (26, 6 ml, 186 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e acrilato de butilo adicional (20 ml) foi adicionado. Após agitação durante 30 min, a solução foi aquecida até 7 0 °C e agitada durante 1 h. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e hidreto de sódio (4,0 g) foi adicionado. A reação foi aquecida até 70 °C fazendo com que a reação entre em refluxo. A fonte de calor foi removida e acrilato de butilo (15 ml) foi adicionado e o aquecimento a 70 °C foi reiniciado. Após 30 min, a fonte de calor foi removida e a reação foi deixada a agitar durante 16 h. Água (25 ml) foi adicionada seguido de HC1 a 1,0 M (250 ml) e HC1 a 12 M (50 ml) . A camada aquosa foi removida e o tolueno foi lavado duas vezes com água (100 ml). A camada de tolueno foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi absorvido em ácido acético (120 ml) e água (12 ml). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo e agitada durante 24 h. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e água (200 ml) foi adicionada. A mistura aquosa foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e salmoura. A camada de acetato de etilo foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cristalização a partir de metanol para proporcionar o composto do título (8,0 g). LCMS m/z = 278,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,20 (t, J= 6,6 Hz, 2H) , 4,41 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 7,13 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,30-7,42 (m, 4H) , 7,44-7,49 (m, 2H) .
Etapa B: Preparação de 2-(7-(benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a)indol-l-ilide no)acetato de terc-butilo. 7-(Benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-ona (3,6 g, 12,98 mmol) e (terc-butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (5,86 g, 15,58 mmol) foram dissolvidos em tolueno (40 ml) e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo e agitada durante 24 h. A solução foi arrefecida até a temperatura ambiente. 0 precipitado foi colhido por meio de filtração. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir sólido branco adicional. 0 processo foi repetido para proporcionar o composto do titulo (1,391 g). LCMS m/z = 376,4 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de 2-(7-Hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetat o de terc-butilo. terc-Buti1-2-(7-(benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2 -a] indol-l-ilideno) acetato (1,391 g, 3,70mmol) foi dissolvido em THF (25 ml) e paládio a 10 % em carbono (50 % em água, 217 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi colocada sob 225 psi de hidrogénio num reator de hidrogenação durante 24 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 2 - (7 - (benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)ac etato de terc-butilo. O material acima foi absorvido numa mistura de THF (20 ml) e EtOH (20 ml) e Pd(OH)2/C (250 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi colocada sob 200 psi de hidrogénio num reator de hidrogenação durante 2 dias. Pd(OH)2/C adicional (250 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi colocada sob 300 psi de hidrogénio num reator de hidrogenação durante 24 h. Pd(OH)2/C (250 mg) foi de novo adicionado e o recipiente colocado sob 500 psi de hidrogénio num reator de hidrogenação durante 24 h. O reator de hidrogenação foi aquecido até 50 °C durante 8 h. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e AcOH (5 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi colocada sob 500 psi de hidrogénio durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar uma mistura do composto do titulo e 2-(7-hidroxi-2,3,9,9a-tetrahidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-i 1)acetato de terc-butilo. O composto do titulo (150 mg) foi isolado por meio de cromatografia em coluna de silica gel. 2-(7-Hidroxi-2,3,9,9a-tetrahidro- lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (600 mg) foi dissolvido em tolueno (100 ml) e Pd/C (1,0 g) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até 80 °C e agitada durante 2 dias. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o composto do titulo (250 mg) foi isolado como um sólido branco resultante de precipitação durante concentração do filtrado. LCMS m/z = 288,3 [M+H]+
Etapa D: Preparação de 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo. 2-(7-Hidroxi-2,3-ihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il)ac etato de terc-butilo (461 mg, 1,60 mmol) foi dissolvido em DMF (3,0 ml) e 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (337 mg, 1,60 mmol) e carbonato de césio (533 mg, 1,60 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias e dividida em partições entre acetato de etilo e água. Os orgânicos foram removidos e a mistura aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos combinados foram secos em Na2S04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O óleo residual foi dissolvido em metanol (10 ml) e arrefecido até 0 °C. O precipitado foi colhido por meio de filtração e triturado com acetato de etilo a 10 %/hexanos para proporcionar o composto do titulo (462 mg). LCMS m/z = 4 61,5 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,51-2,68 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H) , 3,53-3,61 (m, 1H) , 3,91-3,99 (m, 1H) , 4,04-4,13 (m, 1H) , 4,78 (septeto, J= 6,1 Hz, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 5,99 (s, 1H) , 6,74 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 2,1 Hz, 1H) . Etapa E: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-il) acético. 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pi rrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (452 mg, 0,981 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (214 mg, 1,767 mmol) em TFA (5 ml) e foi agitado à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura de reação foi deitada em água com gelo. 0 precipitado branco foi colhido por meio de filtração para proporcionar o composto do titulo (342 mg). LCMS m/z = 405,5 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDCls) δ ppm 1,40 (d, J= 6,1 Hz, 6H) , 2,26-2,36 (m, 1H) , 2,66 (dd, J= 16,4, 8,5 Hz, 1H) , 2, 85-2, 97 (m, 2H) , 3,72-3, 80 (m, 1H) , 3, 98-4, 06 (m, 1H) , 4,10-4,17 (m, 1H) , 4,65 (septeto, J = 6,1 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 6,84 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,64 (d, J= 2,1 Hz, 1H).
Resolução do Composto 6 por meio de HPLC Quiral.
Coluna: coluna ChiralPak AD-H preparativa de fase normal, 5 X 25 cm ID
Eluente: 65 % de C02/35 % de IPA
Pressão: 270 bars (entrada) e 100 bars (retorno)
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 400 ml/min
Temperatura: 25 °C
Detetor: 230 nm
Tempos de Retenção: Io enantiómero: 6,7 min; 2o enantiómero: 9,2 min.
Exemplo 1.3: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-pirrolol[,2-a]indol-l-il) acético (Composto 12).
Etapa Ά: Preparação de 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. 2-(7-Hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il)a cetato (0,563 g, 1,960 mmol), 4-(clorometil)-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno de terc-butilo (0,515 g, 1,960 mmol) e carbonato de césio (0,703 g, 2, 156 mmol) em DMF (4 ml) foram aquecidos até 50 °C durante 16 h num frasco de cintilação vedado de 20 ml. A mistura de reação foi filtrada por meio de filtração a vácuo através de Celite® e lavada com EtOAc (3 x 10 ml) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOAc (25 ml) , lavado com água (2 x 25 ml) , NaCl saturado (20 ml), seco em MgSOí e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar um óleo pegajoso amarelo. Um precipitado, formado pela adição de hexanos ao óleo, foi colhido por meio de filtração, foi lavado com hexanos (3 x 20 ml) e seco (forno a vácuo) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,6273 g). LCMS m/z =514,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,44 (s, 9H) , 1,57-1,72 (m, 4H) , 1,81-1,87 (m, 2H) , 1, 95-2, 04 (m, 2H) , 2,15-2,24 (m, 1H), 2,53-2,67 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,57 (quinteto, J= 7,75 Hz, 1H) , 3,91-3,99 (m, 1H) , 4,06-4,13 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 5,99 (s, 1H) , 6,77 (dd, J= 8,65, 2,08 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 7,62 (d, J= 8,72 Hz, 1H) 7,68-7,70 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]mdoM- il) acético. 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-d ihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (0,800 g, 1,558 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (0,189 g, 1,558 mmol) em TFA (10 ml) . A mistura de reação foi agitada a 23 °C durante 15 min num frasco de cintilação vedado de 20 ml. Após 15 min, a mistura de reação foi deitada em água com gelo e um precipitado se formou. O precipitado foi colhido por meio de filtração, lavado com hexanos (3 x 20 ml) e seco (forno a vácuo) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,595 g). LCMS m/z = 458,4 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,53-1, 74 (m, 4H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2.51- 2,69 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,58 (quinteto, J= 7,20 Hz, 1H) , 3,91-4,00 (m, 1H) , 4,05-4,14 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 6,77 (dd, J= 8,72, 2, 40 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,84 Hz, 1H) , 7,62 (d, J= 8,08 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 2H), 12,27 (s, 1H). Resolução do Composto 12 por meio de HPLC Quiral.
Coluna: coluna ChiralPak AD-H preparativa de fase normal, 20X250 mm ID, tamanho de partículas de 5 pm Eluente: Acetonitrilo 100 %
Gradiente: Isocrático Fluxo: 7 ml/min Detetor: 280 nm
Tempos de Retenção: Io enantiómero: 15 min; 2o enantiómero: 18 min.
Exemplo 1.4: Preparação de Ácido 2- (9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2, 3- dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético (Composto 3) . A uma solução de ácido 2 - (7 - (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (34 mg, 0,074 mmol) dissolvido em DCM (0,500 ml) e arrefecido até 0 °C foi adicionado NCS (9,92 mg, 0,074 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 15 min num frasco de cintilação vedado de 20 ml. Após 15 min, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água (2 x 10 ml), lavada com pentahidrato de tiolsulfato de sódio (aq.) (2x10 ml) , seca em MgSCb e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (32 mg) . LCMS τη/z = 492,3 [M+H]+; !η RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,54-1,73 (m, 4H) , 1,80-1, 89 (m, 2H) , 1, 95-2, 05 (m, 2H) , 2, 24-2,35 (m, 1H) , 2.52- 2,58 (m, 1H) , 2,77-2,87 (m, 1H) , 2,94 (dd, J= 16,36,4,11 Hz, 1H), 3,21-3,29 (m, 1H) , 3, 64-3, 72 (m, 1H) , 3, 95-4, 05 (m, 1H) , 4,11-4,19 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 6,87 (dd, J= 8,78, 2,46 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 2,27 Hz, 1H) , 7,29 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,63 (d, J= 7,96 Hz 1H) , 7, 69-7,76 (m, 2H) , 12,35 (s 1, 1H) . Exemplo 1.5: Preparação de Ácido 2- (9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2, 3- dihidro-lH-pirro- lo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 7) . A partir de ácido 2 - (7 - (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético e NBS, de um modo similar ao descrito no Exemplo 1.4, o composto do titulo foi obtido como um sólido amarelo claro. LCMS m/z = 536,6 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,55-1,71 (m, 4H) , 1,80-1,89 (m, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,98 (dd, J= 16,42, 3,66 Hz, 1H), 3,22-3,28 (m, 1H) , 3,58-3, 67 (m, 1H) , 3, 98-4, 06 (m, 1H) , 4,13-4,20 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 6,88 (dd, J= 8, 84, 2,40 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 2,15 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 7,63 (d, J= 8,21 Hz, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 12,33 (s 1, 1H). Exemplo 1.6: Preparação de Ácido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-benzo[d]pirro- lo[1,2-a]imidazol-3-il) acético (Composto 14).
Etapa A: Preparação de 2-(2-Oxopirrolidin-3-il) Acetato de Etilo. 2-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (10 g, 54,0 mmol) foi dissolvido em THF (75 ml) e arrefecido até -78 °C. LDA (1,8 M em THF/heptano, 30,0 ml, 54,0 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante 1 h. 2-bromoacetato de etilo (9,02 g, 54,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante lhe deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi dividida em partições entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e os extratos combinados foram secos (sulfato de sódio), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para proporcionar 3-(2-etoxi-2-oxoetil)-2- oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo parcialmente purificado . 3- (2-Etoxi-2-oxoetil)-2-oxopirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,72 g, 17,40 mmol) foi dissolvido em EtOH (30 ml) e TFA (10 ml) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e 20 ml de TFA foi adicionado. Após agitação durante umas 2 h adicionais, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia em coluna para proporcionar o composto do titulo (1,77 g) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,81-1,93 (m, 1H) , 2,35-2,49 (m, 2H) , 2,75-2,85 (m, 1H) , 2,88 (dd, J=16,4, 3,9 Hz, 1H), 3,31-3,40 (m, 2H), 4,09-4,21 (m, 2H), 5,96 (s 1, 1H) .
Etapa B: Preparação de 2-(1-(4-(Benziloxl)-2-nitrofenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acet ato de etllo. 2-(2-Oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo (1,77 g, 10,34 mmol) foi dissolvido em DMF (20 ml) e arrefecido até 0 °C. Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,414 g, 10,34 mmol) foi adicionado. Após agitação durante diversos min, a reação foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 10 min. 4-(Benziloxi)-1-fluoro-2-nitrobenzeno (2,56 g, 10,34 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 h. A reação foi deitada em água e acidificada até o pH 5 com HC1 a 1,0 Μ. A mistura aquosa foi extraída três vezes com EtOAc e os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para proporcionar o composto do título (1, 09 g) . LCMS m/z = 399, 4 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,97-2,01 (m, 1H), 2,46-2,59 (m, 2H), 2,95 (dd, J= 12,9, 3,8 Hz, 1H) , 2, 96-3, 06 (m, 1H) , 3, 69-3,76 (m, 1H) , 3,79-3, 88 (m, 1 H) , 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 6,90 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J= 9,0, 2,7 Hz, 1H) , 7,37-7,42 (m, 5 H) , 8,04 (d, J= 9,1 Hz, 1H) .
Etapa C: Preparação de 2-(1-(2-Amino-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetato de etilo. 2-(1-(4- (Benziloxi)-2-nitrofenil)-2-oxopirrolidin-3-il )acetato de etilo (1,09 g, 2,73 mmol) foi absorvido em EtOH e THF (mistura 1:1, 40 ml) e Pd/C (500 mg) foi adicionado. A reação foi pressurizada com hidrogénio (500 psi) num reator de bomba e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo (752 mg). LCMS m/z = 279,3 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,27 (t, J= 7,1 Hz, 3H) , 1, 96-2-08 (m, 1H) , 2, 38-2,48 (m, 1H) , 2,70 (dd, J= 16,9, 7,7 Hz, 1H), 2,86 (dd, J= 17,0, 4,0 Hz, 1H), 2,95-3,05 (m, 1H), 3, 63-3,79 (m, 2H) , 4,18 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 6,53 (d, J= 2,7 Hz, 1H) , 6,59 (dd, J= 8,6, 2,6 Hz, 1H) , 6,66 (d, J= 8,6 Hz, 1H) .
Etapa D: Preparação de 2- (6-Hidroxi-2,3-dihidro-lH-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol- 3- il)acetato de etilo. 2-(1-(2-Amino-4-hidroxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)ace tato de etilo (0,740 g, 2,66 mmol) foi dissolvido em AcOH (50 ml) e foi aquecido até 75 °C e agitado durante 8 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em tolueno e concentrado de novo. O concentrado preto foi filtrado através de um plugue de sílica eluindo com MeOH a 10 % em DCM. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título (666 mg). LCMS m/z = 261,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,19 (t, J= 7,1 Hz, 3H) , 2,25-2, 36 (m, 1H) , 2,63 (dd, J = 16,4, 8,8 Hz, 1H) , 2, 79-2, 89 (m, 2H) , 3, 48-3, 56 (m, 1H) , 3, 90-3, 98 (m, 1H) , 4,02-4,14 (m, 2H) , 6,61 (dd, <J = 8, 6, 2,3 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,11 (s 1, 1H) .
Etapa E: Preparação de 2-(6-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-benzo[d]pirro- lo[1,2-a] imidazol-3-il) acetato de etllo. 2-(6-Hidroxi-2,3-dihidro-lH-benzo[d]pirrolo[l,2-a]imid azol-3-il)acetato de etilo (0,1 g, 0,384 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 ml) e carbonato de césio (0,150 g, 0,461 mmol) e 4-(clorometil)-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno (0,111 g, 0,423 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e então aquecida até 40 °C. Após agitação durante 1 h, a mistura de reação foi diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para proporcionar o composto do título (126 mg). LCMS m/z = 487,4 [M+H]+; !h RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,55-1, 65 (m, 2H) , 1, 67-1,78 (m, 2H) , 1,81-1,91 (m, 2H) , 2,04-2,14 (m, 2H) , 2,36-2,47 (m, 1H) , 2,62 (dd, J = 16,4, 9,7 Hz, 1H) , 2, 97-3, 07 (m, 1H) , 3,16 (dd, J= 16,8, 3,8 Hz, 1H) , 3,33-3,43 (m, 1H) , 3, 64-3,74 (m, 1H) , 3, 97-4,05 (m, 1H) , 4,09-4,21 (m, 3H) , 5,09 (s, 2H) , 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,93 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H) , 7,49 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,56-7,61 (m, 2H), 7,68 (s, 1H) .
Etapa F: Preparação de Ácido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il) acético. 2 - ( 6-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-d ihidro-lH-benzo[d]pirrolo[l,2-a]imidazol-3-il)acetato de etilo (0,109 g, 0,224 mmol) foi dissolvido em dioxano (2,5 ml) e hidróxido de lítio aquoso a 1,0 M (0,672 ml, 0,672 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e então acidificada (pH 2) com HC1 a 1,0 Μ. A mistura de reação foi extraída três vezes com EtOAc e os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (103 mg). LCMS m/z = 459,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54-1, 65 (m, 2H) , 1, 67-1,79 (m, 2H) , 1,80-1,91 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 2H), 2,42-2,53 (m, 1H) , 2,89 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 2,95-3,22 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 1H), 3,78-3,87 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 1H), 4,14-4,23 (m, 1H), 5,09 (s, 2H) , 6,88 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,57 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,68 (s, 1H) .
Exemplo 1.7: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-fluoro-2 ,3-dihidro-lH-pirro- lo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 5) . Ácido 2 - (7 - (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (0,051 g, 0,111 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (2,0 ml) . A reação foi arrefecida até 0 °C e triflato de N-fluoropiridínio (0,029 g, 0,105 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a 0 °C durante lhe então deixada a aquecer até 25 °C. Após 5 h a 25 °C, a reação foi arrefecida até 0 °C, triflato de N-fluoropiridínio adicional (4 mg, 0, 01 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada a aquecer até 25 °C. Após 5 h, a reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (10 ml x 2), salmoura (10 ml), seca em MgSCb e concentrada sob vácuo. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica gel em coluna para dar um óleo (0,015 g) . O óleo foi dissolvido em DCM e co-evaporado com um excesso de hexanos para dar o composto do título como um sólido branco. LCMS m/z = 476,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,66 (d, J= 6,69 Hz, 4H) , 1,84 (d, J= 2,53 Hz, 2H), 1,94-2,06 (m, 3H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 2H) , 3, 67-3,77 (m, 1H) , 3,91-4,01 (m, 1H) , 4,06-4,15 (m, 1H). 5,16 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 8,84, 2,40 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 8,97, 2,27 Hz, 1H), 7, 60-7, 66 (m, 1H), 7, 68-7,74 (m, 2H) , 12,31 (s 1, 1H) . Resolução via HPLC Quiral
Coluna: Chiralcel IC preparativa em fase normal, 20X250 mm ID, tamanho de partículas de 5 pm
Eluente: 50:50 MTBE:Hexano sem nenhum ácido trifluoroacético
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 12 ml/minuto
Detetor: 280 nm
Tempos de Retenção: Io enantiómero: 12 min; 2o enantiómero: 16 min
Exemplo 1.8: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iodo-2,3 -dihidro-lií-pirrolo[l,2-a] indol-l-il) acético (Composto 10) . A partir de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr 0- lAJ-pirrolo [ 1,2-a] indol-l-il) acético e 1- iodopirrolidina-2,5-diona, de um modo similar ao descrito no Exemplo 1.4, o composto do titulo foi obtido como um sólido castanho. LCMS m/z = 584,5 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,55-1,73 (m, 4H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 2H), 2,25-2,37 (m, 1H), 2,45-2,58 (m, 1H), 2,77-2,90 (m, 1H), 3,00 (dd, J= 16, 36, 3, 35 Hz, 1H) , 3,20-3,29 (m, 1H) , 3,52-3,61 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,13-4,23 (m, 1H), 5,18 (s, 2H) , 6,80 (d, J= 2,40 Hz, 1H), 6,87 (dd, J= 8,78, 2,34 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,72 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,08 Hz, 1H) , 7, 70-7, 78 (m, 2H), 12,30 (s 1, 1H).
Exemplo 1.9: Preparação de Ácido 2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil-2, 3- dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 1) .
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iodo-2,3 -dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma solução de 2 - (7 - (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr 0- lH-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetato de terc-butilo (100 mg, 0,195 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada 1- iodopirrolidina-2,5-diona (43,8 mg, 0,195 mmol) a 0 °C e a reação foi deixada que continue a 0 °C durante 30 min num frasco de cintilação vedado de 20 ml. Após 30 min, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água (3 x 10 ml) , pentahidrato de tiolssulfato de sódio (aq) (2 x 10 ml), seca em MgSOí e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido branco pérola (118 mg) . LCMS m/z = 640,4 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,38 (s, 9H), 1,55-1,73 (m, 4H), 1,79-1,89 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,26-2,38 (m, 1H), 2,51-2,56 (m, 1H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,94 (dd, J= 15,92, 3,41 Hz, 1H) , 3, 20-3,28 (m, 1H) , 3,50-3,60 (m, 1H) , 3, 99-4, 08 (m, 1H) , 4,12-4,21 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 6,79 (d, J= 2,27 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J= 8, 78, 2,46 Hz, 1H) , 7,26 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,63 (d, J= 8,59 Hz, 1H) , 7,70-7,77 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de 2- (7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil-2, 3- dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma solução de 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iodo-2,3 -dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (50,0 mg, 0, 078 mmol) em THF (1 ml) num tubo de micro-ondas de parede grossa (0,5-2,0 ml) sob N2 foi adicionado cloreto de metilzinco (II) (2,0 M em THF, 0,055 ml, 0,109 mmol) e
bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (3,60 mg, 7,04 pmol). A mistura de reação foi então aquecida até 70 °C durante 2 h, extinta com NaHCCb saturado e filtrada por meio de filtração a vácuo através de uma almofada de Celite®. A almofada de Celite® foi lavada com EtOAc (2x5 ml) . O filtrado foi extraído com EtOAc (3 x S ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCl saturado (1 x 10 ml) , secas em MgSOí e filtradas por meio de filtração a vácuo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para dar o composto do título como um óleo incolor (21,1 mg). LCMS m/z = 528,3 [M+H]+; Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,45 (s, 9H) , 1,56-1, 66 (m, 2H) , 1, 68-1, 79 (m, 2H) , 1,81-1,92 (m, 2H) , 2,04-2,15 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,26-2,36 (m, 1H) , 2,41 (dd, J= 15,66, 10,11 Hz, 1H) , 2,78-2, 90 (m, 2H) , 3,31-3,44 (m, 1H) , 3, 65-3, 74 (m, 1H) , 3, 90-3, 98 (m, 1H) , 3,99-4,12 (m, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 6,85 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,03 (d, J= 2,15 Hz, 1H) , 7,09 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,47 (d, J= 8,08 Hz, 1H) , 7,60 (d, J= 8,21 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 1,39 Hz, 1H).
Etapa C: Preparação de Ácido 2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil-2, 3- dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético. 2- (7- (4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-Tne til-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo (17,5 mg, 0,033 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (4,02 mg, 0,033 mmol) em TFA (1 ml) e foram agitados a 23 °C durante 15 min num frasco de cintilação vedado de 20 ml. Após 15 min, a mistura de reação foi deitada em cerca de 4 ml de água com gelo. Um precipitado foi formado e colhido por meio de filtração a vácuo. O sólido foi lavado com n-hexano (3x5 ml) e seco (forno a vácuo) para dar o composto do titulo como um sólido ocre (13 mg) . LCMS m/z = 472,4 [M+H]+; RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,54-1, 73 (m, 4H), 1,80-1, 90 (m, 2H) , 1, 95-2, 05 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) , 2,18-2,30 (m, 1H) , 2,42-2,48 (m, 1H) , 2, 69-2,83 (m, 2H) , 3,20-3,31 (m, 1H) , 3, 56-3, 66 (m, 1H) , 3, 87-3, 96 (m, 1H) , 3, 98-4,08 (m, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 6,76 (dd, J= 8,72,2, 40 Hz, 1H) , 7,02 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) , 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 7,63 (d, J= 7,96 Hz, 1H), 7, 68-7,77 (m, 2H) , 12,33 (s 1, 1H) . Exemplo 1.10: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-ciclopro pil-2,3-dihidro-lH- pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 9).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-ciclopro pil-2,3-dihidro- lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma solução de terc-butil2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iodo-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato (50,0 mg, 0,078 mmol) em THF (1 ml) num tubo de micro-ondas de parede grossa de 2,0 ml sob N2 foi adicionado brometo de ciclopropilzinco (II) (solução a 0,5 M em THF, 0,219 ml, 0,109 mmol) e bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (3,60 mg, 7,04 pmol) . A mistura de reação foi aquecida até 70 °C durante 2 h, extinta com NaHCCb saturado e filtrada por meio de filtração a vácuo através de Celite®. O Celite® foi lavado com EtOAc (2 x 5 ml) . O filtrado foi extraído com EtOAc (3x5 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCl saturado (10 ml) , secas em MgS04, filtradas por meio de filtração a vácuo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para dar o composto do título como um óleo âmbar (9,2 mg). LCMS m/z = 554,6 [M+H]+. Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-ciclopro pil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético. 2- (7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-cic lopropil-2,3-dihidro-lll-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo (9,2 mg, 0,017 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (2,013 mg, 0,017 mmol) em TFA (1 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min num frasco de cintilação vedado de 20 ml. Após 15 min, a mistura de reação foi deitada em aproximadamente 4 ml de água com gelo. Um precipitado formou-se e foi colhido por meio de filtração a vácuo. O sólido foi lavado com n-hexano (3 x 5 ml) e seco (forno a vácuo) para dar o composto do título como um sólido branco pérola (5, 5 mg) . LCMS m/z = 498,4 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,35-0,43 (m, 1H) , 0,55-0, 64 (m, 1H) , 0,74-0, 88 (m, 2H) , 1, 55-1,78 (m, 5H) , 1,79-1, 89 (m, 2H) , 1, 94-2, 05 (m, 2H) , 2,19-2,30 (m, 1H) , 2,42-2,48 (m, 1H) , 2,69-2,81 (m, 1H) , 2,93 (dd, J= 15,92, 3,79 Hz, 1H) , 3,20-3,30 (m, 1H) , 3,54-3, 65 (m, 1H) , 3, 84-3, 94 (m, 1H), 3, 97-4, 07 (m, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 6,76 (dd, J= 8,59, 2,27 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,33 Hz, 1H) , 7, 67-7,77 (m, 2H) , 12,28 (s 1, 1H) . Exemplo 1.11: Preparação de iam Enantiómero de Ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenriloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético (Composto 8).
Uma solução do Io enantiómero obtido durante a resolução do Composto 6 por meio de HPLC Quiral (descrito como o enantiómero isolado e que tem o tempo de retenção de 6,7 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.2) (20 mg, 0,049 mmol) em DCM (0, 500 ml) foi arrefecida até 0 °C. NCS (6,60 mg, 0,049 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada que continue a 0 °C durante 15 min num frasco de cintilação vedado de 2 0 ml. Após 15 min, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água (2x10 ml), então lavada com pentahidrato de tiossulfato de sódio (aq) (2x10 ml) , seca em MgSCN e filtrada por meio de filtração a vácuo. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar um enantiómero do Composto 8 como um sólido amarelo (16,7 mg). LCMS m/z = 439,8 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (d, J = 5,94 Hz, 6H) , 2,25-2,34 (m, 1H) , 2,52-2,58 (m, 1H) , 2,77-2,87 (m, 1H) , 2,94 (dd, J= 16,29,4,17 Hz, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,96-4,04 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H) , 4,76-4,83 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,86 (dd, J= 8,84, 2,40 Hz, 1H) , 6,96 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,28 (d, J= 3,66 Hz, 1H) , 7,30 (d, J= 3,66 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 8,72, 2,27 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 2,15 Hz, 1H), 12,32 (s 1, 1H).
Exemplo 1.12: Preparação de iam enantiómero de Ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético (Composto 8).
A partir do 2o enantiómero obtido durante a resolução do Composto 6 por meio de HPLC Quiral (descrito como o enantiómero isolado e que tem o tempo de retenção de 9,2 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.2) (20 mg, 0, 049 mmol) de um modo similar ao descrito no Exemplo 1.11, um enantiómero do Composto 8 foi obtido como um sólido amarelo. LCMS m/z = 439,4 [M+H+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (d, J= 6,06 Hz, 6H) , 2,24-2,36 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J= 16,36,4,11 Hz, 1H) . 3, 64-3,73 (m, 1H) , 3, 95-4, 06 (m, 1H) , 4,11-4,19 (m, 1H) , 4,75-4, 83 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,86 (dd, J= 8,84, 2,40 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,54 Hz, 1H) , 7,30 (d, J= 3,79 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J= 8,78, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 2,15 Hz, 1H), 12,32 (s 1, 1H). Exemplo 1.13: Preparação de Ácido 2-(9-Ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilox i)-2,3-dihidro-lH- pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético (Composto 11).
Etapa A: Preparação de 2-(9-Ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilox i)-2,3-dihidro- lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iod o-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acetato de terc-butilo (50 mg, 0, 078 mmol) foi dissolvido em THF (1,0 ml) num tubo de micro-ondas vedado de parede grossa (0,5-2,0 ml) sob N2. Brometo de ciclobutilzinco (II) (0,156 ml, 0, 078 mmol) e bis (tri-t-butilf osf ina) paládio (0) (3, 60 mg, 7,04pmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida até 70 °C durante 2 h, extinta com NaHCCP saturado e filtrada através de Celite®. O filtrado foi então extraído com EtOAc (3x5 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCl saturado (10 ml) , secas em MgS04 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para proporcionar o composto do título como um óleo âmbar (17,3 mg). LCMS m/z = 568,8 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilox i)-2,3-dihidro-f H-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético. 2- (7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxil)-9-ci clobutyt-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo (17,2 mg, 0,031 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (3, 76 mg, 0,031mmol) em TFA (1 ml) e foram agitados a 23 °C durante 15 min num frasco de cintilação vedado de 20 ml. Após 15 min, a mistura de reação foi deitada em cerca de 4 ml de água com gelo. 0 produto precipitado e foi colhido por meio de filtração a vácuo. O sólido foi lavado com n-hexano (3x5 ml) e seco (forno a vácuo) para dar o composto do titulo como um sólido branco pérola (6,7 mg). LCMS m/z = 512,5 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,53-1,72 (m, 4H) , 1,80-1,91 (m, 3H) , 1, 93-2, 04 (m, 3H) , 2,17-2,36 (m, 5H) , 2,39-2,48 (m, 1H) , 2,63 (dd, J= 15,98,3,98 Hz, 1H), 2,69-2,78 (m, 1H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,57-3,69 (m, 2H) , 3, 90-4, 02 (m, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 6,76 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 2,27 Hz, 1H) , 7,14 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,62 (d, J= 8,09 Hz, 1H) , 7, 67-7,76 (m, 2H) , 12,26 (s 1, 1H) . Exemplo 1.14: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-1- 11) acético (Composto 13).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(3-Ciano-4-ciclohexilbenziloxi)-2,3-dihidro-lHpirrolo[ 1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo. A uma solução de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-1-il)acetat o de terc-butilo (40 mg, 0,139 mmol) e 5-(clorometil)-2-ciclohexilbenzonitrilo (35,8 mg, 0,153 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi adicionado carbonato de césio (54,4 mg, 0,167 mmol). A mistura foi agitada a 50 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para proporcionar o composto do título como uma espuma branco pérola (57,4 mg) . LCMS m/z = 485, 4 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,2 4 -1,34 (m, 1H), 1,43-1,53 (m, 4H) , 1,50 (s, 9H) , 1,80 (dd, J= 12,88, 1,26 Hz, 1H) , 1,89 (t, J = 10,86 Hz, 4H) , 2,22-2,34 (m, 1H) , 2,50 (dd, J= 15, 73, 8,40 Hz, 1H) , 2,73 (dd, J= 15, 79, 6, 44 Hz, 1H) , 2,82-2, 92 (m, 1H) , 2,99 (t, J= 3,09 Hz, 1H) , 3,65-3,75 (m, 1H) , 3, 95-4, 04 (m, 1H) , 4,07-4,16 (m, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 6, 0 9 (s, 1H) , 6, 85 (dd, J = 8,72,2,4 0 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,15, 1,71 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,52 Hz, 1H). Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-il) acético.
Ao 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [ 1,2-a] indol-l-il) acetato de terc-butilo (51,4 mg, 0,106 mmol) foi adicionado uma solução de DL-cisteina (19,87 mg, 0,159 mmol) em ácido trifluoroacético (1 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura de reação foi deitada numa água com gelo para formar um sólido. O sólido foi filtrado e lavado com água para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco pérola (41, 8 mg) . LCMS m/z = 429, 6 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,19-1,31 (m, 1H) , 1,32-1,55 (m, 4H) , 1, 69-1,75 (m, 1H) , 1, 75-1,85 (m, 4H) , 2,14-2,25 (m, 1H) , 2,56 (dd, J= 12,00, 8,00 Hz, 1H) , 2,67 (dd, J= 12,00, 8, 00 Hz, 1H) , 2,71-2,78 (m, 1H) , 2,79-2, 90 (m, 1H) , 3,57 (t, J= 7,39 Hz, 1H) , 3, 87-3, 99 (m, 1H) , 4,02-4,16 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 6,76 (dd, J= 8, 72, 2, 40 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,51 (d, J= 8,21 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J= 8,21, 1,64 Hz, 1H) , 7,81 (d, J= 1,52 Hz, 1H), 12,26 (s 1, 1H).
Exemplo 1.15: Preparação de Ácido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il) acético (Composto 4).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-Isobutil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)a cetato de terc-butilo (0,04 g, 0,139 mmol) foi dissolvido em DMF (1,0 ml) e carbonato de césio (0,045 g, 0,139 mmol) e 4-(clorometil)-l-isobutil-2-(trifluorometil)benzeno (0,035 g, 0,139 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h e então filtrada através de Celite®. O filtrado foi dividido em partições entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes adicionais com EtOAc e os extratos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para proporcionar o composto do título (58 mg) . LCMS m/z = 502,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-l H-pirrolo[l,2-a]indol-1- il) acético.
Uma solução de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (0,042 g, 0,347 mmol) em TFA (600 pL, 7,79 mmol) foi adicionado ao 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo puro (0,058 g, 0,116 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e então diluída com gelo e água fazendo com que um sólido ocre precipitasse. A mistura aquosa foi retirada por decantação do sólido ocre e o sólido foi enxaguado com água. O sólido foi seco sob vácuo para dar o composto do título (37 mg) . LCMS m/z = 446, 7 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,16-2,26 (m, 1H) , 2,53-2,82 (m, 5H) , 3,53-3, 62 (m, 1H) , 3, 92-4, 00 (m, 1H), 4,06-4,14 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,77 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,47 (d, J= 8,0Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 1H).
Exemplo 1.16: Preparação de ácido 2- (7- (4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)2,3-dihidro-lH-pi rrolo[1,2-a]indol-1- il) acético (Composto 17).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-p irrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma solução de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetat o de terc-butilo (0,053 g, 0,183 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado CS2CO3 (0,0.071 g, 0,219 mmol) seguido de 4-(bromometil)-l-cloro-2-(trifluorometil)benzeno (0,050 g, 0, 183 mmol) . A reação foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel para dar o composto do titulo como um sólido branco (0,048 g). LCMS m/z = 480,4 [M+H]+; 1E RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,49 (s, 9H) , 2,21-2,34 (m, 1H) , 2,50 (dd, ^=.15,73, 8,40 Hz, 1H) , 2,73 (dd, J= 15,79, 6, 32 Hz, 1H) , 2,81-2,93 (m, 1H) , 3, 64-3,77 (m, 1H) . 3, 94-4,05 (m, 1H) , 4,06-4,17 (m, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 6,84 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 2,40 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,55-7,61 (m, 1H), 7,79 (s, 1H) .
Etapa B: Preparação de Ácido 2- (7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-p irrolo[1,2-a]indol-l-il)acético. A uma solução de D,L-cisteina (0,056 g, 0,460 mmol) em TFA (0,9 ml) foi adicionado 2-(7-(4-cloro- 3- (trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]i ndol-l-il)acetato de terc-butilo (0,079 g, 0,153 mmol). A reação foi agitada durante 2 h e deitada em água com gelo. O precipitado resultante foi colhido por meio de filtração a vácuo para dar o composto do titulo como um sólido. LCMS m/z = 424, 1 [M+H]+; Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,14-2,27 (m, 1H) , 2,55 (dd, J= 16, 29, 7, 96 Hz, 1H) . 2, 64-2,72 (m, 1H) , 2,72-2,82 (m, 1H) , 3,51-3,64 (m, 1H) , 3,90-4,01 (m, 1H) , 4,05-4,17 (m, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 6,78 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 2,4 0 Hz, 1H) , 7,2 0 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,69-7,81 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 12,24 (s 1, 1H). Exemplo 1.17: Preparação de ácido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-p irrolo[1,2-a]indol-1- il) acético (Composto 18).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-p irrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A partir de 4-(clorometil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.16, Etapa A. LCMS m/z = 471,2 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,49 (s, 9H) , 2,22-2,34 (m, 1H) , 2,50 (dd, J= 15,73, 8,27 Hz, 1H) , 2,73 (dd, J= 15,79, 6,44 Hz, 1H), 2,80-2,93 (m, 1H), 3,65-3,77 (m, 1H), 3,95-4,05 (m, 1H) , 4,07-4,17 (m, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 6,85 (dd, J= 8,59, 2,40 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 2,27 Hz, 1H) , 7,15 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,74-7,81 (m, 1H) , 7,82-7, 87 (m, 1H), 7,91 (s, 1H) . Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-Ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-p irrolo[1,2-a]indol-l-il)acético. A partir de 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-p irrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.16, Etapa B. LCMS m/z = 415,4 [M+H] +; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,15-2,27 (m, 1H) , 2,55 (dd, J= 16,17, 7,96 Hz, 1H) , 2,64-2,72 (m, 1H) , 2,72-2, 83 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,06-4,15 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) , 6,02 (s, 1H) , 6,81 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,08 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,21 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,96 (d, J= 7,83 Hz, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 8,19 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 12,27 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.18: Preparação de Ácido 2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 19). A uma solução de ácido 2 - (7 - (4-ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-p irrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (15,0 mg, 0,036 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado LiOH a 1 M (aq) (3,0 ml) . A reação foi agitada a 50 °C durante 48 h. HC1 a 1 M (aq) foi adicionado até o pH = 3. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco em MgS04 e purificado por meio de HPLC preparativa/MS para dar o composto do título como um sólido (3, 1 mg). LCMS m/z = 433,4 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,14-2,27 (m, 1H) , 2,55 (dd, J= 16, 23, 8,02 Hz, 1H) , 2,63-2,72 (m, 1H) , 2,72-2,83 (m, 1H) , 3,52- 3, 63 (m, 1H) , 3, 90-4, 00 (m, 1H), 4,04-4,15 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,78 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 7,49-7, 60 (m, 2H) , 7,75 (d, J= 7,83 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 12,28 (s 1, 1H).
Exemplo 1.19: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)2,3 -dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 20) . Etapa A: Preparação de 2- (7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2, 3- dihidro-lH- pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo A partir de 4- (clorometil)-1-(ciclopropilmetoxi)-2-(trifluorometil)benz eno, o composto do título foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.16, Etapa A. LCMS m/z = 516,3 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,31-0,38 (m, 2H), 0,52-0,60 (m, 2H), 1,15-1,30 (m, 1H), 1,44 (s, 9H) , 2,13-2,26 (m, 1H) , 2,53- 2,59 (m, 1H) , 2,59-2, 68 (m, 1H), 2,69-2,82 (m, 1H), 3,51-3,63 (m, 1H), 3,90-4,02 (m, 3H), 4,04-4,14 (m, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 5,99 (s, 1H) , 6,75 (dd, J = 8,72, 2,27 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 2,27 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=8,72
Hz, 1H), 7,23 (d, J= 8,34 Hz, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de ácido 2- (7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2, 3- dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético. A uma solução de 2- (7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2, 3- dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (48,4 mg, Ο, 094 mmol) em DCM (1ml) foi adicionado anisol (0,110 ml, 0, 93 9 mmol) eTFA (0,209 ml, 2,82 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa/MS para dar o composto do título como um sólido (3,8 mg). LCMS m/z = 460,4 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,29-0,38 (m, 2H) , 0,50-0,61 (m, 2H) , 1,14-1,28 (m, 1H) , 2,14-2,26 (m, 1H) , 2,53-2,61 (m, 1H) , 2, 63-2,72 (m, 1H) , 2,72-2,83 (m, 1H) , 3,52-3,61 (m, 1H) , 3, 894,03 (m, 3H) , 4,04-4,16 (m, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 6,75 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,08 Hz, I H), 7,61-7,72 (m, 2H), 12,27 (s 1, 1H).
Resolução via HPLC Qulral.
Coluna: coluna ChiralPak IA em fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, tamanho de partículas de 5 μπι
Eluente: 20 % de IPA/hexanos com 0,1 % de TFA Gradiente: Isocrático Fluxo: 10 ml/min Detetor: 280 nm
Tempos de Retenção: Io enantiómero: 17,1 min; 2o enantiómero: 18,8 min
Exemplo 1.20: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 21). Etapa A: Preparação de 4-(Ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo. A uma solução agitada de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (238 mg, 1,0 mmol) e bis (tri-t-butilfosf ina) paládio (0) (51 mg, 0,10 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado brometo de (ciclohexilmetil)zinco (II) (6 ml, 3,00 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 2 h, extinta com solução de NaHCCh saturado, e filtrada através de Celite®. O filtrado foi extraído com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram secos e concentrados, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (280 mg) como um óleo incolor. LCMS m/z = 301,4. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,96-1, 06 (m, 2H) , 1,14-1,22 (m, 3H) , 1,62-1,72 (m, 6H) , 2,71 (d, J= 6,7 Hz, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 7,39 (d, J=8,l Hz, 1H) , 8,10 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 1,4 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de (4-(Ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)metanol. A uma solução agitada de 4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (280 mg, 0, 93 mmol) em dioxano (8 ml) foi adicionado borohidreto de lítio a 2 M em solução de THF (0,93 ml, 1,86 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 2 h, arrefecida, deitada em água, acidificada com solução aquosa de HCl a 1 M até o pH 4, extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHC03 saturado e água, secos e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (190 mg) como óleo incolor. ^ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,96-1,06 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 3H), 1,62-1,72 (m, 6H), 2,67 (d, J= 6,7 Hz, 2H) , 4,71 (d, J = 5, 7 Hz, 2H) , 7,2 9 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J= 8,0 e 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H) .
Etapa C: Preparação de 4-(Clorometil)-1-(ciclohexilmetil)-2-(trifluorometil)benzen o. A uma solução de (4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)fenil)metanol (0, 060 g, 0,220 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (1,32 mmol). A reação foi aquecida até 75 °C durante 3 h e extinta com água a 0 °C. A mistura foi extraída com hexanos (duas vezes). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 saturado (aq), secos em MgS04 e concentrados para dar o composto do título como um óleo (0,220 mmol) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCls) δ ppm 0,91-1, 06 (m, 2H) , 1,12-1,23 (m, 3H) , 1,61-1,74 (m, 6H) , 2,66 (d, J = 6,95 Hz, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 7,30 (d, J= 7,96 Hz, 1H). 7,47 (d, J= 7,96 Hz, 1H). 7,63 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de 2-(7-(4-(Ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benziloxi)2,3-d ihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma solução de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetat o de terc-butilo (0,045g, 0,157 mmol) em DMA (1 ml) foi adicionado CS2CO3 (0,0.077 g, 0,235 mmol) seguido de 4-(clorometil)-1-(ciclohexilmetil)-2-(trifluorometil)benzen o (0,050 g, 0,172 mmol) . A reação foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo e purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel para dar o composto do titulo como um sólido branco (0,053 g). LCMS m/z = 542,5 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0, 90-1,03 (m, 2H) , 1,09-1,19 (m, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 1,53-1,69 (m, 6H), 2,14-2,26 (m, 1H), 2,51-2,58 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 5,99 (s, 1H) , 6,77 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=8,72 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7, 9 6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7, 96 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H) .
Etapa E: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético. A uma solução de 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (50 mg, 0,092 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado tioanisol (0,738 mmol) e TFA (1,85 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 h. 0 solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa/MS para dar o composto do título como um sólido (26,1 mg). LCMS m/z = 486,4 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0, 90-1, 04 (m, 2H) , 1,08-1,20 (m, 3H), 1,54-1,70 (m, 6H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,55 (dd, J= 16, 29, 8, 08 Hz, 1H) , 2,62 (d, J = 6,44 Hz, 2H) , 2, 65-2, 72 (m, 1H), 2,72-2:83 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,91-4,01 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 6,77 (dd, J = 8,72, 2,4 0 Hz, 1H), 7,0 7 (d, J = 2,4 0 Hz, 1 H) , 7,19 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,44 (d, J= 8,08 Hz, 1H) , 7,66 (d, J= 7,71 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 12,27 (s 1, 1H).
Exemplo 1.21: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1, 2-a]indol-l-il) acético (Composto 22).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-(Metilsulfonil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1, 2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A partir de 1-(bromometil)-4-(metilsulfonil)benzeno, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z = 456, 5 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,44 (s, 9H) , 2,14-2,25 (m, 1H) , 2,52-2,59 (m, 1H) , 2, 59-2, 67 (m, 1H) , 2,71-2,81 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H) , 4,05-4,14 (m, 1H) , 5,22 (s, 2H) , 5, 99 (s, 1H) , 6,79 (dd,
J = 8,72, 2,4 0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,21 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,34 Hz, 2H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benziloxi)-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético. A partir de 2-(7-(4-(Metilsulfonil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1, 2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.20, Etapa C. LCMS m/z = 400,4 [M+H]+; !H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,15-2,27 (m, 1H), 2,55 (dd, J= 16, 23, 8,02 Hz, 1H) , 2,64-2,71 (m, 1H) , 2,72-2,82 (m, 1H) , 3,20 (s, 3H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,05-4,14 (m, 1H) , 5,22 (s, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 6,79 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 2,40 Hz, 1 H) , 7-20 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,71 (d, J= 8,34 Hz, 2H) , 7,93 (d, J= 8,46 Hz, 2H) , 12,28 (s 1, 1H).
Exemplo 1.22: Preparação de Ácido 2-(7-(2,4-bis(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirr olo[1,2-a]indol-1- il) acético (Composto 23).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(2,4-Bis(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirr olo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo. A partir de 1- (bromometil)-2,4-bis(trifluorometil)benzeno, o composto do título foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z = 514,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5ppml,44 (s, 9H) , 2,17-2,25 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 1H), 2,71-2,81 (m, 1H), 3,53-3,63 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,06-.15 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,79 (dd, J= 8,78, 2,34 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,27 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,72 Hz, 1H) , 8,02-8,09 (m, 2H), 8,12 (d, 1H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2- (7-(2,4-bis(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirr olo[1,2-a]indol-l-il) acético. A partir de 2 - (7 - (2,4-Bis(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirr olo [ 1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.20, Etapa C. LCMS m/z = 458,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,16-2,27 (m, 1H) , 2.52- 2,59 (m, 1H) , 2, 64-2,72 (m, 1H) , 2,72-2,82 (m, 1H) , 3.53- 3,63 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,07-4,15 (m, 1H), 5,32 (s, 2H) , 6,03 (s, 1H) , 6,79 (dd, J= 8,72,2,40 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,22 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 8, 02-8, 09 (m, 2H) , 8,10-8,14 (m, 1H), 12,28 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.23: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(lH-Pirazol-l-il)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[ 1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 24).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-(lH-Pirazol-l-il)benziloxi)2,3-dihidro-lH-pirrolo[l ,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A partir de 1-(4-(bromometil)fenil)-lH-pirazol, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z = 444,4 [M+H]; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,49 (s, 9H), 2,21-2,33 (m, 1H) , 2,49 (dd, J= 15,73, 8,40 Hz, 1H) , 2,73 (dd, J = 15,79, 6, 32 Hz, 1H), 2,8 0-2, 92 (m, 1H), 3, 65-3,7 6 (m, 1H), 3, 95-4, 04 (m, 1H) , 4,06-4,15 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 6,46-6,48 (m, 1H) , 6,87 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,09-7,15 (m, 2H) , 7,55 (d, J = 8, 4 6 Hz, 2H) , 7,68-7,7 5 (m, 3H) , 7, 92 (d, J = 2,4 0 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(lH-pirazol-l-il)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[ 1.2- a]indol-l-il) acético. A partir de 2-(7-(4-(lH-Pirazol-l-il)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[ 1.2- a]indol-l-il)acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.20, Etapa C. LCMS m/z = 388,4 [M+H] + ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 2,14-2,28 (m, 1H), 2,55 (dd, J= 16, 23, 8,02 Hz, 1H), 2, 63-2,72 (m, 1H), 2,72-2,83 (m, 1H) , 3,52-3,63 (m, 1H), 3,89-4,01 (m, 1H), 4,04-4,14 (m, 1H), 5,11 (s, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 6,51-6,57 (m, 1H) , 6,78 (dd, J= 8,65, 2,34 Hz, 1H) , 7,08 (d, J= 2,27 Hz, 1H) , 7,19 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,56 (d, J= 8,59 Hz, 2H) , 7,74 (d, J= 1,77 Hz, 1H) , 7,84 (d, J= 8,59 Hz, 2H), 8,48 (d, J= 2,53 Hz, 1H), 12,27 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.24: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-di hidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 25). Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-(Ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)2,3-di hidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A partir de 4-(clorometil)-1-(ciclopentiloxi)-2-(trifluorometil)benzeno , o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.20, Etapa B. LCMS m/z = 530,3 [M+H]+; Ή RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,49 (s, 9H), 1,53 (s 1, 2H), 1,63 (s 1, 2H) , 1,77-1, 97 (m, 4H) , 2,20-2,35 (m, 1H) , 2,49 (dd, J= 15, 79, 8,46 Hz, 1H) , 2,73 (dd, J= 15,79, 6,44 Hz, 1H), 2,79-2, 94 (m, 1H), 3, 65-3, 76 (m, 1H) , 3,93-4,04 (m, 1H) , 4,06-4,1 (m, 1H) , 4,84-4,91 (m, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 6,84 (dd, J= 8,72,2.27 Hz, 1H) , 6,98 (d, J=8,46Hz, 1H) , 7,08-7,15 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,4 6, 1, 8 9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1, 64 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de ácido 2-(7-(4-(ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-d ihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético. A partir de 2- (7 - (4 - (ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-d ihidro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.20, Etapa C. LCMS m/z = 474, 6 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,54-1,78 (m, 6H), 1,84-1,96 (m, 2H), 2,15-2,27 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 3,52-3,63 (m, 1H), 3,90-4,01 (m, 1H) , 4,05-4,14 (m, 1H) , 4, 98-5, 03 (m, 1H) , 5,05 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,75 (dd, J= 8,72,2,40 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7, 64-7,70 (m, 2H) , 12,27 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.25: Preparação de Ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 28).
Etapa A: Preparação de 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoato de isopropilo. A uma mistura de ácido 4-hidroxi-3-(trif luorometil) benzoico (14,55mmol) e carbonato de césio (43,7 mmol) em DMA (60 ml) foi adicionado 2-bromopropano (36, 4 mmol) . A reação foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água, então salmoura, então seco em MgSCb, e filtrado. O solvente foi removido sob vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (13,1 mmol) . 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,36 (d, J= 6,32 Hz, 6H) , 1,39 (d, J= 6,06 Hz, 6H) , 4,72 (septeto, J= 6,06 Hz, 1H) , 5,24 (septeto, J= 6,25 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8,84 Hz, 1H) , 7,26 (s, 0H), 8,15 (dd, J= 8,72, 2,15 Hz, 1H) , 8,23 (d, J = 2,15 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de (4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol. A uma solução arrefecida (-78 °C) de 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoato (13,1 mmol) em DCM (85 ml) sob azoto foi adicionado solução a 2,0 M de LAH (19,0 mmol) por uma seringa. A reação foi deixada que retornasse até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A reação foi arrefecida até 0 °C e extinta com água (0,95 ml) e NaOH a 10 % (ag) (1,90 ml). A mistura foi filtrada através de celite®. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto do título como um óleo (11,27 memol) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ ppm 1,27 (d, J = 6,0 6 Hz, 6H), 4,46 (d, J = 5,81 Hz, 2H) , 4,75 (septeto, J = 6,02 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 5,75 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,47-7,56 (m, 2H) .
Etapa C: Preparação de 4-(Clorometil)-l-isopropoxi-2-(trifluorometil)benzeno. A uma solução de (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)metanol (11,27 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (67,7 mmol) . A reação foi agitada a 75 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com hexanos, lavada com água (duas vezes), NaHCCb saturado, seca em MgSCb, e filtrada. O solvente foi removido sob vácuo para dar o composto do título como um óleo (10,4 mmol) . XNMR (400 MHz, DMSO-de) õppml,29 (d, J=6,06Hz, 6H) , 4,75-4,85 (m, 3H), 7,30 (d, J= 8,46 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de 2-(7-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma mistura de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetat o de terc-butilo (1,86 mmol) e carbonato de césio (2,8 mmol) em DMA (7,45 ml) foi adicionado 4-(clorometil)-l-isopropoxi-2-(trifluorometil)benzeno (1,96 mmol) . A reação foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura foi filtrada através de Celite®. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido. LCMS m/z = 504,2 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,28 (d, J = 5,94 Hz, 6H) , 1,44 (s, 9H) , 2,14-2,25 (m, 1H) , 2,51-2,5 8 (m, 1H) , 2,59-2, 67 (m, 1H) , 2,71-2,81 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 3,91-3,99 (m, 1H), 4,06-4,13 (m, 1H), 4,72-4,83 (m, 1H), 5,05 (s, 2H) , 5,99 (s, 1H) , 6,75 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 2,40 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,72 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 9,22 Hz, 1H) , 7, 62-7, 68 (m, 2H) .
Etapa E: Preparação de Ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -lH-pirrolo[1,2-a]indol-1- il) acético. A uma solução de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -1 H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetato de terc-butilo (0,418 g, 0, 830 mmol) em dioxanos (10 ml) foi adicionada solução a 1,0 M de LiOH (aq, 2,5 ml). A reação foi agitada a 70 °C durante 4 h e acidificada com HC1 a 1 M (aq) até o pH 3,0. A mistura foi extraída com EtOAc, seca em Na2S04, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido amarelo (137 mg). LCMS m/z = 448,4 [M+H]+; *Η RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ ppm 1,28 (d, J = 5,94 Hz, 6H) , 2,15-2,26 (m, 1H) , 2,51-2,59 (m, 1H) , 2, 64-2,72 (m, 1H) , 2,72-2, 82 (m, 1H) , 3,53-3, 63 (m, 1H) , 3,91-4,00 (m, 1H) , 4,05-4,14 (m, 1H) , 4.74- 4,82 (m, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 6,75 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 2,27 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,26-7,32 (m, 1H) , 7, 63-7, 69 (m, 2H) , 12,28 (si, 1H) . Resolução via HPLC Quiral.
Coluna: coluna ChiralPak IA em fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, tamanho de partículas de 5 pm
Eluente: 10 % de IPA /hexanos com 0,1 % de TFA Gradiente: Isocrático Fluxo: 12 ml/min Detetor: 280 nm
Tempos de Retenção: Io enantiómero: 29,8 min; 2° enantiómero: 33,1 min
Exemplo 1.2 6: Preparação do Io enantiómero de Ácido 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-23-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indoH-il) acético (Composto 29). A uma solução do Io enantiómero (descrito como o enantiómero isolado e que tem o tempo de retenção de 29,8 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.25) de ácido 2 - (7 - (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -1H- pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (0,049 mmol) em DCM (0,5 ml) a 0 ° C foi adicionado NCS (0, 049 mmol) . A reação foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água (duas vezes) e tiolsulfato de sódio saturado (aq) . Os orgânicos foram secos em Na2S04, filtrados, e concentrados para dar o composto do título como um sólido amarelo. LCMS m/z = 482,3 [M+H]+; Ή RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,29 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H) , 2,94 (dd, J = 16,36,4,11 Hz, 1H) , 3, 62-3, 74 (m, 1H) , 3, 96-4,05 (m, 1H) , 4,11-4,19 (m, 1H) , 4.74- 4,83 (m, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 6,86 (dd, J= 8,78, 2,34 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 2,40 Hz, 1H) , 7,28 (d, J=8,72 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7, 65-7,72 (m, 2H), 12,35 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.27: Preparação do 2° enantiómero de Ácido 2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3 - dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 29) . A partir do 2° enantiómero (descrito como o enantiómero isolado e que tem o tempo de retenção de 33,1 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.25) de ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -1 H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.26. LCMS m/z = 482,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,32 (d, J = 6,06 Hz, 6H) , 2,29-2, 40 (m, 1H), 2,58 (dd, J= 16, 48, 9, 66 Hz, 1H) , 2,81-2,93 (m, 1H) , 3,06 (dd, J= 16, 48, 4,23 Hz, 1H) , 3, 68-3, 78 (m, 1H) , 3, 95-4, 05 (m, 1H) , 4,09-4,19 (m, 1H) , 4, 69-4, 80 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,86 (dd, J = 8, 84, 2,40 Hz, 1H) , 7,01 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,17 (d, J= 8,59 Hz, 1H) , 7,21 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7, 59-7, 65 (m, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 9,05 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.28: Preparação de Ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trfluorometil)benziloxi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 36). Etapa Ά: Preparação de 2-(9-iodo-7-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma solução de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -1 H-pirrolo[1,2-a]indol- 1-il)acetato de terc-butilo (0,722 q, 1, 434 mmol) em DCM (24 ml) a 0 ° C foi adicionado NIS (1,434 mmol). Após 5 minutos, a reação foi diluída com DCM e lavada com água (duas vezes) e tiolsulfato de sódio saturado (aq) . Os orgânicos foram secos em Na2S04, filtrados, e concentrados para dar o composto do título como um sólido castanho claro. LCMS m/z = 630, 5 [M+H]+; *Η RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,29 (d, J = 6,06 Hz, 6H) , 1,38 (s, 9H) , 2,27-2,38 (m, 1H) , 2,51-2,56 (m, 1H), 2,77-2,89 (m, 1H), 2,94 (dd, J= 15,92, 3,41 Hz, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H) , 3, 99-4, 09 (m, 1H) , 4,12-4,21 (m, 1H) , 4,74-4,83 (m, 1H) , 5,10 (s, 2H) , 6,78 (d, J=2,27Hz, 1H) , 6,85 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 8,84 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,34 Hz, 1H), 7, 66-7,73 (m, 2H) .
Etapa B: Preparação de 2-(7-(4-Isopropoxi-3-(triflurometil)benziloxi)-9-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma solução de 2-(9-iodo-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (0,778 g, 1,236 mmol) em THF (12,3 ml) sob azoto foi adicionado solução a 2 M de dimetilzinco (1,854 ml, 3,71 mmol), seguido de bis(tri-t-butilfosfina)Pd (0) (0,057 g, 0,111 mmol). A reação foi agitada durante a noite, lentamente extinta com NaHC03 saturado, diluída com EtOAc, e filtrada através de celite®. Os orgânicos foram lavados com água (duas vezes), salmoura, secos em MgSOí, e filtrados. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido (0,366 g). LCMS m/z = 518,6 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,28 (d, J= 5,94 Hz, 6H) , 1,38 (s, 9H) , 2,15 (s, 3H), 2,19-2,30 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,69-2,81 (m, 2H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,73-4, 84 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,74 (dd, J= 8, 65, 2,34 Hz, 1H) , 7,00 (d, J= 2,27 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 9,35 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H) .
Etapa C: Preparação de Ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil-2,3 -dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético. A uma solução de 2-(7-(4-isopropoxi-3-(triflurometil)benziloxi)-9-meti1-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (0,366 g, 0,707 mmol) em dioxanos foi adicionado LiOH aq (3,0 mmol). A reação foi agitada a 75 °C durante 16 h, diluída com EtOAc e lavada com HC1 a 1 M (aq), seca em MgS04, filtrada, e concentrada. O resíduo foi triturado com hexanos para dar o composto do título como um sólido (0,313 g). LCMS m/z = 462,4 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,28 (d, J = 5,94 Hz, 6H) , 2,15 (s, 3H) , 2,19-2,29 (m, 1H) , 2,42-2,48 (m, 1H) , 2, 69-2,82 (m, 2H) , 3, 57-3, 65 (m, 1H) , 3, 86-3, 97 (m, 1H) , 3, 97-4, 08 (m, 1H) , 4,73-4, 84 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,74 (dd, J = 8,72, 2,4 0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,29 (d, J= 9,22 Hz, 1H) , 7, 64-7,72 (m, 2H) , 12,26 (s 1, 1H).
Resolução via HPLC Quiral.
Coluna: coluna ChiralPak IA em fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, tamanho de partículas de 5 pm
Eluente: 10 % de IPA/hexanos com 0,1 % de TFA = Gradiente: Isocrático Fluxo: 10 ml/min Detetor: 280 nm
Tempos de Retenção: Io enantiómero: 17,6 min; 2° enantiómero: 20,7 min
Exemplo 1.2 9: Preparação do Io enantiómero de Ácido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)ben-ziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético (Composto 30). A partir do Io enantiómero (descrito como o enantiómero isolado e que tem o tempo de retenção de 17,1 minutos pelas condições relatadas no Exemplo 1.19) de ácido 2- (7- (4- (ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi) -2, 3- dihidro- lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.26. LCMS m/z = 494,4 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 0, 32-0,39 (m, 2H) , 0,55-0,63 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,80-2, 92 (m, 1H) , 3,05 (dd, J = 16, 48,4,23 Hz, 1H), 3, 68-3,78 (m, 1H) , 3,97 (d, J=6,69Hz, 2H) , 3, 98-4, 04 (m, 1H) , 4,09-4,18 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,86 (dd, J= 8,78, 2,46 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 2,40 Hz, 1H) , 7,13 (d, J=8,59Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,64 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 1,89 Hz, 1H).
Exemplo 1.30: Preparação do 2° enantiómero de Ácido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(tritluorometil)ben- ziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético (Composto 30). A partir do 2o enantiómero (descrito como o enantiómero isolado e que tem o tempo de retenção de 18,8 minutos pelas condições relatadas no Exemplo 1.19) de ácido 2- (7- (4- (ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2, 3- dihidro- lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.26. LCMS m/z = 494,5 [M+H]+; !H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-d3) δ ppm 0,32-0, 39 (m, 2H) , 0,55-0, 62 (m, 2H) , 1,20-1,30 (m, 1H) , 2, 29-2,39 (m, 1H) , 2,53-2, 62 (m, 1H) , 2,81-2,92 (m, 1H) , 3,05 (dd, J= 16,55, 4,17
Hz, 1H), 3, 68-3, 77 (m, 1H) , 3,97 (d, J=6,69Hz, 2H) , 3,98-4,04 (m, 1H) , 4,10-4,18 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,86 (dd, d =8,84, 2,40 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 2,40 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 8,59 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J= 8,40, 1, 96 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,89 Hz, 1H) .
Exemplo 1.31: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dih idro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 31). Etapa A: Preparação de 4- (Fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo. A uma mistura arrefecida (-78 °C) de 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,45 g, 11,13 mmol) e carbonato de césio (5,44 g, 16,7 mmol) em DMF num recipiente de pressão foi borbulhado clorofluorometano (7,00 g, 102 mmol). O recipiente foi vedado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 120 h. A reação foi filtrada através de celite®. O filtrado foi diluído com EtOAc, lavado com água (4 vezes), seco em MgSCh, filtrado e concentrado sob vácuo para dar o composto do título como um sólido (2,44 g). LCMS m/z = 253,4 [M+H]+; *Η RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,88 (s, 3H) , 5, 98-6, 20 (d, J= 52,5 Hz, 2H) , 7,59 (d, J= 8,84 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,84, 2,15 Hz, 1H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) δ ppm -153, 52 (s, SE), -61,08 (s, 3F).
Etapa B: Preparação de (4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)metanol. A uma solução arrefecida (-78 °C) de 4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (2,44 g, 9,68 mmol) em DCM sob azoto foi adicionado LAH a 2,0 M (4,84 ml, 9, 68 mmol) por meio de seringa. A reação foi agitada durante 15 min. A reação foi extinta com água (0,484 ml) e NaOH a 10 % (0,968 ml). A mistura foi filtrada e concentrada para dar o composto do titulo como um óleo (1,84 g). !H RMN (400 MHz, DMSO-dõ) δ ppm 4,52 (d, J = 5, 68 Hz, 2H), 5,32 (t, J = 5,75 Hz, 1H) , 5, 85-6, 08 (d, J= 53, 44 Hz, 2H) , 7,39 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 7,56-7, 69 (m, 2H) ; 19F RMN (376 MHz, DMSO- de) δ ppm -151,41 (s, IF) , -60,26 (s, 3F) .
Etapa C: Preparação de 4-(Clorometil)-1-(fluorometoxi)-2-(trifluorometil)benzeno. (4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)metanol (1,84 g, 8,21 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionilo (8,09 ml, 111 mmol) e agitado durante 3 h. A reação foi absorvida em hexanos e lavada com água (duas vezes), NaHCCb saturado, e água. Os orgânicos foram secos em MgSCt, filtrados e concentrados sob vácuo para dar o composto do titulo como um sólido (1,60 g). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 4,83 (s, 2H) , 5,83-6,14 (d, J = 53,1 Hz, 2H) , 7,46 (d, J= 8,46 Hz, 1H) , 7, 69-7, 87 (m, 2H) . Etapa D: Preparação de 2-(7-(4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-23-dihi dro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A partir de 4-(clorometil)-1-(fluorometoxi)-2-(trifluoromthil)benzeno, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.25, Etapa D. LCMS m/z = 494, 6 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,49 (s, 9H) , 2,19-2,34 (m, 1H) , 2,49 (dd, J= 15,79, 8,34 Hz, 1H) , 2,73 (dd, J= 15,79, 6, 44 Hz, 1H) , 2,80-2, 93 (m, 1H) , 3, 64-3, 76 (m, 1H) , 3,99 (s 1, 1H) , 4,06-4,15 (m, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 5,68-5,81 (d, J= 53, 93 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H) , 6,84 (dd, J =8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,46 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 8, 34, 1,77 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 1,77 Hz, 1H) .
Etapa E: Preparação de Ácido 2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dih idro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético. A partir de 2-(7-(4-(Fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dih idro-1 H-pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.28, Etapa C. LCMS m/z = 438,4 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,15-2,26 (m, 1H) , 2,55 (dd, J= 16, 29, 7, 96 Hz, 1H) , 2, 64-2, 72 (m, 1H) , 2,72-2,82 (m, 1H) , 3,53-3, 62 (m, 1H) , 3,91-4,00 (m, 1H) , 4,06-4,14 (m, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 5, 92-6, 05 (d, J= 53, 28, 2H) , 6,01 (s, 1H) , 6,77 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 2,4 0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,22 Hz, 1H) , 7,75-7,8 (m, 2H), 12,26 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.32: Preparação de ácido 2-(9-Cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi) -2,3-dihidro- lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 32) . A partir de ácido 2-(7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dih idro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético, o composto do titulo foi preparado como um sólido usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.26. LCMS m/z = 472,0 [M+H]+; iH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,22-2,35 (m, 1H), 2,75-2,86 (m, 1H) , 2,90 (dd, J= 16,11,3,98 Hz, 1H) , 3, 62-3, 72 (m, 1H) , 3, 95-4, 04 (m, 1H) , 4,09-4,19 (m, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 5,92-6,06 (d, J= 53,27 Hz, 2H), 6,87 (dd, J= 8,84, 2,40 Hz, 1H) , 6,97 (d, J= 2,40 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,78-7,83 (m, 2H).
Exemplo 1.33: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil-23 -dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético (Composto 1). Etapa A: Preparação de 2- (7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil-2, 3- dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de metilo. 2- (7- (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iod o-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de metilo (0,923 g, 1,54 mmol) foi dissolvido principalmente em THF anidro (15,4 ml) para dar uma suspensão turva que foi desgaseif icada com N2 durante cerca de 15 min.
Bis (tri-t-butilfosfina)Pd(0) (0,071 g, 0,139 mmol) e cloreto de metilzinco a 2,0 M em THF (2,318 ml, 4,64 mmol) foram adicionados a 25 °C. A mistura de reação foi vedada e aquecida a 70 °C para dar uma suspensão escura. Após 2 h a 70 °C, a mistura de reação foi arrefecida até 25 °C, extinta com NaHC03 (4 ml), agitada durante 5 min, e filtrada através de uma almofada de celite. 0 filtrado foi diluído com MTBE, lavado com H2O (duas vezes), salmoura, e seco em MgSCU. 0 solvente foi evaporado a vácuo para dar um sólido. 0 sólido foi dissolvido em DCM/hexanos (1:1) e purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (0,582 g) como um sólido branco. LCMS m/z = 486, 5 [M+H] + . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,58-1, 66 (m, 2H) , 1, 67-1,79 (m, 2H) , 1,80-1,91 (m, 2H) , 2,05-2,14 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,26-2,36 (m, 1H), 2,51 (dd, J= 15,92, 10,11Hz, 1H) , 2,82-2, 90 (m, 1H) , 2,94 (dd, J= 15,79, 4,67 Hz, 1H) , 3, 32-3, 43 (m, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3, 75-3, 80 (m, 1H) , 3,92-4,01 (m, 1H) , 4,02-4,10 (m, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 6,86 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8, 84 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 1H) , 7, 61 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H) .
Etapa B: Preparação de Ácido 2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-metil-2, 3- dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético. 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3 ,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acetato de metilo (0,579 g, 1,192 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10,74 ml) . Hidróxido de litio aquoso a 1,0 M (3,58 ml, 3,58 mmol) foi adicionado a 25 °C para dar uma solução ligeiramente turva. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante lhe arrefecida até 25 °C. 0 solvente foi evaporado a vácuo a 25 °C a um volume de 4 ml e adicionado ácido cítrico a 0,5 M (14 ml) e MTBE (75 ml). A mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (2 x 20 ml), salmoura (20 ml), e seca em MgS04. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto do título (0,540 g) como cristais brancos. LCMS m/z = 472,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 55-1,73 (m, 4H) , 1,79-1, 90 (m, 2H) , 2,01 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19-2,29 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,92 (m, 1H) , 4,03 (m, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 6,76 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 2,40 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 7,63 (d, J= 8,00 Hz, 1H) , 7,68-7,76 (m, 2H) , 12,26 (s 1, 1H) .
Resolução via HPLC Quiral.
Coluna: coluna ChiralPak IA em fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, tamanho de partículas de 5 μιη Eluente: 10 % de IPA/hexanos com 0,1 % de TFA Gradiente: Isocrático Fluxo: 6 ml/min
Tempos de Retenção: Io enantiómero: 21,9 min; 2o enantiómero: 25,3 min
Exemplo 1.34: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-(piridin -2-il)-2,3-dihidro-lH- pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 16). O Io enantiómero (descrito como o enantiómero isolado e que tem o tempo de retenção de 15 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.7) de ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr o-l H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (0,100 g, 0,219 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (2,2 ml) usando um plastic frasco. A reação foi arrefecida até 0 °C, e triflato de N-fluoropiridínio (0,073 g, 0,295 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada a aquecer até 25 °C e após 4 h havia uma solução escura. A reação foi diluída com EtOAc (40 ml), lavada com água/salmoura (2 x 10 ml) , salmoura (10 ml) , e seca emMgSOí. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC para dar o composto do título (0,011 g) como um sólido amarelo. LCMS m/z = 535, 5 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,54-1,78 (m, 4H), 1,79-1,92 (m, 2H), 2,05 (dd, J = 9, 92,4,48 Hz, 2H), 2,43-2,53 (m, 2H) , 2, 57-2,73 (m, 2H) , 3,29-3,41 (m, 1H) , 4,09-4,28 (m, 3H) , 5,17 (d, d = 3,54Hz, 2H) , 6,99 (dd, J = 8, 84,2,27 Hz, 1H) , 7,34 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 2,27 Hz, 1H) , 7,53 (t, J= 6,25 Hz, 1H) , 7,56-7,61 (m, 1H), 7, 64-7, 69 (m, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,90 (d, d=8,34 Hz, 1H) , 8,23 (td, J = 7, 8 6, 1,58 Hz, 1H) , 8,66 (d, J = 4,42 Hz, 1H) . Exemplo 1.35: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-etil-2,3 -dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 15) . Etapa A: Preparação de 2-(7-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-etil-2,3 -dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. A uma solução de terc-butilo
2 - (7 - (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iodo-2,3 -dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato (17 mg, 0,027 mmol) em THF (0,500 ml) num tubo de micro-ondas vedado de parede grossa de 0,5-2,0 ml sob N2 foi adicionado dietilzinco (0,074 ml, 0,037 mmol) e bis (tri-t-butilfosf ina) paládio (0) (1,223 mg, 2,393 pmol). A reação foi então aquecida até 70 °C durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com NaHCCb saturado, filtrada por meio de filtração a vácuo através de celite®, e lavada com EtOAc (2x5 ml). O filtrado foi então extraído com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCl saturado (1 x 10 ml), secas (MgS04), e filtradas por meio de filtração a vácuo através de um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para dar o composto do título (6,6 mg) como um óleo âmbar. LCMS m/z = 542,6 [M+H]+. Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-etil-2,3 -dihidro-lH-pirrolo[1,1-a]indol-l-il) acético. 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi) -9-eti 1- 2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (6,6 mg, 0,012 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (1,476 mg, 0,012 mmol) em TFA (1 ml). A reação foi agitada a 23 °C durante 15 min num frasco de cintilação vedado de 20 ml. A mistura foi deitada em cerca de 4 ml de água com gelo. O precipitado foi colhido por meio de filtração a vácuo através de um papel de fibra de vidro, lavado com n-hexano (3x5 ml) , e seco (forno a vácuo) para dar o composto do título (0,8 mg) como um sólido ocre. LCMS m/z = 486, 3 [M+H]+; !H RMN (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1,09 (t, J = 7,52 Hz, 3H) , 1,48-1,59 (m, 2H) , 1, 60-1, 69 (m, 2H) , 1,74-1, 82 (m, 2H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,17-2,27 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,55-2, 63 (m, 2H) , 2,66-2,81 (m, 2H) , 3,21-3,32 (m, 1H) , 3,54-3, 63 (m, 1H) , 3, 82-3, 89 (m, 1H) , 3, 92-4, 00 (m, 1H) , 5,05 (s, 2H), 6,70 (dd, J= 8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 2,27
Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,72 Hz, 1H), 7,49 (d, 1H) , 7,57 (d, J = 9,35 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 1,14 Hz, 1H) , 8,95 (s 1, 1H) .
Exemplo 1.36: Preparação de Ácido 2- (9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 8).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-1- il)acetato de terc-butilo. 2-(7-Hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)a cetato de terc-butilo (0,287 g, 1, 000 mmol) , carbonato de césio (0,489 g, 1,500 mmol) e 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (0,315 g, 1,500 mmol) foram absorvidos em DMF (2,0 ml) e aquecidos até 60 °C durante 16 h num frasco de cintilação vedado de 20 ml. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e deitada em água e extraída em éter (2x5 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (3x5 ml), NaCl saturado (1 x 5 ml) , secas em MgSCU, e filtradas por meio de filtração a vácuo através de um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (0,301 g) como um sólido amarelo claro. LCMS m/z=461,5 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-il) acético.
Uma solução de ácido 2-amino-3-mercaptopropanoico (0,229 g, 1, 889 mmol) em TFA (3,15 ml) foi feita e adicionada a 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [ 1,2-a] indol-l-il) acetato de terc-butilo (0, 290 g, 0, 630 mmol) num frasco de cintilação vedado de 20 ml e agitada a 23 °C durante 15 min. Após 15 min a solução foi deitada em água com gelo e agitada durante 30 minutos. O precipitado resultante foi colhido por meio de filtração a vácuo, lavado com água (2x5 ml) e n-Hexano (3x5 ml), e seco (forno a vácuo) para dar o composto do titulo (0,202 g) como um sólido branco pérola. LCMS m/z = 405,5 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de Ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH -pirrolo[l,2-a]indol-1- il) acético. Ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2-a]indol-l-il) acético (50 mg, 0,124 mmol) foi dissolvido em DCM (1 ml) e arrefecido até 0 °C. NCS (16,51 mg, 0,124 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0 °C durante 15 min num frasco de cintilação vedado de 20 ml. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água (2 x 10 ml) , Na2S2<03 (aq) (2 x 10 ml) , seco em MgSCq, e filtrado por meio de filtração a vácuo através de um papel de fibra de vidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (50,1 mg) como um sólido amarelo. LCMS m/z = 43 9, 3 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (d, J = 6, 0 6 Hz, 6H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H). 2,77-2,87 (m, 1H), 2,94 (dd, J= 16,29, 4,04 Hz, 1H), 3,64-3,73 (m 1H), 3,96-4,07 (m, 1H), 4,10-4,20 (m, 1H), 4,79 (dt, J= 12,09, 6, 02 Hz, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 6,86 (dd, J = 8,72, 2,40 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,84, 3,79 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,78, 2,21 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 12,35 (s, 1H).
Exemplo 1.37: Preparação de Ácido 2-(2-(3,4-dietoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a] indol-9-il) acético (Composto 47).
Etapa A: Preparação de 2-(2-(3,4-Dietoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a] indol-9-il)acetato de etilo. 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il )acetato de etilo (0,100 g, 0,366 mmol), carbonato de césio (0,179 g, 0,549 mmol) e 4-(clorometil)-1,2-dietoxibenzeno (0,118g, 0,549 mmol) foram absorvidos em DMA (2 ml) e aquecidos até 60 °C durante 16 h num frasco de cintilação vedado de 20 ml. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada por meio de filtração a vácuo através de um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel para dar o composto do titulo (0,103 g) como um sólido branco pérola. LCMS m/z = 452,3 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(2-(3,4-dietoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a] indol-9-il) acético. A uma solução de 2-(2-(3, 4-dietoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a] indol-9-il)acetato de etilo (0,100 g, 0,221 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) foi adicionado LiOH a 1,0 M (aq) (1,107 ml, 1,107 mmol) . A reação foi agitada a 23 °C durante 16 h num frasco de cintilação vedado de 20 ml. A mistura foi deitada em HC1 a 1 M e extraída com EtOAc (3 x 5 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSCA, e filtradas por meio de filtração a vácuo através de um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,0831 g) como um sólido ocre. LCMS m/z = 424,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,27-1,36 (m, 6H) , 1,49 (d, J= 11,37 Hz, 1H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,07-2,16 (m, 1H), 2,40-2,49 (m, 1H), 2,77-2,87 (m, 1H), 3,24-3,35 (m, 1H), 3,73-3,84 (m, 1H), 3,96-4,06 (m, 4H), 4,07-4,16 (m, 1H), 4,96 (s, 2H) , 6,14 (s, 1H) , 6,76 (dd, J = 8,78, 2,34 Hz, 1H) , 6, 88-6, 96 (m, 2H) , 7,01-7,07 (m, 2H) , 7,21 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 12,27 (s, 1H).
Exemplo 1.38: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]iodol-l-il) acético (Composto 26).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-iodo-2,3-dihid.ro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pi rrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (0,576 g, 1,251 mmol) foi dissolvido em DCM (12,51 ml) . A mistura de reação foi arrefecida até 0 °C, e NIS (0,295 g, 1,313 mmol) foi adicionado enquanto se agitava. Após agitação a 0 °C durante 50 min, a mistura de reação foi diluída com MTBE (60 ml) , lavada com água (2 x 20 ml), tiossulfato de sódio a 2 M (2 x 12,5 ml), salmoura (10 ml) , e seca em MgS04. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (0,723 g) sem purificação adicional. LCMS m/z = 587,4 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CD3CN) õppml,36 (d, J= 6,06 Hz, 6H) , 1,40 (s, 9H) , 2,34-2,45 (m, 1H) , 2,52 (dd, J = 15, 92, 9, 85 Hz, 1H) , 2,87 (dt, J= 18, 60, 8,45 Hz, 1H), 2,99 (dd, J= 15, 92, 3, 54 Hz, 1H) , 3, 57-3, 65 (m, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 4,17 (m, 1H) , 4,75 (dt, J = 12,13, 6, 06 Hz, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 6, 83-6, 85 (m, 1H) , 6,85-6,89 (m, 1H) , 7,14 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 8,72 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J= 8,72, 2,15 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,15 Hz, 1H). Etapa B: Preparação de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-dihidro-lH -pirrolo[l,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-iodo-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (0,717 g, 1,223 mmol) foi dissolvido em THF anidro (12,2 ml, 1,223 mmol). A solução foi desgaseificada com azoto durante cerca de 5 min usando uma agulha de seringa. Bis (tri-t-butilfosfina)Pd (0) (0,056 g, 0,110 mmol) e cloreto de metilzinco a 2,0 M em THF (1,83 ml, 3,67 mmol) foram adicionados. O recipiente de reação foi purgado com azoto, vedado, e aquecido a 70 °C. Após 2 h, a mistura de reação foi arrefecida até 25 °C e lentamente adicionado NaHCCh saturado (5 ml) . Após agitação durante cerca de 5 min, a reação foi diluída com EtOAc (20 ml) , filtrada através de uma almofada de celite, e a almofada de Celite foi lavada com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), salmoura (10 ml), e seca em MgS04. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo (0,470 g). LCMS m/z = 475,4[M+H]+; !H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ ppm 1,36 (d, J = 5,94 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 2,27-2,37 (m, 1H) , 2,46 (dd, J= 15, 66, 9, 22 Hz, 1H) , 2,72-2,86 (m, 2H) , 3, 60-3, 69 (m, 1H) , 3,93 (m, 1H) , 4,00-4,10 (m, 1H) , 4,75 (dt, J= 12,13, 6,06 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 8,72, 2, 40 Hz, 1H) , 7,00 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,72 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, I H), 7,69 (d, J = 2,27 Hz, 1H) .
Etapa C: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-dihidro-lH -pirrolo[l,2-a]indol-1- il) acético.
A um balão pré-arrefecido contendo 2- (7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (0,308 g, 0, 649 mmol) foi adicionado uma solução pré-arrefecida de ácido D/L-2-Amino-3-mercaptopropanoico (0,079 g, 0,649 mmol) em TFA (6,49 ml, 0, 649 mmol) a 0 °C. Após agitação durante 3 h a 0 °C, água fria com gelo (65 ml) foi adicionado. A suspensão resultante foi diluída com Et2<3 (130 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 30 ml), salmoura (30 ml), e seca em MgSOí. O solvente foi coevaporado com tolueno (25 ml) a vácuo a 25 °C. 0 resíduo foi coevaporado com tolueno (20 ml) de novo para dar um óleo. O óleo foi dissolvido em DCM (5 ml) e coevaporado com hexanos (25 ml) para dar o composto do título como um sólido cinza (0,299 g) . LCMS m/z = 419,4 [M+H]+; ^ RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,32 (d, J = 6,06 Hz, 6H) , 2,16 (s, 3H) , 2,19-2,29 (m, 21H) , 2,47 (d, J= 6,69 Hz, 1H) , 2,70-2,82 (m, 2H) , 3,54-3, 65 (m, 1H) , 3,92 (m, 1H) , 4,03 (dt, J = 8,05, 1,91 Hz, 1H) , 4,79 (dt, J= 12,13, 6,06 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 6,74 (dd, J = 8,72,2,40 Hz, 1H) , 7,00 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,28 (d, J= 8,84 Hz, 21H) , 7,72 (dd, J = 8,78, 2,21 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 2,15 Hz, 1H), 12,27 (s 1, 1H) .
Resolução via HPLC Qulral
Coluna: ChiralPak IA em fase normal, 250 x 20 mm ID, tamanho de partículas de 5 pm
Eluente: 1 % MeOH/DCM com 0,1 % de TFA Gradiente: Isocrático Fluxo: 6 ml/minuto Detetor: 280 nM
Tempos de Retenção: Io enantiómero: 25 min; 2o enantiómero: 28 min
Exemplo 1.39: Preparação de Ácido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tet rahidropirido[1,2-a]indol-9-il) acético (Composto 45).
Etapa A: Preparação de 2-(2-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tet rahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo. 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il ) acetato de etilo (0,107 g, 0,391 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (3, 91 ml, 0,391 mmol) . Carbonato de césio (0, 166 g, 0,509 mmol) foi adicionado seguido de 4-(clorometil)-l-isopropoxi-2-(trifluorometil)benzeno (0,122 ml, 0,587 mmol) para dar uma suspensão. A reação foi aquecida a 50 °C durante 5 h. O solvente foi evaporado a vácuo para dar um resíduo que foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e água (20 ml) . A camada orgânica foi lavada com água (20 ml) , salmoura (20 ml) , e seca em MgSCU. O solvente foi evaporado a vácuo para dar um óleo que foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo (0,154 g) . LCMS m/z = 490,4 [M+H]+; XH RMN (400 MHz,
Acetonitrilo-d3) δ ppm 1,24 (t, J = 7,14 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,06 Hz, 6H) , 1,50-1, 64 (m, 1H) , 2,1 (m, 3H) , 2,55 (dd, J = 15,73, 8,02 Hz, 1H) , 2,86 (dd, J= 15, 66, 5, 94 Hz, 1H) , 3,33-3,47 (m, 1H) , 3,79-3, 88 (m, 1H) , 4,06-4,21 (m, 3H) , 4,74 (dt, J = 12,09, 6, 02 Hz, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 6,13 (s, 1H) , 6,81 (dd, J = 8,78, 2, 4 6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 0 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 8,59 Hz, 1H) , 7,19 (d, J= 8,84 Hz, 1H) , 7,62 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 1,89 Hz, 1H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tet rahidropirido[l,2-a]indol-9- il) acético.
2-(2-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (0,147 g, 0,3 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,5 ml) . LiOH (1,0 M, 1,501 ml) foi adicionado a 25 °C para dar uma solução ligeiramente turva. A reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h, arrefecida até 24 °C, e acidificada com ácido cítrico a 0,5 M (6, 01 ml, 3, 00 mmol) . A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) , lavada com água (2 x 10 ml) , salmoura (10 ml) , e seca em MgSOí. O solvente foi evaporado a vácuo para dar um óleo que foi coevaporado com DCM e hexanos (excesso) a 25° C para dar o composto do título como um sólido branco pérola (147 mg) . LCMS m/z = 462, 1 [M+H]+; *Η RMN (400 MHz, DMSO- de) δ ppm 1,28 (d, J = 6,06 Hz, 6H), 1,39-1,57 (m, 1H) , 1, 83-2,20 (m, 3H) , 2,40-2,48 (m, 2H) , 2,84 (dd, d= 15, 85, 5, 62 Hz, 1H) , 3,73-3,86 (m, 1H), 4,11 (m., 1H) , 4,78 (dt, J= 12,16, 6,11 Hz, 1H) , 5,06 (s, 2H), 6,15 (s, 1H) , 6,78 (dd, J= 8, 72, 2,40 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 2,40 Hz, 1H) , 7,23 (d, J= 8,72 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 9,22 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 12,27 (s 1, 1H).
Resolução via HPLC Quiral
Coluna: ChiralPak IA em fase normal, 250 x 20 mm ID, tamanho de partículas de 5 pm
Eluente: 30 % de IPA/hexanos Gradiente: Isocrático Fluxo: 6 ml/minuto Detetor: 280 nM
Tempos de Retenção: Io enantiómero: 35 min; 2° enantiómero: 40 min
Exemplo 1.40: Preparação de Ácido 2-(7-(3,4-dietoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]in dol-l-il) acético (Composto 38).
Etapa A: Preparação de 2-(7-(3,4-Dietoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]in dol-l-il)acetato de terc-butilo. 2-(7-Hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)a cetato de terc-butilo (0,150 g, 0, 522 mmol) , carbonato de césio (0,255 g, 0,783 mmol) e 4-(clorometil)-1,2-dietoxibenzeno (0,168 g, 0,783 mmol) foram absorvidos em DMA (2 ml) e aquecidos até 60 °C durante 16 h num frasco de cintilação vedado de 20 ml. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada por meio de filtração a vácuo através de um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (173,1 mg) . Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(3,4-dietiloxibenziloxi)-2,3-dihidro-l H-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético. 2-(7-(3,4-Dietoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2 -a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (173,1 mg) foi absorvido em dioxano (4 ml) e LiOH aquoso a 1,0 M (1,11 ml) foi adicionado. A reação foi agitada a 70 °C 16 h, e agitada a 80 °C durante umas 5 h adicionais. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e deitada num funil de separação contendo EtOAc e HC1 a 1,0 Μ. A camada de água foi removida e a camada de EtOAc foi lavada com água. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (131,4 mg) . LCMS m/z = 410,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,28-1,34 (m, 6H), 2,15-2,26 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 16,3, 7,9 Hz, 1H) , 2,68 (dd, J = 16,3, 6,7 Hz, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,91-4,93 (m, 6H), 4,95 (s, 2H) , 6,0 (s, 1H) , 6,73 (dd, J= 8,7,2,4 Hz, 1H) , 6, 90-6, 96 (m, 2H) , 7,02-7,06 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 12,3 (s 1, 1H).
Exemplo 1.41: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 41).
Etapa A: Preparação de 4- Bromo-5-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de etilo. A uma suspensão de 5-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de etilo (5 g, 22,81mmol) em ácido acético (100 ml) foi adicionado bromo (1,169 ml, 22,81mmol) lentamente à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. O sólido foi retirado por filtração, lavado com ácido acético e hexanos, e seco para dar o composto do título como um sólido branco (6,8 g). LCMS m/z = 298,6 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de 5- Metoxi-4-metil-lH-indol-2-carboxilato de etilo A uma mistura de reação de 4-bromo-5-metoxi-lH-indol-2-carboxilato de etilo (1 g, 3,35 mmol) e bis(tri-t-butil- fosfina)paládio (0) (0,171 g, 0,335 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução a 2 M de cloreto de metilzinco (11) em THF (5,03 ml, 10,06 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi agitada a 65 °C durante 2 h, arrefecida, e adicionada solução de NaHCCh saturado aquoso. 0 sólido foi retirado por filtração através de celite e lavado com acetato de etilo. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram secos em Na2S04 anidro e concentrados. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como sólido branco (712 mg). LCMS m/z = 234,2 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,41 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 8,81 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de 7-Metoxi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-ona. A uma suspensão de 5-metoxi-4-metil-lH-indol-2-carboxilato de etilo (712 mg, 3,05 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionado uma solução a 1 M de KOtBu em THF (3,97 ml, 3, 97 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min, acrilato de metilo (825 pL, 9,15 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada a refluxo durante a noite e neutralizada com solução aquosa de HC1 a 1 N. 0 sólido foi colhido e dividido em três frascos de micro-ondas. Cada um foi adicionado AcOH (8 ml) e H2O (1 ml), e aquecido a 180 °C durante 15 min sob irradiação de micro-ondas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um sólido amarelo (500 mg) . LCMS m/z = 216,2 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,45 (s, 3H) , 3,21 (t, J= 6,5 Hz, 2H) , 3,68 (s, 3H) , 4,40 (t, J= 6,2 Hz, 2H) , 6,98 (s, 1H) , 7,13 (d, J= 9,0Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 9,0Hz, 1H).
Etapa D: Preparação de 2-(7-Metoxi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il ideno)acetato de etilo A uma solução de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (1,38 ml, 6,97 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral) (279 mg, 6,97 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 10 min, então 7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-1-ona (500 mg, 2,323 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h, então aquecida a 60 °C durante 1 h, arrefecida, deitada em solução aquosa saturada de NH4CI, extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos em Na2S04 anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (361 mg) . LCMS m/z = 286,2 [M+H] + . Etapa E: Preparação de 2-(7-Metoxi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il )acetato de etilo. 2-(7-Metoxi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol -1-ilideno)acetato de etilo (351 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em EtOAc (6 ml) e etanol (6 ml), paládio a 10 % em carbono (120 mg) foi adicionado. A reação foi desgaseifiçada e carregada com hidrogénio, então agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi retirado por filtração. O filtrado foi concentrado para dar o composto do título (320 mg) como um óleo sem purificação adicional. LCMS m/z = 288,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,25-2,32 (m, 1H) , 2,4 0 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 16,Oe 8,6 Hz, 1H), 2,8 0-2, 95 (m, 2H) , 3,73-3, 80 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 95-4,02 (m, 1H) , 4,06-4,18 (m, 1H) , 4,18-4,26 (m, 2H) , 6,11 (s, 1H) , 6,84 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,02 (d, J= 8,6 Hz, 1H) .
Etapa F: Preparação de 2-(7-Hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-i 1)acetato de etilo A uma solução agitada de 2-(7-metoxi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il ) acetato de etilo (320 mg, 1,114 mmol) em DCM anidro (8 ml) foi adicionado uma solução a 1 M de tribrometo de boro em DCM (3341 pL, 3,34 mmol) a 0 °C sob proteção de azoto. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 1 h, neutralizada pela adição de solução de NaHC03 saturado. A camada orgânica foi separada e lavada com água e seca em Na2S04 anidro. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para dar o composto do título (200 mg) como um óleo amarelo claro. LCMS m/z = 274,3 [M+H]+; J-H RMN (400 MHz, CDCls) δ ppm 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H) , 2,25-2, 32 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,58 (dd, J= 16,0, 8,5 Hz, 1H) , 2,82-2,90 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 1H) , 4,20-4,27 (m, 2H) , 4,58 (s, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Etapa G: Preparação de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de etilo. A uma solução de 2-(7-hidroxi-8-metil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-i 1)acetato de etilo (100 mg, 0,366 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado carbonato de césio (155 mg, 0,476 mmol) , seguido de 5-(clorometil)-2-isopropoxi- benzonitrilo (100 mg, 0,476 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 65 °C durante 15 h e arrefecida. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo. O solvente combinado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna para dar o composto do título (130 mg) como um óleo incolor. LCMS m/z = 447,7 [M+H]+; 'ti RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H) , 2,25-2,32 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2,58 (dd, J= 16,0, 8,4 Hz, 1H), 2,82-2,92 (m, 2H), 3,73-3,80 (m, 1H), 3,95-4,02 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 4,20-4,27 (m, 2H), 4, 62-4, 69 (m, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 6,13 (s, 1H) , 6,83 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,01 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H). Etapa H: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-1- il) acético. A uma solução de 2- (7- (3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-1- il)acetato de etilo (130 mg, 0,291 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionado uma solução de LiOH a 1 M aquosa (1,747 ml, 1,747 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, acidificada até o pH 3 com solução aquosa de ácido cítrico a 0,5 M, e extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos em anidro Na2SC>4, e concentrados para dar o composto do título como sólido rosa (110 mg). LCMS m/z = 419,4 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,42 (d, J = 6, 0 Hz, 6H) , 2,25-2,35 (m, 1H) , 2,41 (s, 3H) , 2,67 (dd, J=16,5, 8,5Hz, 1H) , 2,88-2,98 (m, 2H) , 3,73-3,81 (m, 1H) , 3, 97-4, 04 (m, 1H) , 4,10-4,16 (m, 1H) , 4, 62-4, 68 (m, 1H) , 4,97 (s, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 6,84 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 6,97 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,01 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H) . Resolução via HPLC Quiral
Coluna: coluna ChiralPak IA em fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, tamanho de partículas de 5 pm
Eluente: 30 % de IPA/hexanos com 0,1 % de TFA Gradiente: Isocrático Fluxo: 6 ml/min Detetor: 280 nm
Tempo de retenção: Io enantiómero: 22,3 min; 2o enantiómero: 25,0 min
Exemplo 1.42: Preparação de Ácido 2-(9-Cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-di hidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 42). A uma solução de ácido 2- (7- (3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (30 mg, 0,072 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado N-clorosucinimida (10,1 mg, 0,075 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada a esta temperatura durante 40 min, diluída com DCM, lavada com solução aquosa de Na2S203 e água, e seca em Na2S04 anidro. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi passado através de uma coluna de sílica gel com 5 % de
MeOH/DCM para dar o composto do título como sólido bege (23 mg) . LCMS m/z = 453, 3 [M+H]+; *Η RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,41 (d, d =6,0 Hz, 6H), 2,29-2,38 (m, 1H), 2,58 (dd, J=16,7, 10,5 Hz, 1H) , 2,66 (s, 3H), 2, 88-2, 98 (m, 1H) , 3,33 (dd, J= 16,7, 3,7 Hz, 1H) , 3,76-3, 84 (m, 1H) , 3, 90-3, 98 (m, 1H) , 4,05-4,13 (m, 1H) , 4, 62-4, 68 (m, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 6,84 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 6, 95-6, 98 (m, 2H) , 7,56-7, 62 (m, 2H) .
Exemplo 1.43: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 43). Etapa Ά: Preparação de 2-(7-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo. 2- (7-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-iodo-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (100 mg, 0,171mmol) em NMP (2 ml) foi adicionado iodeto de cobre (I) (162 mg, 0,853 mmol) e metanossulfinato de sódio (102 mg, 0,853 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 125 °C sob proteção de azoto durante 8 h. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo. 0 filtrado foi lavado com água e seco em Na2S04 anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna para dar o composto do título (36 mg) . LCMS m/z = 539, 6 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,36 (s, 9H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,74 (dd, J= 16, 0,9,0 Hz, 1H) , 2,88-2, 98 (m, 1H) , 3,12 (s, 3H) , 3,08-3,14 (dd, J = 16, 0,3, 6 Hz, 1H) , 3, 95-4, 02 (m, 1H) , 4,05-4,20 (m, 2H) , 4, 62-4, 69 (m, 1H) , 5,03 (s, 2H) , 6,95 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 6,98 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,41 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H) .
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético. D/L-Cisteína (40,5 mg, 0,334 mmol) foi dissolvida em TFA (1 ml) e arrefecida até 0 °C. A solução foi adicionada a uma solução de 2- (7- (3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (36 mg, 0, 067 mmol) em DCM (1 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a esta temperatura durante 1 h. Água foi adicionada, então acetato de etilo foi adicionado. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca em Na2S04 anidro, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa. As frações combinadas foram parcialmente concentradas a vácuo e diluídas com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água, e seca em Na2S04 anidro. O solvente foi evaporado para dar o composto do título como sólido branco. LCMS m/z = 483,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,41 (d, J= 6,0 Hz, 6H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,84 (dd, J= 16,7 e 9,5 Hz, 1H), 2,92-3,03 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 16,7, 3,4 Hz, 1H) , 3, 98-4, 08 (m, 1H) , 4,10-0,17 (m, 1H) , 4,17-4,25 (m, 1H) , 4, 62-4, 69 (m, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 6, 95-7, 00 (m, 2H) , 7,22 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,7, 2,2 Hz, 1H) , 7,66 (d, J= 2,2 Hz, 1H) .
Exemplo 1.44: Preparação de Ácido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropiri do[l,2-a]indol-9- il) acético (Composto 44).
Etapa A: Preparação de 5-(Benziloxi)-1-(4-etoxi-4-oxobutil)-lH-indol-2-carboxilato 5-(Benziloxi)-lH-indol-2-carboxilato de etilo (10 g, 33, 9 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (100 ml) , a solução foi arrefecida até 0 °C e lentamente adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral) (1, 80 g, 45, 0 mmol) . A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Iodeto de tetrabutilamónio (8,50 g, 23,02 mmol) foi adicionado a 0 °C seguido de adição de 4-bromobutirato de etilo (7,28 ml, 50,8 mmol) . A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. NH4CI saturado aquoso foi adicionado. A mistura foi extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos em MgSCh anidro. 0 solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título como um óleo âmbar (13,46 g). LCMS m/z = 410,3 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,18 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7, 1 Hz, 3H), 2,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,2 0-2, 32 (m, 2H), 4,05 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,28 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 6, 99-7, 09 (m, 2H) , 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 2H). Etapa B: Preparação de 2-(Benziloxi)-9-hidroxi-6,7-dihidropirido[1,2-a]indol-8-car boxilato de etilo. A uma solução de 5-(benziloxi)-1-(4-etoxi-4-oxobutil)-lH-indol-2-carboxilato de etilo (1 g, 2,442 mmol) em THF foi adicionado uma solução a 1 M de KOtBu em THF (3,17 ml, 3,17 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 2 h, deitada em solução aquosa de HC1 a 1 N, extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos emNa2S04, e concentrados para dar o composto do título (850 mg) sem purificação adicional. LCMS m/z = 364,3 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de 2-(Benziloxi)-7,8-dihidropirido[l,2-a]indol-9(6H)-ona. A mistura de reação de 2-(benziloxi)-9-hidroxi-6,7-dihidropirido[1,2-a]indol-8-car boxilato de etilo (1,22 g, 3,36 mmol) em ácido acético (36 ml) e H2O (3 ml) foi aquecido a 220 °C durante 10 min sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (780 mg) como um sólido amarelo. LCMS m/z = 292,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,38-2,45 (m, 2H) , 2,73 (t, J= 6,4 Hz, 2H) , 4,23 (t, J= 5,9 Hz, 2H) , 5,11 (s, 2H) , 7,15 (dd, J= 8,9,2,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H) .
Etapa D: Preparação de 2-(2-(Benziloxi)-7,8-dihidropirido[1,2-a]indol-9(6H)-iliden o)acetato de etilo. A uma solução de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (3,11 ml, 15,65 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral) (626 mg, 15, 65 mmol) a 0 °C. A reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 10 min. 2-(Benziloxi)-7,8-dihidropirido[1,2-a]indol-9(6H)-ona (570 mg, 1,956 mmol) em DMF foi adicionado. A reação foi aquecida a 65 °C durante 2 h, arrefecida, deitada em solução aquosa saturada de NH4CI, e extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos em Na2S04 anidro, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (608 mg). LCMS m/z = 362,5 [M+H]+.
Etapa E: Preparação de 2-(2-Hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acet ato de etilo. 2-(2-(Benziloxi)-7,8-dihidropirido[1,2-a]indol-9(6H)-i lideno)acetato de etilo (608 mg, 1,682 mmol) foi dissolvido em THF/MeOH (1:1) (4 ml) . Formato de amónio (64 8 mg, 10,28 mmol) e hidróxido de paládio (Pd a 20 % em peso em carbono) (60 mg) foi adicionado sob proteção de azoto. A reação foi aquecida a refluxo durante 5 h. O sólido foi filtrado. 0 filtrado foi concentrado, dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, seco em Na2S04 anidro, e concentrado. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (402 mg) como óleo incolor. LCMS m/z = 274,3 [M+H]+; *H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,32 (t, J =1,1 Hz, 3H) , 1,50-1,61 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,08-2,22 (m, 2H), 2,55 (dd, J= 15,6 e 8,7 Hz, 1H) , 2,94 (dd, J= 15,6, 5,5 Hz, 1H) , 3,44-3,52 (m, 1H), 3,80-3,88 (m, 1H), 4,07-4,13 (m, 1H), 4,24 (q, J= 7,1 Hz, 2H) , 4,95 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 6,74 (dd, J =8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6
Hz, 1H).
Etapa F: Preparação de 2-(2-(3-Ciano-4-isopropoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropiri do[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo. A uma mistura de etilo 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acet ato ( 50 mg, 0,183 mmol) e carbonato de césio (89 mg, 0,274 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 5-(clorometil)-2-isopropoxibenzonitrilo (46 mg, 0,22 mmol). A reação foi aquecida a 75 °C durante 5 h e arrefecida. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo. O solvente combinado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (70 mg) . LCMS m/z = 447,4 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,40 (d, J=6,lHz, 6H) , 1,51-1,61 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,08-2,24 (m, 2H), 2,55 (dd, J= 15,6, 8,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, J= 15,6, 5,4 Hz, 1H) , 3,45-3,54 (m, 1H) , 3, 82-3, 92 (m, 1H) , 4,10-4,17 (m, 1H) , 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,61-4,68 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 6,17 (s, 1H) , 6,85 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 6,95 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 2,2 Hz, 1H).
Etapa G: Preparação de Ácido 2-(2-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropiri do[1,2-a]indol-9-il) acético. A uma solução de 2- (2- (3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropiri do[1,2-a]indol-9-il)acetato de etilo (70 mg, 0,157 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado solução aquosa de LiOH a 1 M (0, 627 ml, 0, 627 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h, diluída com água, e acidificada até o pH 4 com solução a 0,5 M de ácido cítrico aquoso. O sólido rosa claro foi colhido para dar o composto do título (63 mg) . LCMS m/z = 419,4 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCI3) 1,40 (d, J= 6,1 Hz, 6H) , 1,55-1,65 (m, 1H), 1,98-2,12 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,65 (dd, J= 16,1, 8,6 Hz, 1H) , 3,01 (dd, J= 16,1, 5,3 Hz, 1H) , 3,45-3,54 (m, 1H) , 3, 85-3, 92 (m, 1H) , 4,12-4,18 (m, 1H) , 4,61-4,68 (m, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 6,22 (s, 1H) , 6,86 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,17 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J= 8,7, 2,2 Hz, I H) , 7,65 (d, J= 2,2 Hz, 1H) .
Resolução via HPLC Quiral
Coluna: coluna ChiralPak IA em fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, tamanho de partículas de 5 pm
Eluente: 30 % de IPA/hexanos Gradiente: Isocrático Fluxo: 12 ml/min Detetor: 280 nm
Tempo de retenção: Io enantiómero: 25,1 min; 2° enantiómero: 30,7 min
Exemplo 1.45: Preparação de Ácido 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-te trahidropirido[l,2-a]indol-9-il) acético (Composto 46). Etapa A: Preparação de 2-(2-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-te trahidropirido[l,2-a]indol-9-il)acetato de etilo. A uma mistura de 2-(2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acet ato de etilo (107 mg, 0,391 mmol) e carbonato de césio (191 mg, 0,587 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 4-(clorometil)-l-ciclopentil-2-(trifluorometil)benzeno (123 mg, 0,47 mmol). A reação foi aquecida a 75 °C durante 5 h e arrefecida. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo. O solvente combinado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (143 mg). LCMS m/z = 500,4 [M+H]+; 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H) , 1,52-1, 67 (m, 3H), 1,68-1,80 (m, 2H), 1,80-1,92 (m, 2H), 2,00-2,24 (m, 5H), 2,55 (dd, J = 15,6 e 8,7 Hz, 1H), 2,95 (dd, <J = 15,6 e 5,4 Hz, 1H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,10-4,18 (m, 1H) , 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 5,10 (s, 2H) , 6,19 (s, 1H) , 6,90 (dd, J= 8,8 e 2,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J= 8,1 e 1,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 1,4 Hz, 1H) .
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(2-(4-Ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-te trahidropirido[1,2-a]indol-9- il) acético. A uma solução de 2-(2 - (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-te trahidropirido[1,2-a]indol-9- il)acetato de etilo (143 mg, 0,286 mmol) em dioxano (1,5 ml) foi adicionada solução aquosa de LiOH a 1 M (1,15 ml, 1,145 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45 °C durante 3 h. Uma porção do solvente foi removida a vácuo. A mistura restante foi diluída com água, acidificada com ácido cítrico aquoso a 0,5 M até o pH 4, e extraída com acetato de etilo. Os orgânicos combinados foram lavados com água, secos em Na2S04 anidro, e concentrados para dar o composto do título (105 mg). LCMS m/z = 472,3 [M+H]+; XH RMN (400 MHz, CDCls) δ ppm 1,54-1, 66 (m, 3H) , 1, 67-1, 80 (m, 2H) , 1,80-1,92 (m, 2H), 2,00-2,24 (m, 5H), 2,64 (dd, J= 16,1 e 8,7 Hz, 1H) , 3,01 (dd, J = 16,1 e 5,3 Hz, 1H) , 3, 33-3, 42 (m, 1H) , 3,45-3,55 (m, 1H) , 3, 85-3, 94 (m, 1H) , 4,12-4,18 (m, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 6,22 (s, 1H) , 6,90 (dd, J= 8,8 e 2,4 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,59 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,70 (s, 1H) .
Exemplo 1.46: Preparação de Ácido 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahidrop irido[l,2-a]indol-9- il) acético (Composto 48).
Etapa A: Preparação de 2-(2-(3,5-Bis(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahidrop irido[l,2-a]indol-9- il)acetato de etilo. A uma mistura de 2-(2-hidroxi-6, 7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acet ato de etilo (95 mg, 0,348 mmol) e carbonato de césio (170 mg, 0,521 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 1- (bromometil)-3,5-bis(trifluorometil)benzeno (128 mg, 0,417 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante 15 h e arrefecida. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo. O solvente combinado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (145 mg) . LCMS m/z = 500,2 [M+H]+; XH RMN (4 00 MHz, CDC13) δ ppm 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,51-1,61 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,55 (dd, J= 15,6, 8,6 Hz, 1H) , 2,93 (dd, J= 15,6, 5,4 Hz, 1H) , 3,45-3,54 (m, 1H) , 3, 85-3, 94 (m, 1H) , 4,10-4,17 (m, 1H) , 4,22 (q, J= 7,1 Hz, 2H) , 5,19 (s, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 6,90 (dd, J= 8,8,2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (s, 2H) .
Etapa B: Preparação de Ácido 2- (2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahidrop irido[1,2-a]indol-9-il) acético A uma solução de 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahidrop irido [1,2-a] indol-9-il) acetato de etilo (145 mg, 0,29 mmol) em dioxano (1,5 ml) foi adicionada solução aquosa de LiOH a 1 M (1,16 ml, 1,161 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h, diluída com água, e acidificada até o pH 4 com ácido cítrico aquoso a 0,5 Μ. O sólido precipitado foi colhido para dar o composto do título (125 mg) . LCMS m/z = 471,8 [M+H]+; !H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,55-1, 65 (m, 1H) , 2,00-2,10 (m, 1H) , 2,17-2,26 (m, 2H) , 2,65 (dd, J= 16,1, 8,5
Hz, 1H), 3,00 (dd, J= 16,1.5,4 Hz, 1H) , 3, 45-3, 54 (m, 1H) , 3, 85-3, 94 (m, 1H) , 4,14-4,22 (m, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 6,23 (s, 1H) , 6,91 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,19 (d, J= 8,7 Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,94 (s, 2H) . Resolução via HPLC Quiral
Coluna: fase normal Chiralcel OD, 500 x 50 mm ID Eluente: 20 % de IPA/hexanos Gradiente: Isocrático Fluxo: 60 ml/min
Detetor: 280 nm
Tempo de retenção: Io enantiómero: 29,0 min; 2o enantiómero: 40,2 min
Exemplo 1.47: Preparação de Ácido 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahi dropirido[l,2-a]indol-9-il) acético (Composto 27).
Etapa A: Preparação de 2-(2-(3-Ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahi dropirido[l,2-a]indol- 9-il)acetato de etilo. A uma mistura de 2- (2-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acet ato de etilo (75 mg, 0,274 mmol) e carbonato de césio (134 mg, 0,412 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 3- (clorometil)-5-(trifluorometoxi)benzonitrilo (78 mg, 0,329 mmol) . A reação foi aquecida a 75 °C durante 15 h e arrefecida. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo. O solvente combinado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título (108 mg). LCMS m/z = 473,6 [M+H]+; ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,51-1,62 (m, 1H) , 2,00-2,10 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 2H) , 2,55 (dd, J= 15,6, 8,6
Hz, 1H) , 2,93 (dd, J= 15,6, 5,5 Hz, 1H) , 3, 45-3, 54 (m, 1H) , 3, 85-3, 93 (m, 1H) , 4,10-4,17 (m, 1H) , 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 5,14 (s, 2H), 6,18 (s, 1H) , 6,87 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,18 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahi dropirido[l,2-a]mdol-9- il) acético. A uma solução de
2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-6,7,8,9-tetrahi dropirido[1,2-a]indol-9- il)acetato de etilo (108 mg, 0,229 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado solução aquosa de LiOH a 1 M (0, 914 ml, 0, 914 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h, diluída com água, e acidificada até o pH 4 com ácido cítrico aquoso a 0,5 Μ. O sólido precipitado foi colhido para dar o composto do título (90 mg) . LCMS m/z = 445,3 [M+H]+; !H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,57-1, 68 (m, 1H) , 2,00-2,14 (m, 1H) , 2,16-2,27 (m, 2H) , 2,65 (dd, J= 16,1, 8,5
Hz, 1H), 3,01 (dd, J= 16,1, 5,4 Hz, 1H), 3,46-3,55 (m, 1H), 3, 85-3, 93 (m, 1H) , 4,13-4,20 (m, 1H) , 5,13 (s, 2H) , 6,23 (s, 1H) , 6,89 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,19 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) .
Resolução via HPLC Quiral
Coluna: fase normal Chiralcel OD, 500 x 50 mm ID
Eluente: 45 % de IPA/hexanos
Gradiente: Isocrático
Fluxo: 60 ml/min
Detetor: 280 nm
Tempo de retenção: Io enantiómero: 43,1 min; 2o enantiómero: 55,2 min
Exemplo 1.48: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrol o[1,2-a]indol-1- il) acético (Composto 37).
Etapa A: Preparação de 5-(Clorometil)-2-ciclopentilbenzonitrilo. 2-Ciclopentilbenzonitrilo (1,3 g, 7,59 mmol) foi transferido num balão de FR de 2 tubuladuras, equipado com um funil de adição e entrada de azoto seco. 0 material de partida foi agitado e arrefecido até -22 °C (gelo seco/banho de IPA). Ácido sulfúrico (3,25 ml, 61,0 mmol) foi adicionado em gotas. 1,3,5-Trioxano (0, 877 ml, 11,39 mmol) foi adicionado em 3 lotes (Os lotes foram adicionados bem rapidamente, um após o outro). Quase imediatamente, ácido clorossulfónico (0,915 ml, 13,67 mmol) foi adicionado em gotas. Então a mistura de reação (castanho escuro em cor) foi deixada a aquecer até -7 °C (ao longo de aproximadamente 15 min). Foi agitado a entre 6,9 °C e -5 °C durante 1,5 h. A reação foi extinta vertendo lentamente em água com gelo. MTBE foi adicionado e a mistura foi agitada bem e filtrada através de celite®. 0 leito de Celite® foi lavado com MTBE e a camada de ácido aquoso foi separada. A camada de ácido foi extraída com MTBE. A camada de MTBE combinada foi lavada com água seguido de solução de NaHC03 saturado. A camada orgânica foi lavada com água até que as lavagens fossem neutras até o papel de pH. A camada orgânica foi seco em Na2S04 anidro e filtrado. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto do título.
Etapa B: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclopentilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrol o[l,2-a]indol-l-il) acético. 5-(Clorometil)-2-ciclopentilbenzonitrilo (38,2 mg, 0. 174 mmol), 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH- pirrolo[1, 2-a]indol-l-il)acetato de terc-butilo (50 mg, 0,174 mmol), e K2CO3 (36,1 mg, 0,261 mmol) foram dissolvidos em DMF e aquecidos até 60 °C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite® e purificada por meio de HPLC. O intermediário foi isolado e dissolvido em TFA (0,2 M) e adicionado D/L-cisteína. Após 15 min, a mistura foi deitada em água e extraída com DCM. O extrato orgânico foi concentrado para dar o composto do título. LCMS m/z = 415,6 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1, 55-1, 67 (m, 2H) , 1,70-1,78 (m, 2 H) , 1, 80-1, 88 (m, 2H) , 2,11-2,20 (m, 2H) , 2,26-2,36 (m, 1H) , 2,66 (dd, J = 16,5, 8,6 Hz, 1H) , 2,86-2, 97 (m, 2H) , 3,42 (quinteto, iJ=8,6Hz, 1H), 3,75 (quinteto, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,97-4,05 (m, 1H) , 4,10-4,17 (m, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 6,85 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7, 69 (s, 1H) .
Exemplo 1.49: Preparação de Ácido 2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzilo xi)-2,3-dihidro- lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético (Composto 40). A partir de 2-(7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi)-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[l,2-a]indol-1- il) acetato de terc-butilo, o composto do título foi preparado usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.28, Etapa A e Exemplo 1.25, Etapa E. !H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 2,32-2,41 (m, 1H) , 2,60 (dd, J= 16,7, 10,3 Hz, 1H) , 2,92-3,11 (m, 1H) , 3,30 (dd, J= 16,5, 3,9 Hz, 1H), 3,78-3,86 (m, 1H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H) , 4,58-4, 69 (m, 3H) , 4,76-4,79 (m, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 6,90 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 2,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 8,4, 1, 9 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H) .
Exemplo 1.50: Preparação de Ácido 2- (7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi)-2,3- dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 39). Etapa A: Preparação de 3- Cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzoato de metilo. A uma solução de 1,3-difluoropropan-2-ol (2,57 g, 26,8 mmol) em THF (35 ml) foi adicionado 3-cloro-4- hidroxibenzoato de metilo (2,00 g, 10,72 mmol), seguido de trifenilfosfina (7,03 g, 26,8 mmol) e DIAD (5,21 ml, 26,8 mmol) . A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. Os orgânicos foram separados, lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel para dar o composto do titulo (3, 743 g) como um óleo limpo. LCMS m/z = 265,1 [M+H]+.
Etapa B: Preparação de Ácido 3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzoico. A uma solução de 3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzoato de metilo (2,00 g, 7,56 mmol) em dioxano (15,11 ml) foi adicionado LiOH (1, 0 M aq, 22, 67 ml, 22, 67 mmol) . A reação foi agitada a 30 °C durante 1,5 h num 1 L round- bottomed balão. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e deitada em 1 N HC1. Um precipitado foi formado e filtrado por meio de filtração a vácuo para dar o composto do titulo (1,5 g) como um sólido branco. LCMS m/z = 250,9 [M+H]+.
Etapa C: Preparação de 2- Cloro-4-(clorometil)-1-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzen o. A uma solução de ácido 3- cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzoico (1,5 g, 5,99 mmol) a 0 °C num balão de fundo redondo foi adicionado borano-THF (9,88 ml de uma solução a 1,0 M em THF, 9,88 mmol) lentamente ao longo de 5 min. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min em cujo tempo o banho de gelo foi removido e a reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi deitada lentamente em solução de NaHCCb saturado a 0 °C e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgSCU, e filtradas por meio de filtração a vácuo através de um papel de fibra de vidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 sólido foi dissolvido em tolueno (9,13 ml) e cloreto de tionilo foi adicionado (1,999 ml, 27,4 mmol). Após 15 min, a mistura de reação foi deitada em água a 0 °C e extraída em MTBE (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de NaHCCb saturado (3 x 100 ml) (cuidado! Evolução de gás) , secas em MgSCh, filtradas por meio de filtração a vácuo através de um papel de fibra de vidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,75 g). !H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 4,51 (s, 2H) , 4,60-4,70 (m, 3H) , 4,75-4,79 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 2,3 Hz, 1H).
Etapa D: Preparação de Ácido 2-(7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético. A partir de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetat o de terc-butilo e 2-cloro-4-(clorometil)- 1-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benzeno, o composto do título foi preparado usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.48, Etapa B. LCMS m/z = 450, 1 [M+H] +; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,27-2,36 (m, 1H) , 2,67 (dd, J=16,4, 8,4 Hz, 1H) , 2,87-2, 97 (m, 2H) , 3,75 (quinteto, J= 7,4 Hz, 1H) , 3,98-4,05 (m, 1H), 4,15 (ddd, J= 9,9,8, 6,4,1 Hz, 1H) , 4,56-4, 69 (m, 3H) , 4,75-4,78 (m, 2H) , 5,00 (s, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 6,86 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 8,4, 2, 1 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H) . Exemplo 1.51: Preparação de Ácido 2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-1- il) acético (Composto 35). A partir de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetat o e 4-(clorometil)-l-metoxi-2- (trifluorometil)benzeno de terc-butilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.48, Etapa B. LCMS m/z = 420, 1 [M+H]+; *H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,31-2,39 (m, 1H) , 2,50 (dd, J= 16,3, 9,9 Hz, 1H) , 2,75 (dd, J= 16,3, 4,4 Hz, 1H) , 2,83-2, 93 (m, 1H) , 3, 59-3, 67 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3, 95-4,05 (m, 2H) , 4,06-4,14 (m, 2H) , 5,30 (s, 1H) , 6,67-6,74 (m, 2H) , 6,86 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,08 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,28 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 2,0 Hz, 1H).
Exemplo 1.52: Preparação de Ácido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2 -a]indol-l-il) acético (Composto 33). A partir de 2-(7-hidroxi-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acetat o de terc-butilo e 5-(clorometil)-2-metoxi- benzonitrilo, o composto do titulo foi preparado usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.16, Etapa A &amp; B. LCMS m/z = 377,4 [M+H]+; !H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,28-2,37 (m, 1H) , 2,68 (dd, J = 16,4, 8,3 Hz, 1H) , 2, 87-2, 98 (m, 2H) , 3,73-3,81 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,11-4,18 (m, 1H), 5,02 (s, 2H) , 6,13 (s, 1H) , 6,85 (dd, J= 8,7, 2,4 Hz, 1H) , 6,98 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,07 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 7,15 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1H) , 7,66 (d, J= 2,0 Hz, 1H) . Resolução via HPLC Quiral
Coluna: coluna ChiralPak IA em fase normal, 20 mm ID x 250 mm L, tamanho de partículas de 5 pm
Eluente: 30 % de IPA/hexanos Gradiente: Isocrático Fluxo: 12 ml/min Detetor: 280 nm
Tempo de retenção: Io enantiómero: 9,6 min; 2° enantiómero: 18,9 min
Exemplo 1.53: Preparação do Io enantiómero de Ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético (Composto 34). A partir do Io enantiómero (descrito como o enantiómero isolado e que tem o tempo de retenção de 9, 6 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.52) de ácido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2 -a]indol-l- il) acético, o composto do título foi preparado usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.26. LCMS m/z = 411,3 [M+H)+; XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 2,32-2,41 (m, 1H). 2,61 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H), 2,93-3,01 (m, 1H), 3,31 (dd, J= 16,8, 3,9 Hz, 1H) , 3,78-3, 86 (m, 1H) . 3,94 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 2,1 Hz, 1H).
Exemplo 1.54: Preparação do 2° enantiómero de Ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenziloxi)-1,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético (Composto 34). A partir do 2° enantiómero (descrito como o enantiómero isolado e que tem o tempo de retenção de 18, 9 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.52) de ácido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo [1,2 -a]indol-1- il) acético, o composto do título foi preparado usando um método similar ao que foi descrito no Exemplo 1.26. LCMS m/z = 411,2 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 2,32-2,41 (m, 1H) , 2,61 (dd, J= 16,8, 10,3 Hz, 1 H) , 2,93-3,01 (m, 1H) , 3,31 (dd, J = 16,8, 3,9 Hz, 1H) , 3,78-3, 86 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 1H), 4,12-4,19 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,88 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1H) , 6,98 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 2,1 Hz, 1H).
Exemplo 2 : Ensaio de Fluorescência Homogénea Resolvida no Tempo (HTRF®) Para Medição de cAMP Direta.
Os compostos foram rastreados para agonistas do recetor SlPl (por exemplo, recetor SlPl humano) utilizando o ensaio de HTRF® para medição de cAMP direta (Gabriel et al.. Assay and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) e células CHO-Kl recombinantes transfetadas estavelmente com SlPl. As células CHO-Kl foram obtidas junto à ATCC® (Manassas, VA; N° de Catálogo CCL-61) . Um agonista do recetor de SlPl foi detetado no ensaio de HTRF® para medição de cAMP direta como um composto que concentração de cAMP diminuída. O ensaio de HTRF® também foi usado para determinar valores de EC50 para os agonistas de recetor de SlPl.
Principio do ensaio: kit de ensaio de HTRF® comprado de Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; N° de Catálogo 62AM4PEC) . O ensaio de HTRF® suportado pelo kit é um imunoensaio competitivo entre AMPc endógeno produzido pelas células CHO-Kl e traçador de cAMP marcado com o corante d2. A ligação do traçador é visualizada por um anticorpo monoclonal marcado com criptato anticAMP. O sinal específico (isto é, transferência de energia de ressonância de fluorescência, FRET) é inversamente proporcional à concentração de cAMP não marcado na amostra ou padrão.
Curva padrão: A razão de fluorescência (665 nm/620 nm) dos padrões (0,17 a 712 nM de cAMP) incluídos no ensaio foi calculado e usado para gerar uma curva padrão de cAMP - de acordo com as instruções do fabricante. A razão de fluorescência das amostras (composto de teste ou tampão de composto) foi calculado e usado para deduzir respetivas concentrações de cAMP pela referência à curva padrão de cAMP.
Preparação do ensaio: 0 ensaio de HTRF® foi levada a cabo usando um protocolo de duas etapas essencialmente de acordo com as instruções do fabricante, em 20 pL de volume total por poço em formato de placa de 384 poços (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; N° de Catálogo 6008280) . A cada um dos poços experimentais foi transferido 1500 células recombinantes CH0-K1 em 5 pL de solução salina tamponada com fosfato contendo cloreto de cálcio e cloreto de magnésio (PBS+; Invitrogen, Carlsbad, CA; N° de Catálogo 14040) suplementado com IBMX (250 pM) e rolipram (20 pM) (inibidores de fosfodiesterase; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; N° de Catálogo 15879 e N° de Catálogo R6520, respetivamente) , seguido de composto de teste em 5 pL de tampão de composto (PBS+ suplementado com 10 pL de NKH477 (derivado de forscolina solúvel em água; SignaGen Laboratories, Gaithersburg, MD; N° de Catálogo PKI-NKH477-010)) ou 5 pL de tampão de composto. A placa foi então incubada à temperatura ambiente durante 1 h. A cada poço foi então adicionado 5 pL de conjugado de CAMP-D2 em tampão de lise e 5 pL de criptato de conjugado em tampão de lise de acordo com as instruções do fabricante do kit. A placa foi então ainda incubada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o qual a placa de ensaio foi lida.
Leitura do ensaio: A leitura de HTRF® foi realizada utilizando um PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) ou leitor de microplacas EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
Certos compostos da presente invenção e seus valores de atividade correspondentes são mostrados no Quadro B.
Quadro B
Certos outros compostos da invenção tiveram valores de atividade que variam desde cerca de 23:00 até cerca de 6,3 nM neste ensaio o.
Exemplo 3: Ensaio de Ca2+ Celular/Funcional para Atividade Agonista em Recetor SIP3.
Um composto da invenção pode demonstrar não ter nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade agonista sobre o recetor S1P3, utilizando no ensaio uma linha celular de neuroblastoma humano que expressa endogenamente S1P3 (predominantemente), recetores S1P2 e S1P5, mas não recetores S1P1 ou S1P4, com base na análise de ARNm (Villullas et al., J. Neurosci. Res., 73:215-226, 2003) . Destes, os recetores S1P3 e S1P2 respondem aos agonistas, tais como SIP, com um aumento de cálcio intracelular. Nenhum ou substancialmente nenhum aumento do cálcio intracelular em resposta a um composto de ensaio é indicativo de que o composto de teste exibe nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade agonista sobre o recetor S1P3. Um tal ensaio pode ser realizado comercialmente, por exemplo, por Caliper LifeSciences (Hopkinton, MA).
Ensaio: As células de neuroblastoma humano são lavadas e ressuspensas em tampão fisiológico. As células são, então, carregadas com corante que mede cálcio intracelular. SIP é utilizado como um agonista de referência. Após a adição de SIP ou um composto de ensaio, a fluorescência é medida a 485 nm de excitação / 525 nm de emissão a cada 2 s durante pelo menos 60 s. Ionóforo de cálcio A23187 é então adicionado como um controlo positivo interno.
Exemplo 4: Efeito dos Compostos no Ensaio de Redução de Linfócitos Periféricos (PLL). Um composto da invenção pode demonstrar induzir a redução de linfócitos periféricos (PLL). A. Ensaio PLL em Ratinhos.
Animais: Ratinhos BALB/c machos (Charles River
Laboratories, Wilmington, MA) foram alojados quatro por jaula e mantidos numa instalação de humidade controlada (40 a 60 %) e de temperatura controlada (68 a 72 °F [20 a 22,2 °C] ) num ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes ligadas a 6:30 am) com livre acesso a comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta de Roedor 8604) e água. Os ratinhos foram deixados uma semana de habituação à instalação animal antes de testar.
Ensaio de PLL: Aos ratinhos foi dada uma dose oral do Composto 2 ou veiculo de dosagem (0,5 % de metilcelulose) num volume total de 10 ml/kg. As amostras de sangue periférico foram colhidas a 5 horas após a dose. Os ratinhos foram anestesiados com isoflurano e o sangue foi colhido via punção cardíaca. Uma contagem de células completa (CBC), incluindo contagem de linfócitos, foi obtida usando um instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Os resultados são apresentados na Figura 11, em que a contagem de linfócitos de sangue periférico (PBL) é mostrada para o grupo de 5 horas. A redução da contagem de PBL pelo composto de teste em comparação com veículo é indicativa de que o composto de teste exibe atividade ou induz a redução de linfócitos periféricos. É aparente a partir da inspeção da Figura 11 que o Composto 2 exibia atividade para induzir redução de PBL (linfopenia) no ratinho. B. Ensaio de PLL em Ratos.
Animais: Ratos Sprague-Dawley machos (Charles River Laboratories, Hollister, CA) foram alojados e mantidos em instalação de humidade (40 a 60 %) e temperatura (68 a 72 °F [20 a 22,2 °C]) controladas num ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes ligadas a 6:30 am) com livre acesso a comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta de Roedor 8604) e água. Os ratos foram deixados (aproximadamente) uma semana de habituação à instalação animal antes de testar.
Ensaio de PLL: Aos ratos foi dada uma dose intravenosa de 1 mg/kg do primeiro enantiómero isolado após a resolução do composto 12 por meio de HPLC (tempo de retenção: 15 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.3), ou veículo de dosagem (40 % de hidroxipropil-ciclodextrina (HPCD)) num volume total de 1 ml/kg. As amostras de sangue periférico foram colhidas a 5 h após a dose. 0 sangue foi colhido via cateter de longa permanência. Uma contagem de células completa (CBC), incluindo contagem de linfócitos, foi obtida usando um instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Os resultados são apresentados na Figura 12, em que a contagem de linfócitos de sangue periférico (PBL) é mostrada para o grupo de 5 horas. A redução da contagem de PBL pelo composto de teste em comparação com veiculo é indicativa de que o composto de teste exibe atividade ou induz a redução de linfócitos periféricos. É aparente a partir da inspeção da Figura 12 que 0 primeiro enantiómero isolado após a resolução do composto 12 por meio de HPLC exibia atividade para induzir redução de PBL (linfopenia) no rato.
De igual modo, aos ratos foi dada uma dose intravenosa de 1 mg/kg do segundo enantiómero isolado após a resolução do composto 12 por meio de HPLC (tempo de retenção: 18 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.3), ou veiculo de dosagem (40 % de hidroxipropil-ciclodextrina (HPCD)) num volume total de 1 ml/kg. As amostras de sangue periférico foram colhidas a 5 h após a dose. O sangue foi colhido via cateter de longa permanência. Uma contagem de células completa (CBC), incluindo contagem de linfócitos, foi obtida usando um instrumento CELL-DYN® 3700 (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) . Os resultados são apresentados na Figura 13, em que a contagem de linfócitos de sangue periférico (PBL) é mostrada para o grupo de 5 horas. A redução da contagem de PBL pelo composto de teste em comparação com veiculo é indicativa de que o composto de teste exibe atividade ou induz a redução de linfócitos periféricos. É aparente a partir da inspeção da Figura 13 que o segundo enantiómero isolado após a resolução do composto 12 por meio de HPLC exibia atividade para induzir redução de PBL (linfopenia) no rato.
Exemplo 5: Efeito dos Compostos sobre a Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE).
Um composto da invenção pode demonstrar ter eficácia terapêutica em esclerose múltipla ao mostrar ter eficácia terapêutica em encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal para esclerose múltipla. Em certos modelos bem estabelecidos exemplares, EAE é induzida em roedores pela injeção de péptido de glicoproteina de oligodendrócito mielina (MOG) , pela injeção de proteína básica de mielina (MBP) ou pela injeção de péptido de proteína de proteolípido (PLP). A. EAE induzida por MOG nos ratinhos.
Animais: Os ratinhos C57BL/6 fêmeas (8 a 10 semanas de idade no início do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são alojados quatro por jaula e mantidos numa instalação de humidade controlada (40-60 %) e de temperatura controlada (68-72 ° F [20 a 22,2 °C] ) num ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes ligadas a 6:30 am) com livre acesso a comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta de Roedor 8604) e água. Os ratinhos são deixados uma semana de habituação à instalação animal antes de testar.
Indução de EAE: Os ratinhos são imunizados subcutaneamente, 50 pL por flanco traseiro, com um total de 100 pg de péptido MOG35-55 emulsifiçados 1:1 com adjuvante de Freund completo contendo 4 mg/ml de Mycobacterium tuberculosis destruído por calor. Os ratinhos também receberam 200 ng de toxina pertussis intraperitonealmente no dia da imunização e 48 h depois.
Pontuação clinica: A gravidade dos sintomas da doença é pontuada como se segue (em ordem crescente de gravidade): 0 = normal; 1 = cauda flácida OU fraqueza de membro traseiro; 2 = cauda flácida E fraqueza de membro / fraqueza de 2 ou mais membros; 3 = fraqueza de membro grave ou parálise de um único membro; 4 = parálise de 2 ou mais membros; 5 = morte.
Tratamento com fármacos: Dá-se aos ratinhos a dose oralmente, com veículo ou um composto de teste, uma vez ao dia desde o dia 3 até o dia 21. 0 volume de dosagem é de 5 ml/kg. 0 composto de teste é dosificado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. Os ratinhos são pesados diariamente. Os ratinhos são monitorizados diariamente desde o dia 7 por diante para os sintomas da doença. Após a última dose no dia 21, a progressão da doença é monitorizada diariamente durante 2 semanas mais. A redução da gravidade dos sintomas da doença pelo composto de teste em comparação com veiculo é indicativa de que o composto de teste exibe eficácia terapêutica em EAE. B. EAE induzida por PLP nos ratinhos.
Animais: Os ratinhos SJL/J fêmeas (8 a 10 semanas de idade no inicio do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são alojados quatro por jaula e mantidos numa instalação de humidade controlada (40-60 %) e de temperatura controlada (68-72 ° F [20 a 22,2 °C] ) num ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes ligadas a 6:30 am) com livre acesso a comida (Harlan-Teklad Western Res, Orange, CA, Dieta de Roedor 8604) e água. Os ratinhos são deixados uma semana de habituação à instalação animal antes de testar.
Indução de EAE: Os ratinhos são imunizados subcutaneamente com 100 μg de péptido PLP139-151 emulsifiçados 1:1 com adjuvante de Freund completo contendo 4 mg/ml destruído por calor Mycobacterium tuberculosis. Os ratinhos também receberam 200 ng de toxina pertussis intravenosamente no dia da imunização.
Pontuação clinica: A gravidade dos sintomas da doença é pontuada como se segue (em ordem crescente de gravidade): 0 = normal; 1 = cauda flácida OU fraqueza de membro traseiro; 2 = cauda flácida E fraqueza de membro / fraqueza de 2 ou mais membros; 3 = fraqueza de membro grave ou parálise de um único membro; 4 = parálise de 2 ou mais membros; 5 = morte.
Tratamento com fármacos: Dá-se aos ratinhos a dose oralmente, com veículo ou um composto de teste, uma vez ao dia desde o dia 3 até o dia 21. O volume de dosagem é de 5 ml/kg. 0 composto de teste é dosificado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. Os ratinhos são pesados diariamente. Os ratinhos são monitorizados diariamente desde o dia 7 por diante para os sintomas da doença. Após a última dose no dia 21, a progressão da doença é monitorizada diariamente durante duas semanas mais. C. EAE induzida por MBP em Ratos.
Animais: Os ratos Lewis machos (325-375 g no inicio do estudo) (Harlan, San Diego, CA) são alojados dois por jaula e mantidos numa instalação de humidade controlada (30-70 %) e de temperatura controlada (20-22 °C) num ciclo de luz/escuridão de 12 h:12 h (luzes ligadas a 6:30 A.M.) com livre acesso a comida (Harlan-Teklad Western Res ., Orange, CA, Dieta de Roedor 8604) e água. Os ratos são deixados uma semana de habituação à instalação animal antes de testar. Durante o estudo, os ratos são pesados diariamente antes da pontuação clinica a 11 am.
Indução de EAE: A proteína básica de mielina (MBP; porquinho-da-índia) é dissolvida em solução salina estéril numa concentração de 1 mg/ml, e então emulsificada 1:1 com adjuvante de Freund completo (1 mg/ml). 50 pL desta emulsão é administrado por injeção intraplantar (ipl) em ambas as patas traseiras de cada rato, para um volume injetado total de 100 pL por rato e uma dose total de 50 pg de MBP por rato.
Pontuação clinica: A gravidade dos sintomas da doença é pontuada diariamente após a pesagem do corpo e antes da dosagem do fármaco. A gravidade dos sintomas da doença é pontuada como se segue (em ordem crescente de gravidade): 0 = normal; I = fraqueza de cauda OU membro; 2 = fraqueza de cauda E membro; 3 = fraqueza de membro grave traseiro ou parálise de um único membro; 4 = perda de tono da cauda e parálise de 2 ou mais membros; 5 = morte.
Tratamento com fármacos: Dá-se a dose aos ratos oralmente, com veículo ou um composto de teste, 1 hora antes da injeção de MBP no dia 0 e diariamente depois disso, após a pontuação clínica, para a duração do estudo. 0 volume de dosagem é de 5 ml/kg. 0 composto de teste é dosificado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. A redução da gravidade dos sintomas da doença pelo composto de teste em comparação com veículo é indicativa de que o composto de teste exibe eficácia terapêutica em EAE.
Exemplo 6: Efeito dos Compostos sobre Diabetes do Tipo I.
Um composto da invenção pode demonstrar ter eficácia terapêutica em diabetes do tipo I usando um modelo animal para diabetes do tipo I, tal como diabetes do tipo I induzida por ciclofosfamida nos ratinhos.
Animais: As medições de glicose no sangue da linha de base são tomadas dos ratinhos NOD/Ltj fêmeas de 9-10 semanas de idade (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) para assegurar que são normoglicémicos (glicose no sangue é 80-120 mg/dL) antes do início da experiência. A glicose no sangue é medida dos sangramentos da cauda usando um medidor OneTouch® Ultra® e tiras de teste (LifeScan, Milpitas, CA).
Indução de ciclofosfamida de diabetes do tipo I: No dia 0 e dia 14, os ratinhos NOD normoglicémicos são injetados intraperitonealmente com 4 mg de monohidrato de ciclofosfamida (200 mg/kg) dissolvidos em 0,9 % de solução salina. Se os ratinhos forem diabéticos (glicose no sangue é >250 mg/dL), a eles não é dada uma dose de reforço de ciclofosfamida no dia 14 .
Tratamento com fármacos: Dá-se aos ratinhos a dose oralmente, com veículo ou composto de teste, uma vez ao dia desde o dia 0 até o dia 25. Os compostos são suspensos em 0,5 % de veículo metil celulose usando um sonicador para assegurar a suspensão uniforme. Os ratinhos são pesados duas vezes semanalmente e a dose é dada de acordo com o peso. O volume de dosagem é de 5 ml/kg. O composto de teste é dosificado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. A glicose no sangue é medida duas vezes semanalmente. Após a dosagem ter sido completa da no dia 25, os ratinhos continuam a serem monitorizados e as medições de glicose no sangue são tomados uma vez uma semana durante 3 semanas. A promoção de normoglicemia pelo composto de teste em comparação com veículo é indicativa de que o composto de teste exibe eficácia terapêutica em diabetes do tipo I.
Exemplo 7: Sobrevivência de Aloenxerto.
Um composto da invenção pode demonstrar ter eficácia terapêutica em prolongar a sobrevivência de aloenxerto ao mostrar ter eficácia terapêutica em prolongar, por exemplo, sobrevivência de um aloenxerto de pele num modelo animal.
Animais: Os ratinhos Balbc/J fêmeas (6 a 7 semanas de idade no inicio do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são alojados quatro por jaula e mantidos numa instalação de humidade controlada (40-60 %) e de temperatura controlada (68-72 ° F [20 a 22,2 °C] ) num ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes ligadas a 6:30 am) com livre acesso a comida (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta de Roedor 8604) e água. Os ratinhos C57BL/6 fêmeas (8 a 10 semanas de idade no inicio do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são de igual modo alojados e mantidos. Os ratinhos são deixados uma semana de habituação à instalação animal antes de testar.
Aloenxerto de pele: Os ratinhos Balbc/J e C57BL/6 são usados como dadores e recipientes, respetivamente, num modelo de aloenxerto de pele transplantação. Os ratinhos Balbc/J dadores são anestesiados, e áreas de espessura completa de 0,5 cm - diâmetro de pele abdominal são cirurgicamente removidas. Os enxertos de pele colhidos dos ratinhos Balbc/J são suturados no dorso dos ratinhos C57BL/6 recipientes anestesiados. Os aloenxertos suturados são cobertos com gaze Vaseline e curativo Bolster durante 7 dias. Os ratinhos aloenxertados são divididos em 8 grupos de 8 ratinhos cada.
Pontuação clinica: Os aloenxertos de pele são inspecionados e as imagens digitais registadas diariamente até a rejeição, que é definido como o primeiro dia no qual mais de 80 % do enxerto está necrótico. A análise histológica do enxerto rejeitado é levada a cabo em seções coradas com hematoxilina e eosina (H&amp;E) . Num estudo relacionado opcional, no dia 5 após o transplante linfócitos isolados de gânglios linfáticos periféricos e baço são contados e caraterizados para marcadores de ativação (por exemplo, marcadores de ativação de célula T) por meio de citometria de fluxo. Também no dia 5, os enxertos são removidos dos recipientes transplantados, cortados em pequenos fragmentos, digeridos com colagenase e sedimentados em Ficoll-Paque (Pharmacia Biotech, Uppsala, Suécia) para isolar linfócitos de infiltração de enxerto, que são contados e caraterizados para marcadores de ativação (por exemplo, marcadores de ativação de célula T) por meio de citometria de fluxo. A análise histológica do enxerto no dia 5 pode ser levada a cabo em seções coradas com hematoxilina e eosina (H&amp;E).
Tratamento com fármacos: Dá-se aos ratinhos a dose oralmente, com veiculo ou composto de teste, uma vez ao dia a partir do dia de transplante até o final do estudo, por exemplo, até o dia 14, 21 ou 28. 0 volume de dosagem é de 5 ml/kg. 0 composto de teste é dosificado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg. O atraso de tempo de rejeição do aloenxerto de pele pelo composto de teste em comparação com veiculo é indicativo de que o composto de teste exibe eficácia terapêutica em prolongar skin sobrevivência de aloenxerto. Exemplo 8: Efeito dos Compostos sobre Colite.
Um composto da invenção pode demonstrar ter eficácia terapêutica em colite usando um modelo animal para colite. Modelos animais adequados são conhecidos na especialidade (Boismenu et al., J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000). Um primeiro modelo animal exemplar para colite é colite induzida por ácido trinitrobenzenossulfónico (TNBS), que apresenta achados clínicos e histopatológicos que se assemelham àqueles na doença de Crohn (Neurath et al., J. Exp. Med., 182 :1281-1290, 1995; Boismenu et al., J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000) . Um segundo modelo animal exemplar para colite é colite induzida por dextrano sulfato de sódio (DSS) , que apresenta achados clínicos e histopatológicos que se assemelham àqueles em colite ulcerativa (Okayasu et al., Gastroenterology, 98:694,702, 1990; Boismenu et al., J. Leukoc. Biol., 67:267-278, 2000) . Os compostos podem ser comercialmente testado para eficácia em pelo menos colite induzida por DSS e colite induzida por TNBS, por exemplo, pelo Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). A. Modelo em Ratinho para Collte.
Animais: Os ratinhos BAl.B/c machos (6 semanas de idade no inicio do estudo) (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) são alojados quatro por jaula e mantidos numa instalação de humidade controlada (40-60 %) e de temperatura controlada (68-72 ° F [20 a 22,2 °C] ) num ciclo de luz/escuridão de 12 h: 12 h (luzes ligadas a 6:30 am) com livre acesso a comida (Harlan Teklad, Orange CA, Dieta de Roedor 8604) e água. Os ratinhos são deixados uma semana de habituação à instalação animal antes de testar.
Indução de TNBS de colite: Os ratinhos são pesados para pesos corporais de linha de base e alimentados após esse dia que começa a 6:15 pm justo antes de escurecer (dia 0) . Os pesos corporais são tomados de novo na manhã seguinte (dia 1) em aproximadamente 7:30 am. Os ratinhos são anestesiados com isoflurano antes de indução de colite. A colite é induzida nos ratinhos por meio de injeção intracolónica de cerca de 150 mg/kg TNBS em etanol a 50 % (num volume de 150 pL) usando uma agulha de intubação (22 g, 1,5 em) inserida completamente no ânus com a cauda do ratinho segurada numa posição vertical. O ratinho é segurado verticalmente durante 30 segundos adicionais para permitir a completa absorção e minimizar o vazamento, após o qual o ratinho é devolvido à sua jaula. Os ratinhos são então alimentados, em seguida às anteriores aproximadamente 14 horas de jejum. Cada manhã depois disso, os ratinhos são pesados. Em experiências de controlo, Os ratinhos receberam etanol a 50 % em separado usando o mesmo protocolo.
Tratamento com fármacos: O tratamento com fármacos começa no dia 2. Dá-se aos ratinhos a dose oralmente, com veiculo ou um composto de teste, uma vez ao dia desde o dia 2 até a conclusão da experiência no, por exemplo, dia 7, 14 ou 21. 0 volume de dosagem é de 5 ml/kg. O composto de teste é dosificado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg.
Pontuação clinica: Após a conclusão da experiência, os cólones são extraídos e medidos. Os ratinhos são eutanasiados com CO2 e o colon é removido desde o ânus até o ceco. O cólon excisado é medido para todo o comprimento, o comprimento desde o ânus até o final da área inflamada e comprimento da área (afetada) inflamada. Após as medições, o cólon é limpo de excremento por meio de enxágue com solução salina e então cortado aberto para limpar mais minuciosamente. O cólon é então pesado e conservado em formalina tamponada neutra (NBF; formalina a 10 %, pH 6,7-7,0) . O tecido do cólon é embebido em parafina e processado para seções coradas com hematoxilina e eosina (H &amp; E) . A gravidade dos sintomas da doença é pontuada histologicamente a partir das seções coradas como se segue: 0 = nenhuma evidência de inflamação; I = baixo nível de infiltração de leucócitos com infiltração vista em < 10 % de campos de alta potência E sem alterações estruturais; 2 = infiltração moderada de leucócitos com infiltração vista em 10 % a 25 % de campos de alta potência E alongamento de cripta E espessamento da parede intestinal que não se estende além da camada mucosal E sem ulcerações; 3 = alto nível de infiltração de leucócitos vista em 25 % a 50 % de campos de alta potência E alongamento de cripta E infiltração além da camada mucosal E espessamento da parede intestinal E ulcerações superficiais; 4 = grau marcado de infiltração transmural de leucócitos vista em >50 % de campos de alta potência E criptas alongadas e distorcidas E espessamento da parede intestinal E ulcerações extensivas. A redução da gravidade dos sintomas da doença pelo composto de teste em comparação com veículo é indicativa de que o composto de teste exibe eficácia terapêutica em colite. B. Modelo em Rato para Colite.
Animais: Os ratos Wistar machos (175-200 g no início do estudo) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) são alojados dois por jaula e mantidos numa instalação de humidade controlada (40-60 %) e de temperatura controlada (68-72 °F [20 a 22,2 °C]) num ciclo de luz/escuridão de 12 h:12 h (luzes ligadas a 6:30 am) com livre acesso a comida (Harlan Teklad, Orange CA, Dieta de Roedor 8604) e água. Os ratos são deixados uma semana de habituação à instalação animal antes de testar.
Indução de TNBS de colite: Os ratos são pesados para pesos corporais de linha de base e alimentados após esse dia que começa a 6:15 pm justo antes de escurecer (dia 0). Os pesos corporais são tomados de novo na manhã seguinte (dia 1) em aproximadamente 7:30 am. Os ratos são anestesiados com isoflurano antes de indução de colite. A colite é induzida nos ratos por meio de injeção intracolónica de cerca de 60 mg/kg de TNBS em etanol a 50 % (num volume de 500 pL) usando uma agulha de intubação fabricada (cateter umbilical de 7,5 Fr e cubo de 14 g) inserida 8 cm no ânus com o rato segurado pela cauda numa posição vertical. O rato é segurado verticalmente durante 30 s adicionais para permitir a completa absorção e minimizar o vazamento, após que o rato é devolvido à sua jaula. Os ratos são então alimentados, em seguida às anteriores aproximadamente 14 h de jejum. Cada manhã depois disso, os ratos são pesados. Em experiências de controlo, os ratos receberam etanol a 50 % em separado usando o mesmo protocolo.
Tratamento com fármacos: O tratamento com fármacos começa no dia 2. Dá-se a dose aos ratos oralmente, com veiculo ou composto de teste, uma vez ao dia desde o dia 2 até a conclusão da experiência no, por exemplo, dia 7, 14 ou 21. O volume de dosagem é de 5 ml/kg. Composto de teste é dosificado em, por exemplo, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg.
Pontuação clinica: Após a conclusão da experiência, os cólones são extraídos e medidos. Os ratos são eutanasiados com CO2 e o cólon é removido desde o ânus até o ceco. O cólon excisado é medido para todo o comprimento, o comprimento desde o ânus até o final da área inflamada, e comprimento da área (afetada) inflamada. Após as medições, o cólon é limpo de excremento por
meio de enxágue com solução salina e então cortado aberto para limpar mais minuciosamente. 0 cólon é então pesado e conservado em formalina tamponada neutra (NBF; formalina a 10 %, pH 6,7-7,0). O tecido do cólon é embebido em parafina e processado para seções coradas com hematoxilina e eosina (H &amp; E) . A gravidade dos sintomas da doença é pontuada histologicamente a partir das seções coradas como se segue: 0 = nenhuma evidência de inflamação; 1 = baixo nivel de infiltração de leucócitos com infiltração vista em <10 % de campos de alta potência E sem alterações estruturais; 2 = infiltração moderada de leucócitos com infiltração vista em 10 % a 25 % de campos de alta potência E alongamento de cripta E espessamento da parede intestinal que não se estende além da camada mucosal E sem ulcerações; 3 = alto nivel de infiltração de leucócitos vista em 25 % a 50 % de campos de alta potência E alongamento de cripta E infiltração além da camada mucosal E espessamento da parede intestinal E ulcerações superficiais; 4 = grau marcado de infiltração transmural de leucócitos vista em >50 % de campos de alta potência E criptas alongadas e distorcidas E espessamento da parede intestinal E ulcerações extensivas. A redução da gravidade dos sintomas da doença pelo composto de teste em comparação com veiculo é indicativa de que o composto de teste exibe eficácia terapêutica em colite.
Exemplo 9: Efeitos dos Compostos sobre a Telemetria Cardíaca no Rato.
Animais: Os ratos Sprague-Dawley machos (250-300 g no momento da cirurgia) são implantados pelo Charles River Laboratories (Wilmington, MA) com dispositivos de transmissão cardíaca (Data Sciences PhysioTel C50-PXT) no espaço peritoneal, com um cateter de deteção de pressão inserido na aorta descendente. Os ratos são deixados pelo menos uma semana para que se recuperem. Os ratos são alojados em jaulas individuais e mantidos numa instalação de humidade controlada (30-70 %) e de temperatura controlada (20-22 °C) num ciclo de luz/escuridão de 12 h:12 h (luzes ligadas a 7:00 am) com livre acesso a comida (Harlan-Teklad, Orange, CA, Dieta de Roedor 8604) e água. Os ratos são deixados uma semana de habituação à instalação animal antes de testar.
Medição de parâmetros cardiovasculares: Os dispositivos de transmissão implantados transmitem medições continuas de pressão sanguínea (sistólica, diastólica, média arterial, pulso), taxa cardíaca, temperatura corporal, e atividade motora em animais conscientes com movimento livre. Estes dados são transmitidos via radiofrequência a um computador que reciclam os dados em médias de 1 min usando software DataSciences ART. O registo de telemetria ocorre ao longo de um período de 21 h, iniciando ao meio-dia e continuando até às 9:00 am do dia seguinte. Um máximo de oito ratos são testados a cada vez, e os mesmos oito ratos são utilizados para todos os grupos de tratamento num projeto intra-sujeito.
Tratamento com fármacos: Os ratos são injetados oralmente com veículo ou composto a 1:00 pm. Um estudo completo (veículo + 3 doses) requer quatro sessões de teste separadas, que ocorre em Segundas-Terças e Quintas-Sextas. Durante cada uma das sessões de teste, os oito ratos são divididos em quatro grupos de tratamento tal que cada grupo compreende N = 2 para qualquer dada sessão. Os ratos são testados novamente em subsequentes sessões de teste num projeto cruzado tal que ao final das quatro sessões, todos os animais receberam todos os tratamentos numa ordem pseudoaleatória, e cada grupo compreende N = 8.
Ensaio de bradicardia exemplar: É expressamente contemplado que os ratos possam ser usados para mostrar que um composto da invenção não tem nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade para bradicardia. Por meio de ilustração e não limitação, administra-se aos ratos veículo ou um composto de teste e a taxa cardíaca é então medida ao longo de um período de 12 0 min. Nenhuma ou substancialmente nenhuma redução de taxa cardíaca em resposta ao composto de teste em comparação com veículo é indicativa de que o composto de teste não exibe nenhuma ou substancialmente nenhuma atividade para bradicardia.
Exemplo 10: Efeito dos Compostos sobre a Artrite.
Os ratos Lewis fêmeas foram usados neste estudo. Os animais aclimatados foram anestesiados com isoflurano e a primeira injeção de colagénio foi dada (dia 0) . No dia 6, foram anestesiados de novo para a segunda injeção de colagénio. 0 colagénio foi preparado por meio da preparação de uma solução de 4 mg/ml em ácido acético a 0,01 N. Volumes iguais de colagénio e adjuvante de Freund incompleto foram emulsifiçados por meio de mistura manual até uma esfera deste material mantivesse sua forma quando colocada em água. Cada animal recebeu 300 pL das misturas a cada vez, espalhou-se ao longo de 3 locais subcutâneos nas costas.
Tratamento (p.o., q.d., 5 ml/kg de volume de dosagem) começou no dia 0 e continuou-se até o dia 16 com veiculo ou compostos dados a intervalos de 34 h. Os ratos foram pesados nos dias 0, 3, 6 e 9 até o 17 e as medições com calibrador dos tornozelos tomadas nos dias 9 até o 17. O segundo enantiómero isolado após a resolução do composto 12 por meio de HPLC (tempo de retenção: 18 min pelas condições relatadas no Exemplo 1.3), foi dosificado a 0,3, 1 e 3 mg/kg. É aparente a partir da inspeção da Figura 14 que o segundo enantiómero isolado após a resolução do composto 12 por meio de HPLC exibia atividade para reduzir diâmetro médio do tornozelo no rato. Uma redução no diâmetro médio do tornozelo no animal tratado em comparação com os animais tratados somente com veiculo é uma indicação de que o composto 12 exibe eficácia terapêutica no ensaio de artrite induzida por colagénio.
Os peritos na especialidade reconhecerão que várias modificações, adições, substituições e variações aos exemplos ilustrativos apresentados no presente documento podem ser feitas.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de não patente citados na descrição • CHUN et al. Pharmacological Reviews, 2002, vol. 54, 265-269 [0005] • HALE et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, vol. 14, 3351-3355 [0006] [0008] • ROSEN et al. Immunol. Rev., 2003, vol. 195, 160-177 [0006] [0008] • SCHWAB et al. Nature Immunol., 2007, vol. 8, 1295-1301 [0006] [0008] • MATLOUBIAN et al. Nature, 2004, vol. 427, 355-360 [0006] • BAUMRUKER et al. Expert Opin. Investig. Drugs, 2007, vol. 16, 283-289 [0006] [0011] • SANNA et al. J Biol Chem., 2004, vol. 279, 13839-13848 [0006] • BRINKMANN et al. Transplantation, 2001, vol. 72, 764-769 [0006] • BRINKMANN et al. Transplant Proc. , 2001, vol. 33, 530-531 [0006] [0022] • SANNAetal. Nat Chem Biol. , 2006, vol. 2, 434-441 [0007] • JOHAN GROENEVELD. Vascul. Pharmacol., 2003, vol. 39, 247-256 [0007] • MARTINI et al. Expert Opin. Investig. Drugs, 2007, vol. 16, 505-518 [0008] [0011] • CHIBA. Pharmacology &amp; Therapeutics, 2005, vol. 108, 308-319 [0008] • BUDDEetal. J. Am. Soc. Nephrol., 2002, vol. 13, 1073-1083 [0009] • SANNA et al. J. Biol. Chem. , 2004, vol. 279, 13839-13848 [0009] [0027] • OGAWA et al. BBRC, 2007, vol. 361, 621-628 [0009] [0010] • KIYABAYASHI et al. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2000, vol. 35, 410-416 [0010] • MIYAMOTO et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2001, vol. 37, 1713-1718 [0010] • MIZUSHIMA et al. inflamm. Bowel Dis., 2004, vol. 10, 182-192 [0010] • DEGUCHI et al. Oncology Reports, 2006, vol. 16, 699-703 [0010] • FUJIIetal. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. , 2006, vol. 291, G267-G274 [0010] • DANIEL et al. J. Immunol., 2007, vol. 178, 2458-2468 [0010] • MARTINI et al. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2007, vol. 292, F17 61-F177 0 [0010] • IDZKO et al. J. Clin. Invest., 2006, vol. 116, 2935-2944 [0010] • SAWICKA et al. J. Immunol., 2003, vol. 171, 6206-6214 [0010] • KOHNO et al. Biol. Pharm. Bull., 2004, vol. 27, 1392-1396 [0010] • KAUDEL et al. Transplant. Proc, 2007, vol. 39, 499-502 [0010] • OKAZAKI et al. J. Rheumatol., 2002, vol. 29, 707-716 [0010] • HERZINGER et al. Am. J. Clin. Dermatol., 2007, vol. 8, 329-336 [0010] • MATSUURA et al. Int. J. Immunopharmacol. , 2 000, vol. 22, 323-331 [0010] • MATSUURA et al. Inflamm. Res., 2000, vol. 49, 404-410 [0010] • KUROSE et al. Exp. Eye Res., 2000, vol. 70, 7-15 [0010] • FU et al. Transplantation, 2002, vol. 73, 1425-1430 [0010] [0023] • MAKI et al. Transplantation, 2002, vol. 74, 1684-1686 [0010] • YANG et al. Clinical Immunology, 2003, vol. 107, 30-35 [0010] • MAKI et al. Transplantation, 2005, vol. 79, 1051-1055 [0010] • NOFERetal. Circulation, 2007, vol. 115, 501-508 [0010] • KEUL et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2007, vol. 27, 607-613 [0010] • ZHANG et al. J. Cell. Mol. Med., 2007, vol. 11, 307-314 [0010] • HWANG et al. Circulation, 1999, vol. 100, 1322-1329 [0010] • TAYLOR et al. Blood, 2007, vol. 110, 3480-3488 [0010] • KANEIDER et al. FASEB J., 2004, vol. 18, 309-311 [0010] • WHETZEL et al. Circ. Res., 2006, vol. 99, 731-739 [0010] • BOLICK et al. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2005, vol. 25, 976-981 [0010] • BRINKMANN et al. J. Biol. Chem. , 2002, vol. 277, 21453-21457 [0011] • FUJINO et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, vol. 305, 70-77 [0011] • WEBB et al. J. Neuroimmunol. , 2004, vol. 153, 108-121 [0011] • RAUSCH etal. J. Magn . Reson. Imaging, 20 04, vol. 20, 16-2 4 [0011] • KATAOKA et al. Cellular &amp; Molecular Immunology, 2 0 05, vol. 2, 439-448 [0011] • BRINKMANN et al. Pharmacology &amp; Therapeutics, 2007, vol. 115, 84-105 [0011] • BALATONI et al. Brain Research Bulletin, 2 007, vol. 74, 307-316 [0011] • KAPPOSetal. N. Engl. J. Med., 2006, vol. 355, 1124-1140 [0011] • ZHANG et al. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2007, vol. 7, 845-850 [0011] • BRINKMANN. Pharmacology &amp; Therapeutic, 2007, vol. 115, 84-105 [0011] • BRINKMANN. Pharmacology &amp; Therapeutics, 2007, vol. 115, 84-105 [0011] • BAUMRUKER et al. Expert. Opin. Investig. Drugs, 2 0 07, vol. 16, 283-289 [0011] • DEV et al. Pharmacology and Therapeutics, 2008, vol. 117, 77-93 [0011] [0016] • PREMENKO-LANIER et al. Nature, 2008, vol. 454, 894 [0012] • E. BAR-HAIM et al. PLoS Pathogens, 2008, vol. 4 (11), el 000211 [0013] • RAVENEY et al. Arch. Ophthalmol., 2008, vol. 126 (10), 1390 [0014] • ISHII et al. Nature, advance online publication, 08 February 2009 [0015] • MIRON et al. Ann. Neurol., 2008, vol. 63, 61-71 [0016] • COELHO et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, vol. 323, 626-635 [0016] • JUNG et al. Glia, 2007, vol. 55, 1656-1667 [0016] • KIMURA et al. Stem Cells, 2007, vol. 25, 115-124 [0017] • SAUER et al. J. Biol. Chem., 2004, vol. 279, 38471-38479 [0018] • KIM et al. Cell Signal, 2004, vol. 16, 89-95 [0018] • KORECK et al. Dermatology, 2003, vol. 206, 96-105 [0018] • WEBSTER. Cutis, 2005, vol. 76, 4-7 [0018] • OO et al. J. Biol. Chem., 2007, vol. 282, 9082-9089 [0019] • SCHMID et al. J. Cell Biochem., 2007, vol. 101, 259-270 [0019] • LAMONTAGNE et al. Cancer Res., 2006, vol. 66, 221-231 [0019] • LEE et al. Clin. Cancer Res., 2005, vol. 11, 8458-8466 [0019] • T SANCHEZ et al. J. Biol. Chem., 2003, vol. 278 (47), 47281-47290 [0020] • BRINKMANN et al. Transplanlation, 2001, vol. 72, 764-769 [0022] • LIMA et al. Transplant Proc., 2004, vol. 36, 1015-1017 [0023] • YAN et al. Bioorg. &amp; Med Chem. Lett., 2 00 6, vol. 16, 3679-3683 [0023] • SUZUKI et al. Transpl. Immunol., 1996, vol. 4, 252-255 [0023] • YANAGAWA et al. J. Immunol., 1998, vol. 160, 5493-5499 [0023] • CHIBA et al. Cell Mol. Biol., 2006, vol. 3, 11-19 [0023] • SHIMIZU etal. Circulation, 2005, vol. Ill, 222-229 [0023] • SUZUKI et al. J. Heart Lung Transplant,· 2006, vol. 25, 302-209 [0023] • FUJISHIRO et al. J. Heart Lung Transplant, 2006, vol. 25, 825-833 [0023] • PAN et al. Chemistry &amp; Biology, 2006, vol. 13, 1227-1234 [0023] • SAKAGAWA et al. Transpl. Immunol., 2004, vol. 13, 161-168 [0023] • LIU et al. Microsurgery, 2007, vol. 27, 300-304 [0023] • TRUONG et al. American Journal of Transplantation, 2007, vol. 7, 2031-2038 [0023] • O. COSTU et al. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2008, vol. 12 (3), 995-1004 [0024] • D. NAKASHIMA et al. J. Investigative Dermatology, 2008, vol. 128 (12), 2833-2841 [0025] • T. KOHONO et al. Biological &amp; Pharmaceutical Bulletin, 2005, vol. 28 (4), 736-739 [0026] • MATLOUBIAN et al. Nature, 2004, vol. 427, 355 [0102] • GREENE, T. W. ; WUTS, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1999 [0265] • Remington, The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams &amp; Wilkins, 2000 [0270] • BERGE et al. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, vol. 66, 1-19 [0301] • T. HIGUCHI ; V. STELLA. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. A.C.S. Symposium Series, vol. 14 [0303] • Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1997 [0303] • Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids. K.J. GUILLORY. Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc, 1999, vol. 95, 202-209 [0307] • ZHU, G-D. J. Org. Chem., 2002, vol. 67, 943-948 [0313] • COLLIER, T. L. J. Labelled Compd. Radiopharm. , 1999, vol. 42, S264-S266 [0313] • LE BAS, M.-D. J. Labelled Compd. Radiopharm. , 2001, vol. 44, S280-S282 [0313] • GABRIEL et al. Assay and Drug Development Technologies, 2003, vol. 1, 291-303 [0464] • VILLULLAS et al. J. Neurosci. Res., 2003, vol. 73, 215-226 [0471] • BOISMENU. J. Leukoc. Biol., 2000, vol. 67, 267-278 [0500] • NEURATH et al. J. Exp. Med., 1995, vol. 182, 1281-1290 [0500] • BOISMENU et al. J. Leukoc. Biol., 2000, vol. 67, 267-278 [0500] • OKAYASU et al. Gastroenterology, 1990, vol. 98, 694.702 [0500]

Claims (59)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto selecionado a partir de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    em que: m é 1 ou 2; n é 1 ou 2; Y é N ou CR1; Z é N ou CR4; W é N ou CR5; Ra é H ou C1-C6 alquilo; R1, R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de H, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilo, Ci-C6 alquilamino, C1-C6 alquilsulfonilo, C1-C6 alquiltio, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3_C7 cicloalquilo, Ci-Ce haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo, em que o dito C1-C6 alquilo e o C1-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo; e R5 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilsulfonilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que m é 1 e n é 1.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que Ra é H.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Y é CR1 e R1 é H.
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é selecionado a partir de H, C1-C6 alcoxi, ciano, Ci-Ce haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, e halogéneo.
  6. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é selecionado a partir de H, cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 é selecionado a partir de H, Ci-Cô alcoxi, Ci-Cô alquilo, C1-C6 alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Côhaloalcoxi, e halogéneo, em que o dito C1-C6 alquilo e o C1-C6 alcoxi são cada um opcionalmente substituído como um grupo C3-C7 cicloalquilo.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é selecionado a partir de H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo, e isopropoxi.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que Z é CR4 e R4 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo.
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que W é CR5 e R5 é selecionado a partir de H, C1-C6 alquilo, ciano, C3-C7 cicloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, halogéneo, heteroarilo, e heterociclilo.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que R5 é selecionado a partir de H, bromo cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, flúor, iodo, e metilo.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ij) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
    em que: m é 1 ou 2; R1 é H ou Ci-Cõ haloalquilo; R2 é selecionado a partir de H, C1-C6 alcoxi, ciano, C1-C6 haloalcoxi, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalquilo, e halogéneo; R3 é selecionado a partir de H, C1-C6 alcoxi, Ci-Cõ alquilo, Ci-Cõ alquilsulfonilo, carboxamida, ciano, C3-C7 cicloalcoxi, C3-C7 cicloalquilo, Ci-Cõ haloalcoxi, e halogéneo, em que o dito Ci-Cõ alquilo e o Ci-Cõ alcoxi são cada um opcionalmente substituído com um grupo C3-C7 cicloalquilo; R4 é selecionado a partir de H, ciano, Ci-Cõ-haloalquilo, e Ci-Cõ haloalcoxi; e R5 é selecionado a partir de H, Ci-Cõ alquilo, C1-C0 alquilsulfonilo, C3-C7 cicloalquilo, halogéneo, e heteroarilo.
  13. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (Ij) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis da mesma:
    em que: m é 1 ou 2; R1 é H ou trifluorometilo; R2 é selecionado a partir de H, cloro, ciano, etoxi, trifluorometoxi, e trifluorometilo; R3 é selecionado a partir de H, cloro, carboxamida, ciano, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiloxi, ciclopentilo, ciclopropilmetoxi, 1,3-difluoropropan-2-iloxi, etoxi, fluorometoxi, isobutilo, isopropoxi, metoxi, e metilsulfonilo; R4 é selecionado a partir de H, ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo; e R5 é selecionado a partir de H, bromo cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, etilo, flúor, iodo, metilo, metilsulfonilo, e piridin-2-ilo.
  14. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de compostos de Fórmula (Im) e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que:
    R2 é selecionado a partir de ciano, trifluorometoxi, e trifluorometilo; R3 é selecionado a partir de H, ciclohexilo, ciclopentilo, isobutilo, e isopropoxi; e R5 é selecionado a partir de H, bromo cloro, ciclobutilo, ciclopropilo, flúor, iodo, e metilo.
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-met il-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-2,3-dihidr o-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilox i)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-isobutil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihi dro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi) -9-flu oro-2,3-dihidro-lH pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pi rrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(9-bromo-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilox i)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2- (9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihid ro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-cic lopropil-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acéti co; ácido 2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-iod o-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2- ( 9-ciclobutil-7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)ben ziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acétic o; ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-d ihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-ciclohexilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pi rrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; e ácido 2-(6-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-d ihidro-lH-benzo[d]pirrolo[1,2-a]imidazol-3-il)acético.
  16. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido 2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-eti 1- 2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-(pi ridin-2-il)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)ac ético; ácido 2-(7-(4-cloro-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-ciano-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro -lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-carbamoil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dih idro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil)benzilox i)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-(ciclohexilmetil)-3-(trifluorometil)benziloxi) -2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-(metilsulfonil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirro lo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(2,4-bis (trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH -pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-(lH-pirazol-l-il)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pir rolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2- (7- (4- (ciclopentiloxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2- (7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-dihid ro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2 - (7 - (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-di hidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(9-cloro-7- (4-isopropoxi-3-(tritluorometil)benziloxi )-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(4-(ciclopropilmetoxi)-3-(trifluorometil) benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético; ácido 2- (7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil)benziloxi)-2, 3- dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il) acético; ácido 2-(9-cloro-7-(4-(fluorometoxi)-3-(trifluorometil) benzi loxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrol o[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-metoxibenziloxi)-2,3-dihidro-l H-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-metoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidr 0- lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-meti 1- 2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2- (7-(3-ciano-4-ciclopentilbenziloxi)-2,3-dihidro-lH-p irrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(3,4-dietoxibenziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2 -a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)benziloxi) -2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(9-cloro-7-(3-cloro-4-(1,3-difluoropropan-2-iloxi)be nziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acéti co; ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2,3-dihid ro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2- (9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-8-metil-2 ,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-(metilsulfonil) -2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético; ácido 2-(2-(3_ciano-4-isopropoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidr opirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido 2-(2-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8, 9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido 2-(2-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8 ,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; ácido 2-(2-(3,4-dietoxibenziloxi)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1 ,2-a]indol-9-il)acético; ácido 2-(2-(3,5-bis(trifluorometil)benziloxi)-6,7,8,9-tetrah idropirido[1,2-a]indol-9-il)acético; e ácido 2-(2-(3-ciano-5-(trifluorometoxi)benziloxi)-6,7,8,9-te trahidropirido[1,2-a]indol-9-il)acético.
  17. 17 . Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (r) -2-(7 - (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-me til-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético.
  18. 18. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (S) -2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-me til-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético.
  19. 19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (r) -2- (9-cloro-7- (3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihi dro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético .
  20. 20. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (S) -2-(9-cloro-7-(3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-2,3-dihi dro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético.
  21. 21. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (r) -2- (7 - (4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[l,2-a]indol-l-il)acético.
  22. 22. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (S) -2- (7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético.
  23. 23. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis da mesma: ácido (r) -2- (7- (3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-dihi dro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético.
  24. 24. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (S) -2- (7- (3-ciano-4-isopropoxibenziloxi)-9-metil-2,3-dihi dro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético.
  25. 25. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (R) -2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzi loxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il) acético.
  26. 26. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (S) -2-(9-cloro-7-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzi loxi)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético.
  27. 27 . Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (r) -2- (7- (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-met il-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético.
  28. 28. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir dos seguintes compostos e sais, solvatos, e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: ácido (S) -2- (7- (4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benziloxi)-9-met il-2,3-dihidro-lH-pirrolo[1,2-a]indol-l-il)acético.
  29. 29. Uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  30. 30. Um processo para a preparação de uma composição que compreende misturar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 e um veiculo.
  31. 31. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapêutica.
  32. 32. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 31, num método de tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1.
  33. 33. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é: cirrose biliar, psoriase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo I, nefropatia hipertensiva, glomerulosclerose, isquemia do miocárdio-lesão de reperfusão, e acne.
  34. 34. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é cirrose biliar.
  35. 35. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é psoriase.
  36. 36. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é artrite psoriática.
  37. 37. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é artrite reumatoide.
  38. 38. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o dito distúrbio associado ao recetor de S1P1 é doença de Crohn.
  39. 39. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é esclerose múltipla.
  40. 40. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é doença inflamatória intestinal.
  41. 41. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 32, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é colite ulcerativa.
  42. 42. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 31, num método de tratamento de uma doença ou distúrbio que é mediado por linfócitos.
  43. 43. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 31, num método de tratamento de um distúrbio ou doença autoimune.
  44. 44. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 31, num método de tratamento de um distúrbio ou doença inflamatória.
  45. 45. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 31, num método de tratamento de uma doença ou infeção virai ou microbiana.
  46. 46. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado ao recetor de S1P1.
  47. 47. Utilização de acordo com a reivindicação 46, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é: cirrose biliar, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, diabetes tipo I, nefropatia hipertensiva, glomerulosclerose, isquemia do miocárdio-lesão de reperfusão, e acne.
  48. 48. Utilização de acordo com a reivindicação 46, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é cirrose biliar.
  49. 49. Utilização de acordo com a reivindicação 46, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é psoríase.
  50. 50. Utilização de acordo com a reivindicação 46, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é artrite psoriática.
  51. 51. Utilização de acordo com a reivindicação 46, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é artrite reumatoide.
  52. 52. Utilização de acordo com a reivindicação 46, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é doença de Crohn.
  53. 53. Utilização de acordo com a reivindicação 46, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é esclerose múltipla.
  54. 54. Utilização de acordo com a reivindicação 46, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é doença inflamatória intestinal.
  55. 55. Utilização de acordo com a reivindicação 46, em que o dito distúrbio associado ao recetor de SlPl é colite ulcerativa.
  56. 56. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada por linfócitos.
  57. 57. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença autoimune.
  58. 58. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença inflamatório.
  59. 59. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28 no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou infeção virai ou microbiana.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2278960T2 (sl) * 2008-03-17 2020-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Režim odmerjanja za selektivni agonist receptorja sip1
CN104311472B9 (zh) 2008-07-23 2020-03-17 艾尼纳制药公司 经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物
MX2011002199A (es) 2008-08-27 2011-05-10 Arena Pharm Inc Derivados de acidos triciclicos substituidos como agonistas del receptor s1p1 utiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios.
WO2011005295A1 (en) * 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
CA2789480A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
CN104710426B (zh) * 2014-12-12 2017-08-01 常州大学 苯并吡咯里西啶生物碱及其制备方法和用途
CN104478885B (zh) * 2014-12-12 2017-08-01 常州大学 9‑氨基‑9a‑烯丙基苯并吡咯里西啶生物碱的制备方法
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
KR20190113955A (ko) 2017-02-16 2019-10-08 아레나 파마슈티칼스, 인크. 장-외 증상을 갖는 염증성 장질환의 치료를 위한 화합물 및 방법
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
US11555015B2 (en) * 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
JP7464920B2 (ja) * 2018-12-06 2024-04-10 シャンハイ ジェミンケア ファーマシューティカル カンパニー，リミティド 免疫調節としての芳香環誘導体及びその製造方法と使用
CN111410650B (zh) * 2019-01-04 2020-12-08 苏州亚盛药业有限公司 制备磺胺类药物的方法
EP3908276A1 (en) * 2019-01-08 2021-11-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING CONDITIONS RELATED TO THE S1P1 RECEPTOR&#xA;&#xA;&#xA;
CN112812052B (zh) * 2021-02-02 2023-12-01 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种治疗溃疡性结肠炎的化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL293572A (pt) 1962-06-07
DE2226703A1 (de) 1972-05-25 1973-12-13 Schering Ag Neue tetrahydrocarbazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4057559A (en) 1973-10-01 1977-11-08 American Home Products Corporation Carbazole acetic acid derivatives
US4810699A (en) 1987-02-20 1989-03-07 American Home Products Corporation Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4,-b]indole-1-acetic acids, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating inflammatory conditions and for analgesic purposes using them
US4782076A (en) 1988-03-01 1988-11-01 American Home Products Corporation Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5221678A (en) 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5998499A (en) 1994-03-25 1999-12-07 Dentsply G.M.B.H. Liquid crystalline (meth)acrylate compounds, composition and method
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6861448B2 (en) 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
ATE368037T1 (de) 1999-04-28 2007-08-15 Sanofi Aventis Deutschland Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2002039987A2 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Neurosearch A/S Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria
CA2437358A1 (en) 2001-01-30 2002-08-22 University Of Virginia Patent Foundation Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors
WO2002079131A1 (fr) 2001-03-29 2002-10-10 Kansai Research Institute, Inc. Compose optiquement actif et composition de resine photosensible
WO2002092068A1 (fr) 2001-05-10 2002-11-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif
DK1431284T3 (da) 2001-09-27 2008-02-18 Kyorin Seiyaku Kk Diarylsulfidderivat, additionssalt deraf samt immunundertrykkende middel
EP1467729A1 (en) 2002-01-18 2004-10-20 The Genetics Company Inc. Beta-secretase inhibitors
JP4430941B2 (ja) 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
JP2005531508A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
JP2005531506A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
US20060004010A1 (en) 2002-07-10 2006-01-05 Hiromu Habashita Ccr4 antagonist and medical use thereof
EP1546110A4 (en) 2002-07-30 2008-03-26 Univ Virginia ACTIVE COMPOUNDS IN THE SIGNALING OF SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
US7220734B2 (en) * 2002-12-20 2007-05-22 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles as Edg receptor agonists
JP4505449B2 (ja) 2003-02-11 2010-07-21 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規二環式化合物および組成物
DK1602660T3 (da) 2003-02-18 2011-05-23 Kyorin Seiyaku Kk Aminophosphonsyrederivater, additionssalte deraf og S1P-receptormodulatorer
JP4603531B2 (ja) 2003-04-30 2010-12-22 ノバルティス アーゲー スフィンゴシン−１−ホスフェートレセプターモジュレーターとしての、アミノプロパノール誘導体
CN1809531B (zh) 2003-04-30 2010-05-26 诺瓦提斯公司 作为鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂的氨基丙醇衍生物
JP2006525366A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 複素環式カルボン酸置換基
JP2006528980A (ja) 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
WO2004104205A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Merck & Co., Inc. Enzymatic preparation of chiral indole esters
TW200505442A (en) 2003-05-19 2005-02-16 Genomics Inst Of The Novartis Res Foundation Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
ES2379169T3 (es) 2003-05-19 2012-04-23 Irm Llc Composiciones y compuestos inmunosupresores
AU2004249664A1 (en) 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
GB0313612D0 (en) 2003-06-12 2003-07-16 Novartis Ag Organic compounds
WO2005012221A1 (ja) 2003-08-04 2005-02-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
WO2005021503A1 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Novartis Ag Aminopropanol derivatives
CN1874991A (zh) 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
US7732442B2 (en) 2003-09-05 2010-06-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonist and medical use thereof
EP1670463A2 (en) 2003-10-01 2006-06-21 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
WO2005041899A2 (en) 2003-11-03 2005-05-12 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
WO2005044780A1 (ja) 2003-11-10 2005-05-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体とその付加塩及びｓ１ｐ受容体調節剤
US7605171B2 (en) 2003-12-17 2009-10-20 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
ATE528276T1 (de) 2003-12-19 2011-10-15 Ono Pharmaceutical Co Lysophosphatidylsäurerezeptor-antagonistische verbindungen und ihre anwendungen
GB0329498D0 (en) 2003-12-19 2004-01-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
CA2553572A1 (en) 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
AU2005219791B2 (en) 2004-03-05 2011-06-09 Msd K.K. Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative
GB0405289D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1737820B1 (en) 2004-04-02 2008-01-16 Merck & Co., Inc. Asymmetric hydrogenation process useful for the preparation of cycloalkanoindole derivatives
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
BRPI0513110A (pt) 2004-07-16 2008-04-29 Kyorin Seiyaku Kk medicamento compreendendo composto sulfeto diaril ou composto éter diaril tendo uma estrutura 2-amina-1, 3-propanediol tendo uma atividade de redução de linfócitos perifericamente circulante, em combinação com um agente imunosupressivo e/ou um agente antiinflamatório e método de expressão de prevenção do efeito secundário
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
TW200611687A (en) 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
JP4993407B2 (ja) 2004-08-04 2012-08-08 大正製薬株式会社 トリアゾール誘導体
US20060223866A1 (en) 2004-08-13 2006-10-05 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor activity
BRPI0514316A (pt) 2004-08-13 2008-06-10 Praecis Pharm Inc métodos e composições para modulação de atividade de receptor de esfingosina-1-fosfato (s1p)
MX2007003371A (es) 2004-09-23 2007-05-07 Wyeth Corp Derivados de carbazol y ciclopentaindol para tratar infeccion con virus de hepatitis c.
JP2008515987A (ja) 2004-10-12 2008-05-15 フォーブス メディ−テック（リサーチ） インコーポレーテッド インシュリン抵抗性及び心筋ミオパチーを治療する化合物及び方法
ATE397582T1 (de) 2004-10-22 2008-06-15 Bioprojet Soc Civ Neue dicarbonsäurederivate
WO2006047195A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
US20060122222A1 (en) 2004-11-18 2006-06-08 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids
EP1829863A4 (en) 2004-11-26 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE
WO2006063033A2 (en) 2004-12-06 2006-06-15 University Of Virginia Patent Foundation Aryl amide sphingosine 1-phosphate analogs
EP2371811B1 (en) 2004-12-13 2014-10-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinecarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
WO2006079406A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Merck Patent Gmbh Mesogenic compounds, liquid crystal medium and liquid crystal display
AU2006214314B2 (en) 2005-02-14 2012-02-09 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1- phos phate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
AU2006226022A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as sphingosine-1-phosphate-1 receptor agonists
WO2006100633A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES AS SPHINGOSINE-l-PHOSPHATE-1 RECEPTOR AGONISTS
EP1863787B1 (en) 2005-03-23 2011-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Hydogrenated benzo[c]thiophene derivatives as immunomodulators
BRPI0612028A2 (pt) 2005-06-08 2010-10-13 Novartis Ag oxadiazóis ou isodiazóis policìclicos e uso dos mesmos como ligantes de receptor s1p
BRPI0611631A2 (pt) 2005-06-24 2010-09-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
TWI418350B (zh) 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
KR20080047410A (ko) 2005-08-23 2008-05-28 아이알엠 엘엘씨 면역억제제 화합물 및 조성물
JPWO2007037196A1 (ja) 2005-09-29 2009-04-09 山本化成株式会社 インドリン系化合物及びその製造方法
JP2009520688A (ja) 2005-11-23 2009-05-28 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびそれらの使用
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
TW200736234A (en) 2006-01-17 2007-10-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL1979345T3 (pl) 2006-01-24 2010-04-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nowe pochodne pirydyny
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
TWI389683B (zh) 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
TW200806611A (en) 2006-02-09 2008-02-01 Daiichi Seiyaku Co Novel amidopropionic acid derivatives and medicine containing the same
WO2007092638A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
CN101460458A (zh) 2006-02-15 2009-06-17 阿勒根公司 具有1－磷酸－鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚－3－羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物
AU2007214434B2 (en) 2006-02-15 2012-06-14 Allergan, Inc. Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
RU2008137553A (ru) 2006-02-21 2010-03-27 Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн (Us) Фенил-циклоалкильные соединения, содержащие гетероциклические структуры
US7649098B2 (en) 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
WO2007106469A2 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
CL2007000742A1 (es) 2006-03-21 2008-01-11 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de 2-oxoimidazol, moduladores del recptor s1p (esfingosina-1-fosfato); composicion farmceutica que los contiene; y su uso para tratar condiciones tales como rechazo de trasplante, cancer, artritis reumatoide y diabetes.
JP2007262009A (ja) 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
WO2007116866A1 (ja) 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物
GB0607389D0 (en) 2006-04-12 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
EP2017263A4 (en) 2006-05-09 2011-11-30 Daiichi Sankyo Co Ltd LOWER CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OF HETEROARYLAMIDE
WO2007129473A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
AR062156A1 (es) 2006-08-01 2008-10-22 Praecis Pharm Inc Compuestos agonistas y selectivos del receptor s1p-1
JP2009545597A (ja) 2006-08-01 2009-12-24 プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体（ｓｌｐ）のアゴニスト
EP2099768A2 (en) 2006-08-04 2009-09-16 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Agonists of the sphingosine-1-phosphate receptor
KR101339976B1 (ko) 2006-08-08 2013-12-10 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노인산에스테르 유도체 및 그들을 유효성분으로 하는 ｓ1ｐ 수용체 조절제
US20110039933A1 (en) 2006-08-24 2011-02-17 Praecis Pharmaceuticals Incorporation S1p-1 receptor agonists
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
CA2662852A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Allergan, Inc. Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist and/or antagonist biological activity
AR061841A1 (es) 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
MX2009002233A (es) 2006-09-07 2009-03-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-4-il como agentes inmunomoduladores.
PE20080769A1 (es) 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
AU2007298593A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phenyl derivatives and their use as immunomodulators
NZ577111A (en) 2006-12-15 2012-05-25 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
JO2701B1 (en) * 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
WO2008079382A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Abbott Laboratories Sphingosine-1 -phosphate receptor agonist and antagonist compounds
MX2009007334A (es) 2007-01-11 2009-07-15 Allergan Inc Compuestos de amida del acido indol-3-carboxilico 6-substituido que tienen actividad antagonista biologica del receptor esfingosina-1-fosfato (s1p).
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008097819A2 (en) 2007-02-05 2008-08-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2450750T3 (es) 2007-03-16 2014-03-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor S1P1/EDG1
AU2007227278B2 (en) 2007-03-21 2014-09-11 Epix Pharmaceuticals, Inc. SIP receptor modulating compounds and use thereof
JO2686B1 (en) 2007-04-19 2013-03-03 جلاكسو جروب ليمتد Vehicles
EP2014653A1 (en) 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
WO2009019506A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Astrazeneca Ab Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity
EA201070238A1 (ru) 2007-08-08 2010-08-30 Мерк Сероно С.А. Соединения пиримидина
UY31468A1 (es) 2007-11-15 2009-07-17 Derivados bis-(sulfonilamino) en terapia 065
EP2222668B1 (en) 2007-12-18 2011-11-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl carboxylic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
CN101981030A (zh) 2008-01-25 2011-02-23 艾尼纳制药公司 用于S1P1激动剂的二氢-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基羧酸衍生物
AR070398A1 (es) 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
MY156381A (en) 2008-05-14 2016-02-15 Scripps Research Inst Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
WO2009151621A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
WO2009151626A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
CN104311472B9 (zh) * 2008-07-23 2020-03-17 艾尼纳制药公司 经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物
MX2011002199A (es) * 2008-08-27 2011-05-10 Arena Pharm Inc Derivados de acidos triciclicos substituidos como agonistas del receptor s1p1 utiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios.
SG172982A1 (en) 2009-02-10 2011-08-29 Abbott Lab Agonists and antagonists of the s1p5 receptor, and methods of uses thereof
WO2011005290A1 (en) 2009-06-23 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted oxadiazole derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2011005295A1 (en) 2009-06-24 2011-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
US9216972B2 (en) 2009-10-29 2015-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
CA2789480A1 (en) * 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US8747844B2 (en) 2010-07-30 2014-06-10 Saint Louis University Methods of treating pain

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