BRPI0716171B1 - Composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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Martin Bolli
Claus Mueller
Boris Mathys
David Lehmann Voss
Oliver Nayler
Jörg Velker
Beat Steiner
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Idorsia Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

composto composição farmacêutica e uso de um composto. trata-se de derivados de piridina da fórmula (i). fórmula (i) em que a,r1, r2, r3, r4, r5 e r6 são conforme detalhado no relatório descritivo, sua preparação e seu uso como composto farmaceuticamente ativos, os mencionados compostos agem particularmente como agentes imunomoduladores.

Description

Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a agonistas receptores de S1P1/EDG1 da Fórmula (I) e sua utilização como ingredientes ativos na preparação de composições farmacêuticas. A presente invenção também se refere a aspectos relacionados que incluem processos de preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um composto da Fórmula (I) e sua utilização como compostos que aumentam a função vascular e como agentes imunomoduladores, seja isoladamente ou em combinação com outros compostos ativos ou terapias. Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a compostos inovadores da Fórmula (II) que servem de intermediários para a preparação de compostos da Fórmula (I).
Antecedentes da Invenção
O sistema imunológico humano é projetado para defender o corpo contra micro-organismos e substâncias externas que causam infecções ou doenças. Mecanismos reguladores complexos garantem que a reação imunológica seja dirigida contra a substância ou organismo intruso e não contra o hospedeiro. Em alguns casos, estes mecanismos de controle são desregulados e podem desenvolver-se reações autoimunológicas. Uma consequência da reação inflamatória descontrolada é lesão severa a órgãos, células, tecidos ou juntas. Com o tratamento atual, todo o sistema imunológico normalmente é suprimido e a capacidade do corpo de reagir a infecções também é severamente comprometida. Drogas típicas nesta classe incluem azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina ou metotrexato. Corticosteroides que reduzem inflamações e suprimem a reação imunológica podem causar efeitos colaterais quando utilizados em tratamento a longo prazo. Drogas anti- inflamatórias não esteroidais (NSAIDs) podem reduzir dores e inflamações, mas exibem efeitos colaterais consideráveis. Tratamentos alternativos incluem agentes que ativam ou bloqueiam a sinalização de citoquinas.
Compostos ativos oralmente com propriedades imunomoduladoras, sem comprometer reações imunológicas e com reduzidos efeitos colaterais, aprimorariam significativamente os tratamentos atuais de doenças inflamatórias descontroladas.
No campo de transplante de órgãos, a reação imunológica do hospedeiro deve ser suprimida para evitar rejeição de órgãos. Pacientes receptores de transplante de órgãos podem experimentar alguma rejeição, mesmo ao tomarem drogas imunossupressivas. A rejeição ocorre mais frequentemente nas primeiras semanas após o transplante, mas episódios de rejeição podem também ocorrer meses ou até anos após o transplante. Combinações de até três ou quatro medicações são comumente utilizadas para gerar máxima proteção contra rejeição, minimizando ao mesmo tempo os efeitos colaterais. Drogas padrão atuais utilizadas para o tratamento da rejeição de órgãos transplantados interferem com processos intracelulares discretos na ativação de glóbulos brancos do sangue tipo T ou tipo B. Exemplos dessas drogas são ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus ou FK506, que interferem com a liberação ou sinalização de citoquinas; azatioprina ou leflunomida, que inibem a síntese de nucleotídeos; ou 15-desoxispergualina, um inibidor da diferenciação de leucócitos.
Os efeitos benéficos de terapias imunossupressivas amplas referem-se aos seus efeitos; a imunossupressão generalizada que essas drogas produzem, entretanto, reduz a defesa do sistema imunológico contra infecções e malignidades. Além disso, drogas imunossupressivas padrão são frequentemente utilizadas em altas dosagens e podem causar ou acelerar lesões aos órgãos.
Descrição da Invenção
A presente invenção fornece compostos inovadores da Fórmula (I) que são agonistas para o receptor acoplado a proteína G S1P1/EDG1 e possuem um efeito imunomodulador poderoso e de longa duração que é atingido por meio da redução da quantidade de linfócitos T e B em circulação e infiltração, sem afetar a sua maturação, memória ou expansão. A redução de linfócitos T e B em circulação como resultado do agonismo de S1P1/EDG1, possivelmente em combinação com a melhoria observada de função de camadas de células endoteliais associada à ativação de S1P1/EDG1, torna esses compostos úteis para o tratamento de doenças inflamatórias descontroladas e para aprimorar a funcionalidade vascular.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com drogas padrão que inibem a ativação de células T, para fornecer uma nova terapia de imunomodulação com propensão reduzida a infecções em comparação com terapia imunossupressiva padrão. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados em combinação com dosagens reduzidas de terapias imunossupressivas tradicionais, para fornecer, por um lado, atividade imunomoduladora eficaz e, por outro lado, redução das lesões finais a órgãos associadas a doses mais altas de drogas imunossupressivas padrão. A observação de função aprimorada de camadas de células endoteliais associadas à ativação de S1P1/EDG1 fornece benefícios adicionais de compostos para aumento da função vascular.
A sequência de nucleotídeos e a sequência de aminoácidos para o receptor de S1P1/EDG1 humano são conhecidas na técnica e publicadas, por exemplo, em: Hla, T. e Maciag, T., J. Biol. Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583, publicada em 17 de outubro de 1991; e WO 99/46277, publicada em 16 de setembro de 1999. A potência e a eficácia dos compostos da Fórmula (I) são determinadas utilizando um teste GTPYS para determinar os valores EC50 e por meio da medição dos linfócitos em circulação no rato após administração oral, respectivamente (vide os Exemplos).
Os termos gerais utilizados acima e a seguir possuem preferencialmente, dentro do presente relatório descritivo, os significados a seguir, a menos que indicado em contrário:
O uso da forma plural para compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças e similares destina-se a também indicar um composto isolado, sal ou similares.
Qualquer referência acima ou abaixo a um composto da Fórmula (I) deve ser compreendida como também indicando sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, de um composto da Fórmula (I), conforme apropriado e conveniente.
A expressão alquila C1-5, isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica grupos saturados, de cadeia linear ou ramificada com um a cinco átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila C1-5 são metila, etila, n-propila, n-butila, iso-butila, n-pentila, 3-pentila e iso-pentila.
A expressão alquila C1-4, isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica grupos saturados, de cadeia ramificada ou preferencialmente linear com um a quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila C1-4 são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila e iso- butila.
A expressão alquila C1-3, isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica grupos saturados, de cadeia ramificada ou preferencialmente linear com um a três átomos de carbono e compreendem um grupo metila, etila, n- propila e iso-propila; são preferidos metila e etila.
A expressão alquila C2-5, isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica grupos saturados, de cadeia ramificada ou preferencialmente linear com um a cinco átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila C2-5 são etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, n- pentila, 3-pentila e iso-pentila.
A expressão alquila C2-4, isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica grupos saturados, de cadeia ramificada ou preferencialmente linear com dois a quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila C2-4 são etila, n-propila, iso-propila, n-butila e iso-butila.
A expressão alcóxi C1-4, isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica um grupo R-O, em que R é alquila C1-4. Exemplos de grupos alcóxi C1-4 são etóxi, propóxi, iso-propóxi e iso-butóxi.
A expressão alcóxi C2-5, isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica um grupo R-O, em que R é alquila C2-5. Exemplos de grupos alcóxi C2-5 são etóxi, propóxi, iso-propóxi, iso-butóxi e iso-pentóxi.
A expressão alcóxi C1-3, isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica um grupo R-O, em que R é alquila C1-3. Exemplos de grupos alcóxi C1-3 são metóxi, etóxi, propóxi e iso-propóxi.
A expressão cicloalquila C3-6, isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica um anel carbocíclico saturado com três a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila C3-6 são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila; preferencialmente, ciclopentila.
O termo halogênio indica fluoro, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente fluoro ou cloro, de maior preferência cloro.
Os sais são preferencialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I).
A expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” indica sais de adição de bases e/ou ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Vide, por exemplo, Salt Selection for Basic Drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Os compostos da Fórmula (I) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Substituintes em uma ligação dupla ou um anel podem estar presentes em forma cis (= Z-) ou trans (= E-), a menos que indicado em contrário. Os compostos da Fórmula (I) podem estar presentes, portanto, na forma de misturas de esteroisômeros ou, preferencialmente, de estereoisômeros puros. Misturas de esteroisômeros podem ser separadas de uma forma conhecida dos técnicos no assunto. i) Em uma primeira modalidade, a presente invenção refere-se a compostos de piridina da Fórmula (I):
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em que: - A representa *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-;
Figure img0002
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I); - R1 representa alquila C1-4 ou cloro; - R2 representa alquila C1-5, alcóxi C1-4 ou cicloalquila C3-6; - R3 representa hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4 ou halogênio; - R4 representa hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, halogênio, trifluorometila ou trifluorometóxi; - R5 representa 2,3-di-hidroxipropila, di- (hidroxialquila C1-4) -alquila C1-4, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, 1-(3- carboxiazetidinil) -2-acetila, 1-(2-carboxipirrolidinil) - 2-acetila, 1-(3-carboxipirrolidinil) -2-acetila, 1-(3- carboxiazetidinil) -3-propionila, 1-(2-carboxipirrolidinil) -3-propionila, 1-(3-carboxipirrolidinil) -3-propionila, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52, hidróxi, hidroxialcóxi C2-5, di- (hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, 2- hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, 2-[(ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, 2-[(alquiléster C1-5 de ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, 2-[(ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, 2-[(alquiléster C1-5 de ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -etóxi, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52, 3-[(ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropóxi, 3-[(alquiléster C1-5 de ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropóxi, 2- hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] - propóxi, 2-hidróxi-3-[(alquiléster C1-5 de ácido pirrolidino-3-carboxílico) -1-il] -propóxi, 2-hidróxi-3- [(ácido pirrolidino-2-carboxílico) -1-il] -propóxi, 2- hidróxi-3-[(alquiléster C1-5 de ácido pirrolidino-2- carboxílico) -1-il] -propóxi, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R53, -OCH2- CH(OH) -CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, -OCH2-CH(OH) -CH2- NHCOR54; - R51 representa hidrogênio, alquila C1-3, 2- hidroxietila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-di- hidroxipropila, carboximetila, 1-(alquilcarbóxi C1-5)metila, 2-carboxietila ou 2-(alquilcarbóxi C1-5)etila; - R52 representa hidrogênio, metila ou etila; - R53 representa alquila C1-3, metilamino, etilamino ou dimetilamino; - R54 representa hidroximetila, hidroxietila, aminometila, metilaminometila, dimetilaminometila, aminoetila, 2-metilaminoetila ou 2-dimetilaminoetila; - k representa o número inteiro 1, 2 ou 3; - m representa o número inteiro 1 ou 2; - n representa 0, 1 ou 2; e R6 representa hidrogênio, alquila asteriscos indicam a ligação que éligada ao grupo piridina da Fórmula (I). ii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com a modalidade i), em que A representa:
Figure img0003
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I). iii) Uma outra modalidade da presente invenção refere- se a derivados de piridina de acordo com a modalidade i), em que A representa:
Figure img0004
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I). vi) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com a modalidade i), em que A representa:
Figure img0005
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I). iv) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com a modalidade i), em que A representa: em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I). Uma outra modalidade da presente invenção referees a derivados de piridina de acordo com a modalidade i), em que A representa:
Figure img0006
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I). vi) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com a modalidade i), em que A representa:
Figure img0007
vii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com a modalidade i), em que A representa:
Figure img0008
viii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a vii), em que R1 representa alquila C14. ix) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a vii), em que R1 representa metila ou etila. x) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a vii), em que R1 representa metila. ix) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a x), em que R2 representa alquila C1-5, alcóxi C1-3 ou ciclopentila. xii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a x), em que R2 representa alquila C1-5. xiii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a x), em que R2 representa alquila C2-5 (especialmente alquila C2-4). xiv) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a x), em que R2 representa etila, n- propila, isopropila, isobutila ou 3-pentila (especialmente etila, n-propila, isopropila ou isobutila). xv) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a x), em que R2 representa n-propila ou isobutila. xvi) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a x), em que R2 representa alcóxi C1-4. xvii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a x), em que R2 representa cicloalquila C3-6. xviii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xvii), em que pelo menos um dentre R3, R4 e R6 representa um grupo diferente de hidrogênio. xix) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xviii), em que R3 representa metila ou metóxi (especialmente metóxi) e R4 e R6 representam hidrogênio. xx) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xviii), em que R3 representa hidrogênio. xxi) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xviii), em que R3 representa hidrogênio; e R4 representa alquila C1-4 ou alcóxi C1-4; e R6 representa alquila C1-4 ou halogênio. xxii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xviii), em que R3 representa hidrogênio; e R4 representa alquila C1-3 ou metóxi; e R6 representa metila, etila ou cloro. xxiii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xviii), em que R3 representa hidrogênio e R4 representa metila, etila, n-propila ou metóxi (especialmente metila, etila ou metóxi) e R6 representa metila, etila ou halogênio (especialmente cloro). xxiv) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xviii), em que R3 representa hidrogênio e R4 e R6 representam um grupo metila. xxv) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xviii), em que R3 representa hidrogênio, R4 representa um grupo metila e R6 representa um grupo etila. xxvi) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xviii), em que R3 representa hidrogênio, R4 representa um grupo metóxi e R6 representa cloro. xxvii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xviii), em que R3 representa hidrogênio, R4 representa um grupo metila e R6 representa cloro. xxviii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xxvii), em que R5 é tal que contém pelo menos um átomo de oxigênio que é fixado diretamente ao anel fenila da molécula parental. xxix) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xxvii), em que R5 representa 2,3-di- hidroxipropila, di-(hidroxialquila C1-4) -alquila C1-4, -CH2- (CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHSO2R53, -(CH2)nCH(OH) -CH2- NHSO2R53, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52, hidróxi, hidroxialcóxi C2-5, di-(hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-metoxipropóxi, - OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m- NHSO2R53, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHSO2R53, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54, - OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54. xxx) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com uma das realizações i) a xxvii), em que R5 representa 2,3-di- hidroxipropila, -CH2-(CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -CO-NHR51, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52, hidroxialcóxi C2-5, di-(hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, 2- hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH) - CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54 ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54 (especialmente, R5 representa 2,3-di-hidroxipropila, -CH2- (CH2)k-NR51R52, -CH2-(CH2)k-NHCOR54, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR54, -CH2-(CH2)n-CONR51R52, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NR51R52,hidroxialcóxi C2-5, di-(hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2- (CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54 ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54). xxxi) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xxvii), em que R5 representa hidroxialcóxi C2-5, di-(hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, -OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH) - CH2-NR51R52, -OCH2-(CH2)m-NHCOR54 ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54. xxxii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xxvii), em que R5 representa 3- hidróxi-2-hidroximetilpropóxi, 2,3-di-hidroxipropóxi ou - OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54 (especialmente, R5 representa 2,3- di-hidroxipropóxi ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54, em que R54 representa hidroximetila). xxxiii) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xxvii), em que R5 representa -OCH2- CH(OH) -CH2-NHCOR54, em que R54 representa hidroximetila. xxxiv) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com qualquer das realizações i) a xxvii), em que R5 representa 2,3-di- hidroxipropóxi. xxxv) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com a modalidade i), em que: - A representa:
Figure img0009
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I); - R1 representa metila, etila ou cloro (especialmente metila ou etila); - R2 representa etila, n-propila, isopropila, isobutila, 3-pentila, ciclopentila ou isopropóxi (especialmente n-propila ou isobutila); - R3 representa hidrogênio, metila ou metóxi (especialmente hidrogênio ou metóxi); - R4 representa hidrogênio, metila, etila, n- propila ou metóxi (especialmente hidrogênio, metila, etila ou metóxi); - R5 representa 3-hidróxi-2-hidroximetilpropóxi, 2,3-di-hidroxipropóxi ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54; - R54 representa hidroximetila, metilaminometila ou 2-metilaminoetila; e - R6 representa hidrogênio, metila, etila ou cloro; em que, para a presente modalidade, os significados de um ou mais dos substituintes ou grupos podem ser substituídos pelo(s) significado(s) fornecido(s) para o(s) mencionado(s) substituinte(s) ou grupo(s) em qualquer uma das realizações v) a vii), ix), x), xiv), xv), xviii), xx), xxiv) a xxvii) e xxxii) a xxxiv). xxxv) Uma outra modalidade da presente invenção refere-se a derivados de piridina de acordo com a modalidade i), em que: - A representa:
Figure img0010
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I); - R1 representa alquila C1-4 ou cloro; - R2 representa alquila C1-5 alcóxi C1-4 ou alquila C3-6 (especialmente alquila C1-5 ou alcóxi C1-4); - R3 representa hidrogênio; - R4 representa alquila C1-4; - R5 representa hidróxi, hidroxialcóxi C2-5, di- (hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3-di-hidroxipropóxi, - OCH2-(CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR51R52 ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR54; - R51 representa hidrogênio ou alquila C1-3; - R52 representa hidrogênio ou metila; - R54 representa hidroximetila ou hidroxietila; - m representa o número inteiro 1; e - R6 representa alquila C1-4; em que, para a presente modalidade, os significados de um ou mais dos substituintes ou grupos podem ser substituídos pelo(s) significado(s) fornecido(s) para o(s) mencionado(s) substituinte(s) ou grupo(s) em qualquer uma das realizações v) a xvii), xxiv), xxv) e xxxii) a xxxiv). xxxvii) Exemplos de compostos de piridina de acordo com a Fórmula (I) são selecionados a partir de: N-(3-{4-[5-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2- hidroxiacetamida; 3-{4-[5-(2-cloro-6-isobutilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; N-(3-{4-[5-(2-cloro-6-isobutilpyridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; 3-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6- dimetilfenóxi} -propil) -acetamida; 3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; 2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenol; (R) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; 2-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenoximetil} -propano-1,3- diol; 2-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -etanol; 3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propan-1-ol; N-(3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4]oxadiazol -3-il] -6-metilfenóxi}-2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 3-{4-[5-(2,6-di-isobutilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; 3-{4-[5-(2-cloro-6-isopropoxipiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; N-(3-{4-[5-(2-cloro-6-isopropoxipiridin-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 3-{4-[5-(2-etóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; 3-{4-[5-(2-isopropóxi-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; 2-hidróxi -N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isopropóxi-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6- dimetilfenóxi} -propil) -acetamida; 4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenol; (R) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propano-1,2- diol; N-(3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2- hidroxiacetamida; N-((R) -3-{2-etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-(3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-(3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metóxi-6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-4-[3-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il) - [1,3,4]oxadiazol-2-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6-propilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenol; 2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-propilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenol; (R) -3-{2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6-propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6-propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol; (R) -3-{2-etil-6-metil -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} - propano-1,2-diol; (S) -3-{2-etil-6-metil -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} - propano-1,2-diol; (R) -3-{2-cloro-6-metóxi -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} - propano-1,2-diol; (S) -3-{2-cloro-6-metóxi -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} - propano-1,2-diol; N-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6-propilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2-hidroxipropil) - 2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2,6-dimetil -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{2-etil-6-metil -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-6-metil -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{2-cloro-6-metóxi -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2,6-dimetil -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{2-etil-6-metil -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-6-metil -4-[5-(2-metil-6- propilpiridin-4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2-{2-etil-4-[5-(2-isopropil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -etanol; (S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isopropil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; N-(3-{2-etil-4-[5-(2-isopropil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isopropil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6- propilfenóxi} -propil) -acetamida; N-((S) -3-{2-etil -4-[5-(2-isopropil-6- metilpiridin-4-il) -[1,3,4]tiadiazol-2-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; 3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propano-1,2-diol; 3-{2-bromo-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol; 1-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -3-(2- hidroxietilamino) -propan-2-ol; 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -3-metilfenóxi} -propil) -acetamida; N-(3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-(3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenol; (S) -3-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -propano- 1,2-diol; 2-hidróxi-N-(2-hidróxi -3-{4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -3-metoxifenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6- propilfenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutyl-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metóxi-6- metilfenóxi} -propil) -acetamida; N-((R) -3-{2-cloro -4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-cloro -4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R) -3-{2-etil-4-[3-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{2-etil-4-[3-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; 2-hidróxi-N-((R) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -2,6- dimetilfenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -2,6- dimetilfenóxi} -propil) -acetamida; N-((R) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metoxifenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,3,4]tiadiazol-2-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2-etil-4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin-4- il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenol; (R) -3-(2-etil -4-{5-[2-(1-etilpropil) -6- metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; (S) -3-(2-etil -4-{5-[2-(1-etilpropil) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; (R) -3-(4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin-4- il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propilfenóxi) - propano-1,2-diol; (S) -3-(4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin-4- il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propilfenóxi) - propano-1,2-diol; N-[(R) -3-(2-etil-4-{5-[2-(1-etilpropil) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2-hydroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S) -3-(2-etil -4-{5-[2-(1-etilpropil) -6- metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(R) -3-(4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propilfenóxi) -2- hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S) -3-(4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propilfenóxi) -2- hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; 3-{4-[5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; 3-{4-[5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; N-((S) -3-{4-[5-(2,6-dietilpiridin-4-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2- hidroxiacetamida; N-(3-{4-[5-(2-etóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2- hidroxiacetamida; (R) -3-{2-etil -4-[5-(2-isobutil-6-metoxipiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxipiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxipiridin -4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxipiridin -4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R) -3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano- 1,2-diol; (S) -3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano- 1,2-diol; N-((R) -3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; e (S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il) -oxazol-2-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol. xxxviii) Em uma outra modalidade, exemplos de compostos de piridina de acordo com a Fórmula (I) são selecionados a partir de: N-((R) -3-{4-[5-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R) -3-{4-[5-(2-cloro-6-isobutilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{4-[5-(2-cloro-6-isobutilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; N-((R) -3-{4-[5-(2-cloro-6-isobutilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-cloro-6-isobutilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (R) -3-{4-[5-(2-isobutil -6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{4-[5-(2-isobutil -6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; 2-hidróxi-N-((R) -2-hidróxi -3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6- dimetilfenóxi} -propil) -acetamida; (R) -3-{2-etil -4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{2-etil -4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; 2-etil-4-[5-(2-isobutil -6-metil-piridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenol; (R) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil -6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil -6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; 2-{2-etil-4-[5-(2-isobutil -6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenoximetil} -propano-1,3- diol; 2-{2-etil-4-[5-(2-isobutil -6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -etanol; 3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil -6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propan-1-ol; N-((R) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R)-3-{4-[5-(2,6-di-isobutilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S)-3-{4-[5-(2,6-di-isobutilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (R)-3-{4-[5-(2-cloro-6-isopropoxipiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S)-3-{4-[5-(2-cloro -6-isopropoxipiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; N-((R)-3-{4-[5-(2-cloro -6-isopropoxipiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{4-[5-(2-cloro-6-isopropoxipiridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R)-3-{4-[5-(2-etóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S)-3-{4-[5-(2-etóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (R) -3-{4-[5-(2-isopropóxi-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{4-[5-(2-isopropóxi-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol; 2-hidróxi-N-((R) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2- isopropóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] - 2,6-dimetilfenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2- isopropóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] - 2,6-dimetilfenóxi} -propil) -acetamide; 4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenol; (R) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (R)-3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S)-3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propano-1,2-diol; N-((R) -3-{4-[5-(2-etil -6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{4-[5-(2-etil -6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(2-etil -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(2-etil -6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R) -3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metóxi-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metóxi-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-etil-4-[3-(2-etil-6-metilpiridin-4- il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6-propilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenol; 2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-propilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenol; (R) -3-{2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6-propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6-propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol; (R)-3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} - propano-1,2-diol; (S)-3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} - propano-1,2-diol; (R)-3-{2-cloro-6-metóxi-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} - propano-1,2-diol; (S)-3-{2-cloro-6-metóxi-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} - propano-1,2-diol; N-((R)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R)-3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R)-3-{2-cloro-6-metóxi-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R)-3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6- propilpiridin -4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -fenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2-{2-etil-4-[5-(2-isopropil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -etanol; (S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isopropil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(2-isopropil-6-metilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(2-isopropil-6-metilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isopropil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6- propilfenóxi} -propil) -acetamida; N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(2-isopropil-6-metilpiridin -4-il) -[1,3,4]tiadiazol-2-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (R) -3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propano- 1,2-diol; (S) -3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -propano- 1,2-diol; (R) -3-{2-bromo-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol; (S) -3-{2-bromo-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenóxi} -propano-1,2-diol; (R) -1-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -3-(2- hidroxietilamino) -propan-2-ol; (S) -1-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -3-(2- hidroxietilamino) -propan-2-ol; 2-hidróxi-N-((R) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -3- metilfenóxi} -propil) -acetamide; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -3- metilfenóxi} -propil) -acetamida; N-((R)-3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((R)-3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenol; (S) -3-{4-[5-(2-isobutil -6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -propano- 1,2-diol; 2-hidróxi-N-((R) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -3- metoxifenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi -3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -3- metoxifenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6- propilfenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-((R) -2-hidróxi -3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metóxi-6- metilfenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi -3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metóxi-6- metilfenóxi} -propil) -acetamida; N-((R)-3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R) -3-{2-etil-4-[3-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S) -3-{2-etil-4-[3-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; 2-hidróxi-N-((R) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -2,6- dimetilfenóxi} -propil) -acetamida; 2-hidróxi-N-((S) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -2,6- dimetilfenóxi} -propil) -acetamida; N-((R) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metoxifenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin -4-il) -[1,3,4]tiadiazol-2-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; 2-etil-4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin-4- il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenol; (R)-3-(2-etil-4-{5-[2-(1-etilpropil)-6- metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; (S) -3-(2-etil-4-{5-[2-(1-etilpropil) -6- metilpiridin-4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -propano-1,2-diol; (R) -3-(4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin-4- il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propilfenóxi) - propano-1,2-diol; (S) -3-(4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin-4- il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propilfenóxi) - propano-1,2-diol; N-[(R)-3-(2-etil -4-{5-[2-(1-etilpropil) -6- metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2-hydroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S)-3-(2-etil -4-{5-[2-(1-etilpropil) -6- metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -6-metilfenóxi) -2-hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(R) -3-(4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propilfenóxi) -2- hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; N-[(S) -3-(4-{5-[2-(1-etilpropil) -6-metilpiridin -4-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il} -2-metil-6-propilfenóxi) -2- hidroxipropil] -2-hidroxiacetamida; (R)-3-{4-[5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol -3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S)-3-{4-[5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol; (R)-3-{4-[5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; (S)-3-{4-[5-(2,6-dietilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol; N-((S)-3-{4-[5-(2,6-dietilpiridin-4-il) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2- hidroxiacetamida; N-((R)-3-{4-[5-(2-etóxi-6-metilpiridin-4-il) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{4-[5-(2-etóxi-6-metilpiridin-4-il) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R)-3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxipiridin-4- il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; (S)-3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxipiridin-4- il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol; N-((R)-3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxipiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S)-3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxipiridin -4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; (R) -3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano- 1,2-diol; (S) -3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -propano- 1,2-diol; N-((R) -3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; N-((S) -3-{4-[5-(2-ciclopentil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenóxi} -2- hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida; e (S) -3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il) -oxazol-2-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol. xxxix) Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (II):
Figure img0011
em que A, R1, R2, R3, R4, R6 e n são conforme definido na reivindicação 1.
Os compostos da Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, tal como na forma de composições farmacêuticas para administração enteral ou parenteral.
A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma forma que será familiar para qualquer técnico no assunto (vide, por exemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood CO, Estados Unidos, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Philadelphia College of Pharmacy and Science) trazendo-se os compostos da Fórmula (I) descritos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica junto com materiais veículo líquidos ou sólidos farmaceuticamente aceitáveis, inertes e não tóxicos apropriados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.
As composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula (I) são úteis para a prevenção e/ou tratamento de doenças ou distúrbios associados a um sistema imunológico ativado.
Essas doenças ou distúrbios são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos, tecidos ou células transplantadas; doenças de enxerto contra hospedeiro causadas por transplantes; síndromes autoimunológicas que incluem artrite reumatoide; eritematose do lúpus sistêmico; síndrome antifosfolipídios; tireoidite de Hashimoto; tireoidite linfocítica; esclerose múltipla; miastenia grave; diabete tipo I; uveíte; episclerite; esclerite; mal de Kawasaki; uveorretinite; uveíte posterior; uveíte associada a mal de Behcet; síndrome de uveomeningite; encefalomielite alérgica; vasculopatia de aloenxertos crônicos; doenças autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; doenças da pele inflamatórias e hiperproliferativas; psoríase; artrite psoriática; dermatite atópica; miopatia; miosite; osteomielite; dermatite de contato; dermatite eczematosa; dermatite seborreica; lichen planus; pênfigo; penfigoide bolhosa; epidermiólise bolhosa; urticária; angioedema; vasculite; eosinofilia cutânea; acne; escleroderma; alopecia areata; queratoconjuntivite; conjuntivite vernal; queratite; queratite herpética; distrofia epitelial da córnea; leucoma da córnea; pênfigo ocular; úlcera de Mooren; queratite ulcerativa; esclerite; oftalmopatia de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidose; alergias a pólen; doença das vias aéreas obstrutivas reversível; asma brônquica; asma alérgica; asma intrínsesca; asma extrínseca; asma da poeira; asma crônica ou inveterada; asma posterior e hiper-reação das vias aéreas; bronquiolite; bronquite; endometriose; orquite; úlceras gástricas; doenças intestinais isquêmicas; doenças intestinais inflamatórias; enterocolite necrotizante; lesões intestinais associadas a queimaduras térmicas; doença celíaca; proctite; gastroenterite eosinofílica; mastocitose; mal de Crohn; colite ulcerativa; lesões vasculares causadas por doenças isquêmicas e trombose; arteriosclerose; gordura no coração; miocardite; enfarte do miocárdio; síndrome de aortite; caquexia devido a doença viral; trombose vascular; enxaqueca; rinite; eczema; nefrite intersticial; nefropatia induzida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítica-urêmica; nefropatia diabética; glomerulosclerose; glomerulonefrite; nefrite tubulointersticial; cistite intersticial; miosite múltipla; síndrome de Guillain-Barré; mal de Meniere; polineurite; neurite múltipla; mielite; mononeurite; radiculopatia; hipertireoidismo; mal de Basedow; tireotoxicose; aplasia dos glóbulos vermelhos pura; anemia aplástica; anemia hipoplástica; púrpura trombocitopênica idiopática; anemia hemolítica autoimune; trombocitopenia autoimune; agranulocitose; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporose; pulmão fibroide; pneumonia intersticial idiopática; dermatomiosite; leucoderma vulgar; ictiose vulgar; sensibilidade fotoalérgica; linfoma das células T cutânea; poliartrite nodosa; coreia de Huntington; coreia de Sydenham; miocardose; miocardite; escleroderma; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adipose; fascite eosinofílica; lesões da gengiva, periodonte, osso alveolar, substância óssea dos dentes; alopecia padrão macho ou alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; hipofisite; insuficiência adrenal crônica; mal de Addison; lesões por reperfusão isquêmica de órgãos que ocorre mediante preservação; choque de endotoxina; colite pseudomembranosa; colite causada por drogas ou radiação; insuficiência renal aguda isquêmica; insuficiência renal crônica; câncer do pulmão; malignidade de origem linfóide; leucemias linfocíticas agudas ou crônicas; linfoma; enfisema pulmonar; catarata; siderose; retinite pigmentosa; degeneração macular senil; cicatrização vítrea; queimadura álcali da córnea; eritema de dermatite; dermatite bolhosa; dermatite de cimento; gengivite; periodontite; sepsia; pancreatite; doença arterial periférica; carcinogênese; tumores de câncer sólidos; metástase de carcinoma; hipobaropatia; hepatite autoimune; cirrose biliar primária; colangite esclerosante; ressecção parcial do fígado; necrose aguda do fígado; cirrose; cirrose alcoólica; parada hepática; parada hepática fulminante; parada hepática retardada; e parada do fígado “aguda sobre crônica”.
Doenças ou distúrbios preferidos para tratamento e/ou prevenção com os compostos da Fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados tais como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; doenças de enxerto contra hospedeiro causadas por transplante de células tronco; síndromes autoimunes que incluem artrite reumatoide, esclerose múltipla, doenças intestinais inflamatórias tais como mal de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tireoidite tal como tireoidite de Hashimoto, uveorretinite; doenças atópicas tais como rinite, conjuntivite e dermatite; asma; diabete tipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas que incluem febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores.
Doenças ou distúrbios particularmente preferidos a serem tratados e/ou evitados com os compostos da Fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados selecionados a partir do rim, fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto contra hospedeiro causadas por transplante de células tronco; síndromes autoimunes selecionadas a partir de artrite reumatoide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriática, mal de Crohn e tireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica.
A presente invenção também se refere a um método de prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios mencionados no presente que compreende a administração a um paciente de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da Fórmula (I).
Além disso, os compostos da Fórmula (I) também são úteis, em combinação com um ou mais agentes imunomoduladores, para a prevenção e/ou tratamento das doenças e distúrbios mencionados acima. Segundo uma modalidade preferida da presente invenção, os mencionados agentes são selecionados a partir do grupo que consiste de imunossupressores, corticosteróides, NSAIDs, drogas citotóxicas, inibidores de moléculas de adesão, citoquinas, inibidores de citoquinas, antagonistas receptores de citoquinas e receptores de citoquinas recombinantes.
A presente invenção também se refere à utilização de um composto da Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica, opcionalmente para uso em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para a prevenção ou tratamento das doenças e distúrbios mencionados no presente.
Os compostos da Fórmula (I) podem ser fabricados por meio dos métodos fornecidos abaixo, dos métodos fornecidos nos Exemplos ou por meio de métodos análogos. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes específicos utilizados, mas essas condições podem ser determinadas pelos técnicos no assunto por meio de procedimentos de otimização de rotina.
Os compostos da Fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados segundo a sequência geral de reações descrita abaixo. São descritas apenas algumas das possibilidades sintéticas que geram compostos da Fórmula (I).
Figure img0012
Caso A represente -CO-CH=CH-, os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados por meio de reação de um composto da Estrutura 1 com um composto da Estrutura 2 na presença de uma base ou um ácido. Os grupos funcionais presentes nos resíduos R3 a R6 podem necessitar de proteção temporária ou podem até ser introduzidos em etapas adicionais que se seguem à reação de condensação. Compostos da Fórmula (I) em que A representa -CO-CH2-CH2- podem ser preparados por meio da reação de um composto da Fórmula (I) em que A representa -CO-CH=CH- com hidrogênio na presença de um catalisador tal como Pd/C, Pt/C, PtO2 etc. em um solvente tal como EtOH, MeOH, THF etc. ou suas misturas.
Figure img0013
Um composto da Estrutura 1 pode ser preparado por meio de reação de um composto da Estrutura 3 com um reagente Grignard metila ou por meio de tratamento de um composto da Estrutura 4 com dois equivalentes de metil lítio em um solvente tal como éter, THF etc. sob temperaturas de -20 a 50 °C. O composto amida Weinreb da Estrutura 3 é preparado por meio de tratamento de um composto da Estrutura 4 com cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina na presença de reagente de acoplamento tal como EDC, DCC etc. (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N- Methoxy N-Methyl Amides (Weinreb Amides) in Modern Organic Synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S.Aidhen, The Growing Synthetic Utility of Weinreb's Amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent Advances in the Application of N,O-Dialkylhydroxylamines in Organic Chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967993).
Figure img0014
Compostos da Fórmula (I) em que A representa -CO-NH-CH2 podem ser preparados por meio de acoplamento de um composto da Estrutura 5 com um composto da Estrutura 4, utilizando um reagente de acoplamento tal como EDC, DCC, TBTU, PyBOP etc. ou de acoplamento de um composto da Estrutura 5 com o brometo ou cloreto ácido correspondente de um composto da Estrutura 4.
Os compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de 5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol são preparados por meio da reação de um composto da Estrutura 6 em um solvente tal como xileno, tolueno, benzeno, piridina, DMF, THF, dioxano, DME, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético etc. à temperatura ambiente ou sob temperaturas elevadas na presença ou ausência de auxiliares tais como ácidos (por exemplo, TFA, ácido acético, HCl etc.), bases (tais como NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, NEt3 etc.), sais de tetra-alquilamônio ou agentes removedores de água (tais como cloreto de oxalila, um anidrido de ácido carboxílico, POCl3, PCl5, P4O10, peneiras moleculares, reagente Burgess etc.) (vide, por exemplo, A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Figure img0015
Os compostos da Estrutura 6 podem ser preparados por meio da reação de um composto da Estrutura 4 com um composto da Estrutura 7 em um solvente tal como DMF, THF, 5 DCM etc. na presença ou ausência de um ou mais agentes de acoplamento, tais como TBTU, DCC, EDC, HBTU, CDI etc. e na presença ou ausência de uma base tal como NEt3, DIPEA, NaH, K2CO3 etc. (vide, por exemplo, A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 731610 7321; e a literatura mencionada acima).
Figure img0016
Compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de 3-piridin-4-il-[1,2,4]oxaziazol são preparados de uma forma análoga (vide, por exemplo, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278) por meio de reação de um composto da Estrutura 8 com um composto da Estrutura 9 e ciclização subsequente do intermediário de hidroxiamidina éster correspondente.
Figure img0017
Os compostos da Estrutura 7 e 8 podem ser preparados por meio de reação de um composto da Estrutura 10 e 11, respectivamente, com hidroxilamina ou um de seus sais em um solvente tal como MeOH, EtOH, piridina etc. na presença ou ausência de uma base tal como Na2CO3, K2CO3, terc-butilato de potássio, NEt3 etc. (vide, por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA)).
Figure img0018
Dependendo da natureza das funcionalidades presentes nos resíduos R3 a R6 nas Estruturas 2, 5, 6, 7, 9 e 10, estas funcionalidades podem necessitar de proteção temporária. Grupos protetores apropriados são conhecidos dos técnicos no assunto e incluem, por exemplo, um grupo benzila ou trialquilsilila para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol etc. Estes grupos protetores podem ser empregados de acordo com metodologia padrão (por exemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, Nova Iorque, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Alternativamente, os resíduos desejados R3 a R6, particularmente R5, podem também ser introduzidos em etapasposteriores que se seguem ao acoplamento dos compostos de piridina da Estrutura 1, 4, 8 ou 11 com os derivados de fenila da Estrutura 2, 5, 7, 9 ou 10, utilizando um precursor apropriado de um composto da Estrutura 2, 5, 7, 9 e 10. Os compostos fenila da Estrutura 2, 5, 7, 9 e 10 ou seus precursores são disponíveis comercialmente ou são com os procedimentos conhecidos dos técnicos no assunto.
Figure img0019
Os compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de 2-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol ou 2-piridin-4- il-[1,3,4]tiadiazol são preparados de forma similar por meio de reação de um composto da Estrutura 4 com hidrazina (utilizando um reagente de acoplamento tal como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, CDI etc.) para formar um composto da Estrutura 12 que é acoplado em seguida a um composto da Estrutura 9 para gerar um composto da Estrutura 13. Um composto da Estrutura 13 pode também ser preparado seguindo a ordem de reação reversa, ou seja, por meio de acoplamento em primeiro lugar de um composto da Estrutura 9 com hidrazina seguido por reação do intermediário de hidrazida correspondente com um composto da Estrutura 4. A desidratação de um composto da Estrutura 13 para formar o derivado de 2-piridin-4-il-[1,3,4]oxadiazol desejado é afetada pelo tratamento de um composto da Estrutura 13 com um reagente tal como POCl3, CCl4 ou CBr4 em combinação com PPh3, P2O5, reagente de Burgess etc. em um solvente tal como tolueno, MeCN, dioxano, THF, CHCl3 etc. sob temperaturas de 20 a 120 °C na presença ou ausência de irradiação de microondas (vide, por exemplo, M. A. Garcia, S. Martin- Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). De forma similar, derivados de 2-piridin-4-il-[1,3,4]tiadiazol são obtidos por meio de ciclização de um composto da Estrutura 13 com reagente de Lawesson, opcionalmente em combinação com P2S5 na presença ou ausência de um solvente tal como piridina, tolueno, THF, MeCN etc. sob temperaturas elevadas com ou sem irradiação de micro-ondas (vide, por exemplo, A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929).
Figure img0020
Compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de 5-piridin-4-iloxazol ou 5-piridin-4-iltiazol são preparados por meio do tratamento de um composto da Estrutura 14 com POCl3, PCl5, I2 em combinação com PPh3 e NEt3, reagente de Burgess, anidrido trifluoroacético etc. em um solvente tal como tolueno, benzeno, dioxano, THF etc. sob temperaturas de 20 a 120 °C ou com reagente de Lawesson, opcionalmente em combinação com P2S5 na presença ou ausência de um solvente tal como piridina, tolueno, THF, MeCN etc. sob temperaturas elevadas, com ou sem irradiação de micro-ondas conforme mencionado acima (vide, por exemplo, N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764). Os compostos da Estrutura 14 são preparados por meio de reação de um composto da Estrutura 15 com um composto da Estrutura 9. A aminocetona da Estrutura 15 pode ser preparada a partir de um composto da Estrutura 1 por meio dos procedimentos fornecidos na literatura (por exemplo, J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268). Compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de 2-piridin-4- iloxazol ou 2-piridin-4-iltiazol são preparados de uma forma análoga a partir de um composto da Estrutura 16 e um composto da Estrutura 4.
Figure img0021
Alternativamente, as ligações entre a piridina ou o anel fenila e o anel heteroaromático com cinco membros central podem também ser formadas por meio de aplicação de reações de acoplamento cruzado catalisadas por paládio.
Métodos que efetuam a transformação de um composto da Estrutura 4 em um composto da Estrutura 11, ou vice-versa, são conhecidos dos técnicos no assunto.
Os compostos da Estrutura 4 podem ser preparados por meio da reação de um éster de ácido 2,6- dicloroisonicotínico com um reagente Grignard alquila na presença de Fe(acac)3 em um solvente tal como THF, dioxano, DMF, NMP etc. ou suas combinações, sob temperaturas que variam de -78 a 25 °C (condições de Fürstner, vide, por exemplo, A. Fürstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 13856-13863; A. Fürstner, A.Leitner, Angew. Chem. 114 (2002) 632-635). As condições de reação podem ser selecionadas de tal forma que o éster de ácido 2-cloro-6-alquilisonicotínico ou o éster de ácido 2,6-dialquilisonicotínico seja obtido como o produto principal. Os dois átomos de cloro em um éster de ácido 2,6-dicloroisonicotínico podem também ser substituídos sequencialmente ou em uma etapa por dois grupos alqu-1- enila, que podem ser idênticos ou diferentes, por meio de tratamento de éster de ácido 2,6-dicloroisonicotínico com o derivado alquenil boro apropriado sob condições de acoplamento Suzuki conhecidas dos técnicos no assunto. O éster de ácido 2,6-dialquenilisonicotínico obtido é hidrogenado no éster de ácido 2,6-dialquilisonicotínico correspondente. Além disso, pode ser idealizado um procedimento em que as condições de Fürstner e de Suzuki sejam empregadas sequencialmente. Os ésteres de ácido 2,6- dicloroisonicotínico ou os ésteres de ácido 2-cloro-6- alquilisonicotínico podem também ser tratados com um álcool ou um alcoolato sob temperaturas elevadas para fornecer os ésteres de ácido 2-cloro-6-alcóxi-isonicotínico ou ésteres de ácido 2-alcóxi-6-alquilisonicotínico correspondentes (vide, por exemplo, N. Wild, U. Groth, Eur. J. Org. Chem. 2003, 4445-4449). Por fim, a divisão da funcionalidade éster fornece os compostos da Estrutura 4.
Sempre que os compostos da Fórmula (I) forem obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando métodos conhecidos dos técnicos no assunto: por exemplo, por meio de formação e separação de sais diaestereoméricos ou de HPLC sobre uma fase estacionária quiral tal como uma coluna Regis Whelk-O1 (R,R) (10 μm), uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5 a 10 μm) ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 μm) ou AD-H (5 μm). As condições típicas de HPLC quiral são uma mistura isocrática de eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina tal como NEt3, dietilamina) e eluente B (hexano) em uma velocidade de fluxo de 0,8 a 150 ml/min.
Parte experimental I) Química
Os exemplos a seguir ilustram a presente invenção, mas sem limitar o seu escopo.
Todas as temperaturas são indicadas em °C. Os compostos são caracterizados por meio de NMR 1H (300 MHz) ou NMR 13C (75 MHz) (Varian Oxford; as alterações químicas são fornecidas em ppm com relação ao solvente utilizado; multiplicidades: s = isolado, d = duplo, t = trio, p = penteto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = múltiplo, br = amplo, as constantes de acoplamento são fornecidas em Hz); por LC-MS (Bomba Binária Finnigan Navigator com HP 1100 e DAD, coluna: 4,6 x 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Â, gradiente: 5 a 95% MeCN em água, um minuto, com 0,04% de ácido trifluoroacético, fluxo: 4,5 ml/min), tR é fornecido em minutos (tempos de retenção marcados com * ou como LC- MS* designam LC conduzida sob condições básicas, ou seja, em eluição de MeCN em água contendo 13 mM de hidróxido de amônio, as demais condições idênticas); por meio de TLC (placas de TLC da Merck, sílica gel 60 F254); ou por meio de ponto de fusão. Os compostos são purificados por meio de HPLC preparativa (coluna: X-terra RP18, 50 x 19 mm, 5 μm, gradiente: 10 a 95% MeCN em água contendo 0,5% de ácido fórmico) ou por meio de MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector Linear UVIS-201, coluna: 350x18 mm, Labogel-RP-18- 5s-100, gradiente: 10% MeOH em água até 100% MeOH). Abreviações (conforme utilizado no presente) aq.aquoso atmatmosfera BSAalbumina de soro bovino reagente de Burgesshidróxido de metoxicarbonilsulfamoil trietilamônio CCcromatografia de coluna CDIcarbonil diimidazol DCCdiciclo-hexil carbodi-imida DCMdiclorometano DEADdiazodicarboxilato de dietila DIPEAbase de Hüning, dietilisopropilamina DME1,2-dimetoxietano DMFdimetilformamida DMSOsulfóxido de dimetila dppf1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno EAacetato de etila EDCN-(3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodi-imida éterdietil éter EtOHetanol Fe(acac)3complexo de ferro (III) e acetilacetona hhora(s) HBTUhexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il) - N,N,N’,N’-tetrametilurônio HOBt1-hidroxibenzotriazol HPLCcromatografia de líquidos de alto desempenho HVcondições de alto vácuo reagente de Lawesson1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4- dissulfeto de 2,4-bis(4-metoxifenila) LC-MScromatografia de líquidos - espectroscopia de massa MeCNacetonitrila MeOHmetanol minminuto(s) MPLCcromatografia de líquidos sob média pressão NaOAc acetato de sódio NEt3trietilamina NMON-óxido de N-metilmorfolina NMP1-metil-2-pirrolidona OAcacetato org.orgânico Phfenila PPh3trifenilfosfina PyBOPhexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi- trispirrolidinofosfônio prep.preparativo racracêmico rttemperatura ambiente sat.saturado S1P1-fosfato de esfingosina TBMEterc-butil metil éter TBTUtetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il) -1,2,3,3-tetrametilurônio terc.terciário TFAácido trifluoroacético THFtetra-hidrofuran TLCcromatografia de camada fina tRtempo de retenção
Preparação de intermediários
Ácido isonicotínico 1
Figure img0022
Ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico é disponível comercialmente.Ácido isonicotínico 2
Figure img0023
a) Uma suspensão de ácido 2,6- dicloroisonicotínico (5,23 g, 27,24 mmol) em tolueno (100 ml) é aquecida a 80 °C e tratada lentamente em seguida com N,N-dimetilformamida di-terc-butilacetal (19,94 g, 98,0 mmol). A mistura torna-se levemente amarela e transparente. O aquecimento e a agitação prosseguem por três horas antes do resfriamento da solução à temperatura ambiente, diluição com éter e lavagem com solução aquosa saturada de Na2CO3. O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e o solvente é evaporado para gerar terc-butil éster de ácido 2,6- isonicotínico (6,97 g), que se solidifica na forma de agulhas bege finas. NMR 1H (CDCl3): δ 1,60 (s, 6 H), 7,73 (s, 1 H). b) A uma solução de terc-butil éster de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (1,74 g, 7,0 mmol), Fe(acac)3 (706 mg, 2,0 mmol) e NMP (1,0 g, 10 mmol) em THF (250 ml), é lentamente adicionada uma solução de cloreto de isobutilmagnésio (1,15 g, 9,8 mmol) em THF a -77 °C. A solução marrom torna-se turva e preta. A agitação prossegue por uma hora a -72 °C antes do seu aquecimento à temperatura ambiente. A mistura é novamente resfriada a -40 °C e agitada em seguida por dezesseis horas. A reação é cuidadosamente resfriada com 0,5 N HCl aquoso (100 ml) e diluída com éter. A camada orgânica é separada e a fase aquosa é extraída por mais cinco vezes com éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel para gerar terc-butil éster de ácido 2-cloro-6-isobutilisonicotínico na forma de um óleo amarelo claro (1,70 g), que contém terc-butil éster de ácido 2,6-di-isobutilisonicotínico na forma de uma impureza; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+1]+ = 270,07. c) Uma solução de terc-butil éster de ácido 2- cloro-6-isobutilisonicotínico (1,70 g, 6,3 mmol) em 4 N HCl em dioxano (50 ml) é agitada a 60 °C por trinta horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel (gradiente de heptano:EA) para gerar cloridrato de ácido 2-cloro-6- isobutilisonicotínico (0,81 g) na forma de uma resina bege; LC-MS: tR = 0,89 min, [M+1]+ = 214,02. Ácido isonicotínico 3
Figure img0024
a) A uma solução de terc-butil éster de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (3,35 g, 13,5 mmol), Fe(acac)3 (512 mg, 1,45 mmol) e NMP (1,58 g, 16,0 mmol) em THF (400 ml), é lentamente adicionada uma solução de iodeto de metilmagnésio (11,67 g, 70,2 mmol) em THF a -77 °C. A solução marrom torna-se cinza-esverdeada. Após a adição de cerca da metade do reagente Grignard, a suspensão marrom escura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por trinta minutos antes do seu novo resfriamento a -70 °C. A outra metade do reagente Grignard é adicionada, a mistura torna-se marrom-esverdeada escura e é aquecida à temperatura ambiente e agitada por dezesseis horas. A mistura é resfriada a -50 °C e adiciona-se uma parte do reagente Grignard (2,24 g, 13,5 mmol). A mistura de reação é aquecida à temperatura ambiente, agitada por dezesseis horas, resfriada cuidadosamente em seguida com 1 N HCl aquoso (100 ml) e diluída com éter. A camada orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel para gerar terc-butil éster de ácido 2,6- dimetilisonicotínico (2,37 g) na forma de um óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,65 min, [M+1]+ = 208,29. b) Uma solução de terc-butil éster de ácido 2,6- dimetilisonicotínico (2,37 g, 11,44 mmol) em 5 N HCl em isopropanol (40 ml) é agitada a 80 °C por três horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel (gradiente de heptano:EA) para gerar cloridrato de ácido 2,6-dimetilisonicotínico na forma de uma resina bege; NMR 1H (CD3OD): δ 8,16 (s, 2H), 2,84 (s, 6H). Ácido isonicotínico 4
Figure img0025
a) Uma suspensão de ácido 2-cloro-6- metilisonicotínico (7,0 g, 40,9 mmol) em tolueno (100 ml) é aquecida a 80 °C e tratada lentamente em seguida com N,N- dimetilformamida di-terc-butilacetal (21,2 g, 104,3 mmol). A mistura torna-se transparente. Aquecimento e agitação prosseguem por vinte horas antes da adição de uma outra porção de N,N-dimetilformamida di-terc-butilacetal (8,32 g, 40,9 mmol). A agitação prossegue a 80 °C por 72 horas. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente, diluída com éter e lavada com solução aquosa saturada de Na2CO3. O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e o solvente é cuidadosamente evaporado. O material cristalino formado é recolhido, cuidadosamente lavado com heptano frio e seco para gerar terc-butil éster de ácido 2-cloro-6- metilisonicotínico (6,29 g) na forma de agulhas finas incolores; LC-MS: tR = 1,01 min, [M+1]+ = 228,11; NMR 1H (CDCl3): δ 7,61 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,29 (s, 9H). b) A uma solução vermelha de terc-butil éster de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (2,95 g, 13,0 mmol), Fe(acac)3 (512 mg, 1,45 mmol) e NMP (1,58 g, 16,0 mmol) em THF (400 ml), uma solução de brometo de etilmagnésio (1,81 g, 13,6 mmol) em THF é adicionada lentamente a -77 °C. A solução marrom torna-se cinza-esverdeada. A suspensão é aquecida à temperatura ambiente, agitada por trinta minutos antes do novo resfriamento da solução amarela a -70 °C e adiciona-se uma outra parte do reagente de Grignard (1,38 g, 10,4 mmol). A mistura de reação é aquecida à temperatura ambiente, agitada por dezesseis horas e resfriada cuidadosamente em seguida com 1 N HCl aquoso (100 ml) e diluída com éter. A camada orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel para gerar terc-butil éster de ácido 2-etil-6- metilisonicotínico na forma de um óleo amarelo que é dissolvido em 4 N HCl em dioxano (50 ml). A solução é agitada a 50 °C por dezesseis horas antes da evaporação do solvente para gerar cloridrato de ácido 2-etil-6- metillisonicotínico na forma de um pó bege; LC-MS: tR = 0,28 min, [M+1]+ = 166,25; NMR 1H (CDCl3): δ 8,19 (s, 2H), 3,12 (q; J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ácido isonicotínico 5
Figure img0026
a) Uma solução de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (15,5 g, 90,3 mmol, um equivalente) em EtOH (200 ml) e algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado é agitada a 75 °C por 24 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em acetato de etila (200 ml) e lavado com uma solução de NaHCO3 aquoso saturado (70 ml) e água (2 x 70 ml). O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado para gerar etil éster de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (16,3 g) na forma de um pó rosa; LC-MS: tR = 0,92 min, [M+1]+ = 200,17. b) A uma solução de etil éster de ácido 2-cloro- 6-metilisonicotínico (2,0 g, 10,0 mmol) e ácido trans- propenilborônico (1,30 g, 15,13 mmol) em DME (20 ml), adiciona-se uma solução de 2 M K2CO3 aquoso (3 ml) seguido por Pd(PPh3)4 (150 mg, 0,205 mmol) e PPh3 (265 mg, 0,99 mmol). A mistura é agitada a 100 °C por quinze horas antes do seu resfriamento à temperatura ambiente, diluição com éter e lavagem com Na2CO3 aquoso saturado (2 x 30 ml). O extrato orgânico é seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano:EA 4:1 para gerar etil éster de ácido 2-propenil-6-metilisonicotínico (2,25 g) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR =0,65 min, [M+1]+ = 206,33. c) etil éster de ácido 2-propenil-6- metilisonicotínico (2,25 g, 10,9 mmol) é dissolvido em THF (100 ml), adiciona-se Pd/C (300 mg, 10% Pd) e a mistura é agitada sob 1 atm H2 à temperatura ambiente por quinze horas. O catalisador é retirado por meio de filtragem e o filtrado é evaporado para gerar etil éster de ácido 2- propil-6-metilisonicotínico (2,30 g) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 0,65 min, [M+1]+ = 208,12. d) Uma solução de etil éster de ácido 2-propil-6- metilisonicotínico (2,30 g, 11,0 mmol) em 6 N HCl aquoso (40 ml) é agitada a 65 °C por 24 horas antes que seja resfriada à temperatura ambiente e extraída com éter (2 x 50 ml). A fase aquosa é evaporada e o resíduo é seco sob HV para gerar cloridrato de ácido 2-propil-6- metilisonicotínico (2,0 g) na forma de um sólido incolor, LC-MS: tR = 0,44 min; [M+1]+ = 180,09; NMR 1H (DMSO-D6): δ 8,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 3,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Ácido isonicotínico 6
Figure img0027
a) A uma solução de etil éster de ácido 2-cloro- 6-metilisonicotínico (9,92 g, 49,7 mmol), complexo de 2,4,6-tri-(2-metilpropenil) -cicloboroxano piridina (13,0 g, 49,7 mmol, preparada de forma análoga a um procedimento fornecido por F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971) e PPh3 (1,39 g, 8,60 mmol) em DME (120 mL), adiciona-se uma solução de 2 M de K2CO3 aquoso (40 ml). A mistura tem seus gases retirados e recebe fluxo de N2 antes da adição de Pd(PPh3)4 (580 mg, 0,793 mmol). A mistura é agitada a 100 °C por vinte horas antes do resfriamento à temperatura ambiente, diluição com EA e lavagem com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 200 ml). O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano:EA 15:1 para gerar etil éster de ácido 2-metil-6-(2-metilpropenil) -isonicotínico (9,90 g) na forma de óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,44 min, NMR 1H (CDCl3): δ 1,43 (m, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 4,34-4,46 (m, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H). b) Etil éster de ácido 2-metil-6-(2- metilpropenil) -isonicotínico (9,90 g, 45,2 mmol) é dissolvido em THF (100 ml) e MeOH (100 ml), adiciona-se Pd/C (800 mg, 10% Pd) e a mistura é agitada sob 1 atm H2 à temperatura ambiente por cinco horas. O catalisador é retirado por meio de filtragem e o filtrado é evaporado. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com hexano:EA 1:1 para gerar etil éster de ácido 2-metil-6-(2-metilpropil) -isonicotínico (9,78 g) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 0,71 min. c) Uma solução de etil éster de ácido 2-metil-6- (2-metilpropil) -isonicotínico (9,78 g, 45,1 mmol) em 6 N HCl aquoso (20 ml) é agitada a 95 °C por vinte horas antes da evaporação do solvente. O resíduo é seco sob HV para gerar cloridrato de ácido 2-metil-6-(2-metilpropil) - isonicotínico (9,56 g) na forma de um sólido incolor, LC- MS: tR = 0,52 min.
Ácido isonicotínico 7
Figure img0028
a) A uma solução de terc-butil éster de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (780 mg, 3,14 mmol) e complexo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (640 mg, 2,66 mmol, preparado de acordo com F. Kerins, D. F. O'Shea, J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971) em DME (12 mL), adiciona-se uma solução de 2 M K2CO3 aquoso (3 ml) seguida por Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,041 mmol) e PPh3 (50 mg, 0,187 mmol). A mistura é agitada a 100 °C por quinze horas antes do seu resfriamento à temperatura ambiente, diluição com éter e lavagem com solução aquosa de 1 N NaOH (3 x 30 ml). A fase aquosa é extraída mais uma vez com éter e os extratos orgânicos combinados são secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano:EA 5:1 para gerar terc-butil éster de ácido 2,6-divinilisonicotínico (703 mg) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+1]+ = 232,01. b) A uma solução de terc-butil éster de ácido 2,6-divinilisonicotínico (703 mg, 3,04 mmol) em MeOH (15 ml), adiciona-se Pd/C (50 mg, 10% Pd) e a mistura é agitada sob 1 atm de H2 à temperatura ambiente por quinze horas. O catalisador é retirado por meio de filtragem e o filtrado é evaporado. O resíduo remanescente é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano:EA 5:1 para gerar terc-butil éster de ácido 2,6-dietilisonicotínico (635 mg) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+1]+ = 236,13. c) Uma solução de terc-butil éster de ácido 2,6- dietilisonicotínico (635 mg, 2,70 mmol) em 6 N HCl aquoso (10 ml) é agitada a 95 °C por quinze horas antes da evaporação do solvente. O resíduo é seco sob HV para gerar cloridrato de ácido 2,6-dietilisonicotínico (523 mg) na forma de um sólido incolor, LC-MS: tR = 0,42 min; [M+1]+ = 180,31; NMR 1H (DMSO-D6): δ 7,95 (s, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 6H). Ácido isonicotínico 8
Figure img0029
Cloridrato de ácido 2,6-di-isobutilisonicotínico é preparado a partir de terc-butil éster de ácido 2,6- dicloroisonicotínico e complexo de 2,4,6-tri-(2- metilpropenil) -cicloboroxano piridina de forma análoga ao ácido isonicotínico 7; LC-MS: tR = 0,68 min; [M+1]+ = 236,40; NMR 1H (DMSO-D6): δ 7,90 (s, 2H), 2,92 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,10 (hept, J = 6,8 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 6,5 Hz, 6H).
Ácido isonicotínico 9
Figure img0030
a) A uma solução de terc-butil éster de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (500 mg, 2,02 mmol) e complexo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano piridina (170 mg, 0,706 mmol) em DME (12 ml), adiciona-se uma solução de 2 M K2CO3 aquoso (3 ml) seguida por Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,041 mmol) e PPh3 (50 mg, 0,187 mmol). A mistura é agitada a 45 °C por quinze horas. Adiciona-se em seguida complexo de 2,4,6-tri- (2-metilpropenil) -cicloboroxano (594 mg, 1,83 mmol) e a agitação prossegue a 100 °C por quinze horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com solução aquosa de 1 N NaOH e extraída por duas vezes com éter. Os extratos orgânicos são lavados com solução aquosa de 1 N NaOH (2 x 30 ml) e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo restante é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano:EA 5:1 para gerar terc-butil éster de ácido 2-(2-metilpropenil) -6- vinilisonicotínico (780 mg) na forma de um óleo incolor que contém terc-butil éster de ácido 2,6-di-(2-metilpropenil) - isonicotínico como impureza; LC-MS: tR = 1,01 min, [M+1]+ = 260,14. b) A uma solução do terc-butil éster de ácido 2- (2-metilpropenil) -6-vinilisonicotínico (444 mg, 1,71 mmol) em MeOH (15 ml), adiciona-se Pd/C (50 mg, 10% Pd) e a mistura é agitada sob 1 atm de H2 à temperatura ambiente por quinze horas. O catalisador é retirado por meio de filtragem e o filtrado é evaporado. O resíduo remanescente é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano:EA 5:1 para gerar terc-butil éster de ácido 2-etil- 6-isobutilisonicotínico (391 mg) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,15 min, [M+1]+ = 264,11. c) Uma solução de terc-butil éster de ácido 2- etil-6-isobutilisonicotínico (391 mg, 1,49 mmol) em 6 N HCl aquoso (15 ml) é agitada a 65 °C por dois dias antes da evaporação do solvente. O resíduo é seco sob HV para gerar cloridrato de ácido 2-etil-6-isobutilisonicotínico (334 mg) na forma de um sólido incolor, LC-MS: tR = 0,58 min, [M+1]+ = 208,04. Ácido isonicotínico 10
Figure img0031
A uma solução de terc-butilato de K (3,72 g, 33,1 mmol) em isopropanol (20 ml), adiciona-se ácido 2,6- dicloroisonicotínico. A solução incolor transparente é agitada a 80 °C por 24 horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com 1 N HCl aquoso e extraída com éter (6 x 50 ml). Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo é suspenso em MeOH, filtrado e o filtrado é evaporado para gerar ácido 2-cloro-6-isopropóxi-isonicotínico (380 mg) na forma de um sólido bege, LC-MS: tR = 0,92 min, [M+1]+ = 215,89. Ácido isonicotínico 11
Figure img0032
A uma solução de terc-butilato de K (1,99 g, 17,7 mmol) em EtOH (25 ml), adiciona-se ácido 2-cloro-6- metilisonicotínico. A mistura de reação foi agitada a 90 °C por sete dias. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com éter (3 x 50 ml). A fase aquosa é acidulada por meio da adição de 1 N HCl aquoso e é extraída por mais três vezes com éter (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano:EA 1:1 para gerar ácido 2-etóxi-6- metilisonicotínico (237 mg) na forma de um pó branco, LC- MS: tR = 0,60 min, [M+1]+ = 182,24; NMR 1H (CD3OD): δ 7,27 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). Ácido isonicotínico 12
Figure img0033
Ácido 2-isopropóxi-6-metilisonicotínico é preparado a partir de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico de forma análoga ao ácido isonicotínico 11 utilizando isopropanol como solvente; LC-MS: tR = 0,70 min, [M+1]+ = 196,04. Ácido isonicotínico 13
Figure img0034
O composto título é preparado de forma análoga a ácido 2-metil-6-(2-metilpropil) -isonicotínico, utilizando 2,4,6-tri-isopropenilciclotriboroxano; LC-MS: tR = 0,23 min, [M+1]+ = 180,44.
Ácido isonicotínico 14
Figure img0035
a) A uma suspensão de ácido 2-cloro-6- metilisonicotínico (20,0 g, 117 mmol) em isopropanol (80 ml), adiciona-se H2SO4 (5 ml) em gotas. A mistura aquece (40 °C) . A mistura é agitada por 24 horas à temperatura ambiente e, em seguida, a 90 °C por 28 horas antes da remoção do solvente a vácuo. O resíduo é dissolvido em éter (200 ml), lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 50 ml) seguida por salmoura (3 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar isopropil éster de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (21,0 g) na forma de um óleo incolor que se cristaliza lentamente; LC-MS: tR = 0,97 min, [M+1]+ = 214,05. b) Uma solução de isopropil éster de ácido 2- cloro-6-metilisonicotínico (2,0 g, 9,36 mmol) em dioxano (75 ml) tem os seus gases retirados e é colocada sob argônio antes da adição de Pd(dppf) (229 mg, 0,281 mmol). À temperatura ambiente, uma solução de 0,5 M de brometo de 1- etilpropilzinco em THF (46,8 ml, 23,4 mmol) é adicionada em gotas à mistura. A mistura é agitada a 80 °C por dezesseis horas antes do resfriamento da reação por meio da adição de água gelada (200 ml). Forma-se um precipitado e a mistura é diluída com EA (200 ml) e filtrada através de celite. O filtrado é transferido para um funil separador. A fase orgânica é recolhida e a fase aquosa é extraída com EA (120 ml). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 9:1 a 4:1 para gerar isopropil éster de ácido 2-(1-etilpropil) -6-metilisonicotínico (1,6 g) na forma de um óleo amarelo; LC-MS: tR = 0,79 min; [M+1]+ = 250,14; NMR 1H (DMSO-D6): δ 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,58-1,70 (m, 4 H), 2,51 (s, 3 H), 2,55-2,63 (m, 1 H), 5,15 (hept, J = 5,8 Hz), 7,39 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H). c) Uma solução de isopropil éster de ácido 2-(1-etilpropil) -6-metilisonicotínico (1,54 g, 6,18 mmol) em HCl aquoso a 25% (60 ml) é agitada a 65 °C por dezesseis horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é dissolvido em dioxano e novamente concentrado para gerar cloridrato de ácido 2-(1-etilpropil) -6-metilisonicotínico (1,70 g) na forma de sólido amarronzado; LC-MS: tR = 0,62 min, [M+1]+ = 208,52.
Ácido isonicotínico 15
Figure img0036
a) A uma suspensão de ácido 2-cloro-6-metóxiisonicotínico (2,00 g, 10,7 mmol) em MeOH (100 ml), adiciona-se H2SO4 (2 ml). A mistura é agitada a 65 °C por vinte horas. A solução é resfriada à temperatura ambiente. Forma-se um precipitado. O material sólido é recolhido, lavado com MeOH e seco para gerar metil éster de ácido 2- cloro-6-metóxi-isonicotínico (1,66 g) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 1,29 min, [M+1]+ = 202,00. b) A uma solução de metil éster de ácido 2-cloro- 6-metóxi-isonicotínico (1,66 g, 8,23 mmol) em THF seco (50 ml), adiciona-se NMP (1,1 ml, 11,5 mmol). A mistura é resfriada a -74 °C antes da adição de uma solução de 2 M de cloreto de isobutilmagnésio (7 ml, 14,0 mmol) em THF. A agitação prossegue a -75 °C por uma hora, antes do aquecimento da mistura a 0 °C. A reação é resfriada por meio da adição cuidadosa de água. A mistura é diluída com EA, lavada com água seguida por salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para gerar metil éster de ácido 2- isobutil-6-metóxi-isonicotínico bruto (1,20 g) na forma de um óleo; LC-MS: tR = 1,37 min, [M+1]+ = 224,12. c) Uma solução de metil éster de ácido 2- isobutil-6-metóxi-isonicotínico (1,20 g, 5,38 mmol) em HCl aquoso a 25% (60 ml) é agitada a 65 °C por dezesseis horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é seco sob HV para gerar cloridrato de ácido 2-isobutil-6-metóxi- isonicotínico (1,20 g) na forma de um sólido; LC-MS*: tR = 0,48 min, [M+1]+ = 210,1.
Ácido isonicotínico 16
Figure img0037
a) Sob argônio, adiciona-se Pd(dppf) (200 mg, 0,245 mmol) a uma solução de etil éster de ácido 2- cloroisonicotínico (4,80 g, 24,0 mmol) em dioxano (60 ml). Uma solução de cloreto de ciclopentil zinco (50 ml, 24,0 mmol, solução de cerca de 2 M em THF) é adicionada em gotas. A mistura é agitada a 75 °C por duas horas antes do seu resfriamento à temperatura ambiente, diluição cuidadosa com água e extração por duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano:EA 9:1 para gerar etil éster de ácido 2-ciclopentil-6-metilisonicotínico (3,96 g) na forma de um óleo; LC-MS: tR = 0,72 min, [M+1]+ = 234,11. b) Uma solução de etil éster de ácido 2- ciclopentil-6-metilisonicotínico (3,96 g, 17,0 mmol) em HCl aquoso a 25% (50 ml) é agitada a 75 °C por dezesseis horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo remanescente é seco sob HV para gerar cloridrato ácido de ácido 2- ciclopentil-6-metilisonicotínico (4,12 mg) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,54 min, [M+1]+ = 206,08. 2-Etil-N-hidróxi-6-metil-isonicotinamida
Figure img0038
O composto título é preparado a partir do ácido isonicotínico 4 de forma análoga às etapas e) a g) da preparação de terc-butil éster de ácido 3-[2-etil-4-(N- hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil] -propiônico; LC-MS: tR = 0,23 min; [M+1]+ = 180,07; NMR 1H (DMSO-d6): δ 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,44 (s, 3 H), 2,70 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 5,89 (s, 2 H), 7,31 (s, 2 H), 9,88 (s, 1 H). N-Hidróxi-2-isobutil-6-metil-isonicotinamidina
Figure img0039
O composto título é preparado a partir do ácido isonicotínico 6 de forma análoga às etapas e) a g) da preparação de terc-butil éster de ácido 3-[2-etil-4-(N- hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil] -propiônico; LC-MS: tR = 0,52 min, [M+1]+ = 208,12; NMR 1H (CDCl3): δ 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,06-2,17 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,68 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,91 (s br, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 8,97 (s br, 1 H). 4-Alilóxi-N-hidroxibenzamidina
Figure img0040
O composto título é preparado de forma análoga a 4-alilóxi-N-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina por meio de alilação de 4-hidroxibenzonitrila disponível comercialmente, seguida por transformação da nitrila na hidroxiamidina; LC-MS: tR = 0,59 min, [M+1]+ = 193,58. 4-Alilóxi-N-hidróxi-2-metilbenzamidina
Figure img0041
O composto título é preparado de forma análoga a 4-alilóxi-3-etil-N-hidróxi-5-metilbenzamidina a partir de 4-hidróxi-2-metilbenzaldeído disponível comercialmente; LC- MS: tR = 0,62 min, [M+1]+ = 207,10; NMR 13C (CDCl3): δδ20,72, 68,91, 104,72, 112,75, 116,45, 118,32, 118,53, 132,25, 134,19, 144,09, 161,71. 4-Alilóxi-N-hidróxi-2-metoxibenzamidina
Figure img0042
O composto título é preparado a partir de 4- hidróxi-2-metoxibenzaldeído disponível comercialmente seguindo procedimentos da literatura (referências mencionadas para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-5 metilbenzamidina);LC-MS: tR = 0,64 min; [M+1]+ = 223,24; NMR 1H (DMSO-D6): δ 9,33 (s br, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,10-5,94 (m, 1H),5,50 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H). 4-Alilóxi-N-hidróxi-3-metoxibenzamidina
Figure img0043
O composto título é preparado de forma análoga a 4-alilóxi-N-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina por meio de alilação de 4-hidróxi-3-metoxibenzonitrila disponível comercialmente seguida por transformação da nitrila na hidroxiamidina; LC-MS: tR = 0,59 min, [M+1]+ = 223,18. 4-Alilóxi-3-cloro-N-hidróxi-5-metilbenzamidina
Figure img0044
4-Alilóxi-N-hidróxi-3-metoxibenzamidina
O composto título é preparado de forma análoga a 4-alilóxi-3-etil-N-hidróxi-5-metilbenzamidina a partir de 3-cloro-4-hidróxi-4-metilbenzaldeído disponível comercialmente; LC-MS: tR = 0,69 min, [M+1]+ = 241,10. 4-Alilóxi-3-cloro-N-hidróxi-5-metoxibenzamidina
Figure img0045
O composto título é preparado de forma análoga a4-alilóxi-N-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina por meio de alilação de 3-cloro-4-hidróxi-5-metoxibenzonitrila disponível comercialmente seguida por transformação da nitrila na hidroxiamidina; LC-MS: tR = 0,69 min, [M+1]+ = 257,26; NMR 1H (CDCl3): δ 3,92 (s, 3 H), 4,65 (dt, J = 6,0, 1,3 Hz, 2 H), 5,26-5,30 (m, 1 H), 5,36-5,42 (m, 1 H), 6,046,15 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). 4-Alilóxi-3-bromo-N-hidroxibenzamidina
Figure img0046
O composto título é preparado de forma análoga a 4-alilóxi-N-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina por meio de alilação de 3-bromo-4-hidroxibenzonitrila disponível comercialmente seguida por transformação da nitrila na hidroxiamidina; LC-MS: tR = 0,68 min, [M+1]+ = 270,96. 4-Alilóxi-N-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina
Figure img0047
O composto título é preparado por meio de alilação de 4-hidróxi-3,5-dimetilbenzonitrila disponível comercialmente com brometo de alila na presença de NaOH em isopropanol à temperatura ambiente. A nitrila é transformada em seguida na hidroxiamidina de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); NMR 1H (CD3OD): δ 7,27 (s, 2 H), 6,10 (m, 1 H), 5,42 (m, 1 H), 5,26 (m, 1 H), 4,31 (dt, J = 5,6, 1,5 Hz, 2 H), 2,29 (s, 6 H). 4-Alilóxi-3-etil-N-hidróxi-5-metilbenzamidina
Figure img0048
O composto título é preparado por meio de alilação de 3-etil-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído que é preparado a partir de 2-etil-6-metilfenol seguindo procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidina). O aldeído é transformado em seguida na hidroxiamidina correspondente de acordo com procedimentos da literatura (vide 3-etil-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidina); LC-MS: tR = 0,72 min, [M+1]+ = 235,09; NMR 1H (CD3OD): δ 7,31 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,10 (m, 1 H), 5,43 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 10,3, 1,2 Hz, 1 H), 4,81 (s br, 3H), 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 4 H). 4,N-Di-hidróxi-2-metoxibenzamidina
Figure img0049
O composto título é preparado 5 a partir de 4-hidróxi-2-metoxibenzaldeído disponível comercialmente de forma análoga a 3-cloro-4,N-di-hidróxi-5-metoxibenzamidina; LC-MS: tR = 0,42 min, [M+1]+ = 183,04. 4,N-Di-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina
Figure img0050
O composto título é preparado a partir de 4-hidróxi-3,5-dimetilbenzonitrila disponível comercialmente de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, E.Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899- 905); NMR 1H (CD3OD): δ 7,20 (s, 2H), 2,20 (s, 6H). 3-Etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina
Figure img0051
O composto título é preparado a partir de 2-etil-6-metilfenol disponível comercialmente seguindo procedimentos da literatura (G. Trapani, A. Latrofa, M.Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0,55 min, NMR 1H (DMSO-D6): δ 9,25 (s br, 1H), 7,21 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H). 4,N-Di-hidróxi-3-metil-5-propilbenzamidina
Figure img0052
O composto título é preparado a partir de 2- metil-6-propilfenol disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (por exemplo, B. Roth et al, J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; e literature mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina); LC-MS: tR = 0,54 min; [M+1]+ = 209,43; NMR 1H (DMSO-D6): δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,48-1,59 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H). 3,5-Dietil-4,N-di-hidroxibenzamidina
Figure img0053
O composto título é preparado a partir de 2,6- dietilanilina disponível comercialmente seguindo procedimentos da literatura (G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. H. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; e literatura mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidina); LC-MS: tR = 0,60 min, [M+1]+ = 209,46. 3-Cloro-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina
Figure img0054
O composto título é preparado a partir de 2- cloro-6-metilfenol disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (por exemplo, B. Roth et al, J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; e literatura mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina);3-cloro-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído: LC-MS: tR = 0,49 min; [M+1]+ = 201,00; NMR 1H δ 2,24 (s, 2 H), 2,35 (s, 4 H), 5,98 (s br, 1 H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1 H); 3-cloro-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidina: NMR 1H (DMSO D6): δ 2,21 (s, 3 H), 5,72 (s br, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 9,29 (s br, 1 H), 9,48 (s br, 1 H). 3-Cloro-4,N-di-hidróxi-5-metoxibenzamidina
Figure img0055
O composto título é preparado a partir de 3-cloro-4-hidróxi-5-metoxibenzaldeído disponível comercialmente de forma análoga à literatura mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,49 min; [M+1]+ = 216,96; NMR 1H (DMSO-D6): δ 3,84 (s, 3 H), 5,79 (s, 2 H), 7,22 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J =1,8 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 9,58 (s br, 1 H). 4,N-Di-hidróxi-3-metóxi-5-metilbenzamidina
Figure img0056
O composto título é preparado a partir de 2-metóxi-6-metilfenol disponível comercialmente de forma análoga a procedimentos da literatura (por exemplo, B. Roth et al, J. Med. Chem. 31 (1988) 122-129; e literatura mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina); LC-MS: tR = 0,50 min, [M+1]+ = 197,23.
Ácido [4-(N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] acetic
Figure img0057
a) A uma solução de (4-cianofenil)acetato de metila (4,00 g, 27,8 mmol) em MeOH (20 ml), adiciona-se cloridrato de hidroxilamina (3,17 g, 45,7 mmol) e NaHCO3 (3,84 g, 45,7 mmol) . A suspensão é agitada a 60 °C por dezoito horas antes da filtragem e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em DCM, lavado com água seguida por salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado, concentrado e seco para gerar [4-(N-hidroxicarbamimidoil) - fenil] -acetato de metila (3,67 g) na forma de óleo incolor; LC-MS: tR = 0,50 min, [M+1]+ = 209,05. b) Uma solução de [4-(N-hidroxicarbamimidoil) - fenil] -acetato de metila (3,67 g, 17,6 mmol) em HCl aquoso a 25% (15 ml) e agitada a 65 °C por quatro horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é seco sob alto vácuo para gerar ácido [4-(N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -acetico (3,80 g, presumivelmente na forma de cloridrato) como sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,34 min, [M+1]+ = 195,05.
Ácido {4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,[4] oxadiazol-3-il] -fenil} –acético
Figure img0058
O composto título e preparado a partir de ácido isonicotínico 6 e ácido [4-(N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -acetico de forma análoga ao Exemplo 10; LC-MS: tR = 0,81 min, [M+1]+ = 351,12.
Ácido 3-etil-4-hidróxi-5-metilbenzoico
Figure img0059
a) A uma solução resfriada com gelo de H2SO4 (150 ml) em água (250 ml), adiciona-se 2-etil-6-metilanilina (15,0 g, 111 mmol). A solução e tratada com gelo (150 g) antes da adição em gotas de uma solução de NaNO2 (10,7 g, 155 mmol) em água (150 ml) e gelo (50 g). A mistura e agitada a 0 °C por uma hora. Adiciona-se H2SO4 aquoso a 50% (200 ml) e a agitação prossegue à temperatura ambiente por dezoito horas. A mistura e extraída com DCM, os extratos orgânicos são secos sobre MgSO4 e evaporados. O produto bruto e purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 9:1 para gerar 2-etil-6-metilfenol (8,6 g) na forma de um óleo avermelhado; LC-MS: tR = 0,89 min, NMR 1H (CDCl3): δ 7,03-6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J =7,6 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H). b) Uma solução de 2-etil-6-metilfenol (8,40 g, 61,7 mmol) e hexametileno tetra-amina (12,97 g, 92,5 mmol) em ácido acético (60 ml) e água (14 ml) é aquecida a 115 °C. A água é retirada por meio de destilação a 117 °C e recolhida com um aparelho Dean-Stark. O separador de água é substituído em seguida por um condensador de refluxo e a mistura é mantida em refluxo por três horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (100 ml) e extraída com EA. O extrato orgânico é lavado com NaHCO3 aquoso saturado, seco sobre MgSO4 e evaporado. O sólido remanescente é dissolvido em EA e tratado com heptano para iniciar a cristalização. O material sólido é recolhido e seco para gerar 3-etil-4-hidróxi-5-metilbenzaldeído (3,13 g) na forma de um pó cristalino incolor, NMR 1H (CDCl3): δ 9,83 (s, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 5,30 (s br, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H). c) A uma solução de 3-etil-4-hidróxi-5- metilbenzaldeído (78,8 g, 0,48 mol) em DMSO (585 ml), adiciona-se uma solução de di-hidrato de NaH2PO4 (17,3 g, 0,144 mol) em água (160 ml) por um período de treze minutos. A mistura é agitada à temperatura ambiente e adiciona-se uma solução de NaClO2 (65,17 g, 0,577 mol) em água (160 ml) mediante resfriamento da mistura com um banho de gelo. A mistura é agitada por uma hora antes da adição de uma segunda porção de NaClO2 (43,44 g, 0,480 mol) em água (100 ml) mediante manutenção da temperatura de 25 a 40 °C com um banho de gelo. A suspensão amarela é agitada à temperatura ambiente por 24 horas antes da sua acidificação com HCl aquoso a 32% até pH 2-3. A mistura é extraída com TMBE (250 ml), o extrato orgânico é lavado com água e as lavagens são extraídas de volta com TBME. O solvente dos extratos orgânicos combinados é evaporado para gerar ácido 3-etil-4-hidróxi-5-metilbenzoico bruto (80,3 g) na forma de um sólido amarelo.
Terc-butil éster de ácido 3-[2-etil-4-(N- hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil]propiônico
Figure img0060
a) A uma solução de ácido 3-etil-4-hidróxi-5- metilbenzoico (80,3 g, 0,446 mol), adiciona-se DMF (500 ml), KHCO3 (53,5 g, 0,535 mol), seguida por brometo debenzila (114,3 g, 0,668 mol). A mistura é agitada a 50 °C por dezoito horas antes do seu resfriamento à temperatura ambiente, diluição com água (250 ml) e extração com TBME (2 x 250 ml). Os extratos orgânicos são lavados com água e concentrados em seguida. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 19:1 a 9:1 para gerar benzil éster de ácido 3-etil-4-hidróxi-5- metilbenzoico (108,5 g) na forma de um sólido bege; NMR 1H (CDCl3): δ 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,68 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 5,37 (s, 2 H), 7,33- 7,45 (m, 3 H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H) . b) A uma solução de benzil éster de ácido 3-etil- 4-hidróxi-5-metilbenzoico (97,5 g, 0,361 mol) e piridina (57,1 g, 0,721 mol) em DCM (1000 ml), adiciona-se uma solução de anidrido trifluorometanossulfônico (122,1 g, 0,433 mol) em DCM (100 ml) em gotas a 0 °C. Após adição completa, a mistura é agitada à temperatura ambiente por duas horas antes da sua lavagem com 2 N HCl aquoso (500 ml), seguido por água (500 ml). {0><}0{>O extrato orgânico é concentrado e seco para gerar ácido 3-etil-5-metil-4- trifluorometanossulfoniloxibenzoico (140,5 g) na forma de um óleo laranja; NMR 1H δ 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,83 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 7,357,50 (m, 5 H), 7,87 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H).<0} c) A uma solução de ácido 3-etil-5-metil-4- trifluorometanossulfoniloxibenzoico (10,0 g, 25 mmol), acrilato de terc-butila (6,37 g, 50 mmol), NEt3 (5,03 g, 50 mmol) e DPPP (0,82 g, 2 mmol) em DMF (100 ml), adiciona-se Pd(OAc)2 (0,45 g, 2 mmol) sob uma atmosfera de N2. Amistura é agitada a 115 °C por três horas antes do seu resfriamento à temperatura ambiente e filtrada sobre uma almofada de celite. A almofada é lavada com TBME (250 ml) e adiciona-se água (500 ml) ao filtrado. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada por duas vezes com água (2 x 500 ml), secas sobre MgSO4 e evaporadas até secar. Ao produto bruto, adiciona-se EtOH (100 ml). Forma- se uma suspensão espessa. O material sólido é recolhido e lavado com EtOH resfriado com gelo (10 ml) para gerar benzil éster de ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilvinil) -3- etil-5-metilbenzoico (3,8 g) na forma de um sólido esbranquiçado. d) A uma solução de benzil éster de ácido 4-(2- terc-butoxicarbonilvinil) -3-etil-5-metilbenzoico (10,0 g, 26 mmol) em THF (100 ml), adiciona-se Pd/C (0,5 g, 20% Pd) sob nitrogênio. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 48 horas sob 1 bar de H2. O catalisador é retirado por meio de filtragem sobre uma almofada de celite e o filtrado é concentrado até secar para gerar ácido 4-(2-terc- butoxicarboniletil) -3-etil-5-metilbenzoico (7,64 g) na forma de sólido branco; NMR 1H δ 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 2,36-2,41 (m, 2 H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,99-3,05 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H). e) A uma solução de ácido 4-(2-terc- butoxicarboniletil) -3-etil-5-metilbenzoico (36,0 g, 123 mmol) em isopropanol (400 ml), adiciona-se HOBT (18,3 g, 135 mmol), seguido por EDC HCl (27,1 g, 142 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora antes da adição de amônia aquosa (69 ml de solução a 25%). A agitação prossegue por uma hora antes da diluição da mistura com DCM (500 ml) e lavagem com meia solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 400 ml), seguida por água (400 ml). O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O produto bruto é triturado com 8250 ml de TBME. O material sólido é recolhido, lavado com TBME adicional (50 ml) e seco sob alto vácuo para gerar terc- butil éster de ácido 3-(4-carbamoil-2-etil-6-metilfenil) - propiônico (31,91 g) na forma de sólido branco. f) A uma solução de terc-butil éster de ácido 3- (4-carbamoil-2-etil-6-metilfenil) -propiônico (30,0 g, 103 mmol) e NEt3 (31,3 g, 309 mmol) em DCM (300 ml), adiciona- se lentamente anidrido trifluoroacético (23,8 g, 113 mmol). A reação exotérmica é mantida abaixo de 5 °C com resfriamento. Após adição completa, a mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura é lavada por duas vezes com água (2 x 300 ml) e o extrato orgânico é evaporado até secar para gerar terc-butil éster de ácido 3- (4-ciano-2-etil-6-metilfenil) -propiônico (28,4 g) na forma de óleo amarelo claro; NMR 1H δ 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 2,32-2,37 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,95-3,02 (m, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H). g) Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-(4- ciano-2-etil-6-metilfenil) -propiônico (37,0 g, 135 mmol), cloridrato de hidroxilamina (14,1 g, 203 mmol) e NEt3 (27,4 g, 271 mmol) em MeOH (400 ml) é aquecida até refluxo por sete horas antes de ser resfriada à temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo é absorvido em acetato de isopropila (500 ml) e lavado por duas vezes com água (500 ml). O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado, evaporado e seco para gerar terc-butil éster de ácido 3-[2- etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil] -propiônico (40,8 g) na forma de sólido amarelo claro; NMR 1H δ 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 2,33-2,41 (m, 5 H), 2,66-2,74 (m, 2 H), 2,93-3,01 (m, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 7,28 (s, 2 H).
Ácido 3-{2-etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenil} –propiônico
Figure img0061
a) A uma solução de ácido isonicotínico 4 (100 mg, 0,496 mmol) e DIPEA (193 mg, 1,49 mmol) em DMF (2 ml), adiciona-se PyBOP (273 mg, 0,525 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada a 0 °C por quinze minutos antes da adição de terc- butil éster de ácido 3-[2-etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil) - 6-metilfenil] -propiônico (152 mg, 0,496 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora antes da sua diluição com água e solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura é extraída por duas vezes com éter. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados para gerar o intermediário éster de hidroxiamidina bruto (420 mg); LC-MS: tR = 0,90 min, [M+1]+ = 454,47. Este material é dissolvido em dioxano e agitado em seguida a 80 °C por cinco horas. O solvente é evaporado para gerar terc-butil éster de ácido 3-{2-etil-4-[5-(2- etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6- metilfenil} -propiônico; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+1]+ = 436,25. b) Uma solução do terc-butil éster de ácido 3-{2- etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3- il] -6-metilfenil} -propiônico acima em 6 N HCl aquoso (10 ml) é agitada a 65 °C por dezoito horas. O solvente é evaporado e o resíduo é suspenso em MeCN. O material sólido é recolhido, lavado com MeCN adicional e seco sob alto vácuo para gerar ácido 3-{2-etil-4-[5-(2-etil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenil} - propiônico (135 mg) na forma de pó branco; LC-MS: tR = 0,86 min, [M+1]+ = 380,13.
Ácido 3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenil} –propiônico
Figure img0062
O composto título é preparado de forma análoga a ácido 3-{2-etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenil} -propiônico a partir de ácido isonicotínico 6 e terc-butil éster de ácido 3-[2- etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil] -propiônico; LC-MS: tR = 0,93 min, [M+1]+ = 408,22.
Terc-butil éster de ácido 3-[4-(N- hidroxicarbamimidoil) -2,6-dimetilfenil] –propiônico
Figure img0063
O composto título é preparado a partir de 3,5- dimetil-4-hidroxibenzonitrila seguindo-se as etapas b), c), d) e g) da preparação de terc-butil éster de ácido 3-[2- etil-4-(N-hidroxicarbamimidoil) -6-metilfenil] -propiônico;LC-MS: tR = 0,75 min, [M+1]+ = 293,09.
Ácido 3-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenil} –propiônico
Figure img0064
O composto título é preparado de forma análoga a ácido 3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenil} -propiônico a partir de ácido 3-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenil} -propiônico e ácido isonicotínico 6; LC-MS: tR = 0,89 min; [M+1]+ = 394,11; NMR 1H (DMSO-D6): δ 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,11-2,22 (m, 1 H), 2,40 (s, 6 H), 2,76 (s, 3 H), 2,87-2,97 (m, 4 H), 3,653,74 (m, 2 H), 7,75 (s, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H).
Hidrazida de ácido 4-alilóxi-3,5-dimetilbenzoico
Figure img0065
O composto título é preparado de forma análoga a hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3,5-dimetilbenzoico; LC-MS: tR = 0,71 min; [M+1]+ = 221,20; NMR 1H (DMSO-D6): δ 2,22 (s, 6 H), 4,28-4,33 (m, 2 H), 4,39 (s br, 2 H), 5,20-5,27 (m, 1 H), 5,37-5,46 (m, 1 H), 6,00-6,14 (m, 1 H), 7,49 (s, 2 H), 9,55 (s, 1 H).
Hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3,5-dimetilbenzoico
Figure img0066
A uma solução de ácido 4-benzilóxi-3,5-dimetilbenzoico (10,9 g, 42,5 mmol) em CHCl3 (140 ml), adiciona-se cloreto de tionila (33,1 g, 278 mmol) e a mistura é aquecida sob refluxo por duas horas. A mistura é evaporada, o resíduo é dissolvido em THF (300 ml) e adicionado em seguida a uma solução resfriada (-78 °C) de 1 M hidrazina em THF (175 ml). A mistura é aquecida lentamente à temperatura ambiente durante quinze horas, diluída com éter (150 ml) e lavada com 1 M HCl aquoso (5 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com KOH aquoso a 33%, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel de fase reversa em eluição com água e MeOH para gerar o composto título (2,97 g) na forma de sólido branco; LC-MS: tR = 0,81 min, [M+1]+ = 271,41.
Hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico
Figure img0067
a) A uma solução de 3-etil-4-hidróxi-5- metilbenzaldeído (34,9 g, 0,213 mol, preparado a partir de 2-etil-6-metilfenol de acordo com a literatura mencionada para 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina) em MeCN (350 ml), adiciona-se K2CO3 (58,7 g, 0,425 mol) e brometo de benzila (36,4 g, 0,213 mol) . A mistura é agitada a 60 °C por duas horas antes do seu resfriamento à temperatura ambiente, diluição com água e extração por duas vezes com EA. Os extratos orgânicos são lavados com água e concentrados para gerar 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzaldeído bruto (45 g) na forma de óleo laranja. NMR 1H (CDCl3): δ 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,77 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 7,31-7,52 (m, 5 H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H). b) A uma mistura de 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzaldeído (132 g, 0,519 mol) e 2-metil-2-buteno (364 g, 5,19 mol) em terc-butanol (1500 ml), adiciona-se uma solução de di-hidrato de NaH2PO4 (249 g, 2,08 mol) em água (1500 ml). A esta mistura, adiciona-se NaClO2 (187,8 g,2,08 mol) parceladamente. A temperatura da mistura de reação é mantida abaixo de 30 °C e observa-se a evolução de gás. Ao término da adição, a mistura bifásica laranja é bem agitada por três horas antes da sua diluição com TBME (1500 ml). A camada orgânica é separada e lavada com solução aquosa de NaHS a 20% (1500 ml) e água (500 ml). A fase orgânica é extraída em seguida por três vezes com 0,5 N NaOH aquoso (1000 ml), a fase aquosa é acidificada com HCl aquoso a 25% (500 ml) e extraída duas vezes com TBME (1000 ml). Estes extratos orgânicos são combinados e evaporados até secar, para gerar ácido 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzoico; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 7,34-7,53 (m, 5 H), 7,68 (s, 2 H), 12,70 (s, 1 H). c) Ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico é convertido em hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzoico seguindo a etapa c) da preparação de hidrazida de ácido 4-alilóxi-3,5-dimetilbenzoico; LC-MS: tR = 0,82 min, [M+1]+ = 285,44.
Hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-cloro-5- metoxibenzoico
Figure img0068
O composto título é preparado de forma análoga a ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico a partir de 3- cloro-4-hidróxi-5-metoxibenzaldeído; LC-MS: tR = 0,82 min, [M+1]+ = 307,01. 2,2-Dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetil éster de ácido metanossulfônico
Figure img0069
O composto título é preparado seguindo os procedimentos fornecidos em B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.
Preparação de Exemplos
Figure img0070
a) Uma solução de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (227 mg, 1,33 mmol), PyBOP (700 mg, 1,34 mmol), DIPEA (860 mg, 6,64 mmol) e 4-alilóxi-N-hidróxi-3,5- dimetilbenzamidina (410 mg, 1,86 mmol) em DCM (7 ml) é agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura é diluída com éter, lavada com 1 N HCl aquoso (2 x 25 ml), 1 N solução aquosa de KHSO4 (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por meio de MPLC sobre sílica gel em eluição com um gradiente de EA em heptano para gerar éster de ácido 2-cloro-6-metilisonicotínico (4-alilóxi-N-hidróxi-3,5- dimetilbenzamidina) (142 mg) na forma de resina incolor;LC-MS: tR = 1,04 min, [M+1]+ = 374,10. b) Uma solução de (4-alilóxi-N-hidróxi-3,5- dimetilbenzamidino) éster de ácido 2-cloro-6- metilisonicotínico (142 mg, 0,38 mmol) em dioxano (6 ml) é agitada a 90 °C por dezesseis horas. O solvente é evaporado para gerar 4-[3-(4-alilóxi-3,5-dimetilfenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-cloro-6-metilpiridina (137 mg) na forma de sólido bege; LC-MS: tR = 1,22 min, [M+1]+ = 356,35. c) A uma solução de 4-[3-(4-alilóxi-3,5-dimetilfenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-cloro-6- metilpiridina (137 mg, 0,385 mmol) em acetona (6 ml) e água (1 ml), adiciona-se NMO (385 mg, 2,80 mmol) seguido por OsO4 (48 mg, 0,189 mmol, 2,5% em terc-butanol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas antes da sua diluição com solução aquosa de 1 N KHSO4 e extraída com éter (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos são combinados, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Uma amostra (10 mg) do produto bruto (146 mg) é purificada por meio de cromatografia sobre placas de TLC preparativas com heptano: EA 1:3 para gerar (RS) -3-{4-[5-(2-cloro-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi}propano-1,2- diol (5 mg) na forma de resina incolor; LC-MS: tR = 0,95 min, [M+1]+ = 390,10.
Figure img0071
A uma solução de (RS) -3-{4-[5-(2-cloro-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6- dimetilfenóxi}propano-1,2-diol (134 mg, 0,345 mmol) em THF (5 ml), adiciona-se DIPEA (89 mg, 0,69 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (43 mg, 0,379 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por duas horas antes da adição de 7 M de NH3 em MeOH (1,2 ml). A mistura é agitada a 65 °C por dezesseis horas antes da remoção do solvente a vácuo para gerar (RS) -1-amino-3-{4-[5-(2-cloro- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6- dimetilfenóxi}propan-2-ol bruto na forma de resina bege; LC-MS: tR = 0,80 min, [M+1]+ = 388,96.
Figure img0072
A uma solução de (RS) -1-amino-3-{4-[5-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6- dimetilfenóxi}propan-2-ol (134 mg, 0,345 mmol) em DCM (10 ml), adiciona-se ácido glicólico (54 mg, 0,707 mmol) e DIPEA (132 mg, 1,02 mmol) . A mistura é resfriada a 0 °C e adiciona-se TBTU (134 mg, 0,416 mmol). A mistura é agitada a 0 °C por uma hora e, em seguida, à temperatura ambiente por dezesseis horas antes da sua diluição com EA (250 ml) e lavagem com solução aquosa de 1 N NaOH (3 x 25 ml), 1 N KHSO4 aquoso (25 ml) e salmoura (25 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por meio de HPLC preparativa para gerar N-((RS) -3-{4-[5-(2- cloro-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6- dimetilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida (23 mg) na forma de resina incolor; LC-MS: tR = 0,91 min, [M+1]+ = 447,44.
Figure img0073
(RS) -3-{4-[5-(2-cloro-6-isobutilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+1]+ = 432,15.
Figure img0074
(RS) -1-Amino-3-{4-[5-(2-cloro-6-isobutilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propan-2-ol é preparado de forma análoga ao Exemplo 2; LC-MS: tR =10 0,91 min, [M+1]+ = 431,38.
Figure img0075
N-((RS) -3-{4-[5-(2-Cloro-6-isobutilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2- 15 hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida é preparada de forma análoga ao Exemplo 3; LC-MS: tR = 1,01 min, [M+1]+ 489,26.
Figure img0076
(RS) -3-{4-[5-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi}propano-1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,01 min, [M+1]+ = 489,26.
Figure img0077
(RS) -3-{4-[5-(2-Etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 0,73 min; [M+1]+ = 383,45; NMR 1H (CDCl3): δ 7,87 (s, 1 H), 7,86 (s, 1H), 7,75 (s, 1 H), (7,73 (s, 1H), 4,12-4,21 (m, 1H), 3,81-3,98 (m, 4 H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,78 (s br, 1H), 2,69 (s, 3 H), 2,41 (s, 6 H), 2,15 (s br, 1H), 1,42-1,36 (m, 3H).
Figure img0078
(RS) -3-{4-[5-(2-Isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 0,81 min; [M+1]+ = 412,15; NMR 1H (CD3OD): δ 7,85 (s, 1 H), 7,83 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 4,00-4,08 (m, 1 H), 3,92-3,99 (m, 1 H), 3,83-3,91 (m, 1 H), 3,67-3,80 (m, 2 H), 2,78 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 2,40 (s, 6 H), 2,14 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6 H).
Figure img0079
(RS) -1-Amino-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propan- 2-ol é preparado de forma análoga ao Exemplo 2; LC-MS: tR = 0,72 min, [M+1]+ = 411,20.
Figure img0080
2-Hidróxi-N-((RS) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propil) -acetamida é preparada de forma análoga ao Exemplo 3; LC-MS: tR = 0,79 min, [M+1]+ = 469,32.
Figure img0081
(RS) -3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 0,84 min, [M+1]+ = 426,16; NMR 13C (CDCl3): δ 14,8, 16,4, 22,4, 22,9, 24,6, 29,2, 47,5, 63,7, 71,0, 73,8, 118,1, 118,2, 122,4, 126,6, 128,3, 131,4, 131,7, 137,7, 157,4, 159,4, 162,7, 168,9, 174,3.
Figure img0082
A uma solução de cloridrato de ácido 2-isobutil- 6-metilisonicotínico (2,18 g, 9,53 mmol) e DIPEA (3,69 g, 28,6 mmol) em DCM (10 ml), adiciona-se TBTU (3,67 g, 11,44 mmol). A mistura é agitada por cinco minutos antes da adição de 3,5-dietil-4,N-di-hidroxibenzamidina (1,85 g, 9,53 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura é diluída com DCM, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O (3-etil-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidino)éster de ácido 2-isobutil-6- metilisonicotínico bruto (LC-MS: tR = 0,79 min, [M+1]+ = 370,06) é dissolvido em dioxano (50 ml) e aquecido a 100°C por quatro horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 9:1 para gerar 2-etil-4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenol (1,97 g) na forma de óleo incolor; LC-MS: tR = 0,93 min, [M+1]+ = 352,16; NMR 1H (CDCl3): δ 7,85 (s, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 5,05 (s br, 1H), 2,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,37 8s, 3H), 2,19 (hept, J = 7,5 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Figure img0083
A uma solução de 2-etil-4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenol (200 mg, 0,569 mmol) em isopropanol (10 ml) e 3 N NaOH aquoso (3 ml), adiciona-se (R) -3-cloro-1,2-propanodiol (252 mg, 2,28 mmol) . A mistura é agitada a 60 °C por 24 horas antes da adição de uma outra porção de (R) -3-cloro- 1,2-propanodiol (252 mg, 2,28 mmol). A agitação prossegue a 60 °C por seis dias. A mistura é diluída com EA e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia sobre placas TLC preparativas com EA para gerar 3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6- metilfenóxi} -(R) -propano-1,2-diol (40 mg) na forma de óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,84 min, [M+1]+ = 426,16; NMR 1H (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 4H), 2,80-2,74 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6 H).
Figure img0084
3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -(S) -propano-1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 14 utilizando (S) -3-cloro-1,2-propanodiol como agente alquilante; LC-MS: tR = 0,84 min, [M+1]+ = 426,13.
Figure img0085
A uma solução de 2-etil-4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenol (200 mg, 0,569 mmol) em isopropanol (10 ml) e 3 N NaOH aquoso (3 ml), adiciona-se 2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5- ilmetil éster de ácido metanossulfônico (290 mg, 1,71 mmol). A mistura é agitada a 60 °C por 24 horas. A misturaé diluída com EA e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3. O extrato orgânico é seco sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O produto bruto é purificado por meio de cromatografia sobre placas de TLC preparativas com heptano: EA 3:1 para gerar 4-{3-[4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5- ilmetóxi) -3-etil-5-metilfenil] -[1,2,4]oxadiazol-5-il} -2- isobutil-6-metilpiridina que é dissolvida em THF (5 ml), água (0,5 ml) e TFA (0,25 ml). A solução é agitada à temperatura ambiente por uma hora antes da evaporação do solvente. O resíduo remanescente é separado por meio de cromatografia sobre placas TLC preparativas com DCM contendo 10% de MeOH para gerar 2-{2-etil-4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenoximetil} -propano-1,3-diol (20 mg) na forma de óleo incolor; LC-MS: tR = 0,86 min, [M+1]+ = 440,12.
Figure img0086
Os exemplos a seguir são preparados por meio da alquilação de 2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenol de forma análoga ao Exemplo 14 com o agente alquilante apropriado.
Figure img0087
Figure img0088
a) De forma análoga ao Exemplo 14, 2-etil-4-[5- (2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] - 6-metilfenol é alquilado com epicloridrina para gerar (RS) -4-[3-(3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxifenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-isobutil-6-metilpiridina na forma de óleo incolor; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+1]+ = 408,18. b) Uma solução do epóxido acima (60 mg, 0,147 mmol) e etanolamina (36 mg, 0,589 mmol) em EtOH (5 ml) é agitada a 60 °C por vinte horas. A mistura é diluída com EA e lavada com NaHCO3 aquoso saturado. O extrato orgânico é evaporado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre placas de TLC preparativas com DCM que contêm 5% de MeOH para gerar (RS) -1-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6- metilfenóxi} -3-(2-hidroxietilamino) -propan-2-ol (61 mg) na forma de sólido amarelo; LC-MS: tR = 0,72 min, [M+1]+ = 469,64.
Figure img0089
(RS) -1-Amino-3-{2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propan-2-ol é preparado de forma análoga ao Exemplo 2; LC- MS: tR = 0,74 min, [M+1]+ = 425,21.
Figure img0090
N-((RS) -3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi}-2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida é preparada a partir do Exemplo 21 de forma análoga ao Exemplo 3; LC-MS: tR =0,81 min, [M+1]+ = 483,21.
Figure img0091
(RS) -3-{4-[5-(2,6-Di-isobutilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1; LC-MS: tR 0,93 min, [M+1]+ = 454,21.
Figure img0092
(RS) -3-{4-[5-(2-Cloro-6-isopropoxipiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 5 1,12 min, [M+1]+ = 434,46.
Figure img0093
(RS) -1-Amino-3-{4-[5-(2-cloro-6-isopropoxipiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6- 10 dimetilfenóxi} -propan-2-ol é preparado de forma análoga ao Exemplo 2; LC-MS: tR = 0,94 min, [M+1]+ = 433,36.
Figure img0094
N-((RS) -3-{4-[5-(2-Cloro-6-isopropoxipiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -2-hidroxipropil) -2-hidroxiacetamida é preparada de forma análoga ao Exemplo 3; LC-MS: tR = 1,04 min; [M+1]+ = 491,18;NMR 1H (CD3OD): δ 7,76 (s, 2H), 7,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,33 (hept, J = 6,3 Hz, 1H),4,16-4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,66(dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz,1H), 2,37 (s, 6H), 1,40 (t, J = 6,0 Hz, 6H).
Figure img0095
(RS) -3-{4-[5-(2-Etóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+1]+ = 400,48; NMR 1H (CDCl3): 7,85 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,65 (s br, 2H), 4,43 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,96-3,82 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,39 (s, 6H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Figure img0096
(RS) -3-{4-[5-(2-Isopropóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 1; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+1]+ = 414,04.
Figure img0097
(RS)-1-Amino-3-{4-[5-(2-isopropóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6- dimetilfenóxi} -propan-2-ol é preparado de forma análoga ao Exemplo 2; LC-MS: tR = 0,87 min, [M+1]+ = 413,10.
Figure img0098
2-Hidróxi-N-((RS) -2-hidróxi-3-{4-[5-(2- isopropóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] - 2,6-dimetilfenóxi} -propil) -acetamida é preparada de forma análoga ao Exemplo 3; LC-MS: tR = 1,00 min; [M+1]+ = 471,21; NMR 1H (CD3OD): δ 7,80 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,19(s, 1H), 5,37 (hept, J = 6,5 Hz, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,91-3,84 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 13,8, 4,5 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H),2,38 (s, 6H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Figure img0099
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 10, a partir de ácido isonicotínico 4 e das N-hidroxibenzamidinas apropriadas.
Figure img0100
NMR 1H (CDCl3): δ 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,94 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,20 (s br, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H).
Figure img0101
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 14, utilizando (R) ou (S) -3-cloro-1,2- propanodiol.
Figure img0102
Figure img0103
NMR 1H (DMSO D6): δ 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,88 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,42-3,56 (m, 2 H), 3,78-3,85 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,99-4,10 (m, 2 H), 5 4,60 (t br, J = 5,5 Hz), 4,85 (d br, J = 4,0 Hz), 7,65 (s,1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H).
Figure img0104
(RS) -1-Amino-3-{4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propan-2- ol é preparado de forma análoga ao Exemplo 2 a partir do ácido isonicotínico 4 e 4-alilóxi-N-hidróxi-3,5- dimetilbenzamidina; LC-MS: tR = 0,65 min.
Figure img0105
a) A uma solução de 2-etil-4-[5-(2-etil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenol (150 mg, 0,464 mmol) em THF (10 ml), adiciona-se PPh3 (146 mg, 0,557 mmol) e (S) -glicidol (52 mg, 0,696 mmol). A mistura é resfriada a 0 °C antes da adição de DEAD (303 mg, 0,696 mmol, 320 μl de uma solução a 40% em tolueno). A mistura é aquecida à temperatura ambiente e agitada por uma hora. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre placas de TLC preparativas com heptano: EA 1:1 para gerar (R) -2-etil-4-[3-(3-etil-5- metil-4-oxiranilmetoxifenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6- metilpiridina (201 mg) na forma de um sólido branco; LC- MS*: tR = 1,10* min; [M+1]+ = 380,42. b) Uma solução de (R) -2-etil-4-[3-(3-etil-5- metil-4-oxiranilmetoxifenil)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6- metilpiridina (201 mg, 0,531 mmol) em 7 N NH3 em MeOH (20 ml) é agitada a 65 °C por 24 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é seco sob HV para gerar (R) -1-amino-3-{2- etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3- il] -6-metilfenóxi} -propan-2-ol (183 mg) na forma de óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,69 min, [M+1]+ = 397,18.
Figure img0106
a) A uma solução de 2-etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenol (89 mg, 0,276 mmol) em 3 N NaOH aquoso (1 ml) e isopropanol (4 ml), adiciona-se (R) -epicloro-hidrina (142 mg, 1,53 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 horas antes da adição de uma outra parcela de (R) - epicloro-hidrina (142 mg; 1,53 mmol). A agitação prossegue por mais 24 horas à temperatura ambiente. A mistura é diluída com EA (50 ml) e lavada com 1 M NaOH aquoso (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada para gerar (S) -2-etil -4-[3-(3-etil- 5-metil -4-oxiranilmetoxifenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] -6- metilpiridina bruta; LC-MS*: tR = 1,11* min; [M+1]+ = 380,24. b) (S)-2-etil-4-[3-(3-etil-5-metil-4-oxiranilmetoxifenil) -[1,2,4]oxadiazol-5-il] -6-metilpiridina é tratada com amônia em MeOH conforme descrito no Exemplo 46, etapa b), para gerar (R) -1-amino- 3-{2-etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propan-2-ol.
Figure img0107
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 46 ou 47.
Figure img0108
Figure img0109
NMR 1H (CDCl3): δ 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,70(s, 3 H), 2,91-3,01 (m, 4 H), 3,94-4,00 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 4,05-4,18 (m, 1 H), 4,24-4,31 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,75 (s, 2 H), 7,89 (s, 1 H).
Figure img0110
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 3, por meio de tratamento das aminas correspondentes com ácido glicólico.
Figure img0111
Figure img0112
NMR 1H (DMSO D6): δ 1,19-1,32 (m, 6 H), 2,35 (s,3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,73 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,87 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,20-3,29 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,70-3,80 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,93-4,00 (m, 1 H), 5,31 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,55 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,70 (t br, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,80 (s, 3 H).
Figure img0113
A uma solução de ácido 3-{2-etil-4-[5-(2-etil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenil} - propiônico (26 mg, 69 μmol) e DIPEA (27 mg, 207 μmol) em DMF (3 ml), adiciona-se PyBOP (40 mg, 76 μmol) a 0 °C. A mistura é agitada por quinze minutos a 0 °C antes da adição de metilamina (2,4 mg, 76 μmol, 38 μmol de uma solução de 2 M em THF). Prosseguiu-se com a agitação por uma hora a 0 °C. A reação é resfriada com água (2 ml) e a mistura é diluída com solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura é extraída por duas vezes com água. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por meio de placas TLC com heptano:EA 1:4 para gerar 3-{2-etil-4-[5-(2-etil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenil} -N-metilpropionamida (21 mg) na forma de sólido branco; LC- MS: tR = 0,90 min; [M+1]+ = 393,45; NMR 1H δ 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,40 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 2,34-2,41 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,95 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,07-3,13 (m, 2 H), 5,41 (s br, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 7,84(s, 1 H), 7,86 (s, 1 H).
Figure img0114
3-{2-Etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenil} -N-(2-hidroxietil) -propionamida é preparada de forma análoga ao Exemplo 65 utilizando etanolamina; LC-MS: tR = 0,83 min, [M+1]+ =15 423,36.
Figure img0115
Ácido 3-(3-{2-etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenil} -propionilamino) -propiônico é obtido por meio de acoplamento de ácido 3-{2- etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3- il] -6-metilfenil} -propiônico com terc-butil éster de ácido 3-aminopropiônico de forma análoga ao Exemplo 65, seguido por divisão do terc-butil éster com 4 N HCl em dioxano à temperatura ambiente; LC-MS: tR = 0,80 min; [M+1]+ = 451,20.
Figure img0116
2-Etil-4-[3-(2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-metilfenol é preparado de forma análoga ao Exemplo 10, por meio de acoplamento e ciclização de 2- etil-N-hidróxi-6-metilisonicotinamidina com ácido 3-etil-4- hidróxi-5-metilbenzoico; LC-MS: tR = 0,83 min; [M+1]+ = 324,15.
Figure img0117
Os exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores, a partir de 2-etil-4-[3- (2-etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-5-il] -6- metilfenol. Exemplo De forma análoga ao Exemplo R LC-MS tR [min] [M+H] +
Figure img0118
NMR 1H (DMSO D6): δ 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,37 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,19 5 3,30 (m, 1 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,73-3,82 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,93-4,01 (m, 1 H), 5,32 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,54 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,66-7,73 (m, 3 H),7,92 (s, 2 H).
Figure img0119
A uma solução de ácido isonicotínico (150 mg, 0,744 mmol, hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3,5- dimetilbenzoico (200 mg, 0,740 mmol) e DIPEA (302 mg, 2,34 mmol) em DCM (15 ml), adiciona-se PyBOP (420 mg, 0,807 mmol) parceladamente a 0 °C. A mistura é agitada a 0 °C por três horas antes da adição de piridina (295 mg, 3,73 mmol), seguida por anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (214 mg, 1,17 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por quinze horas antes da adição de uma outra porção de piridina (295 mg, 3,73 mmol) e anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (214 mg, 1,17 mmol). Após agitação por duas horas, adiciona-se uma outra porção de piridina (295 mg, 3,73 mmol) e anidrido de ácido trifluorometanossulfônico (214 mg, 1,17 mmol) e a agitação prossegue por duas horas. Adiciona-sedimetilaminopropilamina (0,25 ml) e a mistura é agitada por trinta minutos antes da sua diluição com éter (100 ml), lavagem com solução aquosa de 1 M NaH2PO4 (2 x 30 ml) e solução aquosa saturada de Na2CO3. As lavagens são extraídas de volta com EA (2 x 75 ml). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados para gerar 4-[5-(4-benzilóxi-3,5-dimetilfenil) - [1,3,4]oxadiazol-2-il] -2-etil-6-metilpiridina bruta; LC- MS: tR = 1,12 min; [M+1]+ = 400,22. A uma solução deste material em ácido fórmico (0,125 ml), MeOH (5 ml) e THF (10 ml), adiciona-se Pd/C (50 mg, 10% Pd) e a mistura é agitada à temperatura ambiente sob 1 bar de H2 por quinze horas. O catalisador é removido por meio de filtragem e o solvente do filtrado é evaporado. O resíduo é dissolvido em EA (100 ml), lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com EA para gerar 4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il) - -2,6-dimetilfenol (209 mg) na forma tR = 0,74 min; [M+1]+ = 310,11.
Figure img0120
2-Etil-4-[5-(2-etil-6-metilpiridin-4-il) - [1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metilfenol é preparado de forma análoga ao Exemplo 75 a partir do ácido isonicotínico 4 e hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico; LCMS: tR = 0,74 min; [M+1]+ = 324,27; NMR 1H (DMSO-D6): δ 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,82 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 9,15 (s, 1 H).
Figure img0121
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores a partir do Exemplo 75 ou 76.
Figure img0122
Figure img0123
NMR 1H δ 1,39 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 2,41 (s, 6 H), 2,67 (s, 3 H), 2,93 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,96-3,02 (m, 1 H), 3,06-3,13 (m, 1 H), 3,88-3,91 (m, 2 H), 4,04-4,09 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,83 (s, 2 H).Exemplo 84
NMR 1H (DMSO D6): δ 1,19-1,32 (m, 6 H), 2,37 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,75 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,87 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,10-3,19 (m, 1 H), 3,57-3,67 (m, 1 H), 3,70-3,82 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,92-4,01 (m, 1 H), 7,70 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88 (s, 2 H). Exemplos 85 a 105
Figure img0124
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos Exemplos anteriores a partir do ácido isonicotínico 5
Figure img0125
Figure img0126
Exemplo 87
NMR 1H (DMSO D6): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,68-1,81 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,78-2,86 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 7,52 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,80 5 (s, 1 H).
Exemplo 89 NMR 1H δ 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,68-1,80 (m, 2 H), 2,34 (s, 6 H), 2,59 (s, 3 H), 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,50 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,72-3,78 (m, 1 H), 3,79 3,90 (m, 2 H), 4,65 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,77 (s, 3 H).
Exemplo 103 NMR 1H (DMSO D6): δδ0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,70-1,79 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,80-2,86 (m, 2 H), 3,17-3,27 (m, 1 H), 3,44-3,53 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,88-3,95 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 3,99-4,05 (m, 1 H), 5,19 (d br, J = 3,3 Hz, 1 H), 5,55 (t br, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,61-7,67 (m, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H).
Figure img0127
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores a partir do ácido isonicotínico 5.
Figure img0128
Figure img0129
NMR 1H (DMSO D6): δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H),1,75 (h, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,36 (s, 6 H), 2,58 (s, 3 H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,50 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,733,79 (m, 1 H), 3,80-3,86 (m, 1 H), 3,86-3,92 (m, 1 H), 4,66 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,86 (s, 2 H).
Exemplo 113 NMR 1H (DMSO D6): δ 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,26 (t, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,71-1,81 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,75 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,10-3,19 (m, 2 H), 3,57-3,67 (m, 1 H), 3,723,82 (m, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,93-4,01 (m, 1 H), 7,70 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88 (s, 2 H).
Figure img0130
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores a partir do ácido isonicotínico 13.
Figure img0131
NMR 1H δ 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,67-1,79 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,65-2,72 (m, 5 H), 2,99-3,04 (m, 1 H), 3,18 (hept, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,45-3,57 (m, 2 H), 3,76-3,83 (m, 1 H), 3,83-3,93 (m, 2 H), 4,18-4,24 (m, 3 H), 7,08 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,74 (s, 2 10 H), 7,87 (s, 2 H).
Figure img0132
a) A uma solução de ácido isonicotínico 13 (900 mg, 4,73 mmol), hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzoico (2848 mg, 5,00 mmol) e DIPEA (1,73 g, 13,4 mmol) em DCM (50 ml), adiciona-se PyBOP (3257 mg, 6,26 mmol) a 0 °C. A mistura é agitada a 0 °C por trinta minutos antes da sua diluição com EA e lavagem com solução aquosa saturada de NaHCO3. O extrato orgânico é seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para gerar a diacil-hidrazida bruta; LC-MS: tR = 0,74 min, [M+1]+ = 446,09. Este material e reagente de Lawesson (1,86 g, 4,59 mmol) são dissolvidos em THF (15 ml) e a mistura é aquecida no micro-ondas a 110 °C por cinco minutos. A mistura é diluída com EA, lavada com solução aquosa saturada de Na2CO3, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 9:1 para gerar 4-[5-(4-benzilóxi-3-etil-5-metilfenil) - [1,3,4]tiadiazol-2-il] -2-isopropil-6-metilpiridina (837 mg) na forma de óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+1]+ = 444,23. b) A uma solução de 4-[5-(4-benzilóxi-3-etil-5- metilfenil) -[1,3,4]tiadiazol-2-il] -2-isopropil-6- metilpiridina (837 mg, 1,88 mmol) em EA (30 ml), adiciona- se HBr a 33% em ácido acético (1 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por três horas antes da sua diluição com EA, lavagem por duas vezes com solução aquosa saturada de NaHCO3, secagem sobre MgSO4, filtragem e concentração. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 4:1 para gerar 2-etil-4-[5-(2- isopropil-6-metilpiridin-4-il) -[1,3,4]tiadiazol-2-il] -6- (540 mg) na forma de óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,92* min, [M+1]+ = 354,14.
Figure img0133
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos Exemplos anteriores a partir do ácido isonicotínico 5
Figure img0134
NMR 1H δ 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 2,13 (s br, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 10 H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,22 (s br, 1 H), 3,81-3,99 (m, 4 H), 4,14-4,22 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H).
Figure img0135
Os compostos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de ácido isonicotínico.
Figure img0136
NMR 1H (CDCl3): δ 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,14-2,25 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,78 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,86-3,98 (m, 3 H), 4,18-4,30 (m, 4 H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,12 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).
Figure img0137
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 3 a partir de exemplos anteriores.
Figure img0138
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 20 a partir de exemplos anteriores.
Figure img0139
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 2 a partir de exemplos anteriores.
Figure img0140
NMR 1H (CDCl3): δ 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,18-2,30 (m, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 2,79 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,50-3,59 (m, 1 H), 3,69-3,82 (m, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 5 4,05-4,27 (m, 5 H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,11 (t, J =,5 Hz), 7,68 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz), 8,21 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H).
Figure img0141
Os exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 10, a partir de ácido isonicotínico 6 e das 4,N-di-hidroxibenzamidinas apropriadas.
Figure img0142
Figure img0143
(S) -3-{4-[5-(2-Isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} -propano- ,2-diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 15 a partir do Exemplo 148; LC-MS: tR = 0,87 min, [M+1]+ = 440,19.
Figure img0144
(RS) -1-Amino-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -3-metoxifenóxi} -propan-2-ol é preparado a partir do Exemplo 147 de forma análoga ao Exemplo 47; LC-MS: tR = 0,65 min, [M+1]+ = 413,12.
Figure img0145
(S) -1-Amino-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6-propilfenóxi} - de forma análoga ao Exemplo 47 a partir do Exemplo 148; LC-MS: tR = 0,76 min, [M+1]+ = 439,28.
Figure img0146
(RS) -1-Amino-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metóxi-6-metilfenóxi} - propan-2-ol é preparado de forma análoga ao Exemplo 46 a partir do Exemplo 149; LC-MS: tR = 0,71 min, [M+1]+ = 427,08.
Figure img0147
Os Exemplos a seguir são preparados a partir do Exemplo 150 de forma análoga ao Exemplo 46.
Figure img0148
Figure img0149
(RS) -2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -3 metoxifenóxi} -propil) -acetamida é preparada de forma análoga ao Exemplo 3 a partir do Exemplo 152; LC-MS: tR = 0,71 min, [M+1]+ = 471,21.
Figure img0150
(S) -2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metil-6- propilfenóxi} -propil) -acetamida é preparada de forma análoga ao Exemplo 3 a partir do Exemplo 152; LC-MS: tR = 0,94 min, [M+1]+ = 497,14.
Figure img0151
(RS) -2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-metóxi-6- metilfenóxi} -propil) -acetamida é preparada de forma análoga ao Exemplo 3 a partir do Exemplo 154; LC-MS: tR = 5 0,77 min, [M+1]+ = 485,21.
Figure img0152
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 3.
Figure img0153
2-Etil-4-[3-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-5-il] -6-metilfenol é preparado a partir de N-hidróxi-2-isobutil-6-metilisonicotinamidina e ácido 3- etil-4-hidróxi-5-metilbenzoico; LC-MS: tR = 0,90 min,[M+1]+ = 352,17.
Figure img0154
Os exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 14 a partir do Exemplo 162.
Figure img0155
NMR 1H (CDCl3): δ 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,34 2,10 (s br, 1 H), 2,14-2,25 (m, 1 H), 2,43 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,72-2,84 (m, 5 H), 3,81-3,99 (m, 4 H), 4,16-4,22 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H).
Figure img0156
Os exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores a partir do ácido benziloxibenzoico correspondentes.
Figure img0157
Exemplo 167 NMR 1H (DMSO D6): δ 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 2,07-2,19 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,70 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 7,63 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,81 (s, 2 H), 10,49 (s, 1 H).
Exemplo 170 NMR 1H (CDCl3): δ 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,34 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 2,16-2,25 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,77 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,81 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,98-4,06 (m, 4 H), 7,64 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Exemplo 180 NMR 1H (CDCl3): δ 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,15-2,24 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,77 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,34 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 3,51-3,59 (m, 1 H), 3,76-3,95 (m, 3 H), 4,19-4,26 (m, 3 H), 7,00 (t, J = 5,5 Hz), 7,64 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H).
Figure img0158
(RS) -3-{4-[5-(2-Isobutil-6-metilpiridin-4-il) -[1,3,4]tiadiazol-2-il] -2,6-dimetilfenóxi} -propano-1,2- diol é preparado a partir de ácido isonicotínico 6 e hidrazida de ácido 4-alilóxi-3,5-dimetilbenzoico de forma análoga ao Exemplo 1 utilizando reagente Lawesson na etapa de ciclização do tiadiazol conforme descrito no Exemplo 124; LC-MS: tR = 0,73 min, [M+1]+ = 428,47.
Figure img0159
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores a partir do ácido isonicotínico 6 e hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzoico.
Figure img0160
NMR 1H (CDCl3): δ 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,12-2,22 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,65 (s, 2 H), 2,71-2,79 (m, 4 H), 3,43-3,58 (m, 3 H), 3,76-3,93 (m, 3 H), 4,19-4,25 (m, 3 H), 7,08 (t br, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H).
Figure img0161
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores a partir do ácido isonicotínico 14 e 3-etil-4,N-di-hidróxi-5- metilbenzamidina.
Figure img0162
Figure img0163
NMR 1H (CDCl3): δ 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,05 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,69-1,84 (m, 6 H), 2,37 (s, 3 H), 2,65-2,73 (m, 7 H), 5,04 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,74 (s,1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H).
Exemplo 195 NMR 1H δ 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,79 (quint, J = 7,3 Hz, 4 H), 2,22 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 2,71-2,86 (m, 3 H), 3,81-4,03 (m, 4 H), 4,14-4,21 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H),7,74 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H).
Figure img0164
Os exemplos a seguir são preparados de forma 15 análoga aos exemplos anteriores a partir de ácido isonicotínico 14 e hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5-metilbenzoico.
Figure img0165
NMR 1H (CDCl3): δ 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,32 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,78 (quint, J = 7,5 Hz, 4 H), 2,39 (s, 3 H), 2,61-2,69 (m, 4 H), 2,75 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,50-3,58 (m, 1 H), 3,75-3,93 (m, 7,07 (s br, 1 H), 7,50 (s, 1 H), H), 7,74 (s, 1 H).
Figure img0166
Os exemplos a seguir são preparados de forma análoga ao Exemplo 1 a partir de alilóxi-N-hidroxibenzamidina apropriada.
Figure img0167
Figure img0168
Os exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores a partir de ácido isonicotínico 7 e hidrazida de ácido 4-benzilóxi-3,5-dimetilbenzoico.
Figure img0169
NMR 1H δ 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 6 H) 2,36 (s, 6 H), 2,86 (q, J = 7,8 Hz, 4 H), 3,58-3,67 (m, 2 H), 3,72-3,81 (m, 2 H), 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,92-3,99 (m, 1 H), 5,31 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 5,56 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,76 (s, 2 H), 7,87 (s, 2 H).
Figure img0170
A partir do Exemplo 23, são preparados os exemplos a seguir.
Figure img0171
(RS) -1-Amino-3-{4-[5-(2-metóxi-6-metilpiridin-4- il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenóxi}propan-2-ol é preparado a partir do Exemplo 27 de forma análoga ao Exemplo 2; MS: [M+1]+ = 399,52.
Figure img0172
(RS) -2-Hidróxi-N-(2-hidróxi-3-{4-[5-(2-metóxi-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6- dimetilfenóxi} -propil) -acetamida é preparada a partir do Exemplo 218 de forma análoga ao Exemplo 3; LC-MS: tR min, [M+1]+ = 457,25.
Figure img0173
Os exemplos a seguir são preparados a partir do15 e 3-etil-4,N-di-hidróxi-5-metilbenzamidina.
Figure img0174
NMR 1H (CDCl3): δ 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,18-2,29 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,51 (s br, 1 H), 2,70 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,76 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,33 (s br, 1 H), 3,50-3,57 (m, 1 H), 3,763,94 (m, 3 H), 4,02 (s, 3 H), 4,18-4,26 (m, 3 H), 6,99 (s br, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H).
Figure img0175
Os Exemplos a seguir são preparados de forma análoga aos exemplos anteriores a partir do ácido isonicotínico 16.
Figure img0176
NMR 1H (CDCl3): δ 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,73-1,95 (m, 6 H), 2,03-2,09 (m, 1 H), 2,12-2,21 (m, 2 H),2,42 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,78 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,25-3,35 (m, 1 H), 3,51 (s br, 1 H), 3,81-3,98 (m, 4 H), 4,14-4,21 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H).
Figure img0177
a) A uma solução de ácido isonicotínico 6 (3,80 g, 16,5 mmol) em DCM (50 ml), adiciona-se DIPEA (10,7 g, 82,7 mmol) seguido por TBTU (6,37 g, 19,9 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por dez minutos antes da adição de N,O-dimetil-hidroxilamina (1,94 g, 19,9 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora antes da sua diluição com DCM, lavagem com NaHCO3 aquoso saturado, seguido por água, secagem sobre MgSO4, filtragem e concentração. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 1:1 para gerar 2-isobutil-N-metóxi-6,N-dimetilisonicotinamida (3,37 g) na forma de óleo incolor; LC-MS: tR = 0,61 min. b) A uma solução de 2-isobutil-N-metóxi-6,N-dimetilisonicotinamida (410 mg, 1,74 mmol) em THF (10 ml), adiciona-se brometo de metil magnésio (1,17 ml de uma solução 3 M em éter, 3,47 mmol) a 5 °C. A mistura é agitada a 5 °C por uma hora e meia. A reação é resfriada adicionando-se NH4Cl. A mistura é diluída com EA (50 ml), lavada com NaHCO3 aquoso saturado, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 4:1 para gerar 1-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il) -etanona (280 mg) na forma de óleo incolor. LC-MS: tR = 0,84 min. c) Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (120 mg, 1,732 mmol) em água (0,5 ml) e 1 N NaOH aquoso (1,2 ml) é adicionada a 1-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il) -etanona (276 mg, 1,44 mmol). A solução é agitada a 80 °C por duas horas e adiciona-se MeOH para manter a homogeneidade da mistura. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e o precipitado que se forma é recolhido, lavado com água e seco a vácuo para gerar 1-(2- isobutil-6-metilpiridin-4-il) -etanona oxima (258 mg) na forma de um sólido branco; NMR 1H (DMSO-D6): δ 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,98-2,10 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,56 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 11,54 (s, 1 H). d) A uma solução de 1-(2-isobutil-6-metilpiridin- 4-il) -etanona oxima (125 mg, 0,606 mmol) em piridina (0,4 ml), adiciona-se cloreto de p-toluenossulfonila (127 mg, 0,667 mmol) a 5 °C. A mistura é agitada a 5 °C por quinze horas antes da adição de uma outra parte de cloreto de p- tolueno sulfonila (63 mg, 0,334 mmol). A agitação prossegue por cinco horas. O solvente é evaporado e o resíduo remanescente é repartido entre água (15 ml) e EA (25 ml). A fase orgânica é separada, lavada com água, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por meio de CC sobre sílica gel em eluição com heptano: EA 3:1 a 2:1 para gerar éster p-toluenossulfônico de 1-(2- isobutil-6-metilpiridin-4-il) -etanona oxima (177 mg) na forma de um óleo amarelo claro; LC-MS: tR = 0,99*, [M+1]+ = 361,04. e) Uma solução de etanolato de potássio (24% em água, 0,3 ml) é adicionada a uma solução de éster p- toluenossulfônico de 1-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il) - etanona oxima (500 mg, 1,39 mmol) em EtOH (1,7 ml) a 5 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora. Uma mistura é diluída com éter e agitada por trinta minutos antes da filtragem através de celite. O filtrado é concentrado e dissolvido em éter (25 ml). Adiciona-se 2 N HCl aquoso (15 ml) e a mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora. A fase orgânica é separada e extraída com 2 N HCl aquoso (3 x 20 ml). Os extratos aquosos são combinados e concentrados para gerar dicloridrato de 2,2-dietóxi-2-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il) -etilamina (453 mg) na forma de uma resina amarela; LC- MS: tR = 0,84*, [M+1]+ = 281,23. f) A uma solução de ácido 4-benzilóxi-3-etil-5- metilbenzoico (115 mg, 0,425 mmol) em DMF (1,5 ml), adiciona-se EDC HCl (46 mg, 0,467 mmol) seguido por HOBT (63 mg, 0,467 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por quinze minutos antes da adição de DIPEA (219 mg, 1,70 mmol) e uma solução de dicloridrato de 2,2- dietóxi-2-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il) -etilamina (150 mg, 0,425 mmol) em DMF (0,5 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 4,5 horas antes da adição de uma outra parcela de EDC HCl (20 mg) e HOBT (30 mg). A agitação prossegue à temperatura ambiente por dezesseis horas. A mistura é diluída com EA (30 ml), lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (15 ml), água (15 ml) e salmoura (25 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por meio de TLC preparativa com heptano: EA 1:1 para gerar 4-benzilóxi-N-[2,2-dietóxi-2-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il) -etil] -3-etil-5-metilbenzamida (137 mg) na forma de uma cera amarela clara; LC-MS: tR = 1,13 [M+1]+ = 533,15. g) A uma solução da 4-benzilóxi-N-[2,2-dietóxi-2- (2-isobutil-6-metilpiridin-4-il) -etil] -3-etil-5- metilbenzamida (112 mg, 0,210 mmol) em acetona (5 ml), adiciona-se 1 N HCl aquoso (5,5 ml) e a mistura é agitada a 70 °C por cinco horas. A acetona é evaporada e a mistura remanescente é resfriada a 0 °C antes da sua neutralização com solução aquosa de NaOH e extração por duas vezes com EA (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por meio de TLC preparativa utilizando heptano: EA 1:2 para gerar 4-benzilóxi-3-etil-N-[2-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il) -2-oxoetil] -5-metilbenzamida (35 mg) na forma de uma cera amarela; LC-MS: tR = 1,03*, [M+1]+ =458,91. h) A uma solução de 4-benzilóxi-3-etil-N-[2-(2- isobutil-6-metilpiridin-4-il) -2-oxoetil] -5-metilbenzamida (70 mg, 0,153 mmol) em THF (2 ml), adiciona-se reagente de Burgess (95 mg, 0,377 mmol) e a mistura é mantida em refluxo por duas horas. Adiciona-se uma outra parte de reagente de Burgess (50 mg, 0,231 mmol) e a agitação prossegue à temperatura ambiente por dezesseis horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado sobre TLC preparativa com heptano: EA 1:1 para gerar 4-[2-(4- benzilóxi-3-etil-5-metilfenil) -oxazol-5-il] -2-isobutil-6- metilpiridina (24 mg) na forma de óleo amarelo; LC-MS: tR = 1,33*, [M+1]+ = 441,04. i) A uma solução de 4-[2-(4-benzilóxi-3-etil-5- metilfenil) -oxazol-5-il] -2-isobutil-6-metilpiridina (29 mg, 66 μmol) em THF (0,5 ml) e EtOH (0,5 ml), adiciona-se Pd/C (10 mg, 10% Pd). A mistura é agitada à temperatura ambiente sob 1 bar de H2 bar por dezesseis horas. O catalisador é retirado por meio de filtragem e o filtrado é concentrado. O resíduo é novamente tratado com Pd/C e H2 à temperatura ambiente por 24 horas, conforme descrito anteriormente. O catalisador é retirado por meio de filtragem e o filtrado é evaporado. O produto bruto é purificado por meio de TLC preparativa utilizando heptano: EA 1:1 para gerar 2-etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4- il) -oxazol-2-il] -6-metilfenol (11 mg) na forma de vidro amarelo claro; LC-MS: tR = 0,97*; [M+1]+ = 351,11; NMR 1H (CDCl3): δ 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,12-2,22 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,66-2,79 (m, 4 H), 5,35 (s br, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,29 (s, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,80 (s, 2 H).
Figure img0178
(S) -3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-j) ) -oxazol-2-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2-diol é preparado a partir do Exemplo 234 de forma análoga ao Exemplo 14; LC-MS: tR = 0,88*, [M+1]+ = 424,92; NMR 1H δ 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 6 H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,13- 2,23 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,71 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,50-3,71 (m, 1 H), 3,82-3,98 (m, 4 H), 4,15-4,21 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H).
Figure img0179
4-[5-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetilfenol é preparado de forma análoga ao Exemplo 10 a partir do ácido isonicotínico 1 e 4,N-di-hidróxi-3,5-dimetilbenzamidina; LC-MS: tR = 1,03 [M+1]+ = 316,20.
Figure img0180
(R) -3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 14 a partir do Exemplo 150; LC-MS: tR = 0,82 [M+1]+ = 448,13.
Figure img0181
(S) -3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metilfenóxi} -propano-1,2- diol é preparado de forma análoga ao Exemplo 14 a partir do Exemplo 150; LC-MS: tR = 0,82 [M+1]+ =448,10.
Figure img0182
4-{5-[2-(1-Etilpropil) -6-metilpiridin-4-il] - [1,2,4]oxadiazol-3-il} -3-metoxifenol é preparado de forma análoga ao Exemplo 10 a partir de ácido isonicotínico 14 e 4,N-di-hidróxi-2-metoxibenzamidina; LC-MS: tR = 0,80 [M+1]+ = 354,13.
Figure img0183
4-[5-(2-Etil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -3-metoxifenol é preparado de forma análoga ao Exemplo 10 a partir do ácido isonicotínico 4 e 4,N-di- hidróxi-2-metoxibenzamidina; LC-MS: tR = 0,80, [M+1]+ = 354,13.
Figure img0184
N-(2-Hidroxietil) -2-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenil} - acetamida é preparada a partir de ácido {4-[5-(2-isobutil- 6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenil} - acético e etanolamina de forma análoga ao Exemplo 65; LC- MS: tR = 0,77 [M+1]+ = 395,19.
Figure img0185
N-(2-Hidróxi-1-hidroximetiletil) -2-{4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] - fenil} -acetamida é preparada a partir de ácido {4-[5-(2- isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] - fenil} -acético e 2-aminopropano-1,3-diol de forma análoga ao Exemplo 65; LC-MS: tR = 0,73 [M+1]+ = 425,06.
Figure img0186
Ácido (RS) -1-(2-{4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenil} -acetil) -pirrolidino-3-carboxílico é preparado a partir de ácido {4-[5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3- il] -fenil} -acético e cloridrato ácido (RS) -pirrolidino- 3-carboxílico de forma análoga ao Exemplo 65; LC-MS: tR = 0,82 [M+1]+ = 448,10.
Figure img0187
Metil éster de ácido 1-(2-{4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenil} -acetil) -azetidino-3-carboxílico é preparado a partir de ácido {4- [5-(2-isobutil-6-metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenil} -acético e metil éster de ácido azetidino-3- carboxílico de forma análoga ao Exemplo 65; agitação desse material em 3 N NaOH/dioxano aquoso à temperatura ambiente por vinte horas gera ácido 1-(2-{4-[5-(2-isobutil-6- metilpiridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenil} -acetil) -azetidino-3-carboxílico; LC-MS: tR = 0,80 [M+1]+ = 435,02.
II) Biologia i) Teste GTPYS para determinar valores EC50
Testes de ligação de GTPYS são realizados em placas de microtítulos com 96 cavidades (Nunc, 442587) em um volume final de 200 μl, utilizando preparações de membranas de células CHO que expressam receptor S1P1 humano recombinante. As condições de teste são 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM de NaCl (Fluka, 71378), 5 mM de MgCl2 (Fluka, 63064), 0,1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μM de GDP (Sigma, G-7127), 2,5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). O pH é de 7,4. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO a 100% e previamente incubados à temperatura ambiente por trinta minutos em 150 μl do tampão de teste acima, na ausência de 35S-GTPyS. Após a adição de 50 μl de 35S-GTPyS, o teste é incubado por uma hora à temperatura ambiente. O teste é encerrado por meio de transferência da mistura de reação para uma placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60), utilizando um colhedor de células da Packard Biosciences, e as placas são lavadas com 10 mM de Na2HPO4/NaH2PO4 resfriado com gelo (70%/30%), secas, vedadas no fundo e, após a adição de 25 μl de MicroScint20 (Packard Biosciences, ordem n° 6013621), vedadas no topo. 35S-GTPYS ligado por membrana é medido com um TopCount da Packard Biosciences.
EC50 é a concentração de agonista que induz 50% da ligação máxima específica de 35S-GTPyS. A ligação específica é determinada por meio de subtração da ligação não específica da ligação máxima. A ligação máxima é a quantidade de cpm ligada à placa Multiscreen na presença de μM de S1P. A ligação não específica é a quantidade de ligação na ausência de um agonista no teste. Foram medidas as atividades agonistas (valores EC50) de 163 dentre 244 exemplos de compostos. Os valores EC50 de 161 compostos encontram-se na faixa de 0,1 a 2480 nM com uma média de 73 nM. As atividades agonistas de compostos selecionados são exibidas na Tabela 1.
Figure img0188
ii) Determinação da eficácia IN VIVO
A eficácia dos compostos da Fórmula (I) é determinada por meio da medição dos linfócitos em circulação após administração oral de 3 a 30 mg/kg de um composto da Fórmula (I) a ratos Wistar machos normotensos. Os animais são abrigados em condições climáticas controladas com um ciclo de doze horas de luz e escuro e possuem livre acesso a alimento normal para ratos e água potável. Sangue é recolhido antes e em três, seis e 24 horas depois da administração da droga. Sangue integral é submetido a hematologia utilizando o sistema de Hematologia Advia (Bayer Diagnostics, Zurique, Suíça).
Todos os dados são apresentados como média ± desvio padrão. Análises estatísticas são realizadas por meio de análise de variação (ANOVA) utilizando Statistica (StatSoft) e o procedimento Student-Newman-Keuls para comparações múltiplas. A hipótese nula é rejeitada quando p < 0,05.
Como exemplo, a Tabela 2 exibe o efeito sobre as contagens de linfócitos seis horas após a administração oral de 10 mg/kg de um composto de acordo com a presente invenção a ratos Wistar machos normotensos em comparação com um grupo de animais tratados apenas com veículo. Foram medidas as contagens de linfócitos seis horas após a administração oral para 51 dentre 244 exemplos de compostos (em que um recebe dosagem de 3 mg/kg) e encontram-se na faixa de -78% a -53%, com uma média de -67%.
Figure img0189

Claims (21)

1. Composto caracterizado por ser um composto de Fórmula (I):
Figure img0190
em que: A representa *-CONH-CH2-, *-CO-CH=CH-, *-CO-CH2CH2-;
Figure img0191
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I); R1 representa alquila C1-4 ou cloro; R2 representa alquila C1-5, alcóxi C1-4 ou cicloalquila C3-6; R3 representa hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4 ou halogênio; R4 representa hidrogênio, alquila C1-4, alcóxi C1-4, halogênio, trifluorometila ou trifluorometóxi; R5 representa 2,3-di-hidroxipropila, di(hidroxialquila C1-4)-alquila C1-4, -CH2- (CH2) k-NHSO2R53, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHSO2R53, -CH2- (CH2) k-NHCOR54, - (CH2) nCH (OH) - CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2) n-CONR51R52, -CO-NHR51, 1-(3- carboxiazetidinil)-2-acetila, 1-(2-carboxipirrolidinil)-2- acetila, 1-(3-carboxipirrolidinil)-2-acetila, 1-(3- carboxiazetidinil)-3-propionila, 1-(2-carboxipirrolidinil) 3-propionila, 1-(3-carboxipirrolidinil)-3-propionila, (CH2) nCH (OH) -CH2-NR51R52, hidróxi, hidroxialcóxi C2-5, di- (hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2, 3-di-hidroxipropóxi, 2- hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2- (CH2)m-NR51R52, 2-[(ácido azetidino-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(alquiléster C1-5 de ácido azetidino-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidino-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(alquiléster C1-5 de ácido pirrolidino-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, -OCH2- CH (OH) -CH2-NR51R52, 3-[(ácido azetidino-3-carboxílico) -1-il] 2-hidroxipropóxi, 3-[(alquiléster C1-5 de ácido azetidino3-carboxílico)-1-il]-2-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3- [(alquiléster C1-5 de ácido pirrolidino-3-carboxílico)-1- il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidino-2-carboxílico)- 1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(alquiléster C1-5 de ácido pirrolidino-2-carboxílico)-1-il]-propóxi, -OCH2- (CH2)mNHSO2R53, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHSO2R53, -OCH2- (CH2)m-NHCOR54 , - OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54; R51 representa hidrogênio, alquila C1-3, 2- hidroxietila, 2-hidróxi-1-hidroximetil-etila, 2,3-di- hidroxipropila, carboximetila, 1-(alquilcarbóxi C1-5)metila, 2-carboxietila ou 2-(alquilcarbóxi C1-5)etila; R52 representa hidrogênio, metila ou etila; R53 representa alquila C1-3, metilamino, etilamino ou dimetilamino; R54 representa hidroximetila, hidroxietila, aminometila, metilaminometila, dimetilaminometila, aminoetila, 2-metilaminoetila ou 2-dimetilaminoetila; k representa o número inteiro 1, 2 ou 3; m representa o número inteiro 1 ou 2; n representa 0, 1 ou 2; e R6 representa hidrogênio, alquila C1-4 ou halogênio; e um sal desse composto.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar:
Figure img0192
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I); e um sal desse composto.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar:
Figure img0193
em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I); e um sal desse composto.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar:
Figure img0194
em que o asterisco indica a ligação que é ligada ao grupo piridina da Fórmula (I); e um sal desse composto.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R1 representar alquila C1-4; e um sal desse composto.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R1 representar metila ou etila; e um sal desse composto.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R1 representar metila; e um sal desse composto.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R2 representar alquila C1-5, alcóxi C1-3 ou ciclopentila; e um sal desse composto.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R2 representar alquila C2-5; e um sal desse composto.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R2 representar etila, n-propila, isopropila, isobutila ou 3-pentila; e um sal desse composto.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por pelo menos um dentre R3, R4 e R6 representar um grupo diferente de hidrogênio; e um sal desse composto.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por R3 representar hidrogênio; e um sal desse composto.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por R3 representar hidrogênio; e R4 representar alquila C1-4 ou alcóxi C1-4; e R6 representar alquila C1-4 ou halogênio; e um sal desse composto.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por R3 representar hidrogênio; e R4 representar alquila C1-3 ou metóxi; e R6 representar metila, etila ou cloro; e um sal desse composto.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por R5 representar 2, 3-di-hidroxipropila, di- (hidroxialquila C1-4)-alquila C1-4, CH2- (CH2) k-NR51R52, -CH2- (CH2) k-NHSO2R53, - (CH2) nCH (OH) -CH2- NHSO2R53, -CH2- (CH2) k-NHCOR54, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2) n-CONR51R52, -CO-NHR51, - (CH2) nCH (OH -CH2-NR51R52, hidróxi, hidroxialcóxi C2-5, di- (hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2,3- di-hidroxipropóxi, 2-hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2-(CH2)mNR51R52, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR51R52, -OCH2- (CH2)m-NHSO2R53, -OCH2- CH (OH) -CH2-NHSO2R53, -OCH2- (CH2)m-NHCOR54, -OCH2-CH (OH) -CH2- NHCOR54; um sal desse composto.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das realizações 1 a 14, caracterizado por R5 representar 2,3- di-hidroxipropila, -CH2- (CH2) k-NR51R52, -CH2- (CH2) k-NHCOR54, (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR54, -CH2- (CH2) n-CONR51R52, -CO-NHR51, (CH2) nCH (OH) -CH2-NR51R52, hidroxialcóxi C2-5, di(hidroxialquila C1-4) -alcóxi C1-4, 2, 3-di-hidroxipropóxi, 2- hidróxi-3-metoxipropóxi, -OCH2- (CH2)m-NR51R52, -OCH2-CH (OH) - CH2-NR51R52, -OCH2- (CH2)m-NHCOR54 ou -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54; um sal desse composto.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por R5 representar 3- hidróxi-2-hidroximetilpropóxi, 2,3-di-hidroxipropóxi ou - OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR54; um sal desse composto.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pore ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(3-{4-[5-(2-Cloro-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il ]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; 3-{4-[5-(2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2- diol; N-(3-{4-[5-(2-Cloro-6-isobutil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3 -il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; 3-{4-[5-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propano-1,2- diol; 3-{4-[5-(2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2- diol; 2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il )-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida; 3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol -3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2-diol; 2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-6-metil-fenol; (R)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi azol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2-diol; (S)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi azol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; 2-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol -3-il]-6-metil-fenoximetil}-propano-1,3- diol; 2-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol -3-il]-6-metil-fenoxi}-etanol; 3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol -3-il]-6-metil-fenoxi}-propan-1-ol; N-(3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi azol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; 3-{4-[5-(2,6-Diisobutil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6- dimetil-fenoxi}-propano-1,2- diol; 3-{4-[5-(2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2- diol; N-(3-{4-[5-(2-Cloro-6-isopropoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazo l-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; 3-{4-[5-(2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2- diol; 3-{4-[5-(2-Isopropoxi-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2- diol; 2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(2-isopropoxi-6-metil-piridin- 4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-propil)-acetamida; 4-[5-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dim etil-fenol; (R)-3-{4-[5-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2- diol; (R)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; (S)-3-{4-[5-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 2,6-dimetil-fenoxi}-propano-1,2- diol; (S)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; (S)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-propano-1,2- diol; N-(3-{4-[5-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((R)-3-{2-Etil-4-[5-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi azol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Etil-4-[5-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadia zol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 2-metil-6-propil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]-2-metil-6-propil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((R)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa diazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa diazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((R)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa diazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa diazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- 2-metoxi-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Etil-4-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadia zol-5-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(2-Etil-6-metil-piridin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- il]-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; 2,6-Dimetil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-fenol; 2-Etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi azol-3-il]-fenol; (R)-3-{2,6-Dimetil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1,2,4]o xadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2- diol; (S)-3-{2,6-Dimetil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1,2,4]o xadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2- diol; (R)-3-{2-Etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1,2,4 ]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2- diol; (S)-3-{2-Etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1,2,4 ]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2- diol; (R)-3-{2-Cloro-6-metoxi-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2- diol; (S)-3-{2-Cloro-6-metoxi-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2- diol; N-(3-{2,6-Dimetil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1,2,4]o xadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxi-propil)-2- hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2,6-Dimetil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1,2, 4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((R)-3-{2-Etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((R)-3-{2-Cloro-6-metoxi-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il )-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2,6-Dimetil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1,3, 4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((R)-3-{2-Etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Etil-6-metil-4-[5-(2-metil-6-propil-piridin-4-il)-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il]-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; 2-{2-Etil-4-[5-(2-isopropil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-6-metil-fenoxi}-etanol; (S)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isopropil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa diazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; N-(3-{2-Etil-4-[5-(2-isopropil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxad iazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; 2-Hidroxi-N-((S)-2-hidroxi-3-{4-[5-(2-isopropil-6-metil-piridi n-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-6- propil-fenoxi}-propil)-acetamida; N-((S)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isopropil-6-metil-piridin-4-il)-[1,3,4]t iadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; 3-{2-Cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; 3-{2-Cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-propano-1,2- diol; 3-{2-Bromo-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi azol-3-il]-fenoxi}-propano-1,2-diol; 1-{2-Cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-3-(2-hidroxietilamino)-propan-2-ol; 2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6- metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metil-fenoxi}- propil)-acetamida; N-(3-{2-Cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa diazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{2-Cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa diazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; 2-Cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-6-metoxi-fenol; (S)-3-{4-[5-(2-Isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3 -il]-2-metil-6-propil-fenoxi}-propano- 1,2-diol; 2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il )-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-3-metoxifenoxi}-propil)-acetamida; 2-Hidroxi-N-((S)-2-hidroxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin- 4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metil-6- propil-fenoxi}-propil)-acetamida; 2-Hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il )-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-metoxi-6- metil-fenoxi}-propil)-acetamida; N-((R)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metoxi-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; (R)-3-{2-Etil-4-[3-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi azol-5-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; (S)-3-{2-Etil-4-[3-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadi azol-5-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; 2-Hidroxi-N-((R)-2-hidroxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin -4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetilfenoxi}-propil)-acetamida; 2-Hidroxi-N-((S)-2-hidroxi-3-{4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin- 4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2,6-dimetilfenoxi}-propil)-acetamida; N-((R)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,3,4]o xadiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,3,4]ox adiazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Cloro-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-6-metoxi-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-[1,3,4]tia diazol-2-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; 2-Etil-4-{5-[2-(1-etil-propil)-6-metil-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadi azol-3-il}-6-metil-fenol; (R)-3-(2-Etil-4-{5-[2-(1-etil-propil)-6-metil-piridin-4-il]-[1,2,4 ]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi)- propano-1,2-diol; (S)-3-(2-Etil-4-{5-[2-(1-etil-propil)-6-metil-piridin-4-il]-[1,2,4 ]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi)- propano-1,2-diol; (R)-3-(4-{5-[2-(1-Etil-propil)-6-metil-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadi azol-3-il}-2-metil-6-propil-fenoxi)- propano-1,2-diol; (S)-3-(4-{5-[2-(1-Etil-propil)-6-metil-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadi azol-3-il}-2-metil-6-propil-fenoxi)- propano-1,2-diol; N-[(R)-3-(2-Etil-4-{5-[2-(1-etil-propil)-6-metil-piridin-4-il]-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi)-2- hidroxi-propil]-2-hidroxi-acetamida; N-[(S)-3-(2-Etil-4-{5-[2-(1-etil-propil)-6-metil-piridin-4-il]-[1, 2,4]oxadiazol-3-il}-6-metil-fenoxi)-2- hidroxi-propil]-2-hidroxi-acetamida; N-[(R)-3-(4-{5-[2-(1-Etil-propil)-6-metil-piridin-4-il]-[1,2,4]o xadiazol-3-il}-2-metil-6-propilfenoxi)-2-hidroxi-propil]-2-hidroxi-acetamida; N-[(S)-3-(4-{5-[2-(1-Etil-propil)-6-metil-piridin-4-il]-[1,2,4]o xadiazol-3-il}-2-metil-6-propilfenoxi)-2-hidroxi-propil]-2-hidroxi-acetamida; 3-{4-[5-(2,6-Dietil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2,6-dim etil-fenoxi}-propano-1,2- diol; 3-{4-[5-(2,6-Dietil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-2-etil-6- metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; N-((S)-3-{4-[5-(2,6-Dietil-piridin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-2 ,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5-(2-Etoxi-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxipropil)-2-hidroxi-acetamida; (R)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa diazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; (S)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxa diazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; N-((R)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metoxi-piridin-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-6-metil-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; (R)-3-{4-[5-(2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; (S)-3-{4-[5-(2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiaz ol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-propano-1,2- diol; N-((R)-3-{4-[5-(2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxad iazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; N-((S)-3-{4-[5-(2-Ciclopentil-6-metil-piridin-4-il)-[1,2,4]oxad iazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoxi}-2- hidroxi-propil)-2-hidroxi-acetamida; e (S)-3-{2-Etil-4-[5-(2-isobutil-6-metil-piridin-4-il)-oxazol-2-il]- 6-metil-fenoxi}-propano-1,2-diol; e um sal desse composto.
19. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
21. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por ser na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste em rejeição de órgãos transplantados tais como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; doenças de enxerto contra hospedeiro causadas por transplante de células tronco; síndromes autoimunes que incluem artrite reumatoide, esclerose múltipla, doenças intestinais inflamatórias tais como mal de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, tireoidite tal como tireoidite de Hashimoto, uveorretinite; doenças atópicas tais como rinite, conjuntivite e dermatite; asma; diabete tipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas que incluem febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores.
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