WO2010119886A1 - ２-ハロゲノ-６位置換-４-トリフルオロメチルピリジンの製造方法 - Google Patents

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iron
chloro
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雅彦 池口
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 2-halogeno-6-substituted-4-trifluoromethylpyridine useful as an intermediate for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • Non-Patent Document 1 describes the production of 6-methyl-4-trifluoromethyl-2 (1H) pyridone from 3-cyano-6-methyl-4-trifluoromethyl-2 (1H) pyridone, A method for producing 2-chloro-6-methyl-4-trifluoromethylpyridine, which is a compound included in the formula (I) described later, by a two-step reaction in which phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride are reacted is described. Yes. However, this method is different from the method for producing 2-halogeno-6-substituted-4-trifluoromethylpyridine of the present invention.
  • Non-Patent Document 2 2,6-dichloropyridine and Grignard reagent are reacted in the presence of tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidone and tris (acetylacetonato) iron (III), and only one chlorine atom is selected. A method for converting to benzyloxyhexanyl is described. However, there is a problem that the desired product is not 2-halogeno-6-substituted-4-trifluoromethylpyridine and high selectivity cannot be obtained unless the Grignard reagent is slowly added dropwise.
  • An object of the present invention is to produce 2-halogeno-6-substituted-4-trifluoromethylpyridine containing 2-chloro-6-methyl-4-trifluoromethylpyridine by an economical and simple method.
  • the present inventors have reacted 2,6-dihalogeno-4-trifluoromethylpyridine with a specific Grignard reagent in the presence of a solvent.
  • a method for producing 2-halogeno-6-substituted-4-trifluoromethylpyridine by selectively converting only one halogen to another substituent was completed, and the present invention was completed.
  • the present invention it was found that if a specific metal catalyst is used, the target product can be obtained in a high yield even at room temperature. That is, the present invention specifically relates to the formula (I):
  • X is a chlorine atom, bromine atom or iodine atom
  • R is alkyl, alkenyl, alkynyl, phenyl optionally substituted with A, benzyl or cycloalkyl optionally substituted with A
  • the alkyl in formula (I) or the alkyl moiety in alkoxy may be linear or branched, and specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, And C 1-6 alkyl such as hexyl.
  • the alkenyl in the formula (I) may be linear or branched, and specific examples thereof include vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 1,3-butadienyl, -C 2-6 alkenyl such as hexenyl.
  • the alkynyl in the formula (I) may be linear or branched, and specific examples thereof include ethynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-methyl-1-butynyl, 2-pentene- And C 2-6 alkynyl such as 4-ynyl and 3-hexynyl.
  • cycloalkyl in formula (I) examples include C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the number of substitutions for phenyl or benzyl of the alkyl, alkoxy, fluorine atom or chlorine atom contained in A in the formula (I) may be 1 or 2 and these substitution positions may be any positions.
  • the production method of the present invention only one halogen of 2,6-dihalogeno-4-trifluoromethylpyridine is selectively converted to another substituent, and 2-halogeno-6-position substituted 4-trifluoro Methylpyridine can be produced.
  • the target product can be produced in high yield.
  • a specific metal catalyst is used in combination, the target product can be produced at a high yield even at room temperature.
  • the 2-halogeno-6-substituted-4-trifluoromethylpyridine represented by the formula (I) includes 2,6-dihalogeno-4-trifluoromethylpyridine represented by the formula (II) and the formula (III) It can manufacture by making the Grignard reagent represented by these react with presence of a solvent.
  • the Grignard reagent represented by the formula (III) used in this reaction is 1 to 5 moles, desirably 1 mole to 2 moles of 2,6-dihalogeno-4-trifluoromethylpyridine represented by the formula (II). Can be used in an amount of 1 to 2 moles.
  • the compound of formula (I) can be obtained with high selectivity even if the Grignard reagent of formula (III) is rapidly added dropwise to the compound of formula (II).
  • This reaction is performed in the presence of a solvent.
  • a solvent Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and dichlorobenzene
  • aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane.
  • Ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, t-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether; hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,2-dimethoxy 1 type or 2 or more types may be appropriately selected from polar aprotic solvents such as ethane, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) pyrimidinone, tetramethylurea; it can.
  • polar aprotic solvents such as ethane, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) pyrimidinone, tetramethylurea
  • the solvent can be used in an amount of 1 to 100 times the volume of 2,6-dihalogeno-4-trifluoromethylpyridine represented by the formula (II).
  • tetrahydrofuran is desirable for improving the reaction yield.
  • Tetrahydrofuran may be used alone as a solvent, but may be mixed with one or more other solvents.
  • This reaction can be generally carried out at a temperature ranging from ⁇ 10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably at a reaction temperature of ⁇ 10 to 180 ° C., more preferably ⁇ 10 to 120 ° C. It becomes possible to obtain.
  • the reaction time is usually about 0.01 to 30 hours.
  • this reaction is desirably performed in an atmosphere with little moisture or oxygen, and is desirably performed in the presence of an inert gas such as nitrogen, argon, or helium.
  • this reaction is carried out in the presence of a metal catalyst, the target product can be obtained in a high yield even at a temperature not restricted by the reaction temperature described above, for example, at room temperature. Therefore, this reaction is desirably performed in the presence of a metal catalyst. It is more desirable to use tetrahydrofuran as a solvent and use a metal catalyst in combination.
  • a metal catalyst that can be used in this reaction, various catalysts can be mentioned. It is desirable to use an iron-based catalyst, a palladium-based catalyst, a nickel-based catalyst, a zinc-based catalyst, a cobalt-based catalyst, a magnesium-based catalyst, or a copper-based catalyst. .
  • Iron-based catalysts include iron chlorides such as iron (II) chloride and iron (III); acetylacetonates such as bis (acetylacetonato) iron (II) and tris (acetylacetonato) iron (III) Iron; iron monoxide (FeO), ferric trioxide (Fe 2 O 3 ), iron oxide such as triiron tetroxide (Fe 3 O 4 ); metal iron (Fe);
  • Examples of the palladium-based catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, palladium carbon, and the like.
  • nickel-based catalyst examples include nickel bromide, nickel chloride, and nickel chloride (bis (diphenylphosphino) propane) nickel.
  • zinc-based catalyst examples include zinc bromide.
  • cobalt catalyst examples include bis (acetylacetonate) cobalt (II).
  • magnesium-based catalyst examples include magnesium chloride such as magnesium dichloride.
  • copper-based catalyst examples include copper chlorides such as copper (I) chloride and copper (II) chloride. Among these metal catalysts, it is more desirable to use an iron-based catalyst, and among these, it is most desirable to use iron chloride which is excellent in reaction selectivity and has an effect of speeding up the reaction.
  • metal catalysts are used in an amount of 0.0001 to 0.1 times, preferably 0.0001 to 0, per mole of 2,6-dihalogeno-4-trifluoromethylpyridine represented by the formula (II). 0.005 moles can be used.
  • an iron-based catalyst as the metal catalyst, and it is more desirable to use iron chloride, and it is industrially preferable to use iron (III) chloride. Most desirable.
  • R 1 is alkyl (excluding methyl), alkenyl, alkynyl, phenyl substituted with alkoxy, benzyl or cycloalkyl optionally substituted with A;
  • X and A are as described above
  • 2-halogeno-6-substituted-4-trifluoromethylpyridine represented by formula (II) is a novel compound. Representative examples of these compounds include 2-chloro-6-ethyl-4-trifluoromethylpyridine, 2-chloro-6-propyl-4-trifluoromethylpyridine, 2-chloro-6-isopropyl-4-trifluoromethyl.
  • 2,6-dihalogeno-4-trifluoromethylpyridine represented by the formula (II) include 2,6-dichloro-4-trifluoromethylpyridine manufactured and sold by the present applicant. It has been known. Each reagent in the present invention is known per se or can be produced by a known method.
  • the present invention includes the following embodiments, but the present invention is not construed as being limited thereto.
  • (1) characterized in that 2,6-dihalogeno-4-trifluoromethylpyridine represented by the formula (II) is reacted with a Grignard reagent represented by the formula (III) in the presence of a solvent.
  • the metal catalyst is an iron catalyst, a palladium catalyst, a nickel catalyst, a zinc catalyst, a cobalt catalyst, a magnesium catalyst, or a copper catalyst.
  • the metal catalyst is an iron-based catalyst.
  • the iron-based catalyst is iron chloride, iron acetylacetonate, iron oxide, or metal iron.
  • the iron-based catalyst is iron (II) chloride, iron (III) chloride, bis (acetylacetonato) iron (II) or tris (acetylacetonato) iron (III), iron monoxide, diiron trioxide
  • the production method according to the above (7) which is triiron tetroxide or metallic iron.
  • the compound of the formula (I-1) is 2-chloro-6-ethyl-4-trifluoromethylpyridine, 2-chloro-6-propyl-4-trifluoromethylpyridine, 2-chloro-6-isopropyl.
  • Synthesis example 2 Other than using 4.65 g (0.0215 mol) of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylpyridine and 7.5 mL of 3.0 mol / L methylmagnesium chloride tetrahydrofuran solution (containing 0.0226 mol of MeMgCl) as the Grignard reagent Produced 2.67 g of 2-chloro-6-methyl-4-trifluoromethylpyridine (purity 95.3%, yield 61%) in the same manner as in Synthesis Example 1.
  • Synthesis example 3 2-Chloro-6 in the same manner as in Synthesis Example 1 except that 4.61 g (0.0213 mol) of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylpyridine was used and 15 mg of iron (II) chloride was used as the metal catalyst. There was obtained 3.16 g of 3-methyl-4-trifluoromethylpyridine (purity 96.6%, yield 73%).
  • Synthesis example 4 The same as Synthesis Example 1 except that 4.61-g (0.0213 mol) of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylpyridine was used and 31 mg of tris (acetylacetonato) iron (III) was used as a metal catalyst. 2.96 g of 2-chloro-6-methyl-4-trifluoromethylpyridine (purity 91.2%, yield 65%) was obtained.
  • Synthesis example 5 2 in the same manner as in Synthesis Example 1 except that 4.61 g (0.0213 mol) of 2,6-dichloro-4-trifluoromethylpyridine was used, 41 mg of metal iron was used as a metal catalyst, and the reaction was performed at room temperature for 24 hours. There was obtained 3.08 g of 9-chloro-6-methyl-4-trifluoromethylpyridine (purity 95.4%, yield 71%).
  • Synthesis Example 11 Except using 31.4 mL of a 1.00 mol / L ethylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (containing 0.0314 mol of EtMgBr) as a Grignard reagent, 17 mg of iron (III) chloride as a metal catalyst, and reacting at room temperature for 1.3 hours, In the same manner as in Synthesis Example 10, 2.28 g (purity 84.9%, yield 43%) of 2-chloro-6-ethyl-4-trifluoromethylpyridine was obtained.
  • the production method of the present invention only one halogen of 2,6-dihalogeno-4-trifluoromethylpyridine is selectively converted to another substituent, and 2-halogeno-6-position substituted 4-trifluoro Methylpyridine can be produced.
  • the target product can be produced in high yield.
  • a specific metal catalyst is used in combination, the target product can be produced at a high yield even at room temperature.

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Abstract

本発明は、２-ハロゲノ-６位置換-４-トリフルオロメチルピリジンの製造方法に関する。具体的には、本発明は式(Ｉ):　(式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり;Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、Ａで置換されてもよいフェニル、Ａで置換されてもよいベンジル又はシクロアルキルであり;Ａはアルキル、アルコキシ、フッ素原子又は塩素原子である)で表される２-ハロゲノ-６位置換-４-トリフルオロメチルピリジンの製造方法であって、式(II):　(式中、Ｘは前述の通りである)で表される２,６-ジハロゲノ-４-トリフルオロメチルピリジンと、式(III):ＲMgＸ(式中、Ｘ及びＲは前述の通りである)で表されるグリニャール試薬とを溶媒の存在下で反応させることを特徴とする前記２-ハロゲノ-６位置換-４-トリフルオロメチルピリジンの製造方法を提供する。

Description

２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンの製造方法
　本発明は、医薬及び農薬の中間体として有用な２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンの製造方法に関する。
　非特許文献１には、３－シアノ－６－メチル－４－トリフルオロメチル－２（１Ｈ）ピリドンから６－メチル－４－トリフルオロメチル－２（１Ｈ）ピリドンを製造し、このものと、五塩化リンとオキシ塩化リンを反応させる二段階の反応によって、後記式（Ｉ）に包含される化合物である２－クロロ－６－メチル－４－トリフルオロメチルピリジンを製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法は、本発明の２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンの製造方法とは異なる。
　非特許文献２には、２，６－ジクロロピリジンとグリニャール試薬を、テトラヒドロフラン、Ｎ－メチルピロリドン及びトリス（アセチルアセトナート）鉄(III)の存在下で反応させて、一方の塩素原子のみを選択的にベンジルオキシヘキサニルに変換する方法が記載されている。しかしながら、目的物が２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンではない上、グリニャール試薬をゆっくり滴下しないと、高い選択性が得られないという問題があった。
J. Hetrocyclic Chemistry (1969), 6(2), 223-228 Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004)101, 11960-11965
　２－クロロ－６－メチル－４－トリフルオロメチルピリジンの製造方法は、前記非特許文献１で開示されているものの原料が高価な上、収率が不十分であった。本発明の目的は、２－クロロ－６－メチル－４－トリフルオロメチルピリジンを含む２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンを経済的且つ簡便な方法で製造することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するべく種々の検討を行った結果、２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジンと、特定のグリニャール試薬とを溶媒の存在下で、反応させることにより、一方のハロゲンのみを選択的に他の置換基に変換し、２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンを製造する方法を見出し、本発明を完成した。また、本発明において、特定の金属触媒を使用すれば、室温であっても高収率で目的物が得られることを見出した。即ち本発明は、具体的には、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり；Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、Ａで置換されてもよいフェニル、Ａで置換されてもよいベンジル又はシクロアルキルであり；Ａはアルキル、アルコキシ、フッ素原子又は塩素原子である）で表される２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンの製造方法であって、式(II)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｘは前述の通りである）で表される２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジンと、式(III)：ＲMgＸ（式中、Ｒ及びＸは前述の通りである）で表されるグリニャール試薬とを溶媒の存在下で反応させることを特徴とする前記２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンの製造方法に関する。さらに、本発明は、後記式（Ｉ－１）で表される２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンに関する。
　式（Ｉ）中のアルキルまたはアルコキシ中のアルキル部分としては、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert－ブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１－６アルキルなどが挙げられる。
　式（Ｉ）中のアルケニルとしては、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、その具体例としては、ビニル、１－プロペニル、アリル、イソプロペニル、１－ブテニル、１,３－ブタジエニル、１－ヘキセニルのようなＣ２－６アルケニルなどが挙げられる。
　式（Ｉ）中のアルキニルとしては、直鎖状又は分枝状のいずれでもよく、その具体例としては、エチニル、２－ブチニル、２－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、２－ペンテン－４－イニル、３－ヘキシニルのようなＣ２－６アルキニルなどが挙げられる。
　式（Ｉ）中のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなＣ３－６シクロアルキルなどが挙げられる。
　式（Ｉ）中のＡに含まれるアルキル、アルコキシ、フッ素原子又は塩素原子のフェニル又はベンジルに対する置換数は１又は２以上であってよく、それらの置換位置はいずれの位置でもよい。
　本発明の製造方法によれば、２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジンの一方のハロゲンのみを選択的に他の置換基に変換し、２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンを製造することができる。また、本発明において、溶媒としてテトラヒドロフランを選択すれば、高収率で目的物を製造することができる。さらに、特定の金属触媒を併用すると、室温でも高収率で目的物を製造することができる。
　以下に、本発明の製造方法について詳述する。
　式（I）で表される２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンは、式（II）で表される２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジンと、式(III)で表されるグリニャール試薬とを溶媒の存在下で反応させることにより、製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｘ及びＲは前述の通りである）
　本反応において使用する式(III)で表されるグリニャール試薬は、式（II）で表される２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジン１モルに対して、１～５倍モル、望ましくは１～２倍モル使用することができる。なお、この反応において式（III）のグリニャール試薬は式（II）の化合物に対して素早く滴下しても高い選択性で式（I）の化合物が得られる。
　本反応は溶媒の存在下で行う。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、トルエン、ジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、t-ブチル メチルエーテル、シクロペンチル メチル エーテルのようなエーテル類；ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、1,2-ジメトキシエタン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)ピリミジノン、テトラメチルウレアのような極性非プロトン性溶媒；などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。溶媒は、式（II）で表される２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジンに対して１～１００倍容量使用することができる。これら溶媒の中でも、テトラヒドロフランが反応収率を向上させる上で望ましい。また、テトラヒドロフランは、溶媒として単独で用いてもよいが、他の溶媒の1種以上と混合したものを用いてもよい。
　本反応は、一般に－１０℃～溶媒の還流温度で行うことができ、望ましくは－１０～１８０℃、さらに望ましくは－１０～１２０℃の反応温度で反応させると、高い収率で目的物を得ることが可能になる。また、反応時間は、通常０．０１～３０時間程度である。
　また、本反応は、湿気や酸素の少ない雰囲気下で行うのが望ましく、窒素、アルゴン又はヘリウムのような不活性ガスの存在下で行うのが望ましい。
　本反応を金属触媒の存在下で行うと、前述した反応温度に拘束されない温度、例えば、室温においても、高い収率で目的物を得ることができる。従って、本反応は、金属触媒の存在下で行うのが望ましい。また、溶媒としてテトラヒドロフランを使用し、金属触媒を併用するのがさらに望ましい。本反応で使用できる金属触媒としては、種々のものが挙げられるが、鉄系触媒、パラジウム系触媒、ニッケル系触媒、亜鉛系触媒、コバルト系触媒、マグネシウム系触媒又は銅系触媒を用いるのが望ましい。鉄系触媒としては、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)のような塩化鉄；ビス（アセチルアセトナート）鉄(II)、トリス（アセチルアセトナート）鉄(III)のようなアセチルアセトナート鉄；一酸化鉄（FeO)、三酸化二鉄（Fe2O3)、四酸化三鉄（Fe3O4)のような酸化鉄；金属鉄(Fe)；等が挙げられる。パラジウム系触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、パラジウム炭素等が挙げられる。ニッケル系触媒としては、臭化ニッケル、塩化ニッケル、塩化（ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）ニッケル等が挙げられる。亜鉛系触媒としては、臭化亜鉛、等が挙げられる。コバルト系触媒としては、ビス（アセチルアセトナート）コバルト(II)、等が挙げられる。マグネシウム系触媒としては、二塩化マグネシウムのような塩化マグネシウム；等が挙げられる。銅系触媒としては、塩化銅(I)、塩化銅(II)のような塩化銅；等が挙げられる。これらの金属触媒の中でも、鉄系触媒を用いるのがさらに望ましく、その中でも、反応選択性に優れ、反応を速く進める効果がある塩化鉄を使用するのが最も望ましい。また、これら金属触媒は、式（II）で表される２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジン１モルに対して、０．０００１～０．１倍モル、望ましくは０．０００１～０．００５倍モル使用することができる。なお、高い収率で目的物を得るためには、金属触媒として、鉄系触媒を用いるのが望ましく、その中でも塩化鉄を用いるのがさらに望ましく、塩化鉄(III)を用いるのが工業的に最も望ましい。
　式（I）で表される２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンのうち、下記式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　（式中、Ｒ1はアルキル（但し、メチルは除く）、アルケニル、アルキニル、アルコキシで置換されたフェニル、Ａで置換されてもよいベンジル又はシクロアルキルであり；Ｘ及びＡは前述の通りである）で表される２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンは、新規化合物である。これら化合物の代表例として、2-クロロ‐6-エチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-プロピル-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-イソプロピル-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-(シクロプロピル)-4-トリフルオロメチルピリジン、2-ブチル-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-ヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-(シクロヘキシル)-4-トリフルオロメチルピリジン、2-ベンジル-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン及び4-(6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アニソールなどが挙げられる。また、式（II）で表される２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジンの代表例としては、本出願人が製造販売している2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジンなどが知られている。
　また、本発明中の各試薬は、それ自体公知であるか、または公知の方法により製造することができる。
　本発明には、下記の態様が含まれるが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
（１）　前記式(II)で表される２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジンと、前記式(III)で表されるグリニャール試薬とを溶媒の存在下で反応させることを特徴とする前記式(Ｉ)で表される２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンの製造方法。
（２）　溶媒がテトラヒドロフランである前記（１）に記載の製造方法。
（３）　溶媒が、テトラヒドロフラン単独である前記（２）に記載の製造方法。
（４）　溶媒が、テトラヒドロフランと他の溶媒を混合したものである前記（２）に記載の製造方法。
（５）　金属触媒の存在下で反応させることを特徴とする前記（１）、（２）、（３）又は（４）に記載の製造方法。
（６）　金属触媒が、鉄系触媒、パラジウム系触媒、ニッケル系触媒、亜鉛系触媒、コバルト系触媒、マグネシウム系触媒又は銅系触媒である前記（５）に記載の製造方法。
（７）　金属触媒が、鉄系触媒であることを特徴とする前記（６）に記載の製造方法。
（８）　鉄系触媒が、塩化鉄、アセチルアセトナート鉄、酸化鉄又は金属鉄である前記（７）に記載の製造方法。
（９）　鉄系触媒が、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)、ビス（アセチルアセトナート）鉄(II)又はトリス（アセチルアセトナート）鉄(III)、一酸化鉄、三酸化二鉄、四酸化三鉄又は金属鉄である前記（７）に記載の製造方法。
（１０）　鉄系触媒が、塩化鉄である前記（８）に記載の製造方法。
（１１）　塩化鉄が、塩化鉄(III)である前記（１０）に記載の製造方法。
（１２）　反応温度が、－１０℃～溶媒の還流温度である前記（２）に記載の製造方法。
（１３）　反応温度が、－１０～１８０℃である前記（２）に記載の製造方法。
（１４）　金属触媒の存在下で反応を行う前記（１２）に記載の製造方法。
（１５）　金属触媒なしで反応を行う前記（１３）に記載の製造方法。
（１６）　不活性ガスの存在下で反応を行う前記（１）～（１５）に記載の製造方法。
（１７）　グリニャール試薬がメチルマグネシウムブロマイド又はメチルマグネシウムクロライドであることを特徴とする前記（１）～（１６）に記載の製造方法。
（１８）　前記式（Ｉ－１）で表される２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジン。
（１９）　式（Ｉ－１）の化合物が、2-クロロ‐6-エチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-プロピル-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-イソプロピル-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-(シクロプロピル)-4-トリフルオロメチルピリジン、2-ブチル-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-ヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-(シクロヘキシル)-4-トリフルオロメチルピリジン、2-ベンジル-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン及び4-(6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アニソールからなる群から選択される少なくとも1種である前記（１８）に記載の２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジン。
　本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。各合成例及び第１表中のMeはメチルを、Etはエチルを、n-Prはノルマルプロピルを、i-Prはイソプロピルを、c-Prはシクロプロピルを、n-Buはノルマルブチルを、n-Hexはノルマルヘキシルを、c-Hexはシクロヘキシルを、Bnはベンジルを、Phはフェニルを、THFはテトラヒドロフランを、2,6,4-DCTFは2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジンを各々表す。
合成例１
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン 4.62g（0.0214mol）と、金属触媒である塩化鉄(III)　13mgとを乾燥テトラヒドロフラン20mLに溶解し、得られた溶液中に、1.06mol/Lのメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液21mL（MeMgBrを0.0223mol含有）をグリニャール試薬として滴下した。室温で2時間反応させた後、氷で冷却した。水0.6mLを滴下後、室温でしばらく攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、乾燥テトラヒドロフランで三度洗浄した。有機層を合わせ、蒸留することにより、2‐クロロ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン3.08g(純度97.4%、収率72%)を沸点140～143℃の透明液体として得た。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 2.57(s, 3H), 7.27(s, 1H),7.31(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
合成例２
　2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジンを4.65g（0.0215mol）使用し、グリニャール試薬として3.0mol/Lのメチルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液を7.5mL（MeMgClを0.0226mol含有）使用すること以外は、合成例１と同様にして2‐クロロ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン2.67g(純度95.3%、収率61%)を得た。
合成例３
　2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジンを4.61g（0.0213mol）使用し、金属触媒として塩化鉄(II)を15mg使用すること以外は、合成例１と同様にして2‐クロロ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン3.16g（純度96.6％、収率73％）を得た。
合成例４
　2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジンを4.61g（0.0213mol）使用し、金属触媒としてトリス（アセチルアセトナート）鉄(III)を31mg使用すること以外は、合成例１と同様にして2‐クロロ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン2.96ｇ（純度91.2％、収率65％）を得た。
合成例５
　2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジンを4.61g（0.0213mol）使用し、金属触媒として金属鉄を41mg使用し、室温で24時間反応させること以外は、合成例１と同様にして2‐クロロ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン3.08ｇ（純度95.4％、収率71％）を得た。
合成例６
　金属触媒としてFe2O3を113mg使用し、室温で24時間反応させること以外は、合成例１と同様にして2‐クロロ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン3.11ｇ（純度84.5％、収率63％）を得た。
　合成例７
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン1.33g（0.00616mol）と、金属触媒であるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)　18ｍgとを乾燥テトラヒドロフラン30mLに溶解し、得られた溶液中に、3.0mol/Lのメチルマグネシウムブロマイドのジエチルエーテル溶液2.46mL(0.00739mol)をグリニャール試薬として滴下した。室温で一昼夜、テトラヒドロフランの還流温度で3時間反応させた後、氷で冷却した。反応終了後、冷却した希塩酸（濃塩酸0.7mLを水50mLで希釈したもの）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を芒硝で乾燥後、ジエチルエーテルを留去した。得られた液体を蒸留し、精製した。蒸留することにより、2‐クロロ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチルピリジンの粗精製物0.546g（純度74.6％、収率34％）を得た。
　合成例８
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.17g（0.0193mol）と、金属触媒である塩化鉄(III)　20mgとをヘキサン20mLに溶解し、得られた溶液中に、1.06mol/Lのメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液19.1mL(MeMgBrを0.0202mol含有）をグリニャール試薬として滴下した。室温で2時間反応させた後、氷で冷却した。水0.7mLを滴下後、室温でしばらく攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、乾燥テトラヒドロフランで三度洗浄した。有機層を合わせ、蒸留することにより、2‐クロロ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン2.19g（純度92.0％、収率53％）を得た。
　合成例９
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン 5.14g（0.0238mol）を乾燥テトラヒドロフラン30mLに溶解し、得られた溶液中に、1.06mol/Lのメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液26.9mL(MeMgBrを0.0286mol含有）をグリニャール試薬として滴下した。67℃で17時間反応させた後、氷で冷却した。冷水に投入後、室温でしばらく攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、ジエチルエーテルで三度抽出した。溶媒を留去後、蒸留することにより、2‐クロロ‐6‐メチル‐4‐トリフルオロメチルピリジンの粗精製物2.95g（純度78.4％、収率50％）を得た。
　合成例１０
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.61g(0.0213mol)と金属触媒である塩化鉄(III) 16mgとを溶解した乾燥テトラヒドロフラン20mLに1.00mol/Lのエチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液22.4mL（EtMgBrを0.0224mol含有)をグリニャール試薬として15℃以下で滴下した。室温で3時間反応させた後、氷で冷却した。水(0.7mL)を滴下後、室温で3.5時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、乾燥テトラヒドロフラン(全量40mL)で三度洗浄した。有機層を合わせ、蒸留することにより2-クロロ‐6-エチル‐4‐トリフルオロメチルピリジンの粗精製物3.04g(純度64.3%、収率44%)を沸点 148.0～151.5℃の透明液体として得た。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 1.28(t, 3H), 2.83(q, 2H), 7.24(s, 1H), 7.32(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
　合成例１１
　グリニャール試薬として1.00mol/Lのエチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液を31.4mL（EtMgBrを0.0314mol含有)使用し、金属触媒として塩化鉄(III)を17mg使用し、室温で1.3時間反応させること以外は、合成例１０と同様にして2-クロロ‐6-エチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン2.28g(純度84.9%、収率43%)を得た。
　合成例１２
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.62g(0.0214mol)と金属触媒である塩化鉄(III)　17mgとを溶解した乾燥テトラヒドロフラン20mLに、1.04mol/Lのｎ-プロピルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液25.0mL(n-PrMgBrを0.0260mol含有)をグリニャール試薬として16℃以下で滴下した後、室温で1時間反応させた。原料が残っていたので、1.04mol/Lのｎ-プロピルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液5.0mL(n-PrMgBrを0.0052mol含有)をさらに加えた。室温で1時間反応させた後、氷で冷却した。冷水(0.7mL)を滴下後、室温で2時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、乾燥テトラヒドロフラン(全量50mL)で三度洗浄した。有機層を合わせ、蒸留することにより2-クロロ-6-プロピル-4-トリフルオロメチルピリジン2.77g(純度84.8%、収率49%)を沸点162～165℃の透明液体として得た。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 0.92(t, 3H), 1.68(dt, 2H), 2.78(t, 2H), 7.24(s, 1H), 7.36(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
　合成例１３
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.62g(0.0214mol)と金属触媒である塩化鉄(III)15mgとを溶解した乾燥テトラヒドロフラン20mLに、1.0mol/Lのシクロプロピルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液25.7mL(c-PrMgBrを0.0257mol含有)をグリニャール試薬として16℃以下で滴下した。原料が残っていたので1.0mol/Lのシクロプロピルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液10.0mL(c-PrMgBrを0.0100mol含有) を13℃以下でさらに加えた。室温で2時間反応させた後、氷で冷却した。水1.2mLを滴下後、室温で2時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、乾燥テトラヒドロフラン(全量50mL)で三度洗浄した。有機層を合わせ、蒸留することにより2-クロロ-6-(シクロプロピル)-4-トリフルオロメチルピリジン3.72g(純度89.6%、収率70%)を沸点167～175℃の透明液体として得た。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ0.76-0.80(m, 4H), 1.70-1.76(m,1H), 6.93(s, 1H), 6.95(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
　合成例１４
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.61g(0.0213mol)と金属触媒である塩化鉄(III)17mgとを溶解した乾燥テトラヒドロフラン20mLに、2.00mol/Lのｎ-ブチルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液11.18mL(n-BuMgClを0.0224mol含有)をグリニャール試薬として15℃以下で30分間かけて滴下した。室温で2時間反応させた後、氷で冷却した。冷水(0.7mL)を滴下後、室温で3時間攪拌した。得られた茶色懸濁液をセライトろ過後、乾燥テトラヒドロフラン(全量40mL)で洗浄した。有機層を合わせ、蒸留することにより2-ブチル-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン3.44g(純度84.5%、収率57%)を沸点165～179℃の透明液体として得た。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、1H-NMR(CDCl3):δ 0.89(t, 3H), 1.33-1.40(m, 2H), 1.66-1.71(m, 2H), 2.80(t, 2H), 7.24(s, 1H), 7.33(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
　合成例１５
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.61g（0.0213mol)と金属触媒である塩化鉄(III)15mgとを溶解した乾燥テトラヒドロフラン20mLに、2.0mol/Lのへキシルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液12.8mL(n-HexMgClを2.56×10-2mol含有)をグリニャール試薬として21℃以下で滴下した。原料が残っていたので、へキシルマグネシウムクロライド溶液1.20mL(2.40×10-3mol)を13℃以下で加えた。室温で2時間反応させた後、氷で冷却した。冷水(1.0mL)を13℃以下で滴下後、室温で2時間攪拌した。得られた茶色懸濁液をセライトろ過後、乾燥テトラヒドロフラン(全量40mL)で洗浄した。有機層を合わせ濃縮した後、得られた黒茶色液体を蒸留することにより、沸点105～118℃/32hPaの透明液体0.847g(純度74.2%)及び沸点118～128℃/32hPaの透明液体3.73g(純度90.1%、全収率70%)を得た。両透明液体の1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、共にδ 0.82-0.86(m, 3H), 1.25-1.42(m, 6H), 1.66-1.81(m, 2H), 2.80(t, 2H), 7.24(s, 1H), 7.33(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、両透明液体が共に2-クロロ-6-ヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジンであることを確認した。
　合成例１６
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.62g(0.0214mol)と金属触媒である塩化鉄(III)18mgとを溶解した乾燥テトラヒドロフラン20mLに、1.0mol/Lのシクロヘキシルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液26.0mL(c-HexMgBrを0.026mol含有)をグリニャール試薬として21℃以下で滴下し、40分間反応させた。原料が残っていたので、1.0mol/Lのシクロヘキシルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液8.0mL(c-HexMgBrを0.008mol含有) を20℃以下で加えた。室温で2時間反応させた後、氷で冷却した。水1.2mLを18℃以下で滴下後、室温で2時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、乾燥テトラヒドロフラン(全量40mL)で洗浄した。有機層を合わせ、蒸留することにより2-クロロ-6-(シクロヘキシル)-4-トリフルオロメチルピリジン3.19g(純度93.2%、収率53%)を沸点120～132℃/30-34hPaの透明液体として得た。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ1.22-1.95(m, 10H), 2.70-2.76(m,1H), 7.24(s, 1H), 7.32(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
　合成例１７
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.62g(0.0214mol)と金属触媒である塩化鉄(III)17mgとを溶解した乾燥テトラヒドロフラン(20mL)に、0.93mol/Lのベンジルマグネシウムクロライドのテトラヒドロフラン溶液24.5mL(BnMgClを0.0228mol含有)をグリニャール試薬として18℃以下で滴下した。室温で2時間反応させた後、氷で冷却した。水(0.7mL)を13℃以下で滴下後、室温で1.5時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトろ過後、乾燥テトラヒドロフラン(全量40mL)で洗浄した。有機層を合わせ濃縮して得た茶色液体をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝5:95～1:9)で精製し、2-ベンジル-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.99g (純度80.4%, 収率69%)を黄色液体として得た。このものの1H-NMR(CDCl3)を測定したところ、δ 4.16(s, 2H), 7.21(s, 1H), 7.21-7.32(m, 5H), 7.35(s, 1H)であった。また、GC-MS分析により、このものが目的物であることを確認した。
　合成例１８
　窒素気流下、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン4.61g (0.0213mol)と金属触媒である塩化鉄(III)17mgとを溶解した乾燥テトラヒドロフラン20mLに、0.5mol/Lの4-メトキシフェニルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液44.73mL(p-MeO-PhMgBrを0.0224mol含有)をグリニャール試薬として7℃以下で滴下する。室温で6.5時間反応させ、氷で冷却する。水0.7mLを滴下し、室温で1時間攪拌する。このようにして得られる懸濁液をセライトろ過し、乾燥テトラヒドロフランで洗浄する。有機層を合わせ濃縮してから、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝5:95～6:4)で精製し、4-(6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アニソールを得る。
　前記した合成例１～１７の反応条件、収量、純度及び収率を以下の第1表に取りまとめた。また、第1表中には、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン（2,6,4-DCTF）１モルに対するグリニャール試薬及び金属触媒各々のモル比を（　）内にあわせて示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れることなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。
　なお、本出願は、２００９年４月１７日付けで出願された日本特許出願（特願2009-100749）に基づいており、その全体が引用により援用される。
　また、ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
　本発明の製造方法によれば、２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジンの一方のハロゲンのみを選択的に他の置換基に変換し、２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンを製造することができる。また、本発明において、溶媒としてテトラヒドロフランを選択すれば、高収率で目的物を製造することができる。さらに、特定の金属触媒を併用すると、室温でも高収率で目的物を製造することができる。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり；Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、Ａで置換されてもよいフェニル、Ａで置換されてもよいベンジル又はシクロアルキルであり；Ａはアルキル、アルコキシ、フッ素原子又は塩素原子である）で表される２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンの製造方法であって、式(II)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘは前述の通りである）で表される２，６－ジハロゲノ－４－トリフルオロメチルピリジンと、式(III)：ＲMgＸ（式中、Ｘ及びＲは前述の通りである）で表されるグリニャール試薬とを溶媒の存在下で反応させることを特徴とする前記２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジンの製造方法。
  2. 溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  3. 金属触媒の存在下で反応させることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 金属触媒が、鉄系触媒、パラジウム系触媒、ニッケル系触媒、亜鉛系触媒、コバルト系触媒、マグネシウム系触媒又は銅系触媒であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
  5. 金属触媒が、鉄系触媒であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
  6. 鉄系触媒が、塩化鉄、アセチルアセトナート鉄、酸化鉄又は金属鉄である請求項５に記載の製造方法。
  7. 鉄系触媒が、塩化鉄である請求項６に記載の製造方法。
  8. グリニャール試薬がメチルマグネシウムブロマイド又はメチルマグネシウムクロライドであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  9. 式（Ｉ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり；Ｒ1はアルキル（但し、メチルは除く）、アルケニル、アルキニル、アルコキシで置換されたフェニル、Ａで置換されてもよいベンジル又はシクロアルキルであり；Ａはアルキル、アルコキシ、フッ素原子又は塩素原子である）で表される２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジン。
  10. 2-クロロ‐6-エチル‐4‐トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-プロピル-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-イソプロピル-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-(シクロプロピル)-4-トリフルオロメチルピリジン、2-ブチル-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-ヘキシル-4-トリフルオロメチルピリジン、2-クロロ-6-(シクロヘキシル)-4-トリフルオロメチルピリジン、2-ベンジル-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン及び4-(6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)アニソールからなる群から選択される少なくとも1種である請求項９に記載の２－ハロゲノ－６位置換－４－トリフルオロメチルピリジン。
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