CN104321310B - 制备3‑取代‑6‑三氟甲基吡啶的方法和使用6‑三氯甲基卤代吡啶的方法 - Google Patents

制备3‑取代‑6‑三氟甲基吡啶的方法和使用6‑三氯甲基卤代吡啶的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104321310B
CN104321310B CN201380026384.8A CN201380026384A CN104321310B CN 104321310 B CN104321310 B CN 104321310B CN 201380026384 A CN201380026384 A CN 201380026384A CN 104321310 B CN104321310 B CN 104321310B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
trifluoromethyl
pyridine
halo
haloperidid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201380026384.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104321310A (zh
Inventor
R·罗斯
J·M·伦加
D·C·布兰德
G·罗思
A·P·芬格
C·S·戴维斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kedihua Agricultural Technology Co ltd
Original Assignee
Dow AgroSciences LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49235880&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104321310(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dow AgroSciences LLC filed Critical Dow AgroSciences LLC
Publication of CN104321310A publication Critical patent/CN104321310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104321310B publication Critical patent/CN104321310B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

3‑取代‑6‑三氟甲基吡啶在N‑取代的(6‑卤代烷基吡啶‑3‑基)烷基亚砜亚胺的制备中是有用的合成中间体，其中N‑取代的(6‑卤代烷基吡啶‑3‑基)烷基亚砜亚胺用于形成有效的杀昆虫剂。本发明公开了形成这种3‑取代‑6‑三氟甲基吡啶的方法。本发明还公开了使用6‑三氯甲基卤代吡啶形成3‑取代‑6‑三氟甲基吡啶的方法。

Description

制备3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法和使用6-三氯甲基卤代 吡啶的方法
优先权声明
本申请要求2012年03月30日提交的“METHODS FOR PREPARING 3-SUBSTITUTED-6-TRIFLUOROMETHYL PYRIDINES AND METHODS FOR USING 6-TRICHLOROMETHYL HALOGENATEDPYRIDINES”的美国临时专利申请61/618,370的申请日的优先权。
技术领域
本公开的实施方式涉及形成3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法和使用6-三氯甲基卤代吡啶形成3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法。
背景技术
N-取代的(6-卤代烷基吡啶-3-基)亚砜亚胺用于防治昆虫以及某些其它无脊椎动物，特别是蚜虫和其它吸虫，正如2007年08月23日公布的国际专利申请公开WO 2007/095229所描述的。3-取代-6-三氟甲基吡啶在N-取代的(6-卤代烷基吡啶-3-基)烷基亚砜亚胺的制备中是有用的合成中间体。
发明内容
本公开的实施方式包括由式II的化合物(即2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氯甲基吡啶)形成式I的化合物(即3-取代-6-三氟甲基吡啶)的方法：
其中R表示氢、烷基或芳基；
其中
X表示卤素；和
Y表示氢或卤素。
在特定的实施方式中，式I的化合物独立地包括其中R表示氢使得式I的化合物是3-乙基-6-三氟甲基吡啶的那些。
在其它特定的实施方式中，式II的化合物独立地包括其中X表示氯且Y表示氢使得式II的化合物是2,3-二氯-6-三氯甲基吡啶的那些。
本公开包括如下由式II的化合物形成式I化合物的方法，通过根据以下方案1将式II的化合物氟化以形成式III的化合物，即2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氟甲基吡啶：
方案1
其中：
Q1表示氟化剂，例如五氟化锑或氟化氢。
在特定的实施方式中，式III的化合物独立地包括其中X表示氯且Y表示氢使得式III的化合物是2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶的那些。
本公开的另一个特定的实施方式包括使用五氟化锑来氟化2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氯甲基吡啶以形成2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氟甲基吡啶的方法，例如使2,3-二氯-6-三氯甲基吡啶与五氟化锑反应以形成2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶。
本公开的再另一个特定的实施方式包括使用氟化氢来氟化2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氯甲基吡啶以形成2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氟甲基吡啶的方法，例如使2,3-二氯-6-三氯甲基吡啶与氟化氢反应以形成2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶。
形成3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法可以进一步包括根据以下方案2将式III的化合物还原以形成式IV的化合物，即3-卤代-6-三氟甲基吡啶：
方案2
其中
Q2表示还原剂。还原剂可以包括但不限于肼(本领域也称为二氮烷)和次氯酸钠(通常以及在本申请称为“漂白剂”)，或者可以包括铜和丙酸。
在特定的实施方式中，式IV的化合物独立地包括其中X表示氯使得式IV的化合物是3-氯-6-三氟甲基吡啶的那些。
本公开的另一个特定的实施方式包括用肼和漂白剂处理2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氟甲基吡啶以形成3-卤代-6-三氟甲基吡啶(例如使2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶与肼和漂白剂反应以形成3-氯-6-三氟甲基吡啶)的方法。
本公开的再另一个特定实施方式包括用铜和丙酸处理2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氟甲基吡啶以形成3-卤代-6-三氟甲基吡啶(例如使2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶与铜和丙酸反应以形成3-氯-6-三氟甲基丙啶)的方法。
该方法可进一步包括式IV的化合物根据以下方案3进行格氏反应以形成式I的化合物：
方案3
其中
Q3表示在基于金属的(例如基于镍的或基于铁的)催化剂存在下的格氏试剂。
本公开的一个特定的实施方式包括使3-卤代-6-三氟甲基吡啶与乙基溴化镁在基于镍的催化剂或基于铁的催化剂的存在下反应形成3-取代-6-三氟甲基吡啶(例如使3-氯-6-三氟甲基吡啶与乙基溴化镁在基于镍的催化剂或基于铁的催化剂的存在下反应以形成3-乙基-6-三氟甲基吡啶)的方法。
因此，公开了形成3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法。还公开了使用2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氯甲基吡啶形成3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法。
具体实施方式
如本申请使用，术语“烷基”指的是由碳和氢组成的非环状的、饱和的、支化的或未支化的取代基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
如本申请使用，术语“芳基”指的是由氢和碳组成的环状芳族取代基。
如本申请使用，术语“卤代”指的是氟代、氯代、溴代和碘代。
如本申请使用，术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
如本申请使用，术语格氏试剂指的是有机镁卤化物。
如下所示式I的化合物在形成用于制备农业化学品例如杀昆虫剂的化合物中是有用的中间体：
其中R表示氢、烷基或芳基。
这种3-取代-6-三氟甲基吡啶包括在6位上具有三氟甲基和在3位上具有烃取代基(取代基团)的吡啶环。在特定的实施方式中，乙基可以在3位上，使得该化合物可以是3-乙基-6-三氟甲基吡啶。
式I的化合物可以使用式II的化合物形成，如下所示：
其中
X表示卤素；和
Y表示氢或卤素。
这种2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氯甲基吡啶包括在6位上具有三氯甲基、在4位上具有氢或卤素、以及在2和3位上各自具有卤素的吡啶环。在特定的实施方式中，氢可以在4位上且氯可以各自在2和3位上，使得该化合物可以是2,3-二氯-6-三氯甲基吡啶。
由式II的化合物形成式I的化合物可以包括使用式II的化合物形成式III的化合物，其中式III的化合物如下所示：
使用式II的化合物形成式III的化合物可以根据方案1进行，如下所示：
方案1
其中
Q1表示氟化剂(例如五氟化锑或氟化氢)。
如方案1所示，式III的化合物(即2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氟甲基吡啶)可以通过将式II的化合物(即2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氯甲基吡啶)氟化制备。方案1的方法包括使式II的化合物与氟化剂例如五氟化锑或氟化氢反应，以形成式III的化合物。
方案1的方法包括使式II化合物的吡啶环6位上的三氯甲基与氟化剂反应，从而在吡啶环的6位形成三氟甲基。因此，式III的化合物可以是式II的三氯甲基化合物的三氟甲基衍生物。
方案1的方法可以进一步包括在催化剂例如氯化铁(III)的存在下引入氟化剂。
在特定的实施方式中，X表示氯，Y表示氢，Q1表示氟化氢。实施例1对方案1的这一实施方式的方法进行了解释说明。
在另一个特定的实施方式中，X表示氯，Y表示氢，Q1表示五氟化锑。实施例2对方案1的这一实施方式的方法进行了解释说明。
由式II的化合物形成式I的化合物可以进一步包括使用式III的化合物形成式IV的化合物，其中式IV的化合物如下所示：
使用式III的化合物形成式IV的化合物可以根据方案2进行，如下所示：
方案2
其中
Q2表示还原剂。例如，该还原剂可以包括肼(本领域也称为二氮烷)和漂白剂，或者可以包括所示的铜和丙酸。在使用铜和丙酸的实施方式中，可以使用在丙酸中的铜粉。在一些这样的实施方式中，可以使用加热的丙酸中2当量的铜粉。
如方案2所示，式IV的化合物(即3-卤代-6-三氟甲基吡啶)可以通过还原式III的化合物(即2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氟甲基吡啶)制备。方案2的方法包括使式III的化合物与肼和漂白剂反应、或者与铜和丙酸反应，以形成式IV的化合物。
方案2的方法包括还原式III的化合物以除去2位上的卤素以及如果在式III的化合物中存在则除去其4位上的卤素，以形成式IV的化合物，其不包括吡啶环2位或4位上的卤素，但是包括吡啶环3位上的卤素。因此，方案2的方法是单脱卤素和偶联的过程。
在特定的实施方式中，X表示氯，Y表示氢，Q2表示肼和漂白剂。实施例3对方案2的这一实施方式的方法进行了解释说明。
在另一个特定的实施方式中，X表示氯，Y表示氢，Q2表示铜和丙酸。实施例4对方案2的这一实施方式的方法进行了解释说明。
因此，方案2的方法提供了使用式III的化合物形成式IV的化合物的方法。同样地，方案1和2的组合方法提供了使用式II的化合物形成式IV的化合物的方法。在组合的方案之间可以分离或可以不分离形成的化合物。
由式II的化合物形成式I的化合物可以进一步包括根据方案3使用式IV的化合物形成式I的化合物，如下所示：
方案3
其中
Q3表示在基于金属的(例如基于镍的或基于铁的)催化剂存在下的格氏试剂。
如方案3所示，式I的化合物(即3-取代-6-三氟甲基吡啶)可以通过使式IV的化合物(即3-卤代-6-三氟甲基吡啶)进行格氏反应而制备。方案3的方法包括使式IV的化合物与格氏试剂在基于金属的催化剂的存在下反应以形成式I的化合物。
方案3的方法包括使式IV化合物的吡啶环上3位上的卤素与格氏试剂接触以便在吡啶环的3位上用卤素取代烃取代基。
方案3的格氏试剂可以是烷基溴化镁或芳基溴化镁，例如乙基溴化镁。基于金属的催化剂可以例如且没有限制地为，双-三苯基膦二氯化镍(II)、乙酰丙酮化铁(III)、酞菁铁(III)或氯化铁(III)。
在特定的实施方式中，X表示氯，R表示氢，Q3表示在基于镍的催化剂存在下的乙基溴化镁。实施例6解释说明了方案3的该实施方式的方法。
在另一个特定的实施方式中，X表示氯，R表示氢，Q3表示在基于铁的催化剂存在下的乙基溴化镁。实施例5和7到9分别解释说明了方案3的该实施方式的方法。
因此，方案3的方法提供了使用式IV的化合物形成式I的化合物的方法。同样，方案2和3的组合方法提供了使用式III的化合物形成式I的化合物的方法。此外，方案1至3的组合方法提供了使用式II的化合物形成式I的化合物的方法。在组合的方案之间可以或可以不分离形成的化合物。
本公开的一个特定的实施方式包括由式III的化合物形成式I的化合物的方法。该方法包括式III的化合物形成式V的化合物的格氏反应。该方法进一步包括还原式V的化合物以形成式I的化合物，如下所示：
方案4
其中
X表示卤素；
Y表示氢或卤素；
R表示氢、烷基或芳基；
Q3表示在基于金属的(例如基于镍的或基于铁的)催化剂存在下的格氏试剂；和
Q2表示还原剂。该还原剂可以包括但不限于肼(本领域也称为二氮烷)和次氯酸钠(通常以及在本申请称为“漂白剂”)，或者可以包括铜和丙酸。
如方案4所示，式V的化合物可以通过使式III的化合物进行格氏反应而制备。方案4的方法包括在基于金属的催化剂的存在下使式III的化合物与格氏试剂反应以形成式V的化合物。
方案4的方法包括使式III化合物的吡啶环3位上的卤素与格氏试剂接触以便在吡啶环的3位上用卤素取代烃取代基。
方案4的格氏试剂可以式烷基溴化镁或芳基溴化镁，例如乙基溴化镁。基于金属的催化剂可以例如且没有限制地为双-三苯基膦二氯化镍(II)、乙酰丙酮化铁(III)、酞菁铁(III)或氯化铁(III)。
如方案4进一步所示，式I的化合物可以通过还原式V的化合物制备。在特定的实施方式中，方案4的方法包括使式V的化合物与肼和漂白剂反应、或者与铜和丙酸反应，以形成式I的化合物。
方案4的方法包括还原式V的化合物以除去其2位上的卤素和如果存在于式V化合物中则除去其4位上的卤素，以形成式I的化合物。因此，方案4的方法包括单脱卤素和偶联过程。
在特定的实施方式中，X表示氯，Y表示氢，Q2表示肼和漂白剂。实施例3解释说明了方案2的该实施方式的方法。
因此，公开了形成3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法。还公开了使用2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氯甲基吡啶形成3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法。
本公开的另一个特定的实施方式包括用肼和漂白剂处理2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氟甲基吡啶以形成3-卤代-6-三氟甲基吡啶(例如，使2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶与肼和漂白剂反应以形成3-氯-6-三氟甲基吡啶)的方法。
本公开的再另一个特定的实施方式包括用铜和丙酸处理2,3-二卤代-(4-卤代)-6-三氟甲基吡啶以形成3-卤代-6-三氟甲基吡啶(例如使2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶与铜和丙酸反应以形成3-氯-6-三氟甲基吡啶)的方法。
应该承认，本申请或化学文献中公开的用于制备式I、式III、式IV和式V的化合物、或其衍生物的一些试剂和反应条件并不适用于中间体中存在的某些官能团。在这些情况下，将保护/去保护顺序或官能团相互转化结合到合成中将有助于获得期望的产物。化学合成领域的技术人员懂得如何使用和选择保护基团。
本领域技术人员可认识到，在一些情况中，引入如本申请或化学文献中公开的给定试剂之后，可能有必要进行没有详细描述的额外的常规合成步骤以完成上述吡啶化合物的合成。本领域技术人员还可认识到，可能有必要以不同于所示特定次序所暗指的顺序进行本申请或化学文献中公开的步骤的组合以制备上述吡啶化合物。
最后，本领域技术人员还将认识到，上述吡啶化合物和本申请或化学文献中描述的它们的中间体可以进行多种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应、和还原反应以增加取代基或改性存在的取代基。
已经发现式I的化合物在杀昆虫剂的形成中是有用的中间体。2007年08月23日公开的国际专利申请公开WO 2007/095229描述了由式I的化合物合成N-取代的(6-卤代烷基吡啶-3-基)烷基亚砜亚胺的方法。该公开进一步描述了这种N-取代的(6-卤代烷基吡啶-3-基)烷基亚砜亚胺形成有用的杀昆虫剂的用途。本申请使用的术语“杀昆虫剂”表示杀死、防治或以其它方式不利地改变昆虫的活性组分。
展示以下实施例以便更详细的说明本公开的各种实施方式。不应将这些实施例解释为详尽或排他地包括本发明的范围。
实施例
实施例1：2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶的制备
向安装有PFA回流冷凝器、氟化氢(HF)放泄管和磁力搅拌器的480mL Teflon PFA(全氟烷氧基)反应烧瓶中装入2,3-二氯-6-三氯甲基吡啶(200g)和氯化铁(III)(8.6g，7摩尔％)。将摩尔过量的无水氟化氢(HF)气体以4g/hr引入到反应混合物中低于液体的表面处，同时将混合物加热到170℃的温度并保持34小时的时间段。使用气相色谱(GC)监测反应的进程。一旦反应基本上完成(94.1％的转化率转化为三氟甲基卤代吡啶)，将反应混合物冷却并用冰水(200g)淬灭。将有机层分离，过滤，用水(2×200g)洗涤，用碳酸氢钠(NaHCO3)中和，用硫酸镁(MgSO4)(127g)干燥。将大部分粗产物(123g)在减压下(95℃，300mmHg)蒸馏，得到2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶(95.5％)以及2-氟-3-氯-6-三氟甲基吡啶(2.3％)和2,3-二氯-6-(氯代-二氟)甲基吡啶(1.4％)。通过光谱法进一步表征产物。
实施例2：2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶的制备
将五氟化锑(SbF5)(96.6g，0.446摩尔)装入涂有焦油的14/20的添加漏斗中，并在手套袋(glove bag)中称重。将2,3-二氯-三氯甲基吡啶(168.5g，0.635摩尔)装入装备有氮气入口、温度计和搅拌棒的14/20三颈圆底烧瓶中。在将其从手套袋中取出之前用塞子塞住添加漏斗并且将10mL的烧瓶临时连接到其底部。用氮气吹洗反应烧瓶。将添加漏斗连接于反应烧瓶，将反应烧瓶放置在环境温度水浴中。以保持温度在38℃到45℃之间的速率添加五氟化锑(SbF5)，直到添加约57克的五氟化锑(SbF5)。在该点处，反应物料部分固化，且温度升至55℃。反应物料分析表明该反应大概完成了66％。以控制温度为约55℃的速率继续添加五氟化锑(SbF5)。通过手动旋转烧瓶来搅拌混合物以便使反应混合物成为淤浆。(较小规模的实验不导致固体形成，在该反应中可以进行机械搅拌而不是磁力搅拌)。继续添加五氟化锑(SbF5)，直到加入91克(0.420摩尔，0.66当量)。GC分析并未表明存在起始原料。将该混合物倒入冰水(500g)中，加入二氯甲烷(500g)以溶解有机物。过滤该溶液以除去锑盐，并将各层分离。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层。用二氯甲烷(100g)萃取水层三次，合并得到的三个二氯甲烷层并用饱和碳酸氢钠对其进行洗涤。合并两个有机层，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，得到146.3克作为静置时可结晶的液体的粗制2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶。
将粗制的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶在由以下组成的设备中蒸馏：具有1件式(1-piece)Vigreaux头以及一体式冷凝器的磁力搅拌的14/20的250mL壶(kettle)、四馏分蒸馏接收器、和加热套。在冷凝器中使用空气以防止产物在冷凝器中冻结，但是用电吹风对蒸馏设备的部分加热，从而当蒸馏出产物时使其熔融。将压力建立为40mmHg并在整个蒸馏期间保持该压力。收集四个馏分。在94℃至95℃的蒸馏头温度(head temperature)收集4.6克第一馏分，其由92面积％的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶和4％的未经确认的轻质物质组成。在95℃的蒸馏头温度收集16.4克第二馏分，其由94面积％的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶和2.8％的轻质化合物组成。94.5克第三馏分由96.4面积％的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶和1％的轻质物质组成。6.0克第四馏分由93面积％的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶和仅存的重质组分组成。壶包含10.7克物质，通过GC测定其为42面积％的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶。塔顶物质静置时结晶，第三馏分中的物质具有39℃至41℃的熔点。第四塔顶馏分的总收率(针对产物GC纯度、而不针对起始原料的纯度进行校正)为85％。
实施例3：3-氯-6-三氟甲基吡啶的制备
将来自实施例2的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶蒸馏实验的第一和第二馏分合并，并在本实施例中将实施例2的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶蒸馏实验的第三和第四馏分合并以便分离包含轻质杂质的物质。
将2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶的第一和第二馏分(21.0g，0.097mol)溶解于2-丙醇(103g)中。添加水合肼(H2NNH2·H2O)(21.1g)，将包含混合物的瓶子放置在水浴(80℃)中。当加热溶液时形成沉淀物，然后将该沉淀物熔融形成第二液体层。
将2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶的第三和第四馏分(100.5g，0.465mol)溶解于2-丙醇(474g)中。将水合肼(H2NNH2·H2O)(112.6g)添加到瓶子中，将混合物放置在水浴(80℃)中。当加热溶液时形成沉淀物，然后将该沉淀物熔融形成第二液体层。
将反应混合物留在80℃的水浴中8小时，之后取样表明剩余约6.5％的起始原料。移去该水浴并放置过夜，之后取样表明剩余约2.5％的起始原料。将该混合物在80℃重新加热3小时，之后存在少于0.5％的起始原料。
用吸液管取出来自两种反应物料的底层；7.3克反应物料来自第一和第二馏分的组合，56.2克反应物料来自第三和第四馏分的组合。将来自反应物料的底层溶解在水中，用二氯甲烷萃取，汽提二氯甲烷不会导致任何有机物质的分离。假设第二层为盐酸肼。将得自第一和第二馏分的反应的反应物料在旋转蒸发仪中浓缩，直到除去几乎全部的溶剂，然后将其倒入水(150mL)中。分离固体，用水(50mL)洗涤两次，然后在真空下干燥，得到19.93g。将得自第三和第四馏分的反应的反应物料在旋转蒸发仪上浓缩，直到除去几乎全部的溶剂，然后将其倒入水(500mL)中。分离固体，用水(100mL)洗涤两次，然后在真空下干燥，得到93.7g白色固体。GC分析显示98.6面积％。该肼衍生物的熔点为115℃至117℃。
两个批料的总收率为98.3％，针对起始原料GC纯度和产物GC纯度进行校正，但是不对该原料进行严苛干燥或分析其湿度。
在配有机械搅拌器和添加漏斗的2L三颈烧瓶中合并19.91g来自小批料的和30,19g来自大批料的2-肼基-3-氯-6-三氟甲基吡啶(总计50.10g，0.237mol)。将二氯甲烷(190g)和氢氧化钠(237g，1N溶液)添加到烧瓶中。将次氯酸钠(NaOCl)(354g，0.238mol，5％溶液)装入添加漏斗中。历时1小时添加次氯酸钠，期间溶液变黄色、然后变橙色、然后变成紫褐色。在次氯酸钠添加完毕时转化率为约36％。将溶液搅拌另外6.5小时，在该点转化率为约98％。停止搅拌并将溶液放置过夜。转天早上，添加次氯酸钠(9g，0.006mol，5％溶液)，将该溶液搅拌1.5小时，在该点取样显示存在少于1％的起始原料。将各层分离，将水层用二氯甲烷(100mL)萃取两次。合并有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，得到46.44g粗制的3-氯-6-三氟甲基吡啶。
将剩余的2-肼基-3-氯-6三氟甲基吡啶(63.36g，0.299mol)溶解于二氯甲烷(600g)中，将其装入配有机械搅拌器的2L三颈烧瓶中。添加氢氧化钠(300g，1N溶液)，一次性添加次氯酸钠(448g，0.301mol，5％溶液)。添加次氯酸钠之后将该溶液搅拌3小时，在该点取样表明反应完成。将各层分离，将水层用二氯甲烷(150mL)萃取两次。合并有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，得到60.2g的3-氯-6-三氟甲基吡啶。
将104.97g得自将粗制3-氯-6-三氟甲基吡啶的两个批料合并的物质在由以下组成的设备中蒸馏：具有1件式Vigreaux头以及一体式冷凝器的磁力搅拌的14/20的250mL壶、四馏分蒸馏接收器、和加热套。在冷凝器中使用空气以防止产物在冷凝器中冻结，但是用电吹风对蒸馏设备的部分加热，从而当蒸馏出产物时使其熔融。将压力建立为160mmHg并在整个蒸馏期间保持该压力。收集四个馏分。在103℃至106℃的蒸馏头温度收集1.86g第一馏分，其由99.8面积％的3-氯-6-三氟甲基吡啶组成。在107℃至108℃的蒸馏头温度收集72.76g第二馏分，其由99.6面积％的3-氯-6-三氟甲基吡啶组成。1.8g第三馏分由97.5％的3-氯-6-三氟甲基吡啶组成。1.8g第四馏分由72.5％的3-氯-6-三氟甲基吡啶以及存在的重质组分组成。壶包含10.3克的物质。第二馏分的熔点为36℃至37℃。
反应和蒸馏的总收率(针对起始原料纯度、产品GC纯度以及未完全转移到蒸馏设备中进行校正)为83％。
实施例4：3-氯-6-三氟甲基吡啶的制备
向装备有回流冷凝器和具有数字温度控制的热电偶套管的250mL三颈圆底烧瓶中装入2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶(15g，69.4mmol)、铜粉(8.9g，138.9mmol)(2当量)，然后装入丙酸(150mL)。将反应混合物加热到135℃，将其搅拌22小时。GC分析表明反应仍然包含起始原料，因此将内部反应温度升高到145℃，将该反应混合物搅拌另外4.5小时。反应混合物的GC分析表明存在约92％(通过GC相对面积计算)的3-氯-6-三氟甲基吡啶以及存在约8％(通过GC相对面积计算)的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶。停止加热和搅拌，在50mL水和50mL己烷之间分配反应混合物。将反应混合物抽滤通过玻璃烧结漏斗，用50mL己烷洗涤滤液。用3份50mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的己烷层，用无水硫酸镁干燥，在旋转蒸发仪上在环境温度在约20mmHg浓缩，得到7.84g的3-氯-6-三氟甲基吡啶(52％的收率和通过GC分析84％的纯度)，其为白色蜡状固体。主要杂质是未反应的起始原料2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶。IR(金刚石/ZnSe)3060cm-1，1354cm-1，1335cm-1，1130cm-1，1115cm-1，855cm-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8Hz,1H),7.87(dd,J＝8,2Hz,1H),8.69(d,J＝1Hz,1H)。13CNMR(75.5MHz,CDCl3)δ121.2(q,JCF＝275Hz,CF3),121.4(q,JCF＝3Hz,CH),135.2,137.1,146.2(q,JCF＝36Hz,C-CF3),149.1。HRMS(ESI)对于C6H3ClF3N m/z，计算值为180.9906，实测值：180.9906。
实施例5：6-三氟甲基-6-乙基吡啶的制备
通过注射器向50mL三颈圆底烧瓶中装入乙酰丙酮化铁(III)(82mg，0.23mmol)、无水四氢呋喃(4mL)中的2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶(1.00g，4.63mol)、以及N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(917mg，9.26mmol)。将反应混合物在冰水浴中冷却，然后通过注射器历时10分钟添加乙基溴化镁在乙醚中的溶液(2.0mL，16.02mmol，3.0M溶液)。添加格氏试剂期间，控制添加速率以允许反应混合物的温度从3℃升高到28℃。移去冰水浴，将反应混合物搅拌10分钟，在该时间点的GC分析表明反应并未完成。用冰水浴冷却反应混合物。然后，通过注射器历时2.5分钟添加另外1.1mL的乙基溴化镁在乙醚中的3.0M(3.24mmol)溶液。移去冰水浴，将混合物搅拌约5.0分钟，这时的GC分析表明起始化合物消失。然后将混合物在冷水浴中冷却，用氯化铵水溶液(1.0mL，30wt％)和盐酸(2.0mL，1N溶液)淬灭反应混合物。然后，向混合物中添加乙酸乙酯(5mL)。用乙酸乙酯(5mL)萃取水层。将合并的有机层在旋转蒸发仪上在环境温度进行部分浓缩。
将粗制油溶解于10mL无水乙醇中，然后加入钯碳(4.0g，0.93mmol，5％)(该催化剂用水润湿，含水量为约50.7％)。将混合物在30psig的氢气气氛中搅拌约4.5小时。将反应混合物过滤通过硅藻土(celite)层，得到11.47g深棕色溶液。该溶液的GC分析显示了，期望的3-乙基-6-三氟甲基吡啶的6％的一锅法收率。不进行进一步分离。GC/EIMS(相对强度)m/z175(87)，160(100)，140(15)，106(41)。
实施例6：3-乙基-6-三氟甲基吡啶的制备
向装备有磁力搅拌器、氮气入口、温度计和隔膜的干燥250mL圆底烧瓶中装入3-氯-6-三氟甲基吡啶(1.0g，5.5mmol，98％纯度)、双-三苯基膦二氯化镍(II)(175mg，0.27mmol)以及无水四氢呋喃(50mL)。通过注射器向该混合物中逐滴添加乙醚中的乙基溴化镁(2.2mL，6.6mmol，3.0M溶液)。注意到略有放热，反应混合物的颜色变成暗紫色再变为黑色溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过GC检查反应混合物，其看起来包括起始原料和新峰物质(具有比起始原料长的保留时间)约1:1的混合物，这表明质量(GC-MS)与3-乙基-6-三氟甲基吡啶一致。将另外100mg(0.15mmol)的双-三苯基膦二氯化镍(II)和2.2mL(6.6mmol)的乙基溴化镁溶液添加到反应混合物中。一旦GC分析表明反应完成，则将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中并用乙醚(3×50mL)萃取。将合并的醚萃取物用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，制得0.9g粗产物。粗制残留物通过柱层析法进行纯化，这是在硅胶上使用从100％己烷到50％乙酸乙酯与50％己烷(基于体积)的梯度(20min)进行的。将纯净的馏分合并，在旋转蒸发仪上浓缩，制得0.41g(42％分离收率)的3-乙基-6-三氟甲基吡啶，其为作为黄色液体，其进一步通过1H NMR分析进行确认。
实施例7：3-乙基-6-三氟甲基吡啶的制备
向装备有磁力搅拌器、氮气入口、温度计和隔膜的干燥250mL圆底烧瓶中装入3-氯-6-三氟甲基吡啶(2.0g，11.0mmol)、酞菁铁(III)(50mg，0.09mmol)以及无水四氢呋喃(50mL)。通过注射器向该混合物中逐滴添加乙醚中的乙基溴化镁(4.0mL，12.1mmol，3.0M溶液)。注意到略有放热，反应混合物的颜色变成深色溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过GC检查反应混合物，其看起来包括起始原料与期望的3-乙基-6-三氟甲基吡啶约1:1的混合物。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。气相色谱分析表明反应混合物没有变化。将反应中止，不进行进一步的处理。
实施例8：3-乙基-6-三氟甲基吡啶的制备
通过注射器向50mL三颈圆底烧瓶中装入乙酰丙酮化铁(III)(78mg，0.22mmol)、无水四氢呋喃(10mL)中的3-氯-6-三氟甲基吡啶(2.00g，11.02mol)、以及N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(2.18g，22.03mmol)。将反应混合物在冰水浴中冷却。然后通过注射器历时10分钟添加乙基溴化镁在乙醚中的溶液(4.4mL，13.22mmol，3.0M溶液)。添加格氏试剂期间，控制添加速率以允许反应混合物的温度从4℃升高到28℃。移去冰水浴，将反应混合物搅拌10分钟，在该时间点的气相色谱分析表明反应完成。然后将混合物在冷水浴中冷却，用氯化铵水溶液(2.5mL，30wt％)淬灭反应混合物。将混合物搅拌10分钟，收集有机层。用乙酸乙酯(4mL)萃取底部水层。合并有机层，得到23.74g深棕色溶液。该溶液的GC分析显示，期望的3-乙基-6-三氟甲基吡啶的81％的一锅法收率。对该混合物未进行进一步的分离。
实施例9：6-三氟甲基-5-乙基吡啶的制备
通过注射器向250mL三颈圆底烧瓶中装入氯化铁(III)(268mg，1.65mmol)、无水四氢呋喃(30mL)中的3-氯-6-三氟甲基吡啶(12.5g，68.85mol，98％纯度)、以及N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(13.65g，137.7mmol)。将反应混合物在冰水浴中冷却，然后通过注射器历时36分钟添加乙基溴化镁在乙醚中的溶液(29.8mL，89.51mmol，3.0M溶液)。添加格氏试剂期间，控制添加速率以允许反应混合物的温度从2℃升高到26℃。移去冰水浴，将反应混合物搅拌50分钟，在该时间点的气相色谱分析表明反应并未完成。在室温通过注射器添加另外1.1mL的乙基溴化镁在二乙基醚中的溶液(3.3mmol)。反应混合物搅拌8.0分钟并且GC分析表明该反应没有完成。在室温下通过注射器添加另外1.0mL(3.0mmol)二乙基醚溶液中3.0M的乙基溴化镁。反应混合物的GC分析表明，起始原料的存在量为约2.8％，通过相对GC面积确定。然后将混合物在冷水浴中冷却，通过添加漏斗逐滴添加用盐酸(32mL，1N溶液)稀释的预先制备的溶解于水(8.75mL)的氯化铵溶液淬灭该反应混合物。向所得浓稠淤浆中添加乙酸乙酯(30mL)。将混合物搅拌25分钟以将淤浆粉碎。然后，收集有机层。用两份24mL的乙酸乙酯萃取底部水层。合并有机层，得到109.8g深棕色溶液。该溶液的GC实验分析显示，期望的3-乙基-6-三氟甲基吡啶的77％的一锅法收率。将该溶液搁置，不进行进一步的纯化。
实施例10：3-乙基-6-三氟甲基吡啶的制备
通过注射器向250mL三颈圆底烧瓶中装入氯化铁(III)(268mg，1.65mmol)、无水四氢呋喃(50mL)中的3-氯-6-三氟甲基吡啶(12.5g，68.85mol，98％纯度)、以及N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(13.65g，137.7mmol)。将反应混合物在冰水浴中冷却。然后通过注射器历时23分钟添加乙基溴化镁在乙醚中的溶液(29.8mL，89.51mmol，3.0M溶液)。添加格氏试剂期间，控制添加速率以允许反应混合物的温度从2℃升高到24℃。移去冰水浴，将反应混合物搅拌13分钟，在该时间点的GC分析表明反应完成。然后将混合物在冰水浴中冷却，通过添加漏斗逐滴添加用盐酸(32mL，1N溶液)稀释的预先制备的溶解于水(8.75mL)的氯化铵溶液淬灭该反应混合物。向所得淤浆中添加乙酸乙酯(30mL)。将混合物搅拌58分钟以将淤浆粉碎。然后收集顶部有机层。用一份25mL的乙酸乙酯萃取底部水层。合并有机层，得到114g深棕色溶液。该溶液的GC实验分析显示，期望的3-乙基-6-三氟甲基吡啶的84％的一锅法收率。
将该溶液和得自实施例9的溶液合并。将两个合并的批料放进500mL三颈圆底烧瓶中。然后将2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)(50mg)添加到混合物中。将具有一体式冷凝器的一件式微型蒸馏头放置在烧瓶上。施加约160mmHg的真空，除去低沸点溶剂(沸点为21℃至32℃)。将剩余的残留物转移到50mL三颈圆底烧瓶中，连接相同的蒸馏头。然后将真空度调整为20mmHg，收集馏出物(沸点为69℃至84℃)，得到22.91g物质。用三份5mL的水洗涤该残留物以除去NMP，得到18.62g(72％的分离收率，通过GC实验分析具有94％的纯度)的3-乙基-6-三氟甲基吡啶，其为无色液体。该收率基于合并批料的理论收率。IR(金刚石/ZnSe)32975cm-1，2940cm-1，2882cm-1，1339cm-1，1175cm-1，1135cm-1，1088cm-1，849cm-1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(t,J＝7Hz,3H),2.75(q,J＝7Hz,2H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝8Hz,1H),8.57(s,1H)。13C NMR(75.5MHz,CDCl3)δ14.9,25.9,120.1(q,JCF＝3Hz,CH),121.8(q,JCF＝274Hz,CF3),136.4,142.7,145.7(q,JCF＝35Hz,C-CF3),149.8。HRMS(ESI)对于C8H8F3N m/z计算值为175.0607，实测值为175.0609。
虽然本发明可以接受多种改进和可替换的形式，但是本发明通过详细的实施例描述了特定的实施方式。但是，应当理解的是本发明并不意在限于公开的特定形式。相反，本发明涵盖落入本发明范围内的所有改进、等价物和可替换形式，本发明的范围由所附权利要求以及它们的法定等价形式限定。

Claims (18)

1.一种形成3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法，该方法包括:
使式II的6-三氯甲基卤代吡啶与氟化剂反应形成式III的6-三氟甲基卤代吡啶，其中X表示卤素；和Y表示氢或卤素；
使式III的6-三氟甲基卤代吡啶与铜和丙酸反应，形成式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶；和
使式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶与格氏试剂反应形成式I的3-取代-6-三氟甲基吡啶，其中R表示氢、烷基或芳基
2.权利要求1的方法，其中式II的6-三氯甲基卤代吡啶是6-三氯甲基-2,3-二卤代吡啶。
3.权利要求1的方法，其中式II的6-三氯甲基卤代吡啶是2,3-二氯-6-三氯甲基吡啶。
4.权利要求1的方法，其中所述氟化剂包括五氟化锑。
5.权利要求1的方法，其中所述氟化剂包括氟化氢。
6.权利要求1的方法，其中式II的6-三氯甲基卤代吡啶是6-三氯甲基-(4-卤代)-2,3-二氯吡啶。
7.权利要求1的方法，其中使式II的6-三氯甲基卤代吡啶与氟化剂反应包括使6-三氯甲基-2,3-二氯吡啶与五氟化锑反应形成2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶。
8.权利要求1的方法，其中使式II的6-三氯甲基卤代吡啶与氟化剂反应包括使6-三氯甲基-2,3-二氯吡啶与氟化氢反应形成2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶。
9.权利要求1的方法，其中式III的6-三氟甲基卤代吡啶是2,3-二氯-6-三氟甲基吡啶。
10.权利要求1的方法，其中使式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶与格氏试剂反应包括使式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶与包括烷基溴化镁的格氏试剂反应形成6-三氟甲基-3-烷基吡啶。
11.权利要求10的方法，其中格氏试剂包括乙基溴化镁，并且所述6-三氟甲基-3-烷基吡啶是3-乙基-6-三氟甲基吡啶。
12.权利要求1的方法，其中使式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶与格氏试剂反应包括使式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶与格氏试剂在基于金属的催化剂的存在下反应形成3-取代-6-三氟甲基吡啶。
13.权利要求12的方法，其中所述基于金属的催化剂包括基于镍的催化剂。
14.权利要求12的方法，其中使式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶与格氏试剂在基于金属的催化剂的存在下反应包括使式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶与格氏试剂在基于铁的催化剂的存在下反应形成3-取代-6-三氟甲基吡啶。
15.一种形成3-取代-6-三氟甲基吡啶的方法，该方法包括：
将式II的6-三氯甲基卤代吡啶氟化以形成式III的6-三氟甲基卤代吡啶；
使所述式III的6-三氟甲基卤代吡啶与铜和丙酸反应，以形成式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶；和
使所述式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶与格氏试剂反应形成式I的3-取代-6-三氟甲基吡啶，
其中X表示卤素；Y表示氢或卤素；R表示氢、烷基或芳基。
16.一种形成式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶的方法，该方法包括：
使式III的6-三氟甲基卤代吡啶与铜和丙酸反应以形成式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶
其中X表示卤素；Y表示氢或卤素。
17.权利要求16的方法，其进一步包括使6-三氯甲基卤代吡啶与五氟化锑和氟化氢中的至少一种反应以形成所述6-三氟甲基卤代吡啶。
18.权利要求16的方法，其进一步包括使式IV的3-卤代-6-三氟甲基吡啶与格氏试剂在基于镍的催化剂和基于铁的催化剂中至少一种的存在下反应形成具有下式的3-取代-6-三氟甲基吡啶：
其中R表示氢、烷基或芳基。
CN201380026384.8A 2012-03-30 2013-03-15 制备3‑取代‑6‑三氟甲基吡啶的方法和使用6‑三氯甲基卤代吡啶的方法 Active CN104321310B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261618370P 2012-03-30 2012-03-30
US61/618,370 2012-03-30
PCT/US2013/032270 WO2013148338A1 (en) 2012-03-30 2013-03-15 Methods for preparing 3-substituted-6-trifluoromethyl pyridines and methods for using 6-trichloromethyl halogenated pyridines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104321310A CN104321310A (zh) 2015-01-28
CN104321310B true CN104321310B (zh) 2017-02-22

Family

ID=49235880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380026384.8A Active CN104321310B (zh) 2012-03-30 2013-03-15 制备3‑取代‑6‑三氟甲基吡啶的方法和使用6‑三氯甲基卤代吡啶的方法

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8785650B2 (zh)
EP (1) EP2831044B1 (zh)
JP (1) JP6219922B2 (zh)
KR (1) KR20140145176A (zh)
CN (1) CN104321310B (zh)
AR (1) AR093745A1 (zh)
BR (1) BR112014024064B8 (zh)
CA (1) CA2867155C (zh)
CO (1) CO7180217A2 (zh)
ES (1) ES2848700T3 (zh)
IL (1) IL234820A (zh)
IN (1) IN2014DN08373A (zh)
MX (1) MX354136B (zh)
WO (1) WO2013148338A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105541698B (zh) * 2015-12-23 2018-07-10 滨海康杰化学有限公司 一种5-溴-2-三氟甲基吡啶的制备方法
CN105820112A (zh) * 2016-06-06 2016-08-03 山东福尔有限公司 一种2-氯-5-三氟甲基吡啶的制备方法
US10793327B2 (en) 2017-10-09 2020-10-06 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
CA3130700A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container fill fixture, system and method of use
CN115282879B (zh) * 2022-08-08 2024-04-05 单县欣润化工有限公司 2-氯-5-三氟甲基吡啶合成的原料供应系统及工艺

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86105880A (zh) * 1982-04-16 1988-03-23 陶氏化学公司 在液相卤素交换反应中催化剂的再循环
CN1186795A (zh) * 1996-08-22 1998-07-08 罗姆和哈斯公司 制备芳族化合物的方法
WO2005094822A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-13 Eli Lilly And Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2010119886A1 (ja) * 2009-04-17 2010-10-21 石原産業株式会社 ２-ハロゲノ-６位置換-４-トリフルオロメチルピリジンの製造方法
CN102093288A (zh) * 2011-01-11 2011-06-15 衢州恒顺化工有限公司 一种水合三氯吡啶肼的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2516402A (en) * 1945-09-04 1950-07-25 Purdue Research Foundation Fluoromethylpyridines
US4127575A (en) * 1976-10-20 1978-11-28 The Dow Chemical Company Preparation of chloro substituted pyridines
GB2068365B (en) * 1980-02-05 1983-12-14 Dow Chemical Co Fungicidal pyridyl arylureas
US4480102A (en) * 1982-07-23 1984-10-30 The Dow Chemical Company 2,3-Difluoro-5-(trifluoromethyl)pyridine and methods of making and using the same
IL70307A (en) * 1982-11-26 1987-02-27 Dow Chemical Co Preparation of(trifluoromethyl)pyridines
US4590279A (en) * 1982-11-26 1986-05-20 The Dow Chemical Company Preparation of (trifluoromethyl)pyridines under liquid phase conditions
AU7286598A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Dow Agrosciences Llc Preparation of 2,5-dichloro-(3-trifluoromethyl)pyridine
AU7237298A (en) * 1997-05-15 1998-12-08 Mitsubishi Chemical Corporation Insecticidal/acaricidal agents
KR20040015716A (ko) * 2001-05-22 2004-02-19 뉴로젠 코포레이션 Ｃｒｆ1 조절자로서의 5-치환된-2-아릴피리딘
TWI398433B (zh) 2006-02-10 2013-06-11 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（６-鹵烷基吡啶-３-基）烷基磺醯亞胺
AU2009265035B2 (en) * 2008-07-01 2011-12-22 Corteva Agriscience Llc Improved process for the preparation of 2-Trifluoromethyl-5-(1-substituted)alkylpyridines
WO2012143248A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86105880A (zh) * 1982-04-16 1988-03-23 陶氏化学公司 在液相卤素交换反应中催化剂的再循环
CN1186795A (zh) * 1996-08-22 1998-07-08 罗姆和哈斯公司 制备芳族化合物的方法
WO2005094822A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-13 Eli Lilly And Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
WO2010119886A1 (ja) * 2009-04-17 2010-10-21 石原産業株式会社 ２-ハロゲノ-６位置換-４-トリフルオロメチルピリジンの製造方法
CN102093288A (zh) * 2011-01-11 2011-06-15 衢州恒顺化工有限公司 一种水合三氯吡啶肼的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013148338A1 (en) 2013-10-03
CA2867155A1 (en) 2013-10-03
CN104321310A (zh) 2015-01-28
US8785650B2 (en) 2014-07-22
MX354136B (es) 2018-02-14
BR112014024064B8 (pt) 2022-10-11
EP2831044A4 (en) 2015-11-11
IN2014DN08373A (zh) 2015-05-08
JP6219922B2 (ja) 2017-10-25
EP2831044A1 (en) 2015-02-04
US20130261310A1 (en) 2013-10-03
ES2848700T3 (es) 2021-08-11
MX2014011833A (es) 2014-12-10
IL234820A (en) 2017-06-29
CO7180217A2 (es) 2015-02-09
JP2015514711A (ja) 2015-05-21
CA2867155C (en) 2021-06-08
EP2831044B1 (en) 2020-11-11
KR20140145176A (ko) 2014-12-22
BR112014024064B1 (pt) 2020-01-14
AR093745A1 (es) 2015-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104321310B (zh) 制备3‑取代‑6‑三氟甲基吡啶的方法和使用6‑三氯甲基卤代吡啶的方法
CN104507935A (zh) 制备某些2-(吡啶-3-基)噻唑的方法
CN103429081B (zh) 制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的方法
CN103458689B (zh) 4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法
CN105073716A (zh) 嘧啶中间物的制备
EP3207018B1 (en) Process for the preparation of 1-(3,5-dichloro-4-fluoro-phenyl)-2,2,2-trifluoro-ethanone
EP3548469B1 (en) Method for the manufacture of efavirenz
CA2113530C (en) Process for the preparation of polyhalogenated benzotrichlorides and benzoyl chlorides and new trihalogeno-benzotrichlorides and -benzoyl chlorides
US8530666B2 (en) Copper-catalysed process for the production of substituted or unsubstituted trifluormethylated aryl and heteroaryl compounds
CN107805262B (zh) 一种毒死蜱的生产方法
CN114573438A (zh) 一种单氟氯/溴代丙酮类化合物及其制备方法
US5478963A (en) 2,3-difluoro-6-nitrobenzonitrile and 2-chloro-5,6-difluorobenzonitrile-(2,3-difluoro-6-chlorobenzonitrile), process for their preparation and their use for the preparation of 2,3,6-trifluorobenzoic acid
JPH069559A (ja) 置換された２，３−ジフルオロピリジンの製造方法
JPH069535A (ja) ２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルの製造方法
US11591312B2 (en) Halogenation of pyridine derivatives
JP3904823B2 (ja) １，１，１−トリフルオロアセトンの製造方法
Solladié-Cavallo et al. 2-Chloro and 2-fluoro ketones derived from the chiral-pool
CN1357530A (zh) 用邻氯硝基苯制备2,3,4－三氟硝基苯的生产工艺
US4755621A (en) Process for the preparation of 2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid, and the new compounds 2,3,5,6-tetrachloro-4-trifluoromethyl-benzoyl chloride and 2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluoromethyl-benzoyl fluoride
Furuya et al. Fluorination of alcohols and diols with a novel fluorous deoxy-fluorination reagent
CN101691329B (zh) 一种合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法
CN113402452B (zh) 一种制备2-氯-5-取代吡啶的方法
JPS60228436A (ja) 芳香族化合物のフツ素化方法
JP3358213B2 (ja) ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アセトアニリドの製造法
CN113773201A (zh) 含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Indiana, USA

Patentee after: Kedihua Agricultural Technology Co.,Ltd.

Address before: Indiana, USA

Patentee before: DOW AGROSCIENCES LLC