CN101691329B - 一种合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高立体和区域选择性的3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的合成方法。通过2，3-联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐在无水乙腈中，80℃下搅拌，发生亲电氟化反应，合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯。本发明操作简单，原料和试剂易得，反应具有高度的区域和立体选择性，产物易分离纯化，适用于高效快速合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，即通过2，3-联烯酸酯和1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(Selectfluor)反应，高区域和立体选择性地合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法。
背景技术
目前已经证实许多的单氟取代的有机化合物都具有潜在的生理活性，也是天然产物中常见的结构单元之一，在生物技术领域，医药及农药等方面有巨大的开发利用价值(J.FluorineChem.2001，109，3；Modern Fluoroorganic Chemistry，1st ed.，Willly-VCH，Weinhein，2004；J.Med.Chem.2008，51，4359.)。目前还没有对3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯类化合物合成方法的文献报导。
发明内容
本发明的目的就是提供一种通过对2，3-联烯酸酯的亲电氟化反应，高区域和立体选择性有效的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯类化合物的方法，产物为单一立体构型。
本发明提供合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，由2，3-联烯酸酯和1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的亲电氟化反应，高区域和立体选择性地合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯2，3-联烯酸酯，反应式如下：
R1＝芳基，R2＝烷基或苄基，其中烷基为CnH2n+1(n＝1～7)，其步骤是：
(1)在氮气保护下，将2，3-联烯酸酯，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐及水，溶解在无水乙腈中，加热到80℃搅拌9-12小时；
(2)步骤(1)反应完全后，用水淬灭反应；
(3)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯。
本发明中联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐的摩尔比为1∶1.2～1∶3.0，其中1∶3.0最佳。
本发明中联烯酸酯与水的摩尔比为1∶0.5。
本发明中联烯酸酯在无水乙腈中的浓度为0.1mol/L。
本发明具有以下优点：1)反应条件相对简单，不需要金属和酶催化剂；2)反应具有高度的区域和立体选择性；3)选用了一种温和，低毒的氟化试剂，避免传统使用氟气、氟化氙等进行氟化反应所带来的高危险与高污染性；4)产物易分离纯化。
本发明创新点在于避免了使用剧毒氟化试剂，发展了一种高选择性合成单一3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的新模式。所得的相应的3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的产率为43-56％。
具体实施方式
实施例1
在氮气保护下，将2-甲基-4-苯基-2，3-丁烯酸乙酯(39.9mg，0.20mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95％，223.2mg，0.60mmol)及水(1.8mg，1.8μL，0.10mmol)，溶解在2.0mL无水乙腈中，加热到80℃搅拌10.5小时，薄层层析跟踪原料消失后，加入10mL水萃灭反应。用乙醚萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，得产物3-氟-4-氧-2-甲基-4-苯基-2(反)-丁烯酸乙酯25.8mg，产率为55％，产物为液体。
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实施例2
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：2-乙基-4-苯基-2，3-丁烯酸乙酯(64.1mg，0.30mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95％，336.2mg，0.90mmol)和水(2.7mg，2.7μL，0.15mmol)，在3mL乙腈中，得产物3-氟-4-氧-2-乙基-4-苯基-2(反)-丁烯酸乙酯41.5mg，产率为56％。产物为液体。
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实施例3
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：2-苄基-4-苯基-2，3-丁烯酸乙酯(83.9mg，0.30mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95％，336.1mg，0.90mmol)和水(2.7mg，2.7μL，0.15mmol)，在3mL乙腈中，得产物3-氟-4-氧-2-苄基-4-苯基-2(反)-丁烯酸乙酯42.1mg，产率为45％。产物为液体。
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实施例4
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：2-甲基-4-(对氟苯基)-2，3-丁烯酸乙酯(65.8mg，0.30mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95％，335.6mg，0.90mmol)和水(2.7mg，2.7μL，0.15mmol)，在3mL乙腈中，得产物3-氟-4-氧-2-甲基-4-(对氟苯基)-2(反)-丁烯酸乙酯34.1mg，产率为45％。产物为液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00-7.92(m，2H)，7.22-7.12(m，2H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，2.05(d，J＝4.5Hz，3H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)；
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实施例5
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：2-甲基-4-(对溴苯基)-2，3-丁烯酸乙酯(83.8mg，0.30mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95％，335.5mg，0.90mmol)和水(2.7mg，2.7μL，0.15mmol)，在3mL乙腈中，得产物3-氟-4-氧-2-甲基-4-(对溴苯基)-2(反)-丁烯酸乙酯51.5mg，产率为55％。产物为液体。
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实施例6
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：2-甲基-4-(对甲苯基)-2，3-丁烯酸乙酯(64.6mg，0.30mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95％，335.9mg，0.90mmol)和水(2.7mg，2.7μL，0.15mmol)，在3mL乙腈中，得产物3-氟-4-氧-2-甲基-4-(对甲苯基)-2(反)-丁烯酸乙酯32.4mg，产率为43％。产物为液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.79(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，3.99(q，J＝7.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.04(d，J＝4.2Hz，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)；
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实施例7
按实施例1所述的方法，不同的是所用底物为：2-正丙基-4-(对溴苯基)-2，3-丁烯酸乙酯(91.1mg，0.29mmol)，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(95％，330.6mg，0.89mmol)和水(2.7mg，2.7μL，0.15mmol)，在3mL乙腈中，得产物3-氟-4-氧-2-正丙基-4-(对溴苯基)-2(反)-丁烯酸乙酯46.7mg，产率为46％。产物为液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81-7.73(m，2H)，7.67-7.60(m，2H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54-2.42(m，2H)，1.67-1.55(m，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)；
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Claims (5)
1.一种合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是：2，3-联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，水，在无水乙腈溶剂中，高区域和立体选择性地的发生亲电氟化反应，生成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯，反应式如下：
R1＝芳基；R2＝烷基或苄基，其中烷基为CnH2n+1，式中n＝1～7；其步骤是：
(1)在氮气保护下，将2，3-联烯酸酯，1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐和水，溶解在无水乙腈中，加热到80℃搅拌9-12小时；
(2)步骤(1)反应完全后，用水淬灭反应；
(3)用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速柱层析，获得3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯。
2.根据权利要求1所述的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是所述的联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)的摩尔比为1∶1.2～1∶3.0。
3.根据权利要求2所述的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是所述的联烯酸酯与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)的摩尔比为1∶3.0。
4.根据权利要求1所述的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是所述的联烯酸酯与水摩尔比为1∶0.5。
5.根据权利要求1所述的合成3-氟-4-氧-2(反)-丁烯酸酯的方法，其特征是所述的联烯酸酯在无水乙腈中的浓度为0.1mol/L。
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| PedrodeMarch et al.."Easy Access to 5-Alkyl-4-bromo-2(5H)-furanonesS: ynthesis of a Fimbrolide |
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