CN1357530A

CN1357530A - 用邻氯硝基苯制备2,3,4－三氟硝基苯的生产工艺

Info

Publication number: CN1357530A
Application number: CN 01127025
Authority: CN
Inventors: 王斌; 王皆胜
Original assignee: KUNSHAN SHUANGHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: KUNSHAN SHUANGHE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2001-07-23
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2002-07-10

Abstract

本发明公开了一种用邻氯硝基苯制备2,3,4－三氟硝基苯的生产工艺,属于精细化工产品的合成方法,2,3,4－三氟硝基苯是制备氧氟沙星的主要中间体,本发明为了解决目前由于原料成本高,难以大批量生产,使氧氟沙星原料药缺乏市场竞争力的问题。采用的技术方案是:①:以邻氯硝基苯为原料在催化剂的作用下氯化,经洗涤液洗涤后,减压精馏制备2,3－二氯硝基苯;②:炒干2,3－二氯硝基苯在相转移催化剂的作用下与KF发生氟化反应;③:蒸馏分离得到的氟化产物经高温氯化,硝化;④:硝化产物经脱水处理后,再与KF进行氟化反应,蒸馏制得2,3,4－三氟硝基苯。本发明大幅度降低了2,3,4－三氟硝基苯的生产成本,提高经济效益。

Description

用邻氯硝基苯制备2，3，4-三氟硝基苯的生产工艺

(一)技术领域

本发明涉及一种以邻氯硝基苯代替2，6-二氯苯胺为原料制备2，3，4-三氟硝基苯的生产新工艺，属于精细化工产品的合成方法。

(二)背景技术

2，3，4-三氟硝基苯是制备氧氟沙星的主要中间体，氧氟沙星(ofloxacin)具有抗菌谱广、抗菌性强、生物利用度好、口服安全、毒副作用低和无耐药性等优点，是目前临床使用的大宗药品，但国内2，3，4-三氟硝基苯的生产是以2，6-二氯苯胺为原料，经重氮化、硝化、和氟化合成，国内虽已生产实践数十年，但由于原料成本高，重氮化热分解放大时控制困难，难以大批量生产，使氧氟沙星原料药缺乏市场竞争力。

(三)发明内容

本发明为了解决目前由于原料成本高，重氮化热分解放大时控制困难，难以大批量生产，使氧氟沙星原料药缺乏市场竞争力的问题。所采用的技术方案是：按下列步骤实现，①：以邻氯硝基苯为原料在催化剂的作用下氯化，经洗涤液洗涤后，减压精馏制备2，3-二氯硝基苯；②：炒干2，3-二氯硝基苯在相转移催化剂的作用下与KF发生氟化反应；③：蒸馏分离得到的氟化产物经高温氯化，硝化；④：硝化产物经脱水处理后，再与KF进行氟化反应，蒸馏制得2，3，4-三氟硝基苯。

本发明在氯化反应中，采用无水氯化铁作催化剂，其用量为3.0％～4.0％(质量)，反应温度为90～105摄氏度，反应时间为9～11小时，洗涤液为热水或5％碳酸钠稀溶液。

2，3-二氯硝基苯与氟化钾的反应中采用无溶剂法，通过加入相转移催化剂-四甲基氯化铵来促进氟化反应，反应温度在180摄氏度左右，其中2，3-二氯硝基苯与KF及四甲基氯化铵物质的量之比为1∶1.4∶0.1，在保持通氮气的情况下反应时间为6～10小时。

高温氯化反应中，反应温度为180摄氏度～195摄氏度，反应时间为14～15小时，处理过程中所用的洗涤液依次为5％的碳酸钠水溶液和热水。

在硝化反应中，原料2，6-二氯氟苯用一定量的浓硫酸使其溶解，以增加反应时有机物与硝酸混合程度，其物质的量比为2，6-二氯氟苯∶浓硫酸＝1∶3.5，2，6-二氯氟苯∶浓硝酸/浓硫酸＝1∶1/0.13，反应温度控制在40～45摄氏度，反应过程中需强烈搅拌，滴加混酸，混酸滴加完毕后，再反应2～3小时。

在最后氟化反应中所用的催化剂为四甲基氯化铵，溶剂为环丁砜，其配比为：2，4-二氯-3-氟硝基苯∶氟化钾∶四甲基氯化铵∶环丁砜＝1∶3∶0.1∶0.3(物质的量比)，反应温度为170～190摄氏度，反应时间为5～7小时。

反应的总方程式如下：

本发明的优点在于：①，大幅度降低了2，3，4-三氟硝基苯的生产成本，新工艺采用价格低廉的邻氯硝基苯为原料，且避免了麻烦的重氮化反应，可大批量生产；②，避免了生产过程中的爆炸危险，且不需建立投资大的氟苯生产装置；③，新工艺所需生产装置的通用性强，投资小，只需建立通用的氟化、氯化、硝化和高温氯化及精馏分馏装置；④，利用新工艺路线得到的中间体，可开发精细化工系列产品。

(四)具体实施方式

本发明结合以下实施例作进一步的详细描述。

①，称取803克邻氯硝基苯和16克无水氯化铁，投入1000毫升四口烧瓶内，用油浴加热，当温度升55摄氏度左右，瓶内氯化铁完全溶解后，通入氯气，控制氯气流量，使反应温度维持在90～100摄氏度范围，随着反应的进行，可适当减少氯气通入量，维持反应时间8～10小时，停止通氯气和加热。在分液漏斗中用热水洗涤反应物数次，物料由红褐色变浅黄色，有机相用稀碳酸钠溶液洗涤2次，然后用热水洗涤至中性，精馏得2，3-二氯硝基苯。

②，依次将炒干的KF73.8克，四甲基氯化铵9.87克，熔化的2，3-二氯硝基苯172.8克，依次加入干燥的250毫升三口烧瓶中，通氮气保护，搅拌下升温至175摄氏度，反应6～10小时，当取样分析目的产物浓度大于90％时，停止加热，继续通氮气和搅拌，至反应温度降至100摄氏度时，停止通氮气和搅拌，然后在反应物中加入100毫升甲苯，反应液降温至50～60摄氏度时趁热抽滤，用甲苯50～100毫升分多次洗涤至滤饼为浅色为止。在真空度为750毫米汞柱、釜温为130～140摄氏度时，蒸出产物。

③，称取245克2-氟-3-氯硝基苯投入到250毫升三口烧瓶中，油浴升温到100摄氏度左右缓慢通入氯气，防止反应液倒吸，继续升高反应温度，当达到180～200摄氏度时，增大氯气通量，以连续鼓泡为宜，经过10～14小时后，取样分析2，6-二氯氟苯的浓度大于70％时，可停止加热和通氯气，将反应物倒入烧瓶中，用冰水浴冷却，使其结晶，将上述结晶物先用5％的碳酸钠水溶液进行洗涤，再用热水洗涤，至洗涤液为中性，精馏得2，6-二氯氟苯(650mmHg/102～105摄氏度)。

④，将16.5克的2，6-二氯氟苯和35毫升的浓硫酸投入100毫升三口烧瓶中，升温到40～50摄氏度时，缓慢滴加混酸，强烈搅拌下反应，混酸滴加完全后，继续反应2～4小时，将反应液冷却到室温，加一定量冰块，至冰溶化后，静止分层，分去水相后，用碱洗、水洗至中性，得到19.7克有机相，2，4-二氯-3-氟硝基苯的含量为86.03％(质量百分比)。⑤，

.称取2，4-二氯-3-氟硝基苯21克、KF17.4克、四甲基氯化铵1.1克、环丁砜35克和甲苯40毫升，投入到100毫升的三口烧瓶中，升温至130～145摄氏度，回流脱水，至脱水干净(分水器中甲苯澄清)，脱水结束后，继续脱甲苯，直至甲苯脱干净为止(不再出料)；

.继续升温到170～180摄氏度，反应6小时后取样分析，当反应液中2，3，4-三氟硝基苯浓度大于80％时，可停止加热、搅拌： .将反应液冷却到100摄氏左右时，加入50毫升甲苯，再冷却到50～60摄氏度时，减压抽滤，将甲苯少量多次洗涤滤饼至浅白色为止，减压蒸馏，得到2，3，4-三氟硝基苯(6mmHg/87～89摄氏度)。

Claims

1.一种用邻氯硝基苯制备2，3，4-三氟硝基苯的生产工艺，其特征在于：①：以邻氯硝基苯为原料在催化剂的作用下氯化，经洗涤液洗涤后，减压精馏制备2，3-二氯硝基苯；②：炒干2，3-二氯硝基苯在相转移催化剂的作用下与KF发生氟化反应；③：蒸馏分离得到的氟化产物依次经高温氯化，硝化；④：硝化产物经脱水处理后，再与KF进行氟化反应，收集反应物得2，3，4-三氟硝基苯。

2.根据权利要求1所述的用邻氯硝基苯制备2，3，4-三氟硝基苯的生产工艺，其特征在于：在氯化反应中，采用无水氯化铁作催化剂，其用量为3.0％～4.0％(质量)；反应温度为90～105摄氏度，反应时间为9～11小时，洗涤液为热水或5％碳酸钠稀溶液。

3.根据权利要求1所述的用邻氯硝基苯制备2，3，4-三氟硝基苯的生产工艺，其特征在于：2，3-二氯硝基苯与氟化钾的反应中采用无溶剂法，通过加入相转移催化剂-四甲基氯化铵，来促进氟化反应，反应温度在180摄氏度左右，其中2，3-二氯硝基苯与KF及四甲基氯化铵物质的量之比为1∶1.4∶0.1，反应时间为6～10小时，且此反应需通氮气保护。

4.根据权利要求1所述的用邻氯硝基苯制备2，3，4-三氟硝基苯的生产工艺，其特征在于：高温氯化反应中，反应温度为180摄氏度～195摄氏度，反应时间为14～15小时，处理过程中所用的洗涤液依次为5％的碳酸钠水溶液和热水。

5.根据权利要求1所述的用邻氯硝基苯制备2，3，4-三氟硝基苯的生产工艺，其特征在于：在硝化反应中，原料2，6-二氯氟苯用一定量的浓硫酸使其溶解，以增加反应时有机物与硝酸混合程度，其物质的量比为2，6-二氯氟苯∶浓硫酸＝1∶3.5，2，6-二氯氟苯∶浓硝酸/浓硫酸＝1∶1/0.13，反应温度控制在40～45摄氏度，反应过程中需强烈搅拌，滴加混酸，混酸滴加完毕后，再反应2～3小时。

6.根据权利要求1所述的制备2，3，4-三氟硝基苯的生产工艺，其特征在于：在最后氟化反应中所用的催化剂为四甲基氯化铵，溶剂为环丁砜，其配比为：2，4-二氯-3-氟硝基苯∶氟化钾∶四甲基氯化铵∶环丁砜＝1∶3∶0.1∶0.3(物质的量比)，反应温度为170～190摄氏度，反应时间为5～7小时。