CN100560565C - 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯的合成方法 - Google Patents
5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100560565C CN100560565C CNB200810054440XA CN200810054440A CN100560565C CN 100560565 C CN100560565 C CN 100560565C CN B200810054440X A CNB200810054440X A CN B200810054440XA CN 200810054440 A CN200810054440 A CN 200810054440A CN 100560565 C CN100560565 C CN 100560565C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- triiodoisophthalic
- acyl chlorides
- acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，是以间苯二甲酸为起始原料，经硝化、还原制备5-氨基异酞酸，再进行碘代反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，以固体光气作为酰氯化试剂，并加入引发剂，对5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸进行酰氯化反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯。本发明制备的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯主要用作合成非离子型造影剂的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，该化合物主要作为中间体，用于合成非离子型造影剂。
背景技术
X射线造影剂是X射线诊断学中的一种重要诊断用药。其中又以非离子型造影剂如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等应用最广，发展最快，目前已经广泛应用于尿路、血管、心室、脑室、淋巴管道、胃肠造影剂和CT检查中许多病变的造影检查，具有造影密度高、毒性低、性能稳定的特点。
5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸是合成非离子型造影剂的常用中间体，以其合成非离子型造影剂步骤少、产率高、产品纯度高和原料易得等优点，已被发达国家普遍采用。
关于5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸合成方法的文献报道很多，如黄伯芬等(化工新型材料.2006，34(9)：43-45)报道了以5-硝基异酞酸为起始原料，在碱性介质中选用硫化钠复配还原剂，将5-硝基异酞酸还原成5-氨基异酞酸，再采用新鲜ICl-HCl溶液为碘代剂，与5-氨基异酞酸发生碘代反应，生成5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的合成方法。黄伯芬等认为，碘难溶于水，且易升华，反应活性较低，反应生成的碘化氢又具有较强的还原性，需要不断除去，才有利于碘代反应，否则将会使反应可逆进行，因此不宜直接使用碘作为碘代剂。选用新鲜IC l-HCl溶液作为碘代剂参加反应具有较好的效果。但由于反应温度对一氯化碘的分解有很大的影响，碘代反应需要在不同的温度条件下分段进行。
陈宏基等(化学试剂.1997，19(6)：378-380)采用间苯二甲酸为起始物，经硝化、还原制成5-氨基异酞酸，再经碘代反应制得了5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，总收率为35.25％。该方法除将起始原料变换为间苯二甲酸外，其余反应过程基本上没有太大的区别。
王飞镝等(精细化工.2001，18(10)：582-583)报道的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸合成方法是以间苯二甲酸为起始原料，以硝酸钠的硫酸溶液为硝化剂制备5-硝基异酞酸，再以还原铁粉进行还原制成5-氨基异酞酸，最后以一氯化碘的盐酸溶液为碘代剂制备得到目标产物。该方法研究报道，采用碱金属硝酸盐代替硝酸与过量的硫酸制成硝化剂，可以更好地控制硝化剂的用量和反应水的生成，降低反应温度，避免炭化。在铁粉还原时采用冰醋酸和乙醇的混合溶液作为反应介质，可以减少铁粉用量，使产物易于分离。采用上述合成工艺后，目标产物的总收率提高至51.6％。
王飞镝等(中国现代应用药学杂质.2002，19(3)：214-215)进一步强调了鉴于目标产物难于分离，可以采用甲醇、水和活性炭按比例加入对产物进行重结晶，使产品易于纯化和分离的方法。
以上合成方法中，一般均采用一氯化碘或二氯碘化钾作为碘代剂，且基本上得到了一氯化碘是合成5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的最佳碘代剂的共识。
众所周知，一氯化碘的制备是在碘下通氯气，至生成物完全液化，蒸馏收集100～101.5℃的馏分；或在液氯中加入碘，反应24h后，常温蒸去过剩的氯气而制得。制备过程中需要使用到有毒有害气体氯气，对安全生产不利。
同时，我们也注意到，大部分非离子型造影剂在很多情况下，都是由5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯合成得到的，例如，英国专利GB1472050中报道的碘帕醇合成方法中，就是通过5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯合成碘帕醇的，中国专利2006100531275中提供的碘海醇制备方法，以及该专利中叙述的传统碘海醇制备方法，也均是以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯为起始原料，经4步反应合成碘海醇的。因此，以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯代替5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸作为合成非离子型造影剂的中间体似乎更合理一些，是非离子型造影剂合成工艺技术发展的必然选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，为制备非离子型造影剂提供合适的中间体。
本发明的目的还在于对5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯合成方法中的碘代剂和酰氯化试剂进行改进，以提供一种更经济、环保、安全的合成方法。
本发明的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯合成方法是以间苯二甲酸为起始原料，
a以硫酸-硝酸混合溶液对间苯二甲酸进行硝化制备5-硝基异酞酸；
b用还原铁粉对5-硝基异酞酸进行还原制备5-氨基异酞酸；
c对5-氨基异酞酸进行碘代反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸；
d以固体光气作为酰氯化试剂，并加入引发剂，对5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸进行酰氯化反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯。
其合成路线如下：
在硝化反应中，使用的混酸比例为硫酸∶硝酸＝3∶1，通过上述合适的投料比，可以降低混酸的用量，减少后处理的困难。
通常的碘代反应是以一氯化碘为碘代剂的。由于一氯化碘的制备需要通入有害气体氯气，通氯气的数量和时间够不容易控制，生产安全性差，故本发明对其进行了改进，以碘酸钾/碘化钾作为碘代试剂，对5-氨基异酞酸进行碘代反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸。
具体方法是：将水、碘化钾、盐酸和5-氨基异酞酸依次加入到反应釜中溶解，于20～100℃下滴加碘酸钾溶液，反应5～20h，冷至室温，析出结晶，过滤、水洗、干燥，得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸。
本发明在碘代反应过程中改变了传统的将氯气通入到碘中以制备ICl的方法，而是将碘酸钾与碘化钾在盐酸介质中进行歧化反应，使生成KICl2进行碘代反应，操作简化、环境友好，碘代反应的收率达到了78.5％。
其中，碘酸钾与5-氨基异酞酸的物质的量比为1.1～1.5∶1。进一步的比例为1.3∶1。
本发明在制备最后的目标产物5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的反应中，使用双-[三氯甲基]碳酸酯(固体光气)为酰氯化试剂，并加入合适的引发剂，在适合的溶剂中使固体光气分解为光气而进行酰氯化反应，固体光气与5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的物质的量比为0.7～3.5∶1。
其中，所述的引发剂可以是三乙胺、吡啶、4-N-二甲基吡啶中的一种。溶剂可以是二氯甲烷、氯仿等。
具体的合成方法是：在反应釜中加入溶剂、5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸和引发剂，分批加入固体光气，并缓慢升温至回流状态，使反应液变清后，继续反应3～10h，冷却，加入碳酸钠溶液以中和残余的光气。待溶液分层后，回收溶剂层，经浓缩后析出5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯。
通常的酰氯化反应是以氯化亚砜作为酰氯化试剂，该反应会生成对环境有害、不易回收的SO2气体。而本发明由于使用了固体光气，反应后生成CO2气体和盐酸气，盐酸气经回收后可以再利用。达到了绿色化生产的目的。
具体实施方式
实施例1
5-硝基异酞酸的制备
在干燥的500L搪玻璃反应釜中加入100Kg间苯二甲酸，室温下加入98％的浓硫酸300kg，启动搅拌，缓慢升温至60℃，滴加95％的浓硝酸100kg，滴加时间1h左右，滴加过程中保持温度60～65℃。滴加完毕后，将溶液缓慢升温至95℃，在此温度下反应2h，冷却至室温，搅拌12h。将反应物料继续冷却至0～5℃，缓慢加入预先装有0～5℃水的水析釜中保温1h后，过滤，将滤饼洗涤干燥后，得到112Kg5-硝基异酞酸白色固体，熔点265～267℃，含量≥99％，收率88％。
5-氨基异酞酸的制备
在1000L不锈钢反应釜中加入700Kg水、17Kg 30％盐酸和114Kg铁粉，升温将铁粉活化。然后将95Kg5-硝基异酞酸分批加入反应釜中，加完后回流反应12h，降至室温，用40％NaOH溶液调节至pH＝13，趁热过滤。在滤液中加入约92kg30％盐酸溶液，调节至pH＝7，析出结晶，将结晶过滤、洗涤后，于90℃烘干，得到69.3kg5-氨基异酞酸，纯度＞98.0％，收率85％。
5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的制备
在1000L搪玻璃反应釜中依次加入400Kg水、60Kg5-氨基异酞酸，300kg30％盐酸溶液和132.8kg碘化钾，搅拌升温至35℃。另将85.6kg碘酸钾溶于100kg水中，于5h内滴加入反应釜中，滴加过程中控制温度在35～40℃。滴加完毕后升温至80℃反应10h，降温至50℃，离心过滤，得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸144.8Kg，熔点＞300℃，含量≥99％，收率78.5％。
5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的制备
于500L干燥的搪玻璃反应釜中依次加入300L二氯甲烷，0.5kg引发剂三乙胺和30Kg5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，开动搅拌，室温下通过固体加料孔分批加入54.5kg固体光气，加料过程中控制物料温度为35～40℃，将固体光气在3h以内加完，之后升温至回流，反应至反应液变清，再反应3h后冷却。向反应液中滴加饱和Na2CO3溶液，调节至溶液的pH＝7，静置分层，弃去水层，加入100L水洗涤有机层，弃去水层，再重复洗涤一次，然后将有机层浓缩并回收二氯甲烷后，析出大量结晶，冷却，过滤，将结晶真空干燥，得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯28.7Kg，熔点＞300℃，干燥失重≤0.5％，含量97.6％，收率90％。
实施例2
按照实施例1方法制备5-氨基异酞酸。
在1000L搪玻璃反应釜中依次加入400Kg水、54.3Kg5-氨基异酞酸和92％的浓硫酸70L。将96.5Kg碘酸钾、150Kg碘化钾加到350kg30％盐酸溶液中，配制成碘代剂溶液。于30℃下，将碘代剂溶液在3h内滴加到反应釜中，然后升温至80℃保持反应10h。反应结束后，降温至室温，过滤，得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸128.4Kg，熔点＞300℃，含量≥98.4％，收率76.7％。
500L干燥的搪玻璃反应釜中依次加入350L二氯甲烷，2Kg三乙胺和55.8Kg5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，启动搅拌，室温下分批加入35.6kg固体光气，加料过程中控制物料温度为35～40℃，将固体光气在2h内加完，升温回流，反应至反应液变清，再反应6h后冷却。向反应液中滴加饱和Na2CO3溶液，调节至溶液的pH＝7，静置分层，弃去水层，加入100L水洗涤有机层，弃去水层，再重复洗涤一次，然后将有机层浓缩并回收二氯甲烷，冷却，过滤，真空干燥，得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯50.8Kg，熔点＞300℃，干燥失重≤0.5％，含量98.1％，收率85.1％。
实施例3
按照实施例1方法制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸。
500L干燥的搪玻璃反应釜中依次加入300L二氯甲烷，10L吡啶和55.8Kg5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，启动搅拌，于30～35℃下，将溶解于100L二氯甲烷中的89.1Kg固体光气在5h内加入反应釜中，升温至回流，反应至反应液变清后再反应10h。冷却，向反应液中滴加饱和Na2CO3溶液，调节至pH＝7，静置分层，弃去水层，加入100L水洗涤有机层，弃去水层，再重复洗涤一次，然后将有机层浓缩并回收二氯甲烷后，冷却，过滤，将结晶真空干燥，得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯47.6Kg，干燥失重≤0.5％，含量97.4％，收率80.1％。
实施例4
按照实施例1方法制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸。
于500L干燥的搪玻璃反应釜中依次加入300L二氯甲烷，5Kg4-N-二甲基吡啶和55.8Kg5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，开动搅拌，室温下通过固体加料孔分批加入44.6kg固体光气，加料过程中控制物料温度为30～35℃，将固体光气在3h以内加完，之后升温回流，反应至反应液变清，再反应10h后冷却。向反应液中滴加饱和Na2CO3溶液，调节至溶液的pH＝7，静置分层，弃去水层，加入100L水洗涤有机层，弃去水层，再重复洗涤一次，然后将有机层浓缩并回收二氯甲烷，冷却，过滤，真空干燥，得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯50Kg，干燥失重≤0.5％，含量97.7％，收率84.2％。
实施例5
按照实施例1方法制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸。
于500L干燥的搪玻璃反应釜中依次加入300L氯仿，10L三乙胺和55.8Kg5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，开动搅拌，室温下通过固体加料孔分批加入104kg固体光气，加料过程中控制物料温度为30～35℃，将固体光气在4h以内加完，之后升温至70℃，回流反应至反应液变清，再反应3h后冷却。向反应液中滴加饱和Na2CO3溶液，调节至溶液的pH＝7，静置分层，弃去水层，加入100L水洗涤有机层，弃去水层，重复洗涤一次，然后将有机层浓缩并回收氯仿，冷却，过滤，将结晶真空干燥，得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯51.3Kg，干燥失重≤0.5％，含量97.6％，收率86.4％。
Claims (6)
1、一种以间苯二甲酸为起始原料合成5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的方法，该方法包括：
a以硫酸-硝酸混合溶液对间苯二甲酸进行硝化制备5-硝基异酞酸；
b用还原铁粉对5-硝基异酞酸进行还原制备5-氨基异酞酸；
c对5-氨基异酞酸进行碘代反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸；
其特征是该方法还包括：
d以二氯甲烷、氯仿为溶剂，固体光气为酰氯化试剂，并加入引发剂，对5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸进行酰氯化反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯。
2、根据权利要求1所述的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，其特征是所述的引发剂是三乙胺、吡啶、4-N-二甲基吡啶中的一种。
3、根据权利要求1所述的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，其特征是所述的酰氯化反应中，固体光气与5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的物质的量比为0.7～3.5∶1。
4、根据权利要求1所述的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，其特征是所述的碘代反应是以碘酸钾和碘化钾为碘代试剂，对5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸进行碘代反应制备5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯。
5、根据权利要求4所述的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，其特征是所述的碘代反应中，碘酸钾与5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的物质的量比为1.1～1.5∶1。
6、根据权利要求4所述的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸酰氯的合成方法，其特征是所述的碘代反应中，碘酸钾与5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的物质的量比为1.3∶1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB200810054440XA CN100560565C (zh) | 2008-01-11 | 2008-01-11 | 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB200810054440XA CN100560565C (zh) | 2008-01-11 | 2008-01-11 | 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101215244A CN101215244A (zh) | 2008-07-09 |
| CN100560565C true CN100560565C (zh) | 2009-11-18 |
Family
ID=39621764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB200810054440XA Active CN100560565C (zh) | 2008-01-11 | 2008-01-11 | 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100560565C (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101817739B (zh) * | 2010-05-14 | 2013-06-05 | 山西新天源医药化工有限公司 | α-甲基丙烯酰氯的合成方法 |
| CN102399167A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-04-04 | 江苏省原子医学研究所 | 一种5-氨基-n，n’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法 |
| CN103265449A (zh) * | 2013-05-30 | 2013-08-28 | 四川铂瑞生物医药有限公司 | 5-氨基-2,4,6-三碘-n,n’-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的合成 |
| CN104262242B (zh) * | 2014-09-22 | 2016-08-24 | 西华大学 | 原位生成碘代试剂法合成3,5-二碘-4-氨基吡啶 |
| CN105601502A (zh) * | 2016-03-08 | 2016-05-25 | 天津市敬业精细化工有限公司 | 一种利用催化光气和酸制备酰氯的方法 |
| KR102014159B1 (ko) * | 2017-06-12 | 2019-08-26 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 요오드를 포함하는 생체적합성 단분자 담도 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 이의 제조방법 |
| CN107721859A (zh) * | 2017-11-08 | 2018-02-23 | 贵州昊华工程技术有限公司 | 一种5‑硝基异酞酸合成方法 |
| CN110105233B (zh) * | 2018-06-01 | 2024-07-12 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种制备5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的方法 |
-
2008
- 2008-01-11 CN CNB200810054440XA patent/CN100560565C/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯的合成. 谢敏浩.中国医药工业杂志，第32卷第3期. 2001 |
| 5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯的合成. 谢敏浩.中国医药工业杂志，第32卷第3期. 2001 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101215244A (zh) | 2008-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100560565C (zh) | 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸酰氯的合成方法 | |
| KR102525003B1 (ko) | 질소 산화물 흡수제 슬러리 및 이의 제조와 사용 방법 | |
| CN107540025B (zh) | 一种制备水合三氯化钌的方法 | |
| CN107416903A (zh) | 一种处理废钒催化剂的方法 | |
| CN106699570A (zh) | (2‑氯‑5‑碘苯基)(4‑氟苯基)甲酮的合成方法 | |
| CN109400459A (zh) | 2,4,5-三氟苯乙酸的制备方法 | |
| CN102408355A (zh) | 一种二环己基碳二亚胺化合物的合成方法 | |
| CN110330433A (zh) | 一种邻硝基苯甲醛的制备方法 | |
| CN104326990A (zh) | 一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法 | |
| CN106810546A (zh) | 一种芜地溴铵化合物 | |
| CN102786404B (zh) | 安息香双甲醚的制备方法 | |
| CN1357530A (zh) | 用邻氯硝基苯制备2,3,4－三氟硝基苯的生产工艺 | |
| CN107721859A (zh) | 一种5‑硝基异酞酸合成方法 | |
| CN107253917A (zh) | 碘普罗胺的制备方法及中间体的用途 | |
| CN103073520B (zh) | 一种合成2-苯基苯并噻唑及其衍生物的方法 | |
| CN114573467B (zh) | 2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸的合成工艺 | |
| CN114773177B (zh) | 一种以乌尔丝d为原料制备氯冉的方法 | |
| CN107056787B (zh) | 曲匹地尔的合成工艺 | |
| CN110016029A (zh) | 一种3-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸的制备方法 | |
| CN110105233A (zh) | 一种制备5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的方法 | |
| CN107556201A (zh) | 一种制备间氨基苯酚的工艺方法 | |
| CN1935796A (zh) | 硝唑尼特的制备方法 | |
| CN108276328A (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN109775670A (zh) | 一种从含硒碲物料除硒制备二氧化碲的方法 | |
| CN107935941A (zh) | 治疗非小细胞肺癌、肾癌的药物西地尼布及其中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 030500 Shanxi province Jiaocheng Cross Ridge Road from the 307 National Road 1000 meters Patentee after: Shanxi xintianyuan Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: 030500 Shanxi province Jiaocheng Cross Ridge Road from the 307 National Road 1000 meters Patentee before: Shanxi Xintianyuan Pharm. & Chem. Co., Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |