KR102014159B1

KR102014159B1 - 요오드를 포함하는 생체적합성 단분자 담도 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR102014159B1
Application number: KR1020170072918A
Authority: KR
Inventors: 나건; 정연진
Original assignee: 가톨릭대학교 산학협력단
Priority date: 2017-06-12
Filing date: 2017-06-12
Publication date: 2019-08-26
Also published as: KR20180135180A

Abstract

본 발명은 요오드를 포함하는 생체적합성 단분자 담도 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에서는 요오드를 포함하는 화합물에 생체적합성 소재인 당산을 접합하여 생체적합성 담도 CT 조영제를 제조하였으며, 상기 조영제는 1500 Da 이내의 단분자 크기를 가지며, 담도 특이적 성질을 가지고 있어 정맥 주사만으로도 간편하게 담도를 조영할 수 있으며, 기존의 임상용 조영제 보다 체내 체류시간을 향상시킬 뿐만 아니라, 신장으로만 배출되던 기존 조영제와 달리 다양한 경로를 통하여 조영제를 빠르게 배출함으로써 신장의 부담을 덜어주고, 조영제로 인한 여러 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 침습적인 진단, 시술 후의 부작용 등의 단점을 가지는 기존의 담도 조영술인 내시경적 역행성 담췌관 조영술을 대체하여 사용될 수 있다.

Description

요오드를 포함하는 생체적합성 단분자 담도 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 이의 제조방법{Biocompatable monomer biliary tract computer tomography contrast agent comprising iodine and manufacturing method thereof}

본 발명은 요오드를 포함하는 생체적합성 단분자 담도 컴퓨터 단층촬영용 조영제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

컴퓨터 단층촬영(computed tomography; CT)은 현재 임상 분야에서 보편적으로 사용되는 진단 기술로서, 임상 진단 분야에 있어서 그 중요성이 날로 증가하고 있다. 컴퓨터 단층촬영이란, 인체의 목적 부위를 여러 방향에서 조사하여 투과한 X-선을 검출기로 수집하고, 그 부위에 대한 X-선의 흡수차이를 컴퓨터가 수학적 기법을 이용하여 재구성하는 촬영기법을 말한다. 즉, 몸 주위로 카메라가 360° 회전하며, 여러 다른 각도에서 찍은 수많은 2차원 X-선 사진을 컴퓨터 프로그래밍으로 재조합하여 3차원 영상으로 만드는 영상기법이다.

이러한 X-선 기반 영상은 일반적으로 뼈를 위주로 한 영상을 구현한다. 원자번호가 비교적 높은 바륨이나 요오드계 조영제를 살아있는 동물이나 사람의 혈관에 주입하고 CT 영상을 촬영하는 경우, 몸속에서 이들 물질이 존재하는 곳에서는 광전자 효과(photoelectric effect)에 의해 X-선이 잘 투과하지 못하고 흡수되어 뼈(매우 밝은 흰색)와 비슷하게 다른 부위에 비해 좀 더 밝은 흰색 또는 회색 계열의 영상이 얻어지게 된다.

CT는 자기공명영상(magnetic resonance imaging; MRI)과 더불어 해부학적인 정보를 제공하는데, 이러한 면에서 생리학적/생화학적 기능에 관한 정보를 제공하는 PET(positron emission tomography) 또는 SPECT(single photon emission computed tomography) 영상 기법과 차별화된다. 또한, MRI에 비하여 CT의 해상도가 떨어짐에도 불구하고 CT는 병원에서 없어서는 안 될 중요한 위치를 차지하고 있다. 그 주요원인으로는 단시간 내에 촬영이 용이하고, 검사 비용이 비교적 저렴하며, 대부분의 병원이 구비하고 있어 장비에의 접근성이 용이하다는 것이다. 즉, CT 촬영 시간이 MRI에 비해 10분의 1 정도 또는 그 이하로 짧아 빠른 진단을 내려야하는 특히 촌각을 다투는 뇌 부위에 치명적 손상을 입은 환자에게 필수 불가결한 진단장비로 여겨지고, MRI 촬영 시 발생하는 소음과 장시간의 촬영으로 인한 환자의 불편함을 감소시킬 수 있으며, 장비에의 접근성이 용이하고, 촬영비용도 MRI에 비해 10분의 1 정도 밖에 되지 않아 그 만큼 환자에게 부담감이 적다.

현재까지 알려져 있는 임상에 적용된 요오드를 함유한 저분자 CT용 조영제는 크게 이온성 물질과 비이온성 물질로 나뉜다. 비이온성 물질은 이온성 물질보다 부작용이 훨씬 적으므로, 현재 환자들에게는 대부분 비이온성 CT용 조영제가 투여되고 있다. 또한, 벤젠고리가 하나인 기존의 요오드를 함유한 저분자 비이온성 CT용 조영제 2-3개를 공유결합으로 연결하여 분자량을 증가시켜 기존의 단일 벤젠고리 기반 비이온성 조영제에 비해 체내 체류시간을 조금 더 연장시킬 수 있다. 하지만, 이러한 요오드를 함유한 저분자 CT용 조영제는 일반적으로 체내 체류시간(반감기)이 매우 짧아 적절한 수준의 CT 영상을 얻기 위해 1회의 CT 촬영 시, 성인 몸무게에 따라 많게는 80 내지 90 g 이상 과량을 투여해야 해서, 알러지와 쇼크 등의 이상 반응이 일부 환자들에게서 종종 나타나고, 극히 드물기는 하지만 심할 경우 생명에 지장을 초래할 수 있는 문제점이 있다. 이와 같은 현상은 특히 심장 부위 등 주로 심혈관계 질환의 효과적인 진단을 위해 필수적인 충분한 조영 시간의 확보를 위해 매우 과량의 조영제를 투여해야만 하는 경우에 더 자주 발생하게 된다. 따라서, 이와 같은 문제를 극복하기 위하여 더 안전하고 비교적 소량의 CT용 조영제 투여만으로도 일정시간 동안 우수한 조영 효과를 유지하는 화합물의 개발이 시급한 실정이다.

또한, 고분자 기반 조영제는 고비용의 문제뿐만 아니라, 원활한 배설이 이루어지지 않고 생체 내 장기간 축적됨(즉, 수년 내지 수십 년 이상의 반감기)에 따른 안전성의 한계, 또는 화합물 구조의 안정성, 즉 자기조립 구조체(self-assembled structure)가 체내 환경에서도 안정하게 원래의 구조를 유지하고, 제조 시, 항상 동일한 분자량 분포를 보이는 고분자 혼합물을 얻어 동일한 성능을 갖도록 하는 재현성 확보에의 어려움이 있을 것으로 예상된다. 또한, 이러한 고분자 혼합물에 기반한 인체 내 투여용 소재의 경우, 현재까지 아직 독성 시험 기준이 전 세계적으로 정립되지 않아 실질적으로 임상시험을 거쳐 상업화하는데 여러 가지 난관이 있을 것으로 보인다.

담도는 약 4 내지 5인치(inch) 정도의 길이를 갖는 몸 안의 아주 작은 부분이지만, 이곳에서 발생하는 질병들, 특히 담도암은 생명을 위협하는 치명적인 질병으로 알려져 있다. 담도암은 특별한 증상이 없기 때문에 조기 발견이 어려워 생존률이 매우 낮으며, 그만큼 담도의 조기 진단은 완치에 매우 중요한 요소이다. 현재 담도를 진단하는 방법으로는 초음파와 내시경적 역행성 담췌관 조영술(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography; ERCP)이 대표적인데, 초음파는 해상도가 높지 않아 검사자 의존도가 높고, 누구나 쉽게 이해할 수 있는 객관적 영상이라고 말하기 어렵다는 단점이 있다. 그에 반해 ERCP는 보다 자세하고 정확한 정보를 얻을 수 있는 장점을 가지나, 내시경을 통한 침습적 진단법이기 때문에 간편하게 시행할 수 없고, 시술 후, 담도염, 패혈증 등의 부작용의 위험성을 가진다. 따라서, 보다 간편하면서도 객관적인 영상을 얻을 수 있는 새로운 담도 진단법의 개발이 절실히 필요한 실정이다.

대한민국 등록특허 제 10-0778241호(2007.11.15 등록)

본 발명의 목적은 요오드를 포함하는 생체적합성 단분자 담도 CT 조영제 및 이의 제조방법을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이를 포함하는 담도 CT 조영제 및 이의 제조방법을 제공한다:

[화학식 1]

삭제

본 발명에서는 요오드를 포함하는 화합물에 생체적합성 소재인 당산을 접합하여 생체적합성 담도 CT 조영제를 제조하였으며, 상기 조영제는 1500 Da 이내의 단분자 크기를 가지며, 담도 특이적 성질을 가지고 있어 정맥 주사만으로도 간편하게 담도를 조영할 수 있으며, 기존의 임상용 조영제 보다 체내 체류시간을 향상시킬 뿐만 아니라, 신장으로만 배출되던 기존 조영제와 달리 다양한 경로를 통하여 조영제를 빠르게 배출함으로써 신장의 부담을 덜어주고, 조영제로 인한 여러 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 침습적인 진단, 시술 후의 부작용 등의 단점을 가지는 기존의 담도 조영술인 내시경적 역행성 담췌관 조영술을 대체하여 사용될 수 있다.

도 1은 5-아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산 클로라이드(5-amino-2,4,6-triiodoisophthaloyl dichloride; ATIPC)-트로메타민(tromethamine; THAM) (ATIPC-THAM)의 ¹H-NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 ATIPC-THAM-락토비온산(Lactobionic acid; LBA) (ATIPC-THAM-LBA; ATL)의 ¹H-NMR 스펙트럼 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 ATIPC-THAM-LBA의 푸리에 변환 적외선 분광법(FT-IR) 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 요오드가 포함된 생체적합성 단분자 CT 조영제를 투여한 후, X-선 감쇄 효과를 micro-CT 분석으로 확인한 것이다.
도 7은 요오드가 포함된 생체적합성 단분자 CT 조영제(ATL)를 투여한 후, 생체 수용체와의 친화도를 공초점 현미경으로 확인한 것이다.
도 8은 요오드가 포함된 생체적합성 단분자 CT 조영제(ATL)를 투여한 후, 시간에 따른 체내 CT 이미지 변화를 확인한 것이다.
도 9는 요오드가 포함된 생체적합성 단분자 CT 조영제(ATL)를 투여한 후, 시간에 따른 주요 장기별 CT 신호 강도의 변화를 확인한 것이다.
도 10은 요오드가 포함된 생체적합성 단분자 CT 조영제(ATL)를 투여한 후, 시간에 따른 담낭과 담도의 CT 이미지 및 조영 증강 분포 변화를 확인한 것이다.
도 11은 담도질병 모방 랫드 동물모델에서 요오드가 포함된 생체적합성 단분자 CT 조영제(ATL)의 담도 이상 여부 진단 능력을 확인한 것이다.
도 12는 요오드가 포함된 생체적합성 단분자 CT 조영제(ATL)를 투여한 후, 체내 안정성을 각 조직에서의 헤마톡실린 & 에오신 염색으로 확인한 것이다.

본 발명의 발명자들은 락토비온산 곁사슬의 카르복실기를 직접 요오드 화합물에 접합하여 생체적합성 당산이 접합된 요오드 단분자 화합물을 제조하였으며, 상기 화합물이 담도 특이적 성질을 가져 담도를 조영하는 CT 조영제로 사용할 수 있고, 기존 CT 조영제 보다 체내 체류시간을 증가시키며, 다양한 경로를 통해 빠르게 배출됨으로써 체내 안정성이 우수함을 확인하며 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 1]

삭제

또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 담도 CT 조영제를 제공한다:

[화학식 1]

바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 아시알로당단백질 수용체(asialoglycoprotein receptor; ASGPR)와 결합하여 담도를 특이적으로 조영할 수 있다.

삭제

또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 체내 체류시간을 증가시키고, 신장 및 담도 경로를 통해 빠르게 배출되어 조영제로 인한 부작용을 감소시킬 수 있다.

또한, 본 발명은 5-아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산 클로라이드(5-amino-2,4,6-triiodoisophthaloyl dichloride; ATIPC)와 트로메타민(tromethamine, THAM)을 반응시켜 ATIPC-THAM을 제조하는 제 1단계; 및 상기 제 1단계의 ATIPC-THAM과 락토비온산(lactobionic acid; LBA)을 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 제 2단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 담도 CT 조영제의 제조방법을 제공한다:

[화학식 1]

바람직하게는, 상기 제 1단계의 트로메타민(tromethamine)은 상기 화학식 1의 화합물의 친수성 및 용해도를 증가시킬 수 있다.

삭제

이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 요오드 화합물이 접합된 생체적합성 단분자 담도 CT 조영제의 제조

1-1. 수용성 단분자 ( ATIPC - THAM ) 제조

5-아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산 클로라이드(5-amino-2,4,6-triiodoisophthaloyl dichloride; ATIPC) 1 g 및 트로메타민(tromethamine, THAM) 0.61 g을 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide; DMSO) 10 mL에 용해시켰다. 그 후, 트리에틸아민(triethylamine; TEA) 0.47 mL을 첨가하여 24시간 동안 반응시켰다. 반응시킨 용액을 이소프로판올(isopropanol) 200 mL에 침전시킨 뒤, 침전물을 진공건조장치를 이용하여 건조시켰다. 건조된 침전물은 증류수 100 mL에 용해시키고 여과하여 녹지 않는 불순물을 제거하였다. 여과한 용액은 동결건조하여 분말 형태의 ATIPC-THAM 화합물을 수득하였다. 상기 반응은 하기 반응식 1에 나타내었다.

다음으로, 핵자기공명 분광법(nuclear magnetic resonance; NMR)을 이용하여 ATIPC-THAM의 ¹H-NMR 스펙트럼을 측정하였으며, 스펙트럼 결과는 도 1에 나타내었다.

[반응식 1]

1-2. 생체적합성 당산이 접합된 단분자 CT 조영제( ATIPC - THAM - LBA ; ATL )제조

락토비온산(lactobionic acid; LBA) 0.7 g, N-N'-디사이클로헥실카르보디이미드(dicyclohexycarbodiimide; DCC, LBA 몰 수의 1.2배) 및 N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide; NHS, LBA 몰 수의 1.2배)를 DMSO 10 mL에 용해시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응하여 생긴 비수용성의 디사이클로헥실우레아(dicyclohexylurea)는 여과하여 제거하고, 여액을 상기 실시예 <1-1>을 통해 제조된 ATIPC-THAM 1 g을 DMSO 10 mL에 녹인 용액과 섞은 후, 상온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응시킨 용액은 이소프로판올에 침전시켜 정제하는 과정을 3회 반복하였다. 침전물은 진공건조장치를 이용하여 건조시켜 ATIPC-THAM-LBA 화합물을 수득하였다. 상기 반응은 하기 반응식 2에 나타내었다.

다음으로, 핵자기공명 분광법 및 푸리에 변환 적외선 분광법(fourier-transform infrared spectroscopy; FT-IR)을 이용하여 화학적 결합 여부를 확인하였으며, ATIPC-THAM-LBA의 ¹H-NMR 스펙트럼 및 FT-IR 결과는 도 2 및 도 3에 나타내었다.

[반응식 2]

삭제

실험예 1: 생체적합성 당산이 접합된 요오드 단분자 화합물의 X-선 감쇄 효능(조영) 평가

상기 실시예 1로부터 당산이 접합된 수용성 요오드 단분자 화합물을 제조한 후, 단분자 화합물의 X-선 감쇄로 인한 CT 신호 값을 측정하여 합성된 화합물이 조영제로서의 조영 능력을 가지는지 분석하였다. 상기 실시예 1에서 제조된 단분자 화합물은 micro-CT(micro-computed tomography; micro-CT)를 이용하여 분석하였다.

그 결과, 도 6을 참조하여 보면, 요오드의 농도가 증가함에 따라 CT 신호 값이 증가하고, 이는 실제 대조 영상으로 확인할 수 있었다. 요오드 농도에 따라 CT 신호가 증가하는 것을 확인함으로써, 합성된 화합물이 조영제로서의 조영 능력을 가지는 것을 확인하였다.

실험예 2: 생체적합성 당산이 접합된 요오드 단분자 담도 조영제의 생체 수용체와의 친화도 특성 평가

2-1. 형광 염료를 이용한 공초점 현미경 분석

상기 실시예 1에서 제조된 생체적합성 당산이 접합된 수용성 요오드 단분자 조영제(ATL)가 일반 조영제와 달리 생체 내 존재하는 수용체인 아시알로당단백질 수용체(asialoglycoprotein receptor; ASGPR)와의 친화도를 가지는 것을 확인하기 위해 실험군으로 형광 염료(fluorescein isothiocyanate, FITC)를 생체적합성 당산이 접합된 수용성 요오드 단분자 조영제에 접합하였다(FITC-ATL). 대조군으로는 임상에서 사용되고 있는 조영제 중 하나인 이오헥솔(Iohexol)에 형광 염료를 접합하여 비교하였다(FITC-Iohexol).

ASGP 수용체를 발현하는 세포주인 HepG2 세포와 ASGP 수용체를 발현하지 않는 대조군 세포주인 HCT116 세포에 실험군(FITC-ATL) 또는 대조군(FITC-Iohexol)을 각각 처리하고, 공초점 현미경을 이용하여 형광 강도를 분석하였다.

그 결과, 도 7(a) 및 도 7(b)를 참조하여 보면, ASGP 수용체를 발현하는 HepG2 세포에서 실험군인 FITC-ATL가 친화도를 보이는 반면, 대조군인 FITC-이오헥솔은 친화도를 보이지 않는 것을 확인할 수 있었다. 또한, ASGP 수용체를 발현하지 않는 HCT-116 세포에서는 실험군과 대조군 모두 동일하게 형광이 관찰되지 않는 것을 확인하였다.

2-2. X-선 촬영을 이용한 CT 이미지 분석

상기 실험예 <2-1>과 마찬가지로 아시알로당단백질 수용체와의 친화도를 분석하기 위해, 세포주 HepG2 세포와 대조군 세포주 HCT116 세포를 이용하여 실험을 수행하였다. 형광 염료의 접합 없이 각 세포에 실험군 ATL과 대조군 이오헥솔을 각각 처리한 후, micro-CT를 이용하여 CT 이미지를 분석하였다.

그 결과, 도 7(c) 및 도 7(d)를 참조하여 보면, ASGP 수용체를 발현하는 HepG2 세포에서 실험군인 ATL가 친화도를 보이는 반면, 대조군인 이오헥솔은 친화도를 보이지 않는 것을 확인할 수 있었다. 또한, ASGP 수용체를 발현하지 않는 HCT-116 세포에서는 실험군과 대조군 모두 동일하게 X-선의 감쇄 신호가 관찰되지 않는 것을 확인하였다.

따라서, 실험예 <2-1> 및 실험예 <2-2>의 결과를 통하여 생체적합성 당산이 접합된 요오드 단분자 담도 조영제가 ASGP 수용체와의 친화도 특성이 있는 것을 확인하였다.

실험예 3: 동물모델에서의 X-선을 이용한 체내 조영 효과 및 특성 확인

상기 실시예 1에서 제조된 생체적합성 당산이 접합된 요오드 단분자 담도 조영제의 X-선을 이용한 체내 조영 효과 및 특성을 분석하기 위해, 일반 조영제인 이오헥솔을 대조군으로 사용하였다.

8주령 SD 랫드(rat)의 꼬리 정맥으로 실험군 ATL 또는 대조군 이오헥솔을 각각 주사하여 시간 별로(주입 전, 주입 후, 5, 10, 20, 30, 60, 120분) CT 촬영을 수행하였다.

그 결과, 도 8을 참조하여 보면, 이오헥솔의 경우, 짧은 체류시간으로 인하여 주입하자마자 신장을 통한 방광 배출의 경향이 관찰되었다. 반면, 생체적합성 당산이 접합된 요오드 단분자 담도 조영제의 경우, 시간이 경과하면서 소화기관 쪽에서의 신호 강도가 높아지는 것으로 보아 체내로 주입된 조영제가 신장을 통한 배출과 더불어 소화기계를 통해 배출되는 것을 확인하였고, 추가적으로 이오헥솔과 마찬가지로 신장으로의 배출이 일어나는 것을 확인함으로써 이오헥솔과 비슷한 경향을 갖음과 동시에, 상대적으로 이오헥솔 보다 체내 체류시간이 전반적으로 긴 것을 확인할 수 있었다.

다른 각도로 확인을 해본 결과, 도 9를 참조하여 보면, 이오헥솔 대비 ATL이 간 조직에서 대조를 보이고 있어, ATL이 실제로 담도를 조영하기 위해 거쳐야 할 관문인 간을 거치고 있다는 것을 확인하였고, 담도에서의 신호 강도 또한 확인할 수 있었다.

더 자세한 관찰을 위하여, 복부 CT를 촬영하여 시간대 별로 비교해본 결과, 도 10을 참조하여 보면, 보다 명확하게 ATL에서만 담도에서의 신호 강도를 확인함으로써 담도 조영제로서의 기능을 확인하였다.

실험예 4: 담도질병을 모방한 동물모델에서의 X-선을 이용한 담도 이상여부 진단 능력 확인

상기 실시예 1에서 제조된 생체적합성 당산이 접합된 요오드 단분자 담도 조영제의 담도질환 진단 능력을 확인하기 위해, 담도질병을 모방한 랫드 동물모델을 준비하고 영상평가를 진행하였다. 담도질병 모방 랫드 동물모델은 외과적 수술을 통하여 담도의 정 중앙부위를 봉합사로 묶어줌으로서 준비하였다. ATL을 랫드의 꼬리 정맥으로 주사하고 시간 별로(주입 전, 주입 후, 10, 20, 30, 60, 120분) CT 촬영을 수행하였다.

그 결과, 도 11을 참조하여 보면, 도 10에서 명확하게 보였던 담도에서의 신호 강도가 ATL을 주사하였음에도 불구하고, 담도에서 그 어떤 신호 강도를 확인할 수 없었다. 담도에 이상이 생김으로써 정상 그룹과는 다른 CT 결과를 통하여 담도 조영제로서의 진단능력을 확인하였다.

실험예 5: 조직학적 분석을 통한 조영제의 체내 안전성 확인

상기 실시예 1에서 제조된 생체적합성 당산이 접합된 요오드 단분자 담도 조영제의 체내 안전성을 분석하기 위해, 각 동물군에서 대조군으로 인산완충식염수(phosphated buffered saline, PBS)를 꼬리 정맥으로 주사하고, 실험군으로 ATL을 꼬리 정맥으로 주사하고, 24시간 후에 각 주요 장기를 적출하여 헤마톡실린 & 에오신(haematoxylin & eosin) 조직염색법을 수행하여 각 조직의 손상 정도를 확인하였다.

그 결과, 도 12을 참조하여 보면, 대조군과 동일하게 ATL 처리군에서 심장, 간, 비장, 폐, 신장 및 장에서 조직 손상이 관찰되지 않는 것을 확인함으로써, 제조된 담도 조영제가 체내에서 안전성을 갖는다는 것을 확인하였다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
삭제
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 담도 CT 조영제:
[화학식 1]
삭제
제 3항에 있어서, 상기 화합물은 아시알로당단백질 수용체(asialoglycoprotein receptor; ASGPR)와 결합하는 것을 특징으로 하는 담도 CT 조영제.
삭제
5-아미노-2,4,6-트리요오드이소프탈산 클로라이드(5-amino-2,4,6-triiodoisophthaloyl dichloride; ATIPC)와 트로메타민(tromethamine, THAM)을 반응시켜 ATIPC-THAM을 제조하는 제 1단계; 및
상기 제 1단계의 ATIPC-THAM과 락토비온산(lactobionic acid; LBA)을 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 제 2단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 담도 CT 조영제의 제조방법:
[화학식 1]
제 7항에 있어서, 상기 제 1단계의 트로메타민(tromethamine)은 화학식 1의 화합물의 친수성 및 용해도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 담도 CT 조영제의 제조방법.
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