KR20020067558A - 디페닐 에테르 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a)아시플루오르펜을 이의 산 클로라이드로 전환시키는 단계, (b)이렇게 얻은 산 클로라이드를 메탄설폰아미드(MSAM)와 커플링시켜 조 포메사펜을 얻는 단계 및 (c)조 포메사펜을 정제하는 단계를 포함하고 각 단계는 단일 통상 용매, 바람직하게는 싸이클로알칸내에서 실행하는 것을 특징으로 하는, 아시플루오르펜으로부터 포메사펜을 제조하는 방법에 관한다. 각 단계는 포메사펜이 얻어질때까지 어떤 단계의 생성물도 분리함 없이 함께 축적해 가는 것이 바람직하다.
Description
본 발명은 제초제로서 유용한 디페닐 에테르 화합물의 제조 방법에 관한다. 특히 공업 규모로 제초성 디페닐 에테르 제품을 얻는 방법에 관한다
디페닐 에테르 제초제를 공업적 규모로 제조하는 것과 관련한 문제는 제WO 97/10200호 및 제WO 97/10199호에 기술되어 있는데, 여기에는 하기 식의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다:
[식중, R1은 수소 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐(이들은 할로겐 및 OH에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있을 것임) 또는 COOH, COH, COOR4, COR6, CONR4R5또는 CONHSO2R4이고; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환된 C1-C4-알킬이며; R6는 할로겐원자 또는 그룹 R4이고; R2는 수소 또는 할로; R3는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 또는 C2-C4-알키닐(이들은 하나 이상의 할로겐 원자들로 임의 치환될 수 있을 것임) 또는 할로이거나 적절할 경우 이의 염임.
더 구체적으로 이 문헌은 상업적으로 공지된 제초제 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-2-니트로벤조산(아시플루오르펜) 및 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-N-메탄설포닐-2-니트로벤즈아미드(포메사펜)을 다룬다.
공업적 규모로 포메사펜을 제조하는 바람직한 방법은 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산(CTTBA)으로부터 제조되는 아시플루오르펜을 통해서이다. 이 화합물은 3-하이드록시벤조산 및 3,4-디클로로벤조트리플루오라이드의 축합으로 얻어지는 해당 톨일 화합물의 산화에 의하여 제조된다.
최종 생성물(포메사펜)은 엄격한 제품 규제 표준에 부합하는 충분한 순도가 요구되므로 공정 또한 통상적으로 하나 이상의 정제 절차를 포함한다.
아시플루오르펜의 합성 및 이의 포메사펜으로의 전환은 하나 이상의 공정 단계를 개선하려는 시도에서 집중적인 연구의 대상이 되어 왔다. 따라서 예를들어 제WO 97/10200호에는 아시플루오르펜 또는 포메사펜에 대한 정제 방법이 기술되어 있는 반면 제WO 97/10199호에는 일련의 개선된 질소화 조건이 기술되어 있다. 그러나 단일 용매를 사용하여 상기 반응의 대부분 또는 모두를 수행할 수 있는 방법은 공지되어 있지 않다. 이것은 의심의 여지 없이 반응 조건의 범위가 매우 까다롭고 단일의 통상적인 용매를 사용하는 방법이 가능할지 여부가 전혀 분명하지 않기 때문이다.
본 출원인은 이제 아시플루오르펜이 정제된 포메사펜으로 전환되는 단일의 통상 용매 공정을 제안한다.
따라서,
- 아시플루오르펜을 이의 산 클로라이드로 전환시키는 단계
- 이렇게 얻은 산 클로라이드를 메탄설폰아미드(MSAM)와 커플링시켜 조 포메사펜을 얻는 단계 및
- 조 포메사펜을 정제하는 단계
를 포함하고 각 단계는 단일 통상 용매내에서 실행하는 것을 특징으로 하는, 아시플루오르펜으로부터 포메사펜을 제조하는 방법을 제공한다.
각 단계의 생성물은 단계 말에 분리되거나 더 바람직하게는 정제된 포메사펜 최종 생성물이 얻어질때까지 분리 없이 함께 쌓이게 될 수 있을 것이다.
적당한 용매는 (1,2-디클로로에탄 또는 테트라클로로에틸렌과 같은) 할로알칸, (플루오로벤젠, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠과 같은) 할로벤젠, (아니솔 또는 페네톨과 같은) 알콕시벤젠, (벤조트리플루오라이드)와 같은 할로알킬벤젠 및 (에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은) 에스테르이다. 바람직한 용매는 클로로알칸 특히 1,2-디클로로에탄(또는 에틸렌 디클로라이드 또는 EDC)이다.
본 발명의 또다른 양상에서는 아시플루오르펜을 포메사펜으로 전환시키는데 사용하는 동일한 용매(클로로알칸, 특히 EDC)내에서 CTTBA를 질소화하여 아시플루오르펜을 제조한다.
본 발명의 또다른 양상에서는 해당 톨루엔을 산화시켜 CTTBA를 얻고 이 이 CTTBA를 아시플루오르펜을 포메사펜으로 전환시키는데 사용되는 동일한 용매(클로로알칸, 특히 EDC)를 사용하여 반응물로부터 추출한다.
CTTBA는 적당하게는 70-150℃의 온도에서 (코발트 또는 바나듐염과 같은) 촉매와 함께 산소를 사용하여 해당 톨루엔을 산화시켜 얻는다.
추출 단계 및/또는 질소화 단계의 생성물은 단계 말에 분리될 수 있을 것이고 또는 더 바람직하게는 각 추출 및 질소화 단계 말에 생성물의 분리가 없도록 단계들이 함께 축적될 수 있을 것이다.
질소화 반응의 한 적당한 방법에서, 질소화제는 다른 형태의 질소화제를 사용할 수도 있을 것이나 질산 또는 질산 및 황산의 혼합물일 수 있을 것이다. 아세트산 무수물 존재하에 반응을 수행하는 것도 유리하며 이 경우 아세트산 무수물 대 CTTBA의 몰비는 약 1:1-3:1인 것이 바람직하다. 반응 온도는 약 -15-15℃, 더통상적으로는 약 -10-10℃일 수 있을 것이다. 5-15시간, 더 바람직하게는 6-12시간에 걸쳐 질소화제를 가하는 것이 유리하다. 0-5℃에서 질산 및 황산의 혼합물을 사용하여 반응을 수행하는 것이 가장 바람직하다. 얻어지는 생성물 용액을 물로 세척하여 무기산 및 아세트산을 제거한 다음 증류하여 잔류하는 물을 제거한다.
예를들어 제EP-A-0003416호에 기술된 바와 같은 방법으로 아시플루오르펜을 산 클로라이드로 전환시킬 수 있을 것이다. 60-80℃, 바람직하게는 70℃의 온도에서 트리에틸아민 또는 디메틸포름아미드와 같은 촉매 존재하에 티오닐 클로라이드 또는 포스겐과 같은 적당한 염소화제로 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 산 기체(SO2및 HCl)는 추가의 유기 용매를 가하여 증류 제거함으로써 과량의 염소화제와 더불어 제거될 수 있을 것이다.
이후 산 클로라이드를 메탄 설폰아미드와 반응시켜 포메사펜을 얻을 수 있을 것이다. 이 단계는 적당하게는 예를들어 제EP-A-0003416호에 기술된 바와 같은 종래의 방법으로 수행할 수 있을 것이다. 60-80℃, 바람직하게는 80℃에서 포타슘 카보네이트와 같은 과량의 염기를 사용하여 산 클로라이드를 MSAM과 커플링시키는 것이 바람직한 방법이다. 무기 부산물 및 과량의 MSAM은 물로 세척하여 제거한다. 최종 생성 용액에서 과량을 증류하거나 추가 부가하여 유기 용매 농도를 조절한 다음 생성물을 -10-30℃, 바람직하게는 0℃로 냉각하여 분리한다.
MSAM과의 커플링 반응에서 EDC의 사용이 특히 유리한 것은 이 용매의 비점이 공정 조작에 대한 온도 상한이 되므로 반응시 산 클로라이드의 열적 분해를 피한다는 것이다.
이후 클로로알칸 용매를 사용하여 생성물을 정제한다. 정제는 적당하게는 여과 및 냉 용매를 사용하는 세척 또는 용매로부터의 추가 재결정을 포함할 수 있을 것이다.
본 방법을 사용하면, 의도하는 품질의 포메사펜을 양호한 수율로 얻을 수 있어 단일 용매를 사용하는 방법의 공업적 조작을 가능하게 한다.
본 발명을 이제 다음 실시예를 참조로 하여 더욱 예시하기로 하겠다.
실시예 1
EDC에서 포메사펜의 제조
단계 A
산화 반응물로부터 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산(CTTBA)의 추출
*증류된 산화물의 조성은:
67% w/w CTTBA 중간 생성물
7% w/w CTTBA와 관련된 유기 불순물
25% w/w 아세트산.
수조에서 CTTBA를 함유하는 산화물이 든 1 lb들이 단지를 95℃로 가열하여 단지의 내용물을 융용시켰다. 온도계, 앵커 교반기, 응축기가 장치된 딘 앤드 스탁 시스템이 장치된 1리터들이 재킷을 씌운 가지 달린 반응 용기에 용융 내용물을 채우고 응축기의 상부에서 버블러를 통하여 질소 퍼지를 공급하였다. 반응기를 온수(약 50℃에서 475ml)로 미리 채우고 용융 배취를 가하면서 교반하였다. 생성물이 굳기 시작하였고 EDC(175ml)를 채우자 침전된 고체가 용해되어 두 층으로 분리되었다. 외부 수조 순환(조 온도 80℃)으로 반응 내용물을 약 77℃로 30분간 가열한 다음 교반을 중단하고 반응기 내용물이 분리되도록 두었다. 상부 수성층을 흡인하여 제거하고 따듯한 세척수(506ml)를 반응기에 채워 30분간 교반한 다음 정치하고 상부 수성층을 전과 같이 제거하였다. 반응기 내용물을 이후 환류시까지 가열하여 잔류 물을 제거하였다. 시스템을 공비 건조한 후 고정된 EDC의 '밸런스'로 채워 CTTBA를 EDC 용액내에서 다음 질소화 단계에 안전한 농도로 희석하였다.
수율: 생성물 용액 중량 : 1326.9g
생성물 용액 농도 : 22.1%
분리된 CTTBA의 100% wt : 293.1gm
단계 B
CTTBA의 아시플루오르펜으로의 질소화
온도계, 터빈 교반기, 응축기가 장치된 딘 앤드 스탁 시스템 및 응축기의 상부까지 버블러를 통해 부착된 질소 퍼지가 장치된 1리터들이 재킷을 씌운 가지 달린 청정 건조 반응 용기에 50℃에서 ECD내 CTTBA 용액(단계 A에서 제조)을 채웠다. 재킷 순환으로 반응기 내용물을 50℃로 유지하고 교반하면서 황산을 채웠다. 이후 아세트산 무수물을 채우고 반응기 재킷을 외부적으로 냉각하여 반응기 내용물을 0℃로 냉각하였다. 0℃에 이르렀을때 반응기 위의 써바 봉인 캡을 통하여 테플론 캐뉼러 및 주사위 펌프를 사용하여 약 2시간에 걸쳐 혼합산을 서서히 반응기에 채웠다. 이때 온도는 혼합산 부가를 주기적으로 중단시킴으로써 0-5℃로 조절하였다. 다시 15분간 교반후 샘플을 빼어 HPLC하여 질소화 완결 여부를 조사하였다 - 분석은 반응이 완결되었고 추가의 혼합산 부가가 필요하지 않음을 나타내었다. 이후 반응물을 250ml의 냉수로 급냉시켰다 - 온도는 약 35℃로 올라갔고 반응물을 가열 또는 교반없이 밤새 정치하였다. 다음날 60℃로 가열하면서 반응기 내용물을 교반시킴으로써 작업을 수행하였다. 1시간 교반후 교반을 중단하고 두 상이 분리되게 하였다. 이후 하부의 붉은 오렌지 층으로부터 흡인으로 상부의 담황색 수성층을 분리하였다. 두차례 추가의 250ml 냉 세척수를 가한 다음 교반하면서반응기를 60℃로 가열하고 첫번째 세척과 동일한 방식으로 처리하였다. 남은 계면 물질 및 물을 분리후 유기 상과 함께 남게 하여 반응기 내용물을 교반함으로써 물을 제거하고 혼합물을 딘 앤드 스탁을 통하여 환류시까지 가열하고 물의 분리를 용이하게 하며 EDC를 재순환시켰다.
수율 89.2%
단계 C
아시플루오르펜 산 클로라이드로의 염소화
온도계, 터빈 교반기, 응축기가 장치된 딘 앤드 스탁 시스템 및 응축기의 상부까지 버블러를 통해 부착된 질소 퍼지가 장치된 1리터들이 재킷을 씌운 가지 달린 청정 건조 반응 용기에 50℃에서 EDC 용액내 아시플루오르펜을 채웠다. 반응 내용물을 70℃(외부적으로 조를 가열하여 - 조는 75℃로 셋팅됨)로 가열하고 교반하였다. 이후 반응기 위의 써바 봉인 캡을 통하여 테플론 캐뉼러 및 주사위 펌프를 사용하여 약 2시간 이하에 걸쳐 티오닐 클로라이드를 채웠다. 티오닐 클로라이드의 부가를 마친 후 반응기 내용물을 교반하고 70℃로 가열하여 반응 완결을 확보하였다. 산 클로라이드 샘플을 취하여 GLC 분석하였다. 분석은 약간의 미반응 AA가 여전히 존재함을 보여주었다 - 티오닐 클로라이드아디 산출한 추가분을 가하고 기체 증발이 완전히 멈출때까지 반응물을 가열하였다. 얻어진 반응 생성물은 티오닐 클로라이드, 이산화황 및 염화수소 기체 불순물을 함유하였다. 이들 불순물을 제거하기 위하여 EDC를 두번 연속적으로 부가하였는데 각 부가는 초기 생성 용액 부피의 반이었고 이후 추가의 EDC는 증류하여 제거하였다.
수율 : 92.6%
단계 D
아시플루오르펜 산 클로라이드로부터 포메사펜의 제조
터빈 교반기, 온도계, 응축기가 장치된 딘 앤드 스탁 및 응축기 출구 상의 버블러를 통해 공급되는 질소 퍼지가 장치된 1리터들이 재킷을 씌운 가지 달린 청정 건조 반응 용기에 70gm의 EDC와 더불어 메탄설폰아미드(MSAM)을 채웠다. 혼합물을 약 400rpm에서 교반하면서 80℃까지 가열하였다. 메탄설폰아미드가 80℃에서 용해될때까지 추가의 EDC를 가하였다 - 추가 403.4gm. 이후 반응기에 포타슘 카보네이트를 채우고 다시 1시간동안 슬러리를 교반하였다. 이후 필요한 AA 산 클로라이드(단계 C에서와 같이 제조)를 EDC와 혼합하여 AA 산 클로라이드의 농도를 약 17%로 희석하였다. 희석시킨 산 클로라이드 용액을 반응기에 채워 약 4시간에걸쳐 슬러리하였다. 반응물을 55℃로 조절하고 온수(70ml)를 가하고 혼합물을 30분간 교반한 다음 교반을 중단하고 두 상이 분리되게 하였다. 상부 수성층을 진공 제거하였다. 추가의 온수 세척액(100ml)을 가하고 30분간 교반하였더니 처음 세척시와 같이 분리되었다. 이후 반응기 내용물을 환류시까지 가열하고 공비 건조한 다음 정제 단계로 이동하였다. 생성물 용액의 중량을 측정하고 포메사펜 수율을 측정하기 위하여 분석하였다.
수율 : 87.9%
대략적인 조 생성물 조성 2'- 니트로 10.8pph
6'- 니트로 5.6pph
5-CF37.3pph
아시플루오르펜 4.3pph
단계 E
포메사펜의 정제
온도계, 터빈 교반기, 응축기가 장치된 딘 앤드 스탁 및 응축기 출구 상의 버블러를 통해 공급되는 질소 퍼지가 장치된 1리터들이 재킷을 씌운 가지 달린 청정 건조 반응 용기에서, 공비 건조후의 조 포메사펜의 EDC 용액을 80℃로 유지하였다. 반응기 내용물을 400rpm에서 교반하고 환류시까지 가열하여 EDC를제거하고(200ml 제거) - 순환 조 온도를 98℃로 셋팅하여 이를 행하였다. 정제된 포메사펜을 얻기 위하여 교반을 100rpm으로 줄이고 용액을 10℃로 냉각시키고 각 단계에 대하여 15분간 유지하여 0℃의 온도로 다운시켰다. 각 단계에서 교반을 중단하고 상청 모액을 채취하여 생성물 농도를 측정하였다. 반응기 내용물을 이후 소결시킨 너치 상에서 여과하고 반응기를 소량의 냉 EDC로 청정하게 세척하였는데 상기 EDC는 이후 생성물 케이크를 세척하는데 사용하였다. 생성물 케이크를 이후 자연 건조하였다.
수율 : 87.9%
농도 : 88.8%
대략적인 조 생성물 조성 2'- 니트로 10.8pph
6'- 니트로 5.6pph
5-CF37.3pph
아시플루오르펜 4.3pph
상기에서 pph = (불순물의 부수/포메사펜의 부수) x 100/1
실시예 2
아니솔내 포메사펜의 제조
단계 A
아시플루오르펜의 그 산 클로라이드로의 전환
환류 응축기, 온도계, 조 컨트롤러에 대한 탐침기 및 질소 퍼지가 장치된750ml의 가지 달린 반응 플라스크를 외부 오일조로 가열하고 가성 스크러버 시스템연결하였다. 반응기를 아시플루오르펜(62.0gm ≡0.166당량), 디메틸 포름아미드(0.185gm ≡0.0025당량) 및 아니솔(242gm)로 채웠다. 혼합물을 70℃로 가열하고 교반하였다. 이 온도에 이르렀을때 티오닐 클로라이드(26.4gm ≡0.215당량)를 주사기 펌프로 1시간에 걸쳐 채웠다. 반응물을 다시 1.5시간동안 가열하였는데 티오닐 클로라이드가 완전히 가해지자 맑은 황색 용액이 얻어졌다. 반응물을 50℃로 자가 냉각되게 두고 이 온도에서 장치를 증류로 배열하고 총 2.5gm의 오염된 아니솔(티오닐 클로라이드/HCl 및 SOCl2함유)을 제거하였다 - 증류는 비교적 온건하였다. 질소로 진공을 해소하고 생성물 용액을 분리하여 GLC로 분석하였다.
단계 B
조 포메사펜의 제조
포타슘 카보네이트(7.8gm ≡0.055 당량), 아니솔(48.6gm) 및 메탄설폰아미드(MSAM 3.22gm ≡0.0322당량)의 슬러리를 250ml의 가지달린 반응 용기내에서 교반하고 오일 조 상에서 70℃로 가열하였다. 일부의 아시플루오르펜 산 클로라이드(22.2%에서 45gm ≡0.0263당량)를 주사기 펌프에 채운 다음 약 3.5시간에 걸쳐 MSAM 슬러리내로 흘려보냈다. 반응물을 70℃에서 30분간 교반시킨 다음 샘플을 채취하여 반응의 완결을 체크하였다. 반응물을 물(100gm)로 급냉시키켜 두 상을 분리하였는데 분리를 개선시키기 위하여 추가의 물이 필요하였다. 두층을 분리하여 분석하였더니 수성상내 포메사펜으로서 96.0%의 수율이 얻어졌다.
단계 C
조 포메사펜의 정제
온도계 및 PTFE 패들 교반기가 장치된 100ml들이 가지 넷 달린 플라스크에 채워진 아니솔(50gm)에 조 건조 포메사펜 페이스트(9.66gm)를 소량으로 채웠다. 슬러리를 교반하고 부가시 오일 조로 130℃로 가열하였다. 전의 샘플이 용해된 후 페이스트의 각 부분을 채웠다. 시스템이 130℃에서 포화에 이르렀을때 반응물을 자가 냉각시키고 결정화하였다. 얻어지는 생성물 슬러리를 여과하고 페이스트를 너치 상에서 '건조'시킨 다음 배출, 중량측정 및 분석하였다.
건조시 84.3%의 농도 및 고체 94.3%의 회색 페이스트를 얻었고 수율은 포메사펜 부가를 기준으로 64%였다.
Claims (11)
- - 아시플루오르펜을 이의 산 클로라이드로 전환시키는 단계- 이렇게 얻은 산 클로라이드를 메탄설폰아미드(MSAM)와 커플링시켜 조 포메사펜을 얻는 단계 및- 조 포메사펜을 정제하는 단계를 포함하고 각 단계는 단일 통상 용매내에서 실행하는 것을 특징으로 하는, 아시플루오르펜으로부터 포메사펜을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 정제된 포메사펜이 얻어질때까지 각 단계 생성물의 분리가 없도록 단계를 축적해 가는 방법.
- 제1항에 있어서, 할로알칸, 할로벤젠, 알콕시벤젠, 할로알킬벤젠 및 에스테르에서 용매를 선택하는 방법.
- 제3항에 있어서, 용매가 클로로알칸인 방법.
- 제4항에 있어서, 용매가 1,2-디클로로에탄인 방법.
- 제4항에 있어서, 클로로알칸내에서 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산을 질소화하여 아시플루오르펜을 제조하는 방법.
- 제6항에 있어서, 질소화제는 질산 또는 질산 및 황산의 혼합물이고 아세트산 무수물 존재하에 반응이 일어나며 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산 대 아세트산 무수물의 몰비가 약 1:1-3:1인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산은 용매로서 싸이클로알칸을 사용하여 반응물에서 추출되는 방법.
- 제8항에 있어서, 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산은 70-150℃의 온도에서 촉매와 함께 산소를 사용하여 해당 톨루엔을 산화시켜 얻은 반응물에서 추출함으로써 얻는 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 정제된 포메사펜이 얻어질때까지 어떤 단계의 생성물도 분리함 없이 단계를 축적해 가는 방법.
- (i) 클로로알칸 용매를 사용하여 산화 반응물로부터 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산을 추출하는 단계;(ii) 동일한 클로로알칸 용매내에서 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산을 질소화하여 아시플루오르펜을 얻는 단계;(iii) 아시플루오르펜을 그 산 플로라이드로 전화시키는 단계;(iv) 이렇게 얻은 산 클로라이드를 메탄설폰아미드(MSAM)와 커플링하여 조 포메사펜을 얻는 단계 및(v) 조 포메사펜을 정제하는 단계를 포함하고, 단계(i)-(iv) 각각은 단일 통상 클로로알칸 용매내에서 수행하고 포메사펜이 얻어질때까지 어떤 단계의 생성물도 분리함 없이 단계를 축적해 가는, 5-(2-클로로-ααα-트리플루오로-4-톨일옥시)-벤조산으로부터 포메사펜을 제조하는 방법.
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