CN105899488A - 将化合物氟化的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了制备氟化的底物的方法,该方法通过将氟化钾、季铵盐、和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的底物组合,从而得到所述氟化的底物。

Description

将化合物氟化的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年11月12日提交的美国临时专利申请61/902,989的权益,其整个公开内容明确通过参考并入本申请。
技术领域
本申请总地涉及将化合物氟化的方法以及氟化的化合物。
背景技术
氟化的有机分子越来越多地用于生命科学行业。氟取代基的存在可能对化合物的生物学性质具有正面作用。因此,将化合物氟化的合成技术是重要的关注领域。
芳基和杂芳基底物的选择性氟化是一个具有挑战性的合成问题。例如,单氯取代和二氯取代的吡啶甲酸酯难以氟化且需要较昂贵的金属氟化物(例如,氟化铯(CsF))来产生可接受的收率。在使用氟化钾的Halex(卤素交换)条件下,化学收率通常相当低(<20%)。而且,Halex条件通常需要相转移催化剂、高沸点溶剂、和高温。这样的条件可能会阻碍在很多系统中使用Halex条件。需要将化合物氟化的新型方法,特别是种类众多的氟化化合物,本申请公开的方法和化合物解决了这些和其它的需求。
发明内容
本申请公开的主题内容涉及制备组合物的方法以及组合物本身。具体地,本申请公开的主题内容总地涉及将化合物氟化的方法以及涉及氟化的化合物。在某些具体方面,本申请公开了制备氟化的底物的方法,该方法包括:将氟化钾、一种或多种季铵盐、和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的底物组合,从而得到氟化的底物。在公开的方法中,可以在溶剂的存在下将氟化钾、季铵盐、和/或底物组合。
公开的方法特别适用于氟化具有式IA或IB的杂芳基底物:
其中A为Cl,Br,SO2R3,或NO2;B为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2;C为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2;R1为H,CN,或CO2R3,其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基,C2-C12烯基,C2-C12炔基,杂环烷基,杂芳基,环烷基,或芳基;R2为H,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂芳基。这样的底物特别难以氟化。公开方法在具有式IA或IB的底物情况下的所得产物之一是具有式IIA或IIB的化合物
其中D是如上文限定的B,或F;G是如上文限定的B,或F。
由式IIA或IIB表示的公开的产物通常以比二氟化的或对位氟化的产物高的收率获得,表明本申请公开的氟化方法相对而言具有选择性。
多种季铵盐可以用于公开的方法,例如包括具有式+N(R20)(R21)(R22)(R23)的季铵阳离子的那些,其中R20-R23彼此独立地为取代或未取代的C1-C40烷基,取代或未取代的C2-C40烯基,取代或未取代的C2-C40炔基,取代或未取代的C3-C8环烷基,取代或未取代的C3-C8环烯基,或取代或未取代的芳基。在本申请公开的一些实例中,R20-R23可以是甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,或己基。再在其它实例中,季铵盐可以包括具有式III的三烷基苄基铵阳离子:
其中R10-R12彼此独立地为取代或未取代的C1-C40烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基。在一些实例中,R10可以为C10-C40烷基,R11和R12为取代或未取代的C1-C6烷基。
在其它方面,本申请公开的主题内容涉及制备氟化的杂芳基底物的方法,所述方法包括将氟化钾、季铵盐、溶剂、和具有式IA或IB的杂芳基底物混合,其中在式IA或IB中,A为Cl,Br,SO2R3,或NO2;B为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2;C为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2;R1为H,CN,或CO2R3,其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基,C2-C12烯基,C2-C12炔基,杂环烷基,杂芳基,环烷基,或芳基;R2为H,取代或未取代的芳基,取代或未取代的杂芳基。
再在其它方面,本申请公开的主题内容涉及通过本申请公开的方法制备的产物。再在其它方面,本申请公开的主题内容涉及氟化的化合物,例如通过公开的方法制备的那些。
本申请公开的主题内容的其它优点一部分将在以下说明书和附图中陈述,一部分基于说明书是显而易见的,或者可以通过以下所述方面的实践得知。借助于所附权利要求中特别之处的要素及组合将容易理解和获得以下所述的优点。应该理解,上述发明内容和以下具体实施方式都仅是示例性的和说明性的,而不具有限制性作用。
附图说明
结合到本说明书中并且构成本说明书一部分的附图说明了以下描述的几个方面。
图1是图表,显示使用模型底物5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2)或5-氯-6-苯基吡啶甲酸乙酯(DS-1)以及使用氟化铯(CsF)或氟化钾(KF)得到的氟化反应收率(百分比(%))。
图2是图表,显示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2)以及使用KF(与CsF相比)在四丁基氯化铵存在下得到的氟化反应收率(%)。
图3是图表,显示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2)以及使用KF在不同的四丁基铵盐存在下得到的氟化反应收率(%)。
图4是图表,显示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2)以及使用KF在不同量的四丁基氯化铵存在下得到的氟化反应收率(%)。
图5是图表,显示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2)以及使用KF在不同的季铵盐存在下得到的氟化反应收率(%)。
图6是下述反应混合物在4h(图6A)和24h(图6B)获取的一对液相色谱(LC)追踪图:使用KF和四丁基氯化铵在各种溶剂中将5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2)氟化的反应混合物。
图7是图表,显示使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2)以及使用KF在四丁基氯化铵存在下在不同溶剂中得到的氟化反应收率(%)。
具体实施方式
通过参照所公开的主题内容的具体方面以及本申请包括的实施例和附图的以下详述,可以更容易理解本申请所述的材料、化合物、组合物、制品和方法。
在公开和描述本发明的材料、化合物、组合物、和方法之前,应该理解以下描述的方面不限于具体的合成方法或具体的试剂,其理所当然是可以变化的。也应该理解,本申请使用的技术仅针对描述特定方面的目的,而不意在进行限制。
此外,在整个说明书中,参考了各种公开文献。这些公开文献的公开内容完全通过参考并入本申请,以便于更充分地描述本申请公开主题所属领域的状态。针对参考文献中包含的内容,公开的参考文献也独立且明确地通过参考并入本申请,其中在所述参考文献的相应句子中讨论所述内容。
一般定义
在说明书中和在所附权利要求中,将参考多个术语,限定这些术语具有以下含义:
在整个说明书和权利要求中,词语“包含”以及其它形式的该词语例如“包含”和“包含”表示包括但不限于、且不意在排除,例如,其它添加剂、组分、整数、或步骤。
如说明书和所附权利要求书所使用,除非上下文明确指出,否则单数形式“一个”、“一种”和“这个”包括复数指代物。因此,例如,对“一种组合物”的指代包括两种或更多种这样的组合物的混合物,对“该化合物”的指代包括两种或更多种这样的化合物的混合物,对“一种试剂”的指代包括两种或更多种这样的试剂的混合物,以此类推。
“任选的”或“任选地”表示,后面所述的事件或情形可能发生或可能不发生,并且叙述中包含事件或情形发生以及不发生的实例。
范围可以在本申请中表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表述这样的范围时,另一方面(another aspect)包括从一个特定值和/或至另一个特定值。同样地,当通过在前面使用“约”将数值表示为近似值时,应该理解的是,该特定值形成另一方面。
化学定义
本申请使用的术语“取代的”意在包括有机化合物的所有可行的取代基。广义方面,可行的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支化和非支化的、碳环和杂环的、以及芳族和非芳族的取代基。说明性的取代基包括,例如,以下描述的那些。对于适当的有机化合物,可行的取代基可以是一个或多个,并且相同或不同。针对本申请的目的,杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子价态的本申请所述有机化合物的任何可行取代基。该公开内容不以任何方式由有机化合物的可行的取代基限制。同样,术语“取代”或“取代有”包括下述隐含条件,即这样的取代符合取代的原子和取代基的允许化合价,并且取代可得到稳定的化合物,例如,不会自发经历例如通过重排、环化、消除等发生的转化的化合物。
“Z1”、“Z2”、“Z3”和“Z4”在本申请用作表示各种具体取代基的一般性符号。这些符合可以是任何取代基,不限于本申请公开的那些,并且当在一种情况下将它们限定为某些取代基时,它们在另一种情况下可以限定为一些其它取代基。
本申请使用的术语“脂族”表示非芳族烃基团并且包括支化和非支化的烷基、烯基、或炔基。
本申请使用的术语“烷基”是支化或非支化的饱和的具有1至24个碳原子的烃基团,例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,叔丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基,十二烷基,十四烷基,十六烷基,二十烷基,二十四烷基,等。烷基也可以是取代的或未取代的。烷基可以取代有一个或多个基团,所述基团包括但不限于烷基,卤代烷基,烷氧基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,醛,氨基,羧酸,酯,醚,卤素,羟基,酮,硝基,甲硅烷基,硫氧代基团,磺酰基,砜,亚砜,或硫醇,如下所述。
在整个说明书中,“烷基”一般性地用于表示未取代的烷基和取代的烷基两者;但是,取代的烷基在本申请也通过限定烷基上的具体取代基来具体性地提及。例如,术语“卤代烷基”具体性地表示取代有一个或多个卤素的烷基,所述卤素例如为氟、氯、溴、或碘。术语“烷氧基烷基”具体性地表示取代有一个或多个如下所述的烷氧基的烷基。术语“烷基氨基”具体性地表示取代有一个或多个如下所述的氨基的烷基,以此类推。当“烷基”用于一种情况且具体术语例如“烷基醇”用于另一种情况时,这不意味着暗示术语“烷基”不会也指代具体术语例如“烷基醇”,以此类推。
该实践也用于本申请所述的其它基团。也就是说,尽管一个术语例如“环烷基”指代未取代的环烷基部分和取代的环烷基部分两者,但是取代的部分可以另外在本申请具体限定;例如,特定取代的环烷基可以指代为,例如,“烷基环烷基”。类似地,取代的烷氧基可以具体指代为例如“卤代烷氧基”,特定取代的烯基可以是例如“烯基醇”,以此类推。此外,使用一般术语例如“环烷基”和具体术语例如“烷基环烷基”的实践不意味着暗示一般术语不会也包括具体术语。
本申请使用的术语“烷氧基”是通过单个末端醚连接基结合的烷基;也就是说,“烷氧基”可以定义为-OZ1,其中Z1是如上定义的烷基。
本申请使用的术语“烯基”是具有包含至少一个碳-碳双键的结构式的具有2至24个碳原子的烃基团。不对称结构例如(Z1Z2)C=C(Z3Z4)意在包括E-异构体和Z-异构体两者。这可以在本申请的存在不对称烯烃的结构式中推定,或者可以由键符号C=C明确表示。烯基可以取代有一个或多个基团,所述基团包括但不限于烷基,卤代烷基,烷氧基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,醛,氨基,羧酸,酯,醚,卤素,羟基,酮,硝基,甲硅烷基,硫氧代基团,磺酰基,砜,亚砜,或硫醇,如下所述。
本申请使用的术语“炔基”是具有包含至少一个碳-碳三键的结构式的具有2至24个碳原子的烃基团。炔基可以取代有一个或多个基团,所述基团包括但不限于烷基,卤代烷基,烷氧基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,醛,氨基,羧酸,酯,醚,卤素,羟基,酮,硝基,甲硅烷基,硫氧代基团,磺酰基,砜,亚砜,或硫醇,如下所述。
本申请使用的术语“芳基”是包含任何基于碳的芳族基团的基团,包括但不限于,苯,萘,苯基,联苯,苯氧基苯等。术语“杂芳基”定义为包含具有至少一个结合在芳族基团的环内的杂原子的芳族基团的基团。杂原子的实例包括但不限于,氮,氧,硫,和磷。包括在术语“芳基”中的术语“非杂芳基”定义了一种包含不含杂原子的芳族基团的基团。芳基或杂芳基可以是取代的或未取代的。芳基或杂芳基可以取代有一个或多个基团,所述基团包括但不限于烷基,卤代烷基,烷氧基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,醛,氨基,羧酸,酯,醚,卤素,羟基,酮,硝基,甲硅烷基,硫氧代基团,磺酰基,砜,亚砜,或硫醇,如下所述。术语“联芳基”是芳基的具体类型,且包含在芳基的定义内。联芳基是指经稠环结构结合在一起的两个芳基(如在萘中),或经一个或多个碳-碳键连接(如在联苯中)。
本申请使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳族的基于碳的环。环烷基的实例包括但不限于,环丙基,环丁基,环戊基,环己基等。术语“杂环烷基”是以上定义的环烷基,其中该环的碳原子的至少一个由杂原子取代,所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫、或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代的或未取代的。环烷基和杂环烷基可以取代有一个或多个基团,所述基团包括但不限于烷基,烷氧基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,醛,氨基,羧酸,酯,醚,卤素,羟基,酮,硝基,甲硅烷基,硫氧代基团,磺酰基,砜,亚砜,或硫醇,如下所述。在某些特定的实例中,环烷基是C3-8环烷基。
本申请使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成的并且包含至少一个双键(即,C=C)的非芳族的基于碳的环。环烯基的实例包括但不限于,环丙烯基,环丁烯基,环戊烯基,环戊二烯基,环己烯基,环己二烯基等。术语“杂环烯基”是如上定义的一种类型的环烯基,且包含在术语“环烯基”的含义内,其中该环的碳原子的至少一个由杂原子取代,所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫、或磷。环烯基和杂环烯基可以是取代的或未取代的。环烯基和杂环烯基可以取代有一个或多个基团,所述基团包括但不限于烷基,烷氧基,烯基,炔基,芳基,杂芳基,醛,氨基,羧酸,酯,醚,卤素,羟基,酮,硝基,甲硅烷基,硫氧代基团,磺酰基,砜,亚砜,或硫醇,如下所述。
术语“环状基团”在本申请用于表示芳基,非芳基(即,环烷基,杂环烷基,环烯基,和杂环烯基),或两者。环状基团具有一个或多个环系,所述环系可以是取代的或未取代的。环状基团可以包含一个或多个芳基,一个或多个非芳基,或一个或多个芳基以及一个或多个非芳基。
本申请使用的术语“醛”由式-C(O)H表示。在整个说明书中,“C(O)”或“CO”是C=O的简化符号,其在本申请也可以称为“羰基”。
本申请使用的术语“胺”或“氨基”由式-NZ1Z2表示,其中Z1和Z2可以各自为本申请所述的取代基基团,例如氢,如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基,或杂环烯基。“酰氨基”是-C(O)NZ1Z2
本申请使用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。本申请使用的“羧酸根”或“羧基”基团由式-C(O)O-表示。
本申请使用的术语“酯”由式-OC(O)Z1或-C(O)OZ1表示,其中Z1可以是如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基,或杂环烯基。
本申请使用的术语“醚”由式Z1OZ2表示,其中Z1和Z2可以独立地为如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基,或杂环烯基。
本申请使用的术语“酮”由式Z1C(O)Z2表示,其中Z1和Z2可以独立地为,如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基。
本申请使用的术语“卤素”或“卤”表示氟,氯,溴,和碘。本申请使用的相应术语“卤代”例如氟代、氯代、溴代、和碘代表示相应的自由基或离子。
本申请使用的术语“羟基”由式-OH表示。
本申请使用的术语“氰基”由式-CN表示。氰化物用于表示氰离子CN-
本申请使用的术语“硝基”由式-NO2表示。
本申请使用的术语“甲硅烷基”由式-SiZ1Z2Z3表示,其中Z1、Z2、和Z3可以独立地为氢,如上所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基,或杂环烯基。
术语“磺酰基”在本申请用于表示由式-S(O)2Z1代表的硫氧代基团,其中Z1可以是氢,如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基,或杂环烯基。
本申请使用的术语“磺酰基氨基”或“磺胺”由式-S(O)2NH-表示。
本申请使用的术语“硫醇”由式-SH表示。
本申请使用的术语“硫基”由式-S-表示。
本申请使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn(其中n为某些整数)”等可以独立地具有一个或多个以上列出的基团。例如,如果R1是直链烷基,则烷基的一个氢原子可以任选被羟基、烷氧基、胺基、烷基、卤素等代替。根据所选的基团,第一个基团可以结合在第二个基团内,或者可替换地,第一个基团可以悬垂(即,附接)于第二个基团。例如,关于短语“包含氨基的烷基”,氨基可以结合在烷基的主链内。可替换地,氨基可以附接于烷基的主链内。所选的基团的性质将会决定第一个基团是内含在第二个基团中还是附接于第二个基团。
除非相反规定,否则具有仅显示为实线而没有显示为楔形线或虚线的化学键的化学式包括每种可能的异构体,例如,每种对映异构体、非对映异构体、和内消旋化合物、以及异构体的混合物如外消旋混合物或两个对映体的混合物(scalemic mixture)。
之后也将详细提及公开的材料、化合物、组合物、制品、和方法的具体方面,其实力在所附实施例和附图中说明。
方法
本申请公开了将底物氟化的方法,其使用特定的季铵盐与氟化钾(KF)的组合,以产生所需的氟化产物,该收率通常类似或优于CsF对照。公开的方法包括将KF,一种或多种季铵盐,和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的底物组合,从而得到氟化的底物。
在公开的方法中,可以将KF和底物组合,然后添加季铵盐。或者,可以将季铵盐和底物组合,然后添加KF。在另一种可替换的实施方式中,可以将KF、底物、和季铵盐同时组合。这些物质的组合可以通过本领域已知的方法完成。例如,可以将KF添加到底物中,反之亦然。通常,添加可以通过混合、搅拌、振荡或其它形式的搅动完成。或者,可以将季铵盐添加到底物中,反之亦然。同样,这种添加可以通过混合、搅拌、振荡或其它形式的搅动完成。再在另一个实例中,可以将季铵盐添加到KF中,反之亦然,所述添加可以通过混合、搅拌、振荡或其它形式的搅动完成。
进一步,这些物质的组合可以在升高的温度进行,例如,约30℃至约225℃,约50℃至约200℃,约100℃至约150℃,约100℃至约225℃,约150℃至约225℃,约30℃至约100℃,约50℃至约100℃,约30℃至约50℃,或约75℃至约200℃。在一些实例中,可以在室温组合各种物质。
再进一步,一旦组合,则可以加热KF、底物、季铵盐、和任选溶剂的所得组合。加热量可以根据底物和反应进程调整,所述反应进程可以通过本领域已知的方法监测。通常,可以将组合加热至约50至约250℃,约75℃至约225℃,约100℃至约200℃,约125℃至约175℃,约50℃至约150℃,约75℃至约125℃,约150℃至约250℃,或约100℃至约150℃。
KF的量可以根据具体底物变化。在一些实例中,针对每当量的底物可以使用0.5至约10当量的KF。例如,针对每当量的底物可以使用约0.5至约9当量、约0.5至约8当量、约0.5至约7当量、约0.5至约6当量、约0.5至约5当量、约0.5至约4当量、约0.5至约3当量、约0.5至约2当量、约1至约10当量、约1至约9当量、约1至约8当量、约1至约7当量、约1至约6当量、约1至约5当量、约1至约4当量、约1至约3当量、约2至约10当量、约2至约9当量、约2至约8当量、约2至约7当量、约2至约6当量、约2至约5当量、约2至约4当量、约2至约3当量、约3至约10当量、约3至约9当量、约3至约8当量、约3至约7当量、约3至约6当量、约3至约5当量、约3至约4当量、约4至约10当量、约4至约9当量、约4至约8当量、约4至约7当量、约4至约6当量、约4至约5当量、约5至约10当量、约5至约9当量、约5至约8当量、约5至约7当量、约5至约6当量、约6至约10当量、约6至约9当量、约6至约8当量、约6至约7当量、约7至约10当量、约7至约9当量、约7至约8当量、约8至约10当量、约8至约9当量、约9至约10当量、或约0.5至约1当量的KF。
季铵盐
在公开的方法中,可以使用各种季铵盐。在一些实例中,季铵盐可以包含具有式+N(R20)(R21)(R22)(R23)的四烷基铵阳离子,其中R20-R23彼此独立地为取代或未取代的C1-C40烷基,取代或未取代的C2-C40烯基,取代或未取代的C2-C40炔基,取代或未取代的C3-C8环烷基,或取代或未取代的C3-C8环烯基。在特定实例中,R20-R23可以各自彼此独立地为取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基。在其它实例中,R20-R23可以各自彼此独立地为甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,戊基,异戊基,己基,2-乙基丁基,或2-甲基戊基。在特定的实例中,四烷基铵阳离子可以是二(十二烷基)二甲基铵,二(十四烷基)二甲基铵,二(十六烷基)二甲基铵,鲸蜡基三甲基铵,月桂基三甲基铵,肉豆蔻基三甲基铵,硬脂基三甲基铵,花生基三甲基铵,鲸蜡基二甲基乙基铵,月桂基二甲基乙基铵,肉豆蔻基二甲基乙基铵,硬脂基二甲基乙基铵,或花生基二甲基乙基铵,或其混合物。在其它实例中,四烷基铵阳离子是四丁基铵,四丙基铵,四乙基铵,或四甲基铵。
在进一步的实例中,季铵盐可以包含具有式III的三烷基苄基铵阳离子:
其中R10-R12彼此独立地为取代或未取代的C1-C40烷基,取代或未取代的C2-C40烯基,取代或未取代的C2-C40炔基,取代或未取代的C3-C8环烷基,取代或未取代的C3-C8环烯基。在其它实例中,R10-R12可以各自彼此独立地为取代或未取代的C1-C40烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基。在其它实例中,R10-R12可以各自彼此独立地为取代或未取代的C1-C18烷基。
再在其它实例中,式III的三烷基苄基铵阳离子可以具有R10作为长链烷基(即,C11-C40)以及R11和R12作为短链烷基(即,C1-C10)。例如,式III中的R10可以是十二烷基(月桂基),十四烷基(肉豆蔻基),十六烷基(棕榈基或鲸蜡基),十八烷基(硬脂基),或二十烷基(花生基),且R11-R12可以各自彼此独立地为甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,或癸基。在特定的实例中,三烷基苄基铵阳离子可以是,鲸蜡基二甲基苄基铵,月桂基二甲基苄基铵,肉豆蔻基二甲基苄基铵,硬脂基二甲基苄基铵,花生基二甲基苄基铵,鲸蜡基甲基乙基苄基铵,月桂基甲基乙基苄基铵,肉豆蔻基甲基乙基苄基铵,硬脂基甲基乙基苄基铵,或花生基甲基乙基苄基铵。
季铵盐可以含有与铵阳离子组合的各种阴离子。例如,季铵盐可以含有选自以下的阴离子:Cl-,Br-,和C1-C6CO2 -。其它适宜的阴离子包括但不限于,OH-,I-,CN-,SCN-,OCN-,CNO-,N3 -,CO3 2-,HCO3 -,HS-,NO2 -,NO3 -,SO4 2-,PO4 3-,PF6 -,ClO-,ClO2 -,ClO3 -,ClO4 -,CF3CO2 -,CF3SO3 -,BF4 -,和C6H6CO2 -。在特定的实例中,季铵盐包含一个或多个选自以下的C1-C6CO2 -阴离子:甲酸根,乙酸根,丙酸根,丁酸根,己酸根,马来酸根,富马酸根,草酸根,乳酸根,和丙酮酸根。硫酸根阴离子,例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、三氟乙磺酸根、二(三氟甲磺酰基)氨基也可以在咪唑盐中用作适宜的阴离子。
在一些实例中,季铵盐是四丁基氯化铵。
季铵盐的量可以根据具体底物变化。在一些实例中,针对每当量的底物可以使用0.5至约10当量的季铵盐。例如,针对每当量的底物可以使用约0.5至约9当量、约0.5至约8当量、约0.5至约7当量、约0.5至约6当量、约0.5至约5当量、约0.5至约4当量、约0.5至约3当量、约0.5至约2当量、约1至约10当量、约1至约9当量、约1至约8当量、约1至约7当量、约1至约6当量、约1至约5当量、约1至约4当量、约1至约3当量、约2至约10当量、约2至约9当量、约2至约8当量、约2至约7当量、约2至约6当量、约2至约5当量、约2至约4当量、约2至约3当量、约3至约10当量、约3至约9当量、约3至约8当量、约3至约7当量、约3至约6当量、约3至约5当量、约3至约4当量、约4至约10当量、约4至约9当量、约4至约8当量、约4至约7当量、约4至约6当量、约4至约5当量、约5至约10当量、约5至约9当量、约5至约8当量、约5至约7当量、约5至约6当量、约6至约10当量、约6至约9当量、约6至约8当量、约6至约7当量、约7至约10当量、约7至约9当量、约7至约8当量、约8至约10当量、约8至约9当量、约9至约10当量、或约0.5至约1当量的季铵盐。
底物
公开方法的一个优势在于,其可以有效氟化众多底物。其特别适用于氟化芳基和杂芳基底物。在公开方法的特定实例中,底物可以具有式IA或IB:
其中
A为Cl,Br,SO2R3,或NO2
B为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2
C为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2
R1为H,CN,或CO2R3;其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基,C2-C12烯基,C2-C12炔基,杂环烷基,杂芳基,环烷基,或芳基;且
R2为H,取代或未取代的芳基,或取代或未取代的杂芳基。所得氟化产物可以具有式IIA或IIB
其中D是如上文限定的B,或F;G是如上文限定的B,或F。
公开的方法可以是选择性的,因为竞争产物(即,二氟化或对位氟化的产物)的存在量少于式IIA或IIB的产物的存在量。例如,当按如上定义D为B且G为B时,二氟化或对位氟化的产物的量少于式IIA或IIB的产物的量。
溶剂
溶剂也可以用于公开的方法中。可以将溶剂添加到底物、KF、季铵盐、或这些的任何组合中。适宜的溶剂可以是极性非质子溶剂。在一些实例中,溶剂可以是以下的一种或多种:二甲基甲酰胺(DMF),二甲基乙酰胺(DMAc),四氢呋喃(THF),环丁砜,及其氘代类似物。在特定的实例中,溶剂可以是乙腈或其氘代类似物。在其它实例中,溶剂可以是二甲基亚砜(DMSO)或其氘代类似物。这些溶剂中的任何溶剂可以单独或与其它溶剂组合用于本申请公开的方法。
如果用于所公开的方法,则溶剂的用量可以根据具体底物变化。在一些实例中,针对每当量的底物可以使用0.5至约5当量的溶剂。例如,针对每当量的底物可以使用约0.5至约4.5当量、约0.5至约4当量、约0.5至约3.5当量、约0.5至约3当量、约0.5至约2.5当量、约0.5至约2当量、约0.5至约1.5当量、约0.5至约1当量、约1至约5当量、约1至约4.5当量、约1至约4当量、约1至约3.5当量、约1至约3当量、约1至约2.5当量、约1至约2当量、约1至约1.5当量、约1.5至约5当量、约1.5至约4.5当量、约1.5至约4当量、约1.5至约3.5当量、约1.5至约3当量、约1.5至约2.5当量、约1.5至约2当量、约2至约5当量、约2至约4.5当量、约2至约4当量、约2至约3.5当量、约2至约3当量、约2至约2.5当量、约2.5至约5当量、约2.5至约4.5当量、约2.5至约4当量、约2.5至约3.5当量、约2.5至约3当量、约3至约5当量、约3至约4.5当量、约3至约4当量、约3至约3.5当量、约3.5至约5当量、约3.5至约4.5当量、约3.5至约4.0当量、约4至约5当量、约4至约4.5当量、或约4.5至约5当量的溶剂。
在公开方法的特定实例中,氟化的杂芳基底物可以通过包括以下的步骤制备:将KF,一种或多种四烷基铵盐、溶剂、和具有式IA或IB的底物混合:
其中
A为Cl,Br,SO2R3,或NO2
B为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2
C为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2
R1为H,CN,或CO2R3,其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基,C2-C12烯基,C2-C12炔基,杂环烷基,杂芳基,环烷基,或芳基;和
R2为H,取代或未取代的芳基,或取代或未取代的杂芳基。含有具有式+N(R20)(R21)(R22)(R23)的四烷基铵阳离子和选自以下的阴离子的四烷基铵盐可以用于该方法,其中R20-R23彼此独立地为甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,戊基,异戊基,己基,2-乙基丁基,或2-甲基戊基;所述阴离子选自Cl-,Br-,C1-C6CO2 -,OH-,I-,CN-,SCN-,OCN-,CNO-,N3 -,CO3 2-,HCO3 -,HS-,NO2 -,NO3 -,SO4 2-,PO4 3-,ClO-,ClO2 -,ClO3 -,ClO4 -,CF3CO2 -,CF3SO3 -,和C6H6CO2 -
所得氟化的产物可以具有式IIA或IIB
其中D是如上文限定的B,或F;G是如上文限定的B,或F。
实施例
陈述以下实施例说明根据公开的主题内容的方法、组合物、和结果。这些实施例不意在涵盖本申请公开的主题内容的所有方面,而是说明代表性的方法、组合物、和结果。这些实施例不排除本发明的等价物和变型,所述等价物和变型对于本领域技术人员而言是明显可知的。
已经尽力确保数字(例如,量、温度等)的精确性,但是仍应考虑一定的误差和偏离。除非另有指出,否则份是重量份,温度以℃计或为环境温度,压力为或接近大气压。存在反应条件的多种变化和组合,例如,组分浓度、温度、压力、以及可以使用的其它反应范围和条件,从而优化产物纯度以及从所述方法获得的收率。仅需要合理和常规的实验来优化这些工艺条件。
称出所有反应物质/溶剂,将其在氮气(N2)气氛下放进手套箱,除非另有所述。所有物质/溶剂在使用前干燥。收率通过核磁共振(NMR)波谱法利用三氟甲苯(10微升每个反应(μL/rxn))作为内标测定。DS-1/DS-2的收率通过气相色谱(GC)使用2-苯基吡啶作为内标(20μL/rxn)和校准曲线测定。NMR谱在Varian 500(对于19F为470.56MHz)或Varian MR400(对于19F为376MHz)波谱仪上获得。气相色谱在在Shimadzu 17A上使用Restek Rtx-5(Crossbond 5%联苯-95%二甲基聚硅氧烷;15米(m),0.25毫米(mm)ID,0.25微米(μm)df(膜厚度))柱进行。
5,6-二氯吡啶甲酸异丙酯
四颈500毫升(mL)圆底烧瓶装备有热电偶/J-KEM控制器、机械搅拌器、冷凝器,其中冷凝器通向气液分离罐然后通向12%氢氧化钠(NaOH)气体洗涤器和塞子。向容器中添加浓硫酸(H2SO4;27.0克(g),0.28摩尔(mol))和环丁砜(28.9g)。将该混合物加热至130℃,然后历时约1小时(h)按份添加固体三氯甲基吡啶(70.2g,0.26mol)。观察到碱隔水器(caustic trap)中的剧烈脱气。在添加完成之后,将混合物在130℃搅拌2h,然后在搅拌过夜的情况下使其冷却至室温,得到浓稠的“太妃(taffy)”。将混合物加热至70℃,取样进行高效液相色谱(HPLC)分析,表明非常完全地转化为相应羧酸。历时45分钟(min),向70℃罐中按份小心添加异丙醇(IPA;83.2g,1.39mol)。起初,在NaOH/碱隔水器中有剧烈脱气。在添加完成之后,将澄清的棕色溶液在70℃搅拌1h。在摇晃烧瓶的情况下将70℃溶液添加到碎冰(361g)。添加结束时,浆液中有极少的冰。将浆液在冰箱中冷却1h,通过过滤收集固体。将滤饼用IPA/水(31g/31g)然后用水(65g)洗涤。使该物质在通风橱中空气干燥至恒定重量,得到作为浅米色固体的产物(55g,约89%):HPLC纯度为98.5%;EIMS(70eV)m/z 235,233(M+,1%,2%),220,218,194,192,176,174,149,147(100%);1H NMR(400MHz,CDCl3)7.98,7.91(ABq,J=8.0Hz,2H),5.30(m,1H),1.41(d,J=4.0Hz,6H)。
5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2)
在装备有机械悬空搅拌器的500mL三颈圆底烧瓶中装入氟化钾二水合物(KF·2H2O;18.1g,192.6毫摩尔(mmol))、自来水(70mL)、和乙腈(280mL)。搅拌混合物,直到所有固体都溶解。向该两相混合物中添加苯基硼酸(9.39g,77.1mmol),然后添加5,6-二氯吡啶甲酸异丙酯(15.0g,64.2mmol)。将所得悬浮液用N2气体喷射15min,然后添加二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(1.13g,1.61mmol)。将亮黄色悬浮液用N2喷射另外15min,然后将混合物加热至65℃。在搅拌混合物6h之后,通过HPLC分析认为反应完全。将加热套移走,将混合物冷却至环境温度。将混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。各层分离,向有机层添加硅胶(EMD硅胶60;48g)。然后通过旋转蒸发仪移除溶剂。将产物通过CombiFlash色谱使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱溶剂纯化(梯度条件:在15分钟内,己烷/乙酸乙酯从95/5至80/20),在蒸发色谱溶剂之后得到浓稠油状物(15.63g,88%)。添加结晶spec,产物分离为的乳白色蜡状结晶固体,称重(15.03g,85%),通过HPLC估算为>99%纯度。刮下少量来自之前实验的浓稠油状物,将其在试管中冷却,最终形成白色固体。将该固体添加到油状物(4g)溶解于IPA(15mL)的溶液中。在刮擦以诱导结晶之后,将浓稠的混合物在冰箱中冷却1h,过滤,并用冷IPA(3mL)洗涤,得到白色固体(3.30g)。将固体在通风橱中空气干燥过夜,得到白色固体(3.16g):mp 43-45℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.77(m,2H),7.49-7.44(m,3H),5.31(hept,J=6.4Hz,1H),1.41(d,J=6.4Hz,6H,CH3);13C NMR(100.6MHz,CDCl3)δ163.9,156.6,146.7,138.7,137.4,133.4,129.6,129.1,128.0,124.0,69.7,21.8;EIMS(70eV)m/z,对于C15H14ClNO3:计算值(M+),275.7。实测值275(M+),216[(M+-OiPr)],189[(M+-CO2iPr)]。
对比实施例1:用CsF将5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯氟化
反应在手套箱中进行。向装备有搅拌棒的玻璃罐中添加5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2;1.103g,4mmol)、氟化铯(CsF;1.215g,8mmol)和二甲基亚砜(DMSO,无水级;8.5g)。将混合物在加热板上加热至120℃并保持19h。取样,通过GC进行分析,表明该反应完全。将混合物冷却至室温。通过过滤移除盐,将其用少量DMSO洗涤。将混合物倒入含有水的分离漏斗,并用乙酸乙酯萃取。然后将有机相用水洗涤,并用无水硫酸镁(MgSO4)干燥。用旋转蒸发仪移除溶剂。将浓缩的粗产物用柱色谱(硅胶,MP SiliTech32-63D)使用乙酸乙酯/己烷混合物(1/5)作为洗脱液纯化,得到作为浅黄色液体的所需产物(0.86g,81%,~100%GC纯度,98%LC纯度):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(m,3H),7.56(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),7.53-7.41(m,3H),5.32(hept,J=6.3Hz,1H),1.43(d,J=6.3Hz,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.78(s),160.42(s),157.77(s),146.28(d,J=11.7Hz),144.49(d,J=4.8Hz),134.58(d,J=5.6Hz),129.66(s),129.08(s),129.03(s),128.49(s),125.32(d,J=5.5Hz),124.55(d,J=21.4Hz),69.58(s),21.90(s);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-117.82(s);EIMS(70eV)m/z 259(8.3%),174(12.5%),173(100%),172(35.4%),145(9.4%)。罐内收率为83%(GC),通过使用纯化的5-氟-6-苯基吡啶甲酸异丙酯作为标准物和邻苯二甲酸二异丙酯作为参照物测定。
对比实施例2:用KF将5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯氟化
反应在手套箱中进行。向装备有搅拌棒的玻璃罐中添加5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2;0.551g,2mmol)、18-冠醚-6(0.106g,0.4mmol)、KF(0.232g,4mmol)和DMSO(无水级,4g)。以相同规模建立平行的不用18-冠醚-6的氟化反应。将混合物在加热板上加热至120℃并保持23h。取样,通过LC和/或GC进行分析。LC表明使用18-冠醚-6的反应未进行完全,其中有9%的产物(5-氟-6-苯基吡啶甲酸异丙酯)和91%的起始原料(5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯)。GC表明不用18-冠醚-6的反应未进行完全,其中有5%的产物(5-氟-6-苯基吡啶甲酸异丙酯)和95%的起始原料(5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯)。
对比实施例3和4:5-氯-6-苯基吡啶甲酸乙酯的氟化
进行与对比实施例1和2类似的反应,所不同的是底物5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2)替换为5-氯-6-苯基吡啶甲酸乙酯(DS-1)。对比实施例1-4的结果显示于图1。
观察到DS-2相比于DS-1反应性提高。使用CsF(2当量(equiv))的反应进行至80%收率的所需氟化的吡啶,而KF(2当量)不超过10%收率(图1)。
实施例5:使用四丁基氯化铵和KF进行氟化
在对于CsF和KF确认了基线氟化的情况下,可使用KF和四丁基氯化铵(NBu4Cl)的组合证实DS-2的有效氟化。具体地,称重DS-2(50mg)、所有其它固体(金属氟化物/季铵盐/添加剂),将其放进装备有微型搅拌棒的4mL小瓶中。添加DMSO(0.5mL),将小瓶用Teflon-衬里的螺帽密封。将反应小瓶从N2手套箱取出并放在带有温度探针并装备有铝加热块的加热/搅拌板上。将反应在指定温度(通常为130℃或150℃)加热/搅拌指定量的时间(通常为24h)。在反应完全之后,使其冷却至室温,用二氯甲烷(DCM)稀释,加入内标。通过19FNMR波谱法和GC测定收率。
发现该方法可比得上使用氟化铯的方法,但是使用氟化铯的方法比使用氟化钾的方法昂贵得多。在130℃使用化学计量(2.0当量,86%收率)以及亚化学计量(0.5当量,71%收率)量的NBu4Cl可实现高收率(图2)。
实施例6:使用各种四丁基铵盐和KF进行氟化
在类似于实施例5的过程中,筛选不同的四丁基铵盐(2.0当量)与KF(2.0当量)的组合,以达到或超过在使用CsF情况下DS-2的反应性。相对于所有筛选的四丁基铵盐,四丁基氯化铵(NBu4Cl)得到最好的结果(图3)。
实施例7:使用各种当量的四丁基氯化铵和KF进行氟化
接着评价NBu4Cl的当量。如图2所示,随着NBu4Cl的当量降低,所需氟化的吡啶的收率减少。但是发现,使用仅0.5当量NBu4Cl连同KF(2.0当量)在DMSO中在130℃可以实现大于50%的收率(图4)。
实施例8:使用各种四甲基铵盐和KF进行氟化
进行类似于以上实施例6的过程,所不同的是使用四甲基铵盐。再次发现,当检验四甲基铵盐对于DS-2的氟化反应的影响时,氯盐较好。关于NMe4X(X=F,Cl,Br,I),四甲基氯化铵(NMe4Cl)显示最高的活性;但是,其在2.0当量用量时仅产生54%的收率。其它卤素抗衡离子都未能以高于20%的收率进行氟化(图5)。
实施例9:使用各种溶剂进行氟化
进行类似于实施例5的过程,所不同的是使用不同的溶剂代替DMSO。例如,向带有螺帽和磁力搅拌棒的30mL玻璃小瓶中装入5-氯-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(DS-2;~280mg,1.02mmol)、KF(~118mg,2.03mmol)、和干燥四丁基氯化铵(~564mg,2.03mmol),然后添加DMF(~3.3g,45.15mmol)。将混合物加热至120℃并搅拌一段时间。在约4h后,反应混合物的LC分析表明存在72.5%(相对面积)的起始DS-2和26.8%(相对面积)的所需5-氟-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(参见图6A)。在24h后,反应混合物的LC分析表明存在20.4%(相对面积)的起始DS-2和74.9%(相对面积)的所需5-氟-6-苯基吡啶甲酸异丙酯(参见图6B)。将反应混合物过滤通过滤片,将滤饼用新鲜乙腈冲洗,得到淡黄色溶液(5.4g)。分离的混合物的LC分析(使用邻苯二甲酸二异丙酯作为内标)表明5-氟-6-苯基吡啶甲酸异丙酯的78%罐内收率。
因此发现,其它极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAc)在用四丁基氯化铵/KF(各自为2.0当量)在130℃实现所需氟化反应方面都相当有效。DMF和DMAc都可使DS-2在24h内完全转化为所需氟化的产物(图7)。
在评价的所有季铵盐中,使用氯阴离子进行的那些都要胜过所有其它那些。另外,三种盐,即四丁基氯化铵、四苯基氯化和二(三苯基膦亚基)氯化铵,在2.0当量和130℃得到>75%的收率。在任何情况下,在130℃在0.1当量盐进行的筛选未产生>25%的收率。当温度升高时,收率在低用量时提高(在0.1当量盐用量时为~40%);但是,观察到全部三种盐在1.0-2.0当量的用量时收率减少。
所附权利要求的物质和方法不由本申请所述的具体物质和方法限定范围,本申请所述的具体物质和方法意在说明权利要求的几个方面,功能等价的任何物质和方法在本申请的范围内。除本申请所示那些之外的物质和方法的各种修改意在落入所附权利要求的范围内。此外,尽管仅具体描述了某些代表性物质、方法、以及这些物质和方法的方面,但是即使没有具体陈述,其他物质和方法以及这些物质和方法的各种特征的组合也意在落入所附权利要求的范围内。因此,步骤、要素、组分、或构成部分的组合可以在本申请明确提及;但是,即使没有明确陈述,也应包括这些步骤、要素、组分、和构成部分的所有其它组合。

Claims (21)

1.制备氟化的底物的方法,包括:将氟化钾、一种或多种季铵盐、和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的底物组合,从而得到所述氟化的底物。
2.权利要求1的方法,其中所述季铵盐包括具有式+N(R20)(R21)(R22)(R23)的四烷基铵阳离子,其中R20-R23彼此独立地为取代或未取代的C1-C40烷基,取代或未取代的C2-C40烯基,取代或未取代的C2-C40炔基,取代或未取代的C3-C8环烷基,或取代或未取代的C3-C8环烯基。
3.权利要求2的方法,其中R20-R23各自彼此独立地为甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,仲丁基,异丁基,戊基,异戊基,己基,2-乙基丁基,或2-甲基戊基。
4.权利要求1的方法,其中所述季铵盐包括具有式III的三烷基苄基铵阳离子:
其中R10-R12各自彼此独立地为取代或未取代的C1-C40烷基或取代或未取代的C3-C8环烷基。
5.权利要求4的方法,其中R10为C10-C40烷基,R11和R12彼此独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。
6.前述权利要求任一项的方法,其中所述季铵盐包括选自Cl-、Br-、和C1-C6CO2 -的阴离子。
7.权利要求1-5任一项的方法,其中所述季铵盐包括选自OH-、I-、CN-、SCN-、OCN-、CNO-、N3 -、CO3 2-、HCO3 -、HS-、NO2 -、NO3 -、SO4 2-、PO4 3-、PF6 -、ClO-、ClO2 -、ClO3 -、ClO4 -、CF3CO2 -、CF3SO3 -、BF4 -、和C6H6CO2 -的阴离子。
8.前述权利要求任一项的方法,其中将氟化钾和底物组合,然后添加所述季铵盐。
9.前述权利要求任一项的方法,其中将所述季铵盐和底物组合,然后添加氟化钾。
10.前述权利要求任一项的方法,其还包括添加溶剂。
11.权利要求10的方法,其中所述溶剂包括以下的一种或多种:二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,四氢呋喃,环丁砜,或其氘代类似物。
12.权利要求10的方法,其中所述溶剂包括乙腈或其氘代类似物。
13.权利要求10的方法,其中所述溶剂包括二甲基亚砜或其氘代类似物。
14.前述权利要求任一项的方法,其还包括将氟化钾、所述季铵盐、和所述底物的组合加热至约75至约200℃。
15.前述权利要求任一项的方法,其中针对每当量的所述底物使用约0.5至约10当量的季铵盐。
16.前述权利要求任一项的方法,其中针对每当量的所述底物使用约0.5至约10当量的氟化钾。
17.前述权利要求任一项的方法,其中所述季铵盐是四丁基氯化铵。
18.权利要求1的方法,其中所述底物具有式IA或IB:
其中
A为Cl,Br,SO2R3,或NO2
B为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2
C为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2
R1为H,CN,或CO2R3,其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基,C2-C12烯基,C2-C12炔基,杂环烷基,杂芳基,环烷基,或芳基;和
R2为H,取代或未取代的芳基,或取代或未取代的杂芳基;
并且其中所述氟化的产物具有式IIA或IIB:
其中D为B或F;G为B或F。
19.权利要求18的方法,其中二氟化的或对位氟化的产物的存在量少于式IIA或IIB的量。
20.制备氟化的杂芳基底物的方法,包括:将氟化钾、一种或多种四烷基铵盐、溶剂、和具有式IA或IB的底物组合:
其中
A为Cl,Br,SO2R3,或NO2
B为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2
C为H,Cl,Br,SO2R3,或NO2
R1为H,CN,或CO2R3,其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基,C2-C12烯基,C2-C12炔基,杂环烷基,杂芳基,环烷基,或芳基;和
R2为H,取代或未取代的芳基,或取代或未取代的杂芳基。
21.权利要求20的方法,其中所述四烷基铵盐为四丁基氯化铵。
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