CN105960396B - 将化合物氟化的方法 - Google Patents

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Abstract

如下制备氟化的芳基或杂芳基底物的方法：将季铵氰化物和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或杂芳基底物混合，从而得到混合物，和将所述混合物和六氟苯混合，从而得到所述氟化的底物。

Description

将化合物氟化的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年11月12日提交的美国临时专利申请61/902,979和2014年4月28日提交的美国临时专利申请61/985,224的权益，其整个公开内容明确通过参考并入本申请。
技术领域
本申请总地涉及将芳基或杂芳基化合物氟化的方法以及氟化的化合物。
背景技术
氟化的有机分子越来越多地用于生命科学行业。氟取代基的存在可能对化合物的生物学性质具有正面作用。因此，将化合物氟化的合成技术是重要的关注领域。
芳基和杂芳基底物的选择性氟化是一个具有挑战性的合成问题。例如，单氯取代和二氯取代的吡啶甲酸酯难以氟化且需要较昂贵的金属氟化物(例如，氟化铯(CsF))来产生可接受的收率。在使用氟化钾的Halex(卤素交换)条件下，化学收率通常相当低(<20％)。而且，Halex条件通常需要相转移催化剂、高沸点溶剂、和高温。这样的条件可能会阻碍在很多系统中使用Halex条件。
四丁基氟化铵(TBAF)已经用作高亲核性氟离子源来氟化众多底物。该试剂通过用六氟苯在溶剂中和在无水条件下处理四丁基氰化铵来制备。所得TBAF(即，TBAFanh或TBAF*)然后可用于氟化某些底物。参见DiMagno et al.J.Am.Chem.Soc.2005，127，2050–2051；DiMagno et al.Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，2720–2725。
尽管TBAF*已经成功用于某些系统，但其仍具有限制，例如对于难以氟化底物如氯吡啶、尤其是6-芳基吡啶甲酸酯家族具有差的选择性和反应性。其它限制包括对于每批反应必须预先形成TBAF*，而且仅在DMSO中证实可以氟化。需要将化合物氟化的新型方法，本申请公开的方法和化合物解决了这些和其它的需求。
发明内容
本申请公开的主题内容涉及制备组合物的方法以及组合物本身。具体地，本申请公开的主题内容总地涉及将芳基或杂芳基化合物氟化的方法以及涉及氟化的化合物。在某些具体方面，本申请公开了制备氟化的芳基或杂芳基底物的方法，该方法包括：将季铵氰化物、和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或杂芳基底物混合，从而得到混合物。将混合物与六氟苯混合，从而得到氟化的底物。在公开的方法中，可以将季铵氰化物与芳基或杂芳基底物在溶剂存在下混合，或者可供选择地或另外地，可以在溶剂存在下将六氟苯与混合物混合。甚至可以在将混合物与六氟苯混合之前，将溶剂添加到混合物中。公开的方法的一个优点是，一个或多个步骤可以在室温或接近室温进行，且反应的选择性相对较高。
公开的方法特别适用于氟化具有式IA或IB的杂芳基底物：
其中A为Cl，Br，SO2R3，或NO2；B为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；C为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；R1为H，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，杂环烷基，杂芳基，环烷基，或芳基；R2为H，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基。这样的底物特别难以氟化。公开方法在具有式IA或IB的底物情况下的所得产物之一是具有式IIA或IIB的化合物
其中D是如上文限定的B，或F；G是如上文限定的B，或F。
由式IIA或IIB表示的公开的产物通常以比二氟化的或对位氟化的产物高的收率获得，表明本申请公开的氟化方法相对而言具有选择性。
在其它方面，本申请公开的主题内容涉及制备氟化的杂芳基底物的方法，所述方法包括将季铵氰化物、六氟苯、溶剂、和具有式IA或IB的杂芳基底物混合，其中A为Cl，Br，SO2R3，或NO2；B为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；C为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；R1为H，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，杂环烷基，杂芳基，环烷基，或芳基；R2为H，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基。
再在其它方面，本申请公开的主题内容涉及通过本申请公开的方法制备的产物。再在其它方面，本申请公开的主题内容涉及氟化的化合物，例如通过公开的方法制备的那些。
本申请公开的主题内容的其它优点一部分将在以下说明书和附图中陈述，一部分基于说明书是显而易见的，或者可以通过以下所述方面的实践得知。借助于所附权利要求中特别之处的要素及组合将容易理解和获得以下所述的优点。应该理解，上述发明内容和以下具体实施方式都仅是示例性的和说明性的，而不具有限制性作用。
附图说明
结合到本说明书中并且构成本说明书一部分的附图说明了以下描述的几个方面。
图1是图表，显示用预先形成的TBAF*氟化模型底物DS-2。
具体实施方式
通过参照所公开的主题内容的具体方面以及本申请包括的实施例和附图的以下详述，可以更容易理解本申请所述的材料、化合物、组合物、制品和方法。
在公开和描述本发明的材料、化合物、组合物、和方法之前，应该理解以下描述的方面不限于具体的合成方法或具体的试剂，其理所当然是可以变化的。也应该理解，本申请使用的技术仅针对描述特定方面的目的，而不意在进行限制。
此外，在整个说明书中，参考了各种公开文献。这些公开文献的公开内容完全通过参考并入本申请，以便于更充分地描述本申请公开主题所属领域的状态。针对参考文献中包含的内容，公开的参考文献也独立且明确地通过参考并入本申请，其中在所述参考文献的相应句子中讨论所述内容。
一般定义
在说明书中和在所附权利要求中，将参考多个术语，限定这些术语具有以下含义：
在整个说明书和权利要求中，词语“包含”以及其它形式的该词语例如“包含”和“包含”表示包括但不限于、且不意在排除，例如，其它添加剂、组分、整数、或步骤。
如说明书和所附权利要求书所使用，除非上下文明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“这个”包括复数指代物。因此，例如，对“一种组合物”的指代包括两种或更多种这样的组合物的混合物，对“该化合物”的指代包括两种或更多种这样的化合物的混合物，对“一种试剂”的指代包括两种或更多种这样的试剂的混合物，以此类推。
“任选的”或“任选地”表示，后面所述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且叙述中包含事件或情形发生以及不发生的实例。
范围可以在本申请中表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表述这样的范围时，另一方面(another aspect)包括从一个特定值和/或至另一个特定值。同样地，当通过在前面使用“约”将数值表示为近似值时，应该理解的是，该特定值形成另一方面。
化学定义
本申请使用的术语“取代的”意在包括有机化合物的所有可行的取代基。广义方面，可行的取代基包括有机化合物的非环状和环状的、支化和非支化的、碳环和杂环的、以及芳族和非芳族的取代基。说明性的取代基包括，例如，以下描述的那些。对于适当的有机化合物，可行的取代基可以是一个或多个，并且相同或不同。针对本申请的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子价态的本申请所述有机化合物的任何可行取代基。该公开内容不以任何方式由有机化合物的可行的取代基限制。同样，术语“取代”或“取代有”包括下述隐含条件，即这样的取代符合取代的源自和取代基的允许化合价，并且取代可得到稳定的化合物，例如，不会自发经历例如通过重排、环化、消除等发生的转化的化合物。
“Z1”、“Z2”、“Z3”和“Z4”在本申请用作表示各种具体取代基的一般性符号。这些符合可以是任何取代基，不限于本申请公开的那些，并且当在一种情况下将它们限定为某些取代基时，它们在另一种情况下可以限定为一些其它取代基。
本申请使用的术语“脂族”表示非芳族烃基团并且包括支化和非支化的烷基、烯基、或炔基。
本申请使用的术语“烷基”是支化或非支化的饱和的具有1至24个碳原子的烃基团，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基，十四烷基，十六烷基，二十烷基，二十四烷基，等。烷基也可以是取代的或未取代的。烷基可以取代有一个或多个基团，所述基团包括但不限于烷基，卤代烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基团，磺酰基，砜，亚砜，或硫醇，如下所述。
在整个说明书中，“烷基”上位性地用于表示未取代的烷基和取代的烷基两者；但是，取代的烷基在本申请也通过限定烷基上的具体取代基来下位性地提及。例如，术语“卤代烷基”下位性地表示取代有一个或多个卤素的烷基，所述卤素例如为氟、氯、溴、或碘。术语“烷氧基烷基”下位性地表示取代有一个或多个如下所述的烷氧基的烷基。术语“烷基氨基”下位性地表示取代有一个或多个如下所述的氨基的烷基，以此类推。当“烷基”用于一种情况且下位术语例如“烷基醇”用于另一种情况时，这不意味着暗示术语“烷基”不会也指代下位术语例如“烷基醇”，以此类推。
该实践也用于本申请所述的其它基团。也就是说，尽管一个术语例如“环烷基”指代未取代的环烷基部分和取代的环烷基部分两者，但是取代的部分可以另外在本申请具体限定；例如，特定取代的环烷基可以指代为，例如，“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体指代为例如“卤代烷氧基”，特定取代的烯基可以是例如“烯基醇”，以此类推。此外，使用上位术语例如“环烷基”和下位术语例如“烷基环烷基”的实践不意味着暗示上位术语不会也包括下位术语。
本申请使用的术语“烷氧基”是通过单个末端醚连接基结合的烷基；也就是说，“烷氧基”可以定义为-OZ1，其中Z1是如上定义的烷基。
本申请使用的术语“烯基”是具有包含至少一个碳-碳双键的结构式的具有2至24个碳原子的烃基团。不对称结构例如(Z1Z2)C＝C(Z3Z4)意在包括E-异构体和Z-异构体两者。这可以在本申请的存在不对称烯烃的结构式中推定，或者可以由键符号C＝C明确表示。烯基可以取代有一个或多个基团，所述基团包括但不限于烷基，卤代烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基团，磺酰基，砜，亚砜，或硫醇，如下所述。
本申请使用的术语“炔基”是具有包含至少一个碳-碳三键的结构式的具有2至24个碳原子的烃基团。炔基可以取代有一个或多个基团，所述基团包括但不限于烷基，卤代烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基团，磺酰基，砜，亚砜，或硫醇，如下所述。
本申请使用的术语“芳基”是包含任何基于碳的芳族基团的基团，包括但不限于，苯，萘，苯基，联苯，苯氧基苯等。术语“杂芳基”定义为包含具有至少一个结合在芳族基团的环内的杂原子的芳族基团的基团。杂原子的实例包括但不限于，氮，氧，硫，和磷。包括在术语“芳基”中的术语“非杂芳基”定义了一种包含不含杂原子的芳族基团的基团。芳基和杂芳基可以是取代的或未取代的。芳基或杂芳基可以取代有一个或多个基团，所述基团包括但不限于烷基，卤代烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基团，磺酰基，砜，亚砜，或硫醇，如下所述。术语“联芳基”是芳基的具体类型，且包含在芳基的定义内。联芳基是指经稠环结构结合在一起的两个芳基(如在萘中)，或经一个或多个碳-碳键连接(如在联苯中)。
本申请使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳族的基于碳的环。环烷基的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。术语“杂环烷基”是以上定义的环烷基，其中该环的碳原子的至少一个由杂原子取代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫、或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代的或未取代的。环烷基和杂环烷基可以取代有一个或多个基团，所述基团包括但不限于烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基团，磺酰基，砜，亚砜，或硫醇，如下所述。在某些特定的实例中，环烷基是C3-8环烷基。
本申请使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成的并且包含至少一个双键(即，C＝C)的非芳族的基于碳的环。环烯基的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环戊二烯基，环己烯基，环己二烯基等。术语“杂环烯基”是如上定义的一种类型的环烯基，且包含在术语“环烯基”的含义内，其中该环的碳原子的至少一个由杂原子取代，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫、或磷。环烯基和杂环烯基可以是取代的或未取代的。环烯基和杂环烯基可以取代有一个或多个基团，所述基团包括但不限于烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，卤化物，羟基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基团，磺酰基，砜，亚砜，或硫醇，如下所述。
术语“环状基团”在本申请用于表示芳基，非芳基(例如，环烷基，杂环烷基，环烯基，和杂环烯基)，或两者。环状基团可以具有一个或多个环系，所述环系可以是取代的或未取代的。环状基团可以包含一个或多个芳基，一个或多个非芳基，或一个或多个芳基以及一个或多个非芳基。
本申请使用的术语“醛”由式-C(O)H表示。在整个说明书中，“C(O)”或“CO”是C＝O的简化符合，其在本申请也可以称为“羰基”。
本申请使用的术语“胺”或“氨基”由式-NZ1Z2表示，其中Z1和Z2可以各自为本申请所述的取代基基团，例如氢，如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基，或杂环烯基。“酰氨基”是-C(O)NZ1Z2。
本申请使用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。本申请使用的“羧酸根”或“羧基”基团由式-C(O)O-表示。
本申请使用的术语“酯”由式-OC(O)Z1或-C(O)OZ1表示，其中Z1可以是如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基，或杂环烯基。
本申请使用的术语“醚”由式Z1OZ2表示，其中Z1和Z2可以独立地为如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基，或杂环烯基。
本申请使用的术语“酮”由式Z1C(O)Z2表示，其中Z1和Z2可以独立地为，如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、或杂环烯基。
本申请使用的术语“卤化物”或“卤素”表示氟，氯，溴，和碘。本申请使用的相应术语“卤代”例如氟代、氯代、溴代、和碘代表示相应的自由基或离子。
本申请使用的术语“羟基”由式-OH表示。
本申请使用的术语“氰基”由式-CN表示。氰化物用于表示氰离子CN-。
本申请使用的术语“硝基”由式-NO2表示。
本申请使用的术语“甲硅烷基”由式-SiZ1Z2Z3表示，其中Z1、Z2、和Z3可以独立地为氢，如上所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基，或杂环烯基。
术语“磺酰基”在本申请用于表示由式-S(O)2Z1代表的硫氧代基团，其中Z1可以是氢，如上所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基，或杂环烯基。
本申请使用的术语“磺酰基氨基”或“磺胺”由式-S(O)2NH-表示。
本申请使用的术语“硫醇”由式-SH表示。
本申请使用的术语“硫基”由式-S-表示。
本申请使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn(其中n为某些整数)”等可以独立地具有一个或多个以上列出的基团。例如，如果R1是直链烷基，则烷基的一个氢原子可以任选取代有羟基、烷氧基、胺基、烷基、卤素等。根据所选的基团，第一个基团可以结合在第二个基团内，或者可替换地，第一个基团可以悬垂(即，附接)于第二个基团。例如，关于短语“包含氨基的烷基”，氨基可以结合在烷基的主链内。可替换地，氨基可以附接于烷基的主链内。所选的基团的性质将会决定第一个基团是内含在第二个基团中还是附接于第二个基团。
除非相反规定，否则具有仅显示为实线而没有显示为楔形线或虚线的化学键的化学式包括每种可能的异构体，例如，每种对映异构体、非对映异构体、和内消旋化合物、以及异构体的混合物如外消旋混合物或两个对映体的混合物(scalemic mixture)。
之后也将详细提及公开的材料、化合物、组合物、制品、和方法的具体方面，其实力在所附实施例和附图中说明。
方法
本申请公开了通过原位生成无水四丁基氟化铵(TBAF*)而无需预先形成来将芳基或杂芳基底物氟化的方法。这些方法能够在多种溶剂中起效，并且可以用于有效氟化氯吡啶，这是难以通过传统Halex方法合成的。该技术的另一个优点是能够在室温进行氟化。
特别地，本申请公开了制备氟化的芳基或杂芳基底物的方法，所述方法包括：将季铵氰化物和取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或杂芳基底物混合，从而得到混合物，并将六氟苯与该混合物混合，从而得到氟化的芳基或杂芳基底物。也公开了制备氟化的芳基或杂芳基底物的方法，所述方法包括：将取代有至少一个氯、溴、磺酰基、或硝基的芳基或杂芳基底物与六氟苯混合，并将所得混合物与季铵氰化物混合。通过这些方法，TBAF*在底物存在下原位生成，而不是预先生成然后再与底物混合。因此，公开的方法不涉及预先形成TBAF*。可以改变添加顺序，从而抑制不期望的活化氯吡啶形成氰基吡啶的反应性。
各种季铵氰化物可以用于公开的方法。这些盐可以由式(R’)4NCN表示。当全部四个R’取代基都相同时，季铵氰化物可以称为“对称的季铵氰化物”。当R’取代基中的一个或多个与其它R’取代基不同时，季铵氰化物可以称为“不对称的季铵氰化物”。可用于本申请的对称的季铵氰化物的实例可以由式(R’)4NCN表示，其中所有R’取代基选自取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。当为取代的时，前述R’取代基可以取代有一个或多个以下取代基：烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，卤素，羟基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基团，磺酰基，砜，亚砜，和硫醇。在具体的实例中，对称的季铵氰化物可以是四C1-6烷基氰化铵，如四己基氰化铵，四戊基氰化铵，四丁基氰化铵，四丙基氰化铵，四乙基氰化铵，和四甲基氰化铵。
可用于本申请的不对称的季铵氰化物的实例可以由式(R’)4NCN表示，其中R’取代基各自独立地选自取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基，并且其中至少一个R’不同于其它R’取代基。当为取代的时，前述R’取代基可以取代有一个或多个以下取代基：烷基，烷氧基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，醛，氨基，羧酸，酯，醚，卤素，羟基，酮，硝基，甲硅烷基，硫氧代基团，磺酰基，砜，亚砜，和硫醇。R’的一个具体取代基是取代有苯基的甲基，即，苄基。在特定实例中，R’各自彼此独立地为任选取代的C1-12烷基，并且其中至少一个R’不同于其它R’取代基。不对称的季铵氰化物的具体实例包括三丁基(甲基)氰化铵，三丁基(乙基)氰化铵，苄基三甲基氰化铵，三乙基(甲基)氰化铵，和三甲基(乙基)氰化铵。不对称的季铵氰化物的其它实例可以具有两个相互结合以形成环状部分(如吡咯烷或哌啶)的R’取代基，并且其它两个R’取代基可以是任何C1-12烷基。这些盐的具体实例包括二甲基吡咯烷氰化物和二乙基吡咯烷氰化物。再在其它实例中，季铵盐可以具有膦烯取代基，其实例包括二(三苯基膦烯)氰化铵。
本申请公开的季铵氰化物可以通过在乙腈中用氰化钠水溶液处理相应季铵卤化物来制备。
在公开的方法中，可以在溶剂存在下将季铵氰化物和芳基或杂芳基底物混合。可供选择地，可以将季铵氰化物和底物在无添加的情况下无需任何溶剂来混合，然后可以将溶剂添加到所得混合物中，其后将其与六氟苯混合。可供选择地或另外地，在溶剂存在下将季铵氰化物和底物的混合物与六氟苯混合。
可以使用多种适宜的溶剂。例如，溶剂可以是极性非质子溶剂。在具体实例中，溶剂可以是以下的一种或多种：二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，环丁砜，及其氘代类似物。在某些实例中，溶剂可以是乙腈或其氘代类似物。在其它实例中，溶剂可以是二甲基亚砜或其氘代类似物。这些溶剂中的任何溶剂可以单独或与其它溶剂组合用于本申请公开的方法。
如果用于所公开的方法，则溶剂的用量可以根据具体的芳基或杂芳基底物变化。在某些实例中，针对每当量的芳基或杂芳基底物可以使用约0.5至约5当量的溶剂。例如，针对每当量的芳基或杂芳基底物可以使用约0.5至约4.5当量、约0.5至约4当量、约0.5至约3.5当量、约0.5至约3当量、约0.5至约2.5当量、约0.5至约2当量、约0.5至约1.5当量、约0.5至约1当量、约1至约5当量、约1至约4.5当量、约1至约4当量、约1至约3.5当量、约1至约3当量、约1至约2.5当量、约1至约2当量、约1至约1.5当量、约1.5至约5当量、约1.5至约4.5当量、约1.5至约4当量、约1.5至约3.5当量、约1.5至约3当量、约1.5至约2.5当量、约1.5至约2当量、约2至约5当量、约2至约4.5当量、约2至约4当量、约2至约3.5当量、约2至约3当量、约2至约2.5当量、约2.5至约5当量、约2.5至约4.5当量、约2.5至约4当量、约2.5至约3.5当量、约2.5至约3当量、约3至约5当量、约3至约4.5当量、约3至约4当量、约3至约3.5当量、约3.5至约5当量、约3.5至约4.5当量、约3.5至约4当量、约4至约5当量、约4至约4.5当量、或约4.5至约5当量的溶剂。
季铵氰化物和芳基或杂芳基底物的混合可以通过本领域已知的方法完成。例如，可以将季铵氰化物添加到芳基或杂芳基底物中。通常，添加可以通过混合、搅拌、振荡或其它形式的搅动完成。可供选择地，可以将芳基或杂芳基底物添加到季铵氰化物中。同样，这种添加可以通过混合、搅拌、振荡或其它形式的搅动完成。再在另一个实例中，季铵氰化物和芳基或杂芳基底物可以同时一起添加。此外，这些物质的添加可以在升高的温度进行，例如，约30℃至约225℃，约50℃至约200℃，约100℃至约150℃，约100℃至约225℃，约150℃至约225℃，约30℃至约100℃，约50℃至约100℃，或约30℃至约50℃。但是，公开的方法的一个特别的优点在于，它们可以在室温进行。因此，在某些实例中，季铵氰化物和芳基或杂芳基底物可以在室温混合。
季铵氰化物的量可以根据具体芳基或杂芳基底物变化。在一些实例中，针对每当量的芳基或杂芳基底物可以使用0.5至约10当量的季铵氰化物。例如，针对每当量的芳基或杂芳基底物可以使用约0.5至约9当量、约0.5至约8当量、约0.5至约7当量、约0.5至约6当量、约0.5至约5当量、约0.5至约4当量、约0.5至约3当量、约0.5至约2当量、约1至约10当量、约1至约9当量、约1至约8当量、约1至约7当量、约1至约6当量、约1至约5当量、约1至约4当量、约1至约3当量、约2至约10当量、约2至约9当量、约2至约8当量、约2至约7当量、约2至约6当量、约2至约5当量、约2至约4当量、约2至约3当量、约3至约10当量、约3至约9当量、约3至约8当量、约3至约7当量、约3至约6当量、约3至约5当量、约3至约4当量、约4至约10当量、约4至约9当量、约4至约8当量、约4至约7当量、约4至约6当量、约4至约5当量、约5至约10当量、约5至约9当量、约5至约8当量、约5至约7当量、约5至约6当量、约6至约10当量、约6至约9当量、约6至约8当量、约6至约7当量、约7至约10当量、约7至约9当量、约7至约8当量、约8至约10当量、约8至约9当量、约9至约10当量、或约0.5至约1当量的季铵氰化物。
然后将通过添加季铵氰化物和芳基或杂芳基底物获得的所得混合物与六氟苯混合。该混合可以通过本领域已知的方法完成。例如，可以将混合物添加到六氟苯中。通常，添加可以通过混合、搅拌、振荡或其它形式的搅动完成。可供选择地，可以将六氟苯添加到混合物中。同样，这种添加可以通过混合、搅拌、振荡或其它形式的搅动完成。再在另一个实例中，混合物和六氟苯可以同时一起添加。
此外，这些物质的添加可以在升高的温度进行，例如，约30℃至约225℃，约50℃至约200℃，约100℃至约150℃，约100℃至约225℃，约150℃至约225℃，约30℃至约100℃，约50℃至约100℃，或约30℃至约50℃。但是，公开的方法的一个特别的优点在于，它们可以在室温进行。因此，在某些实例中，包含季铵氰化物和芳基或杂芳基底物的混合物可以在室温与六氟苯混合。
六氟苯的量可以根据具体的芳基或杂芳基底物变化。在一些实例中，针对每当量的芳基或杂芳基底物可以使用约0.1至约5当量的六氟苯。例如，针对每当量的芳基或杂芳基底物可以使用约0.5至约4.5当量、约0.5至约4当量、约0.5至约3.5当量、约0.5至约3当量、约0.5至约2.5当量、约0.5至约2当量、约0.5至约1.5当量、约0.5至约1当量、约1至约5当量、约1至约4.5当量、约1至约4当量、约1至约3.5当量、约1至约3当量、约1至约2.5当量、约1至约2当量、约1至约1.5当量、约1.5至约5当量、约1.5至约4.5当量、约1.5至约4当量、约1.5至约3.5当量、约1.5至约3当量、约1.5至约2.5当量、约1.5至约2当量、约2至约5当量、约2至约4.5当量、约2至约4当量、约2至约3.5当量、约2至约3当量、约2至约2.5当量、约2.5至约5当量、约2.5至约4.5当量、约2.5至约4当量、约2.5至约3.5当量、约2.5至约3当量、约3至约5当量、约3至约4.5当量、约3至约4当量、约3至约3.5当量、约3.5至约5当量、约3.5至约4.5当量、约3.5至约4当量、约4至约5当量、约4至约4.5当量、或约4.5至约5当量的六氟苯。
在公开方法的特定实例中，可以将季铵氰化物与具有式IA或IB的杂芳基底物混合：
其中
A为Cl，Br，SO2R3，或NO2；
B为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；
C为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；
R1为H，CN，或CO2R3；其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，杂环烷基，杂芳基，环烷基，或芳基；且
R2为H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基；
并且其中氟化的产物、具有式IIA或IIB
其中D是如上文限定的B，或F；G是如上文限定的B，或F。
公开的方法的选择性可以表现为：竞争产物(即，二氟化或对位氟化的产物)的存在量少于式IIA或IIB的产物的存在量。例如，当按如上定义D为B且G为B时，二氟化或对位氟化的产物的量少于式IIA或IIB的产物的量。
在进一步的实例中，氟化的杂芳基底物可以如下制备：将季铵氰化物、六氟苯、溶剂、和具有式IA或IB的杂芳基底物混合：
其中
A为Cl，Br，SO2R3，或NO2；
B为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；
C为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；
R1为H，CN，或CO2R3，其中R3各自彼此独立地为任选取代的C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，杂环烷基，杂芳基，环烷基，或芳基；和
R2为H，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
在该方法中，将各试剂混合，使得TBAF*在底物存在下生成，而不是预先生成。可用于该方法的季铵氰化物如上公开，例如，季铵氰化物可以是四丁基氰化铵或四甲基氰化铵。同样，用于本申请的溶剂可以是以上公开的一种或多种溶剂，例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，环丁砜，乙腈，二甲基亚砜，或其氘代类似物。再进一步，这些试剂可以按与上述相同的方式、在相同的温度、以及按相同的量混合。但是，该方法的一个优点是混合可以在室温进行。
实施例
陈述以下实施例说明根据公开的主题内容的方法、组合物、和结果。这些实施例不意在涵盖本申请公开的主题内容的所有方面，而是说明代表性的方法、组合物、和结果。这些实施例不排除本发明的等价物和变型，所述等价物和变型对于本领域技术人员而言是明显可知的。
已经尽力确保数字(例如，量、温度等)的精确性，但是仍应考虑一定的误差和偏离。除非另有指出，否则份是重量份，温度以摄氏度(℃)计或为环境温度，压力为或接近大气压。存在反应条件的多种变化和组合，例如，组分浓度、温度、压力、以及可以使用的其它反应范围和条件，从而优化产物纯度以及从所述方法获得的收率。仅需要合理和常规的实验来优化这些工艺条件。
使用预先形成的TBAF*进行氟化的通用过程
将在真空下在40℃干燥12小时(h)的四丁基氰化铵(TBACN；2.0-4.0当量(equiv))称重并放入4毫升(mL)小瓶(小瓶1)。添加二甲基亚砜(DMSO；x mL)，将混合物在室温搅拌，直到所有TBACN均已溶解(<5分钟(min))。添加六氟苯(C6F6；0.033-0.0667当量)，观察到颜色迅速改变。将该溶液在室温(rt)搅拌1h。将氯吡啶底物(1.0当量)称重放进装备有微型搅拌棒的单独4mL小瓶中，通过注射器添加适当量的预先形成的TBAF*(来自小瓶1)。将小瓶用Teflon-衬里的螺帽密封。将反应小瓶从氮气(N2)手套箱取出。将反应放在加热/搅拌板上并在室温搅拌指定量的时间(24h)。在反应完全之后，将其用二氯甲烷(DCM)稀释，加入内标。通过19F核磁共振(NMR)波谱法测定收率。
用原位生成的TBAF*将杂环氟化的通用过程
将氯吡啶底物(1.0当量)和TBACN(2.0-4.0当量)添加到装备有微型搅拌棒的4mL小瓶中。添加DMSO，将混合物在室温搅拌，直到所有固体均已溶解(<5min)。添加C6F6(0.033-0.0667当量)，观察到颜色迅速改变。将小瓶用Teflon-衬里的螺帽密封。将反应小瓶从N2手套箱取出。将反应放在加热/搅拌板上并在室温搅拌指定量的时间(24h)。在反应完全之后，将其用DCM稀释，加入内标。通过19F NMR波谱法测定收率。使用芳基底物的过遵循类似步骤。
预先形成的TBAF*与DS-2
包括氯吡啶甲酸酯核的底物DS-2用作模型底物。应用类似于DiMagno等人(J.Am.Chem.Soc.2005，127，2050–2051；Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，2720–2725)的条件可使在24h内完全转化为氟吡啶甲酸酯DS-2。观察到，当预先形成的TBAF*的当量增加时，收率提高(图1)。
原位生成的TBAF*与DS-2
已经发现，TBAF*的预先形成对于促使在室温进行氟化是不必要的。将底物和TBACN称重放进反应容器中，然后添加DMSO和适当量的C6F6可以按极佳的收率得到所需产物(表1)。
方案1
参照方案1：(1.)TBACN(2.0-4.0当量)；DMSO(0.72mL)；在室温搅拌，5min。(2.)C6F6(0.33-0.66当量)；在室温搅拌，24h。
表1：用原位生成的无水TBAF*将DS-2氟化
原位生成的TBAF*与不同溶剂
除了DMSO之外，二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)以及乙腈(MeCN)可促使在室温通过上述原位TBAF*法以高反应性进行所需氟化反应(表2)。
参照方案1：(1.)TBACN(2.0当量)；溶剂；在室温搅拌，5min。(2.)C6F6(0.33-0.66当量)；在室温搅拌，24h。
表2：用原位生成的无水TBAF*将DS-2氟化
原位生成的TBAF*与不同底物
除了模型底物DS-2之外，其它氯吡啶甲酸酯、以及简单的氯吡啶以公开的方法经历氟化反应。5-氯吡啶甲酸酯发生完全转化，如方案2(第一排)所证实。但是，仅形成少量的5-氟吡啶甲酸，推测可能是由于由氟脱质子化，从而使底物减活化而难以进行亲核芳族取代。根据由DiMagno等人观察的反应性，较简单的氯吡啶对于该方法是有效性较低的底物。4,5-二氯-6-芳基吡啶甲酸酯(方案2，最下一排)证明首先在活性较高的4-位氟化，然后氟化活性较低的5-位，但是由于生成不期望的双-氰基吡啶甲酸酯产物，总收率减少。
方案2
收率给定为用三氟甲苯作为内标得到的19F NMR收率。*＝4.0/0.667eq.TBACN()＝单氟化的产物：双氟化的产物
为避免形成不期望的双-氰基吡啶甲酸酯，将添加顺序颠倒。将四丁基氰化铵溶解于DMSO(或MeCN)，然后添加C6F6(方案3)。然后添加4,5-二氯-6-芳基吡啶甲酸酯底物，将反应在室温搅拌24h。该方法得到以下总收率：对于R＝H，总收率为95％，对于R＝4-OMe，总收率为90％，对于R＝Cl，总收率为75％，相比于先前方法的改进在于仍无需预先形成(表3)。
方案3
表3：用原位TBAF*将4,5-二氯-6-芳基吡啶甲酸酯氟化
所附权利要求的物质和方法不由本申请所述的具体物质和方法限定范围，本申请所述的具体物质和方法意在说明权利要求的几个方面，功能等价的任何物质和方法在本申请的范围内。除本申请所示那些之外的物质和方法的各种修改意在落入所附权利要求的范围内。此外，尽管仅具体描述了某些代表性物质、方法、以及这些物质和方法的方面，但是即使没有具体陈述，其他物质和方法以及这些物质和方法的各种特征的组合也意在落入所附权利要求的范围内。因此，步骤、要素、组分、或构成部分的组合可以在本申请明确提及；但是，即使没有明确陈述，也应包括这些步骤、要素、组分、和构成部分的所有其它组合。
对照总结实施例:
对于表4，原位生成的TBAF*(如反应方案所示)的收率显示在第一表项中。记录的第一个百分比收率是来自氟NMR，括号中的百分比是分离收率。这些结果显示于表4，其中使用各种其它条件进行氟化，正如记录。所有反应均在DMSO中进行。
不对称的季铵盐*
不对称的季铵氰化物，即四丁基(甲基)-氰化铵由相应的氯化铵和氰化钠制备，如方案4所示。通过用六氟苯在DMSO中在室温进行处理而原位生成的氟盐使得以80％收率得到方案4中的氟化的底物。
方案4

Claims (17)

1.制备氟化的杂芳基底物的方法，包括：
(a)将季铵氰化物和具有下式IA或IB的杂芳基底物混合：
其中
A为Cl，Br，SO2R3，或NO2；
B为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；
C为H，Cl，Br，SO2R3，或NO2；
R1为CO2R3，其中R3为任选取代的C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，杂环烷基，杂芳基，环烷基，或芳基；
R2为取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基，
从而得到混合物；和
(b)将六氟苯和所述混合物混合，从而得到具有下式IIA或IIB的氟化的杂芳基底物：
其中D为B或F；G为B或F。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述季铵氰化物是四丁基氰化铵。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述季铵氰化物是四甲基氰化铵。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述季铵氰化物选自四己基氰化铵，四戊基氰化铵，四丙基氰化铵，四乙基氰化铵，三丁基(甲基)氰化铵，三丁基(乙基)氰化铵，苄基三甲基氰化铵，二(三苯基膦烯)氰化铵，三乙基(甲基)氰化铵，和三甲基(乙基)氰化铵，二甲基吡咯烷氰化物和二乙基吡咯烷氰化物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述季铵氰化物和所述杂芳基底物在溶剂存在下混合。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述六氟苯和所述混合物在溶剂存在下混合。
7.根据权利要求1所述的方法，其还包括在将所述混合物与六氟苯混合之前，将溶剂添加到所述混合物中。
8.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中所述溶剂是极性非质子溶剂。
9.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中所述溶剂是以下的一种或多种：二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四氢呋喃，环丁砜，或其氘代物。
10.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中所述溶剂是乙腈或其氘代物。
11.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中所述溶剂是二甲基亚砜或其氘代物。
12.根据权利要求5-7任一项所述的方法，其中针对每当量的所述杂芳基底物，使用0.5至5当量的所述溶剂。
13.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述季铵氰化物和所述杂芳基底物在接近室温混合。
14.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述六氟苯和所述混合物在接近室温混合。
15.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中针对每当量的所述杂芳基底物，使用0.5至10当量的所述季铵氰化物。
16.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中针对每当量的所述杂芳基底物，使用0.1至5当量的六氟苯。
17.根据权利要求1所述的方法，其中二氟化的或对位氟化的产物的存在量少于式IIA或IIB的存在量。
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