MX2007005899A - Metodo para la preparacion de sevoflurano. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de (CF3)2CHOCH2F (Sevoflurano), el cual comprende proporcionar una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, fluoruro de potasio, agua y un catalizador de transferencia de fase, y hacer reaccionar la mezcla para formar (CF3)2CHOCH2F.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE SEVOFLURANO Referencia Cruzada con Aplicaciones relacionadas Los solicitantes reclaman prioridad basándose en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 60/628,707, presentada el 17 de noviembre de 2004 e intitulada "M étodo para la preparación de sevoflurano" , cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo de los anestésicos por inhalación. En particular, la presente invención se refiere a un método para la preparación de (CF3)2CHOCH2F (es decir, sevoflurano). Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para fluorar (CF3)2CHOCH2CI , para producir (CF3)2CHOCH2F (sevoflurano), el cual es un valioso anestésico por inhalación, especialmente útil en procedimientos de consulta externa y para sedación consciente. Existen numerosos métodos que se pueden utilizar para sintetizar compuestos fluorados, tales como el sevoflurano. Uno de los métodos más útiles es preparar primero el compuesto sustituido con cloro, (CF3)2CHOCH2CI (sevoclorano), cuya preparación se describe en las Patentes Norteamericanas US 3,476,860 y 3,683, 092, seguido por la fluoración a través de una reacción de intercambio de halógeno. Véase la ecuación (1 ). (1) (CF3)2CHOCH3 -> (CF3)2CHOCH2CI - (CF3)2CHOCH2F Sin embargo, se ha encontrado que el uso de fluoruro de potasio en la reacción de intercambio de halógenos, puede verse restringido por un bajo rendimiento de los productos fluorados, lo cual es causado por, entre otras cosas, reacciones secundarias que producen productos de eliminación e hidrólisis. En particular, cuando hay presente agua en cantidades apreciables, se ha encontrado que se pueden formar productos de hidrólisis en grandes cantidades, creando impurezas que deben ser removidas, así como reduciendo selectivamente el rendimiento del producto fluorado deseado. Por ejemplo, se tienen reportes de la reacción de cloroalcanos con fluoruro de potasio, con el uso de una variedad de métodos. Landini, et al. (Synthesis, 1428 (1974)) reportó la reacción de haluros de alquilo con fluoruro de potasio, en presencia de catalizadores de transferencia de fase, para obtener fluoruros de alquilo. Las reacciones no se llevaron a cabo con fluoruro de potasio anhidro, pero sí se llevaron a cabo en un medio acuoso. En este medio, hubo una hidrólisis significativa para producir subproductos de alcohol. El efecto del agua sobre la reacción del fluoruro de potasio con haloalcanos en presencia de catalizadores de transferencia de fase, ha sido descrito por Dermeik, et al. (J. Org. Chem., Vol. 50, pp. 879-882, 1985). La referencia indica que un bajo contenido de agua con respecto al agente de fluoración, corresponde a una baja producción de productos de hidrólisis. Los datos indican que la relación molar de fluoruro de potasio con respecto al agua, debe ser mayor de 15, con el fin de que la cantidad de productos de hidrólisis caiga a un valor de menos de 4 mol % en la mezcla final de productos. Escoula, et al . (Tetrahedron Letters, Vol. 27, No. 13, pp. 1499-1500 (1985)) estableció que la formamida es superior al agua como medio de reacción, para la reacción de intercambio fluoruro-cloruro, empleando catalizadores de transferencia de fase. Se tienen rendimientos más altos bajo estas condiciones. Así pues, si el rendimiento es importante, la reacción de fluoración generalmente se debe realizar en condiciones bajo las cuales el disolvente predominante sea diferente del agua. Por ejemplo, la Patente Norteamericana US 3,683,092, anteriormente mencionada, describe la fluoración de (CF3)2CHOCH2CI con fluoruro de potasio, utilizando sulfol ano (1 , 1 -dióxido de tetrahidrotiofeno) como disolvente; véase la ecuación (2). 2 Las referencias anteriores, en general se refieren a la fluoración de cloroalcanos. U n técnico en la materia reconocerá que, en el caso de cloroéteres, el aspecto de la hidrólisis en presencia de agua, para romper el éter se espera que sea aún de mayor preocupación. En particular, se sabe bien que los 2-cloroéteres se hidrolizan con más facilidad que los alcanos, en presencia de agua. En otra literatura científica referente a la fluoración de cloroéteres, la presencia de agua durante la fluoración de los cloroéteres se controla estrictamente o se evita escrupulosamente, hasta el punto de la eliminación o evasión completas. El uso de fluoruro de potasio como reactivo para el reemplazo del cloro en compuestos orgánicos, ha sido revisado por M. Hudlicky, Chemistrv of Organic Fluorine Compounds. 2pd Revised Edition, Ellis Horwood Ltd. (1992). La referencia enseña que el fluoruro de potasio se ha aplicado con éxito para el reemplazo de átomos de halógeno incluso muy poco reactivos, y que el éxito de este método yace en la aplicación de disolventes adecuados, tales como acetamida, nitrobenceno, dimetil sulfóxido, dimetil sulfona, tetrametilénsulfona y, en especial, etilénglicol y dietilénglicol. La referencia también enseña que para obtener los máximos rendimientos, se deben emplear sustancias puras y absolutamente deshidratadas (es decir, sin agua). Se hace hincapié en lo anterior específicamente con respecto a los éteres que contienen halógeno, entre otras cosas. La fluoración de (CF3)2CHOCH2CI utilizando fluoruro de potasio anhidro y sin la adición de disolvente, se describe en la Patente Norteamericana US 4,874,901. La reacción se lleva a cabo a temperaturas altas (185-283°C). Se describen presiones de reacción tan altas como 1100 psig (77.34 Kg/cm2). El sevoflurano se sintetiza utilizando este método, obteniéndose un 60% de transformación y un 75% de rendimiento. La Patente Norteamericana US 6, 100,434 también describe el efecto del agua sobre la fluoración del (CF3)2CHOCH2CI. Describe que, mientras que la presencia de agua se puede tolerar, los altos niveles de agua incrementan l a posibilidad de hidrólisis. Además, la referencia describe que los altos niveles de agua es probable que impidan la reacción de fluoración, debido a la invisibilidad relativa del (CF3)2CHOCH2CI en agua. La referencia también enseña que el agua, si se utiliza en la reacción, se emplea como cosolvente (es decir, no se utiliza sin la presencia de otro material disolvente). Sin embargo, el agua es un disolvente conveniente de utilizar. También a menudo está presente en los reactivos y agentes de fluoración que se utilizan comúnmente en las reacciones de fluoración, y en tales casos en sus impurezas. Así pues, en la técnica sería bienvenida una reacción de fl uoración de cloroéteres, tales como (CF3)2CHOCH2CI en medio acuoso, de alto rendimiento y baja hidrólisis. Breve Descripción de la Invención Sorpresivamente, se descubrió que el (CF3)2CHOCH2CI se puede hacer reaccionar con cloruro de potasio en presencia de agua y un catalizador de transferencia de fase, de preferencia sin la presencia de un cosolvente orgánico, para producir buenas transformaciones y rendimientos de (CF3)2CHOCH2F (sevoflurano), sólo con una hidrólisis mínima. Por ejemplo, en fluoraciones realizadas de conformidad con el método de la presente invención, no es inusual que menos del 5% en peso del sevoclorano cargado en el tanque de reacción, sufra hidrólisis, y tampoco es inusual que el rendimiento molecular sea mayor del 50% basándose en el cantidad de sevoclorano consumido en la reacción. Así pues, la presente invención proporciona un nuevo proceso para la preparación de (CF3)2CHOCH2F. El proceso comprende hacer reaccionar (CF3)2CHOCH2CI con fluoruro de potasio, en presencia de agua y un catalizador de transferencia de fase. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas y presiones moderadas, y con una cantidad mínima de hidrólisis de (CF3)2CHOCH2CI a (CF3)2CHOCH. Descripción Detallada de la Invención En el proceso de la presente invención, el compuesto inicial (CF3)2CHOCH2CI se hace reaccionar con fluoruro de potasio en presencia de agua y un catalizador de transferencia de fase. La materia prima (CF3)2CHOCH2CI es un compuesto bien conocido y se puede preparar por un número de rutas sintéticas. Por ejemplo, su síntesis se describe en las Patentes Norteamericanas US 3,476, 860 y 3,683,092. Mientras que el (CF3)2CHOCH2CI típicamente se introduce en la reacción de fluoración en una forma purificada, la purificación generalmente no es esencial para obtener los beneficios de la invención. Así pues, si se desea, la reacción de fluoración se puede llevar a cabo en el mismo recipiente o espacio en donde se preparó el material inicial (CF3)2CHOCH2CI, lo cual hace posible una "síntesis en un solo recipiente" del sevoflurano.

La reacción de fluoración se puede llevar a cabo de muchas maneras. Típicamente, se realiza en una modalidad por lotes, mezclando (CF3)2CHOCH2CI , fluoruro de potasio, agua y un catalizador de transferencia de fase, para formar una mezcla de reacción y después se calienta la mezcla en agitación, por un periodo de tiempo. El orden de adición de los cuatro componentes no es crítico. La reacción se puede llevar a cabo en una modalidad de semilotes, en donde uno o más de los reactivos o productos es agregado o removido continuamente a medida que la mezcla de reacción se caliente y agita. Por ejemplo, si se agrega material a un proceso en semilotes, el reactivo agregado (o reactivo "limitante") puede ser el sevoclorano (el cual se agrega a la solución de agua/fluoruro de potasio/catalizador de transferencia de fases) o a la solución agua/fluoruro de potasio (la cual es agregada a la mezcla de sevoclorano/catalizador). También es posible una operación en modalidad continua, en donde los reactivos y el catalizador se agregan continuamente para formar una mezcla de reacción, la cual se caliente y agita con la remoción continua del producto sevoflurano. La reacción de preferencia se lleva a cabo en un rango de temperatura de 60 a 100°C, aunque se pueden usar temperaturas fuera de este rango, en donde las temperaturas más altas generalmente corresponden a un índice de fluoración más alto. La presión de la reacción puede ser tan baja como 0 psig (0 Kg/cm2) y de preferencia está en el rango de 0 a 105 psig (0 a 7.38 Kg/cm2). La presión típicamente es una función de la temperatura de reacción y su modo de operación (es decir, recipiente cerrado vs. ventilado). General mente, las presiones altas corresponden a temperaturas altas y a aquellas modalidades de reacción que presentan una acumulación de productos de reacción gaseosos. Los tiempos de reacción típicos están en el rango de aproximadamente tres a dieciséis horas, sin embargo, el tiempo de reacción puede depender de cómo se lleva a cabo la reacción y el tiempo de reacción puede estar fuera de este rango. Por ejemplo, la velocidad de reacción de una reacción continua o en semilotes, puede ser cinéticamente limitada por la adición o remoción de un reactivo (tal como fluoruro de platino o (CF3)2CHOCH2CI). Además, el tiempo de reacción también dependerá de la temperatura, en donde las temperaturas más altas tienden a corresponder a velocidad más altas de fluoración y a tiempos de reacción más cortos. El fluoruro de potasio a ser utilizado, se puede obtener en el comercio en varias formas, incluyendo hojuelas, granulos (gruesos o finos) o en forma de solución acuosa. No necesita ser anhidro, deshidratado ni finamente pulverizado. El fluoruro de potasio también se puede utilizar como sal hidratada (por ejemplo, la forma dihidratada, KF-2H2O y la forma tetrahidratada KF-4H2O, la cual puede estar en forma granular, de hojuelas o en otras formas. Además, una parte o la totalidad del fluoruro de potasio se puede introducir como sal acida (es decir, KH F2), la cual también se puede obtener en hojuelas, en forma granular o en solución acuosa; el uso de la sal acida para obtener una porción del ¡ón fluoruro disponible, generalmente parece incrementar el rendimiento del producto fluorado con respecto al uso del fluoruro de potasio por sí solo. La cantidad molar de fluoruro de potasio a ser utilizada, por mol de (CF3)2CHOCH2CI , típicamente es mayor de 0.1 : 1 y de preferencia está en el rango de 1 : 1 a 2: 1 ; sin embargo, la presente invención no se limita a estas cantidades preferidas. El peso de las sales de fluoruro combinadas (es decir, fluoruro de potasio y bifluoruro de potasio) debe ser de aproximadamente 25% en peso, en relación con el peso combinado de las sales de fluoruro y agua utilizadas en la reacción, con u? rango preferido de aproximadamente 35% en peso a aproximadamente 50% en peso. Sin embargo, la presente invención no se limita a estas cantidades preferidas, ya que se pueden producir cantidades significativas de sevoflurano con pesos relativamente por arriba y por abajo de este rango; las variaciones en la transformación, el rendimiento y la hidrólisis, se ven afectadas por el peso real utilizado en la reacción. Si se desea, se pueden utilizar uno o más ácidos acuosos en la reacción (además del (CF3)2CHOCH2CI , el catalizador de transferencia de fase, el KF y el agua) para promover la formación de (CF3)2CHOCH2F. Los ácidos adecuados incluyen el ácido clorhídrico o ácido fluorhídrico; También se pueden usar otros ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos de preferencia están presentes en cantidades dentro del rango de 1 a 3% en peso, basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el recipiente de reacción; sin embargo, la presente invención no se limita a estas cantidades preferidas, ya que cantidades más grandes o más pequeñas de ácido, general mente todavía producirán los beneficios de un bajo índice de hi drólisis de l a presente i nvención. La cantidad de agua por ser utilizada, típicamente es mayor de 1 % en peso, basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el reci pi ente de reacción, y de preferenci a está en el rango de 1 0 a 50% en peso. Sin embargo, la invención no se limita a estas cantidades preferidas, ya que un contenido mayor o menor de agua se puede utilizar para obtener una formación considerable del producto fl uorado. Mientras que se prefiere más que el agua se agregue a la mezcla de reacción esencialmente libre de otros disolventes o i mpurezas (es decir, a nivel es menores de 1 % en peso del agua agregada) , estos materiales pueden estar presentes en cantidades preferiblemente no mayores del 50% en peso y más preferiblemente no mayores del 20% en peso. Al gunos ejemplos incluyen sales disueltas, compuestos orgánicos hidrosolubles, disolventes orgánicos , etc. , los cuales pueden estar presentes como impurezas inevitabl es o como componentes funci onales. El sevoflurano generalmente se produce con rendimientos moleculares mayores del 50% y más preferi bl emente mayores del 60%, basándose en la canti dad molar de sevofl urano que reaccionó. Los productos de hi drólisis ((CF3)2CHOCH) generalmente representarán menos del 1 5% en peso y más preferi blemente menos del 1 0% en peso, basándose en el peso de sevocl orano cargado en el recipiente de reacción. Se puede utilizar una amplia gama de catalizadores de transferencia de fase. Los agentes de transferencia de fase disponibles en el comercio incluyen sales de amonio cuaternario (tales como Aliquat 175, Aliquat 336 y cloruro de bencidiltrietil-amonio), sales de fosfonio cuaternario (tales como cloruro de butil trifenil fosfonio y bromuro de metiltrifenil fosfonio), poliglicoles (tales como dibutil éteres de polietilenglicol y dimetil éteres de polietilénglicol), éteres corona (tales como 18-corona-6 y dibenzo-18-corona-6), líquidos iónicos (tales como guanidinios e imidazolios), compuestos quirales (tales como cloruro de antracenilmetil cinconidinio) y agentes de alta temperatura (tales como Aliquat HTA-1 ). Sin embargo, la presente invención no se limita a estos compuestos específicos y se pueden utilizar otros catalizadores de transferencia de fase de las categorías anteriores, y combinaciones de los mismos. La cantidad de catalizador de transferencia de fase a ser utilizada, generalmente es mayor de 0.25% en peso, basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el recipiente de reacción, y típicamente está en el rango de 1 . a 5% en peso; sin embargo, la presente invención no se limita a estas cantidades preferidas, ya que una proporción mayor o menor del agente de transferencia de fase se puede utilizar para obtener una considerable formación del producto fluorado, sin hidrólisis apreciable. El producto de reacción (CF3)2CHOCH2F (sevoflurano) se puede aislar lavando la mezcla de reacción con agua o por destilación azeotrópica con o sin la adición de agua. Este producto de reacción crudo se puede purificar por destilación fraccionada. Se pueden emplear otros métodos de purificación y separación conocidos en la técnica, para recuperar o purificar adicionalmente el producto sevoflurano, los cuales pueden incluir métodos que utilizan cromatografía en fase vapor, extracción, absorción y reextracción. Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar adicional mente la práctica de las modalidades preferidas de la presente ¡nvención. Tales ejemplos se pretende que sean únicamente para propósitos ilustrativos y no pretenden limitar los alcances de la invención. En estos ejemplos, se utilizaron los siguientes catalizadores de transferencia de fase disponibles en el comercio (Cognis Corporation, 2505 South Kensington Road, Kankakee, I L 60901 ) y se identifican de la siguiente manera: Aliquat 175 cloruro de metiltetrabutilamonio Aliquat 100 bromuro de tetrabutilamonio Aliquat 336 cloruro de tricaprilmetilamonio Aliquat HTA-1 mezcla de cloruros de alquilamonio Se realizaron análisis cromatográficos con el uso de una columna S E-30 programada a 55°C durante cuatro minutos y después elevando la temperatura a 130°C, a razón de 4°C por minuto. Todos los porcentajes en peso de los ejemplos que se presentan a continuación, están basados en el peso total de la mezcla de productos recuperada. El peso de la "mezcla de productos recuperados" no incluye los pesos del ácido clorhídrico y de los productos de reacción del formaldehído, los cuales generalmente se pierden en el procesamiento posterior a la reacción y/o en las etapas de purificación. La transformación se calculó como las moles de (CF3)2CHOCH2CI que reaccionaron, divididas entre las moles de (CF3)2CHOCH2CI cargadas en el recipiente de reacción, y el rendimiento se calculó como las moles de (CF3)2CHOCH2F formadas, divididas entre las moles de (CF3)2CHOCH2CI que reaccionaron. EJEMPLO 1: Reacción del Cloroéter Inicial con Agua Se calentó una mezcla de 15 g (0.069 mol) de (CF3)2CHOCH2CI y 15 g de agua, con agitación, en una autoclave de 100 ce durante 1.5 horas, a 90°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica, utilizando una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 13.4 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 78.6% de (CF3)2CHOCH2CI y 21.2% de (CF3)2CHOCH, lo cual indica una significativa hidrólisis. La transformación fue del 30%. EJEMPLO 2: Fluoración del Cloroéter sin usar Agua Adicional Una lechada de 43.2 g (0.2 mol) de (CF3)2CHOCH2CI, 11.6 g (0.2 mol) de fluoruro de potasio, 1.56 g (0.02 mol) de bifluoruro de potasio y 1 g de Aliquat HTA-1, se calentó con agitación en una autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C; no se agregó agua adicional, por lo que la única agua proviene de la solución de HTA-1 (menos de 0.6 g). El producto se aisló por destilación azeotrópica del agua, empleando una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 30.1 g y fue analizado por cromatografía de gases.

El producto contenía 75% de (CF3)2CHOCH2F 19% de (CF3)2CHOCH2CI , y 3% de (CF3)2CHOCH. La transformación fue del 87% y el rendimiento del 65%. El rendimiento fue considerablemente más bajo que las condiciones en las que se utiliza agua adicional. Este ejemplo demuestra que se obtiene un rendimiento más bajo cuando una fluoración se realiza utilizando una cantidad de agua menor del 10% en peso, basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el recipiente de reacción, mientras que se utiliza la cantidad apropiada de catalizador y de fluoruro de potasio. EJEMPLO 3: Fluoración del Cloroéter sin Utilizar Catalizador de Transferencia de Fase Una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI , 43.2 g (0.2 mol), 40% de solución acuosa de fluoruro de potasio, 29 g (0.2 mol contenido de KF); y bifluoruro de potasio, 1 .56 g (0.02 mol) disuelto en 2.34 g de agua, se calentó con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 12 horas a 90°C; no se utilizó catalizador de transferencia de fase. El producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 38.3 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 34.9% (CF3)2CHOCH2F, 60.1 % de (CF3)2CHOCH2CI y 4.7% de (CF3)2CHOCH. La transformación fue del 47% y el rendimiento del 71.7%. Se observaron una baja transformación y un bajo rendimiento, lo cual indica que el catalizador de transferencia de fase es necesario para obtener una mayor transformación y un mayor rendimiento, en presencia de agua.

EJEMPLO 4: Fluoración de cloroéter con un exceso significativo de agua Una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6 g (0.1 mol), fluoruro de potasio, 5.8 g (0.1 mol); y bifiuoruro de potasio, 0.78 g (0.01 mol), 59.98 g de agua y 0.5 g de Aliquat HTA-1, se calentó con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 12 horas a 90°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17.0 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 22.8% (CF3)2CHOCH2F, 0.75% de (CF3)2CHOCH2CI y 74.4% de (CF3)2CHOCH. La transformación fue del 99.4% y el rendimiento del 19.5%. Este ejemplo demuestra que se obtuvieron un rendimiento bajo de sevoflurano y una significativa hidrólisis, cuando hay presente agua en cantidades mayores del 50% en peso (basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el recipiente de reacción), mientras que se utiliza una cantidad apropiada de catalizador y fluoruro de potasio. EJEMPLO 5: Fluoración como Función de la Concentración de KF/KHF2j en un Exceso de Agua Se realizó una serie de experimentos para estudiar el efecto de la concentración de fluoruro de potasio sobre la fluoración, en presencia de un exceso de agua. 1. Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6 g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 5.8 g (0.1 mol); bifluoruro de potasio, 0.78 g (0.01 mol); 31.1 g de agua y 0.5 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 90°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 19.4 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 30.98% de (CF3)2CHOCH2F, 41.83% de (CF3)2CHOCH2CI y 26.38% de (CF3)2CHOCH. La transformación fue del 62% y el rendimiento del 48%. 2. Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2Cl, 21.6 g (0.1 mol), fluoruro de potasio, 7.25 g (0.125 mol); bifluoruro de potasio, 0.975 g (0.0125 mol); 31.1 g de agua y 0.5 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 90°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 19.1 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 38.39% de (CF3)2CHOCH2F, 46.62% de (CF3)2CHOCH2CI y 14.49% de (CF3)2CHOCH. La transformación fue del 59% y el rendimiento del 63%. 3. Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6 g (0.1 mol), fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); bifluoruro de potasio, 1.17 g (0.015 mol); 31.1 g de agua y 0.5 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 90°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 19.2 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 48.39% de (CF3)2CHOCH2F, 43.2% de (CF3)2CHOCH2CI y 8.4% de (CF3)2CHOCH.

La transformación fue del 61.6% y el rendimiento del 75%. 4. Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6 g (0.1 mol), fluoruro de potasio, 10.15 g (0.175 mol); bifluoruro de potasio, 1.365 g (0.0175 mol); 31.1 g de agua y 0.5 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 90°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 19.4 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 54.1% de (CF3)2CHOCH2F, 40.3% de (CF3)2CHOCH2CI y 5.5% de (CF3)2CHOCH. La transformación fue del 64% y el rendimiento del 82%. 5. Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2Cl, 21.6 g (0.1 mol), fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); bifluoruro de potasio, 1.56 g (0.02 mol); 31.1 g de agua y 0.5 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 90°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 19.4 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 66.3% de (CF3)2CHOCH2F, 30.7% de (CF3)2CHOCH2CI y 2.87% de (CF3)2CHOCH. La transformación fue del 72.5% y el rendimiento del 89%. Estos datos indican que la concentración acuosa de sal es un parámetro importante para determinar la transformación del cloroéter en sevofiurano y para minimizar la generación del subproducto (CF3)2CHOCH. Las concentraciones de sal más bajas producen rendimientos más bajos y más hidrólisis, y las concentraciones altas producen rendimientos más altos y menos hidrólisis. EJEMPLO 6 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6 g (0.1 mol), fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 17 horas a 60°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 18.7 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 71.4% de (CF3)2CHOCH2F y 26% de (CF3)2CHOCH2CI, más un número de pequeños subproductos no identificados La transformación fue dei 77.5% y el rendimiento del 86%. EJEMPLO 7 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6 g (0.1 mol), fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17.4 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 89% de (CF3)2CHOCH2F y 7% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo 0.6% de (CF3)2CHOCH. La transformación fue del 94% y el rendimiento del 82%.

EJEMPLO 8 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6 g (0.1 mol), fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 4 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17.7 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 86.8% de (CF3)2CHOCH2F y 9.9% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo sólo 0.03% de (CF3)2CHOCH. La transformación fue del 92% y el rendimiento del 84%. EJEMPLO 9 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 20 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 18.9 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 86% de (CF3)2CHOCH2F y 10% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 0.9% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 91% y el rendimiento del 89%. EJEMPLO 10 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); 20 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 18 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 88.7% de (CF3)2CHOCH2F y 6.17% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente sólo un 0.2% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 95% y el rendimiento del 84%. EJEMPLO 11 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 12.76 g (0.22 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 38.1 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 68.9% de (CF3)2CHOCH2F y 29% de (CF3)2CHOCH2CI. La transformación fue del 74% y el rendimiento del 88%. EJEMPLO 12 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 12.76 g (0.22 mol); 10 g de agua y 2 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 37 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 77% de (CF3)2CHOCH2F y 20% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 0.18% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 83% y el rendimiento del 86%. EJEMPLO 13 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 12.76 g (0.22 mol); 10 ce de HCl 0.1 N (0.01 MOL) y 1 g de Aliquat HTA-1, a 100°C durante 3 horas. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 38.7 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 80% de (CF3)2CHOCH2F y 18.5% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 1.05% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 83% y el rendimiento del 93%. EJEMPLO 14 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 6.38 g (0.11 mol); 30 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 16.1 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 75% de (CF3)2CHOCH2F y 14% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 8.7% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 90% y el rendimiento del 67%. EJEMPLO 15 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21. ßg (0.1 mol); fluoruro de potasio, 6.38 g (0.11 mol); 30 g de agua y 0.5 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 14.8 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 70% de (CF3)2CH0CH2F y 12% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 11.5% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 92% y el rendimiento del 57%. EJEMPLO 16 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 38.4 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 66% de (CF3)2CHOCH2F y 32% de (CF3)2CHOCH2CI. La transformación fue del 72% y el rendimiento del 89%. EJEMPLO 17 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 1 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 40.3 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 55% de (CF3)2CHOCH2F y 43% de (CF3)2CHOCH2CI. La transformación fue del 60% y el rendimiento del 93%. EJEMPLO 18 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); 1.56 g KHF2 (0.02 mol), 10 g de agua y 1 g de dicloruro de benciltrietilamonio, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 37.7 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 85.5% de (CF3)2CHOCH2F y 9.5% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 4% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 92% y el rendimiento del 88%. EJEMPLO 19 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); 1.56 g KHF2 (0.02 mol), 10 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 37.6 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 83% de (CF3)2CHOCH2F y 15% de (CF3)2CHOCH2CI. La transformación fue del 87% y el rendimiento del 90%. EJEMPLO 20 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); 1.56 g KHF2 (0.02 mol), 20 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 39.2 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 75.6% de (CF3)2CHOCH2F y 23.3% de (CF3)2CHOCH2CI. La transformación fue del 79% y el rendimiento del 94%. EJEMPLO 21 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); 1.56 g KHF2 (0.02 mol), 10 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 5 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 38.6 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 80% de (CF3)2CHOCH2F y 16% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 2.5% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 86% y el rendimiento del 90%. EJEMPLO 22 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); 1.56 g KHF2 (0.02 mol), 10 g de agua y 1 g de Aliquat 175, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 38.3 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 84% de (CF3)2CHOCH2F y 11% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 3.8% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 90% y el rendimiento del 89%. EJEMPLO 23 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 11.6 g (0.2 mol); 1.56 g KHF2 (0.02 mol), 5 g de agua y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 37.1 g y fue analizado por cromatografía de gases.

El producto contenía 80.6% de (CF3)2CHOCH2F y 15.6% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 2.6% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 87% y el rendimiento del 87%. EJEMPLO 24 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 17.4 g (0.3 mol); 40 g de agua y 1 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 16 horas a 60°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17.3 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 75% de (CF3)2CHOCH2F y 21% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 0.5% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 83% y el rendimiento del 78%. EJEMPLO 25 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 16 horas a 60°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 68% de (CF3)2CHOCH2F y 28% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 0.5% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 78% y el rendimiento del 74%. EJEMPLO 26 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 10 g de agua y 2 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 16 horas a 60°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17.5 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 74.7% de (CF3)2CHOCH2F y 17% de (CF3)2CHOCH2CI. La transformación fue del 86% y el rendimiento del 76%. EJEMPLO 27 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17.6 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 92.2% de (CF3)2CHOCH2F y 3.8% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 0.5% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 97% y el rendimiento del 84%. EJEMPLO 28 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 6.38 g (0.11 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 84% de (CF3)2CHOCH2F y 11% de (CF3)2CHOCH2CI. La transformación fue del 91% y el rendimiento del 78%. EJEMPLO 29 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat 100, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 15 horas a 60°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 18.3 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 77% de (CF3)2CHOCH2F y 20% de (CF3)2CHOCH2Cl. La transformación fue del 83% y el rendimiento del 85%. EJEMPLO 30 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat 100, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópíca, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17.7 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 87% de (CF3)2CHOCH2F y 8% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 2.6% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 93% y el rendimiento del 83%. EJEMPLO 31 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 8.7 g (0.15 mol); 20 g de agua y 1.7 g de Aliquat 100, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 15 horas a 60°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 18.2 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 75% de (CF3)2CHOCH2F y 23% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 0.4% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 81% y el rendimiento del 85%. EJEMPLO 32 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21. ßg (0.1 mol); fluoruro de potasio, 6.38 g (0.11 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 18.1 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 81% de (CF3)2CHOCH2F y 15% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 1.5% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 87% y el rendimiento del 85%. EJEMPLO 33 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21. ßg (0.1 mol); fluoruro de potasio, 6.38 g (0.11 mol); 20 g de agua y 1 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 5 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 16.8 g y fue analizado por cromatografía de gases . El producto contenía 78% de (CF3)2CHOCH2F y 1 0% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 9.9% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 92% y el rendimiento del 71 %. EJEMPLO 34 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI , 43.2g (0.2 mol) ; fl uoruro de potasio, 12.76 g (0.22 mol); 1 0 g de agua y 3 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 1 00 ce, durante 3 horas a 1 00°C. Se añadió agua para disolver las sales preci pitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 36.2 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 79% de (CF3)2CHOCH2F y 1 5% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 2.5% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 87% y el rendimi ento del 82%o. EJEMPLO 35 Se calentó una mezcl a de (CF3)2CHOCH2CI, 21 .6g (0. 1 mol) ; fl uoruro de potasi o, 6.38 g (0.1 1 mol) ; 1 0 g de agua y 1 g de Ali quat 336, con agitación en un autoclave de 1 00 ce, durante 6 horas a 1 00°C. S e añadió agua para disolver las sales preci pitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 1 8.6 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 78.3% de (CF3)2CHOCH2F y 17% de (CF3)2CHOCH2CI . Hubo presente un 1.4% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 85% y el rendimiento del 86%. EJEMPLO 36 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 6.38 g (0.11 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 16.9 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 90.3% de (CF3)2CHOCH2F y 6.2% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 0.23% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 95% y el rendimiento del 80%. EJEMPLO 37 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 6.38 g (0.11 mol); 10 g de agua y 0.5 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 17.5 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 80.5% de (CF3)2CHOCH2F y 15% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 0.12% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 88% y el rendimiento del 80%.

EJEMPLO 38 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 21.6g (0.1 mol); fluoruro de potasio, 6.38 g (0.11 mol); 10 g de agua y 1 g de Aliquat 336, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 120°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 16.8 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 88.6% de (CF3)2CHOCH2F y 6.8% de (CF3)2CHOCH2CI. Hubo presente un 2.1% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 95% y el rendimiento del 79%. EJEMPLO 39 Se calentó una mezcla de (CF3)2CHOCH2CI, 43.2g (0.2 mol); fluoruro de potasio, 12.8 g (0.22 mol); 7.92 g de agua y 1 g de cloruro de tetraetilamonio, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 100°C. Se añadió agua para disolver las sales precipitadas y el producto se recuperó por destilación azeotrópica, con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 37 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 79% de (CF3)2CHOCH2F y 17% de (CF3)2CHOCH2CI. La transformación fue del 85% y el rendimiento del 86%. EJEMPLO 40 Se calentó una mezcla de 43.2g de (CF3)2CHOCH2CI (0.2 mol), 20.7 g de fluoruro de potasio dihidratado (0.22 mol) y 1 g de Aliquat HTA-1, con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 1 00°C. El producto se recuperó por destil ación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 37 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 67% de (CF3)2CHOCH2F y 31 % de (CF3)2CHOCH2CI . La transformación fue del 73% y el rendimiento del 85%. EJEMPLO 41 Se cal entó una mezcl a de 43.2g de (CF3)2CHOCH2CI (0.2 mol) , 1 8.8 g de fl uoruro de potasio dihidratado (0.22 mol) y 1 g de Aliquat HTA-1 , con agitación en un autoclave de 1 00 ce, durante 3 horas a 1 00°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 38 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 69% de (CF3)2CHOCH2F y 29% de (CF3)2CHOCH2CI . La transformación fue del 74% y el rendimiento del 88%. EJ EMP LO 42 Se cal entó una mezcla de 43.2g de (CF3)2CHOCH2CI (0.2 mol), 18.8 g de fluoruro de potasio dihidratado (0.2 mol) y 1 .56 g (0.02 M O L) de KH F2 y 1 g de Aliquat HTA-1 , con agitación en un autocl ave de 1 00 ce, durante 13 horas a 1 00°C. El producto se recuperó por destil ación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recu perado pesó 37.8 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 79.4% de (CF3)2CHOCH2F y 17.8% de (CF3)2CHOCH2CI . Hubo presente un 1 .6% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 84% y el rendimiento del 89%.

EJ EMPLO 43 Se calentó una mezcl a de 43.2g de (CF3)2CHOCH2CI (0.2 mol) , 20.7 g de fl uoruro de potasio dihi dratado (0.22 mol) y 1 g de cloruro de tetraetilamonio, con agitación en un autocl ave de 1 00 ce, durante 3 horas a 1 00°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 37 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 79% de (CF3)2CHOCH2F y 17% de (CF3)2CHOCH2CI . Hubo presente un 0.08% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 85% y el rendimiento del 86%. EJ EMPLO 44 Se calentó una mezcl a de 43.2g de (CF3)2CHOCH2CI (0.2 mol) , 1 8.8 g de fluoruro de potasio dihidratado (0.2 mol), 1 .56 g (0.02 mol) de KHF2 y 1 g de Aliquat HTA-1 , con agitación en un autoclave de 1 00 ce, durante 6 horas a 100°C. El producto se recuperó mediante un lavado con agua. El producto recuperado pesó 35.8 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 89% de (CF3)2CHOCH2F y 8% de (CF3)2CHOCH2Cl . Hubo presente un 2.2% de (CF3)2CHOH . La transformación fue del 93% y el rendimi ento del 86% . EJ EMP LO 45 Se calentó una mezcla de 43.2g de (CF3)2CHOCH2CI (0.2 mol) , 1 8.8 g de fluoruro de potasio dihidratado (0.2 mol) y 1 g de Aliquat HTA-1 , con agitación en un autoclave de 1 00 ce, durante 6 horas a 1 00°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 37.6 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 73% de (CF3)2CHOCH2F y 20% de (CF3)2CHOCH2CI . Hubo presente un 4% de (CF3)2CHOH. La transformación fue del 83% y el rendimiento del 83%. EJ EMPLO 46 Se cal entó una mezcla de 43.2g de (CF3)2CHOCH2CI (0.2 mol), 20.7 g de fl uoruro de potasio di hidratado (0.22 mol) y 1 g de Aliquat HTA-1 , con agitación en un autoclave de 100 ce, durante 3 horas a 1 00°C. El producto se recuperó por destilación azeotrópica con el uso de una trampa de Dean Stark. El producto recuperado pesó 37.3 g y fue analizado por cromatografía de gases. El producto contenía 77% de (CF3)2CHOCH2F y 1 8% de (CF3)2CHOCH2CI . Hubo presente un 3% de (CF3)2CHO H. La transformación fue del 84% y el rendimiento del 85%.

Claims (1)

1. RE1VINDICACION ES 1 . Un proceso para la preparación de (CF3)2CHOCH2F (Sevofl urano) , en donde el proceso comprende formar una mezcla de reacción de (CF3)2CHOCH2CI, fl uoruro de potasio, agua y un catalizador de transferencia de fase, de tal modo que se forme sevoflurano. 2. El proceso de la reivi ndicaci ón 1 , en donde menos del 5% en peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el reci piente de reacción, se hidrollza. 3. El proceso de la reivindicación 1 , en donde más del 50% de l a cantidad molar de (CF3)2CHOCH2CI consumida en la reacción, se transforma en sevoflurano. 4. El proceso de la reivindicación 1 , en donde la mezcl a de reacci ón se calienta a una temperatura en el rango de 60 a 1 00°C, la presión está en el rango de aproximadamente 0 a 1 05 psig (0 a 7.38 Kg/cm2) y el tiempo está en el rango de aproximadamente 3 a 16 horas. 5. El proceso de la reivindicación 3, en donde uno o más catalizadores de transferencia de fase se seleccionan del grupo que consiste de sales de amonio cuaternario, sal es de fosfonio cuaternario, poli glicol es, éteres corona, l íquidos iónicos, compuestos quirales y agentes de alta tem peratura. 6. El proceso de la reivindicación 1 , en donde la mezcla además comprende ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico u otro ácido orgánico o i norgáni co, en una cantidad en el rango de 1 a 3%, basándose en el peso del (CF3)2CHOC H2CI cargado en el recipiente de reacción. 7. El proceso de la reivi ndicación 1 , en donde la mezcla de reacción además comprende bifluoruro de potasio (KHF2) o una sal de fluoruro de potasio hidratada. 8. Un proceso para la preparación de Sevofl urano, que comprende combi nar, en un recipiente de reacción, componentes que comprenden (CF3)2CHOCH2CI , fluoruro de potasio, agua y un catalizador de transferencia de fase, para formar una mezcla de reacción en donde la canti dad molar de fl uoruro de potasio por mol de (CF3)2CHOCH2CI agregada, es mayor de 0. 1 : 1 , el catalizador de transferencia de fase está presente en canti dades mayores de 0.25%, basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el recipiente de reacción, y el agua está presente en cantidades tales que el peso del fl uoruro de potasio con respecto al peso combi nado de fl uoruro de potasio y agua, sea mayor de 25%; en donde se forma sevoflurano. 9. El proceso de la reivindicación 8, que además comprende calentar l a mezcl a de reacción a una temperatura en el rango de 60 a 1 00°C, en donde la presión de l a reacción está en el rango de aproximadamente 0 a 105 psig (0 a 7.38 Kg/cm2) . 1 0. El proceso de la reivindicaci ón 8, que además comprende el paso de separar el sevoflurano de la mezcla de reacción. 1 1 . El proceso de l a reivi ndicación 9, que además comprende el paso de separar el sevoflurano de la mezcla de reacción. 12. El proceso de la reivindicación 8, en donde la cantidad molar de fluoruro de potasio está en el rango de 1 :1 a 2:1 moles de fluoruro de potasio por mol de (CF3)2CHOCH2CI cargado en el reci piente de reacción, la cantidad de catalizador de transferencia de fase está en el rango de 1 a 5%, basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el recipiente de reacción, y la cantidad de agua está en el rango de 10 a 50%, basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2C¡ cargado en el recipiente de reacción. 13. El proceso de la reivindicación 8, en donde la mezcla además comprende ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico u otro ácido orgánico o inorgánico, en una cantidad en el rango de 1 a 3%, basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2Cl cargado en el recipiente de reacción. 14. El proceso de la reivindicación 8, en donde uno o más catalizadores de transferencia de fase se seleccionan del grupo que consiste de sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario, poliglicoles, éteres corona, líquidos iónicos, compuestos quirales y agentes de alta temperatura. 15. El proceso de la reivindicación 8, en donde la mezcla de reacción además comprende bifluoruro de potasio (KHF2) o una sal de fluoruro de potasio hidratada. 16. El proceso de la reivindicación 8, en donde menos del 5% en peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el recipiente de reacción, se hidroliza, y más del 50% de la cantidad mol ar de (CF3)2CHOCH2CI consumida en la reacción, se transforma en sevoflurano. 17. Una mezcla de productos que comprende sevoflurano, sevoclorano y productos de hidrólisis del sevofl urano, formados por el proceso de la reivindicación 8. 18. La mezcla de productos de la reivindicación 17, en donde menos del 5% en peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el recipiente de reacción, se hidroliza. 19. La mezcla de productos de la reivindicación 17, en donde más del 50% de la cantidad molar de (CF3)2CHOCH2CI consumida en la reacción, se transforma en sevoflurano. 20. La mezcla de productos de la reivindicación 17, en donde la mezcla de reacción además comprende bifluoruro de potasio (KHF2) o una sal de fluoruro de potasio hidratada. 21. La mezcla de productos de la reivindicación 17, en donde la mezcla además comprende ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico u otro ácido orgánico o inorgánico, en una cantidad en el rango de 1 a 3%, basándose en el peso del (CF3)2CHOCH2CI cargado en el recipiente de reacción. 22. La mezcla de productos de la reivindicación 18, en donde uno o más catalizadores de transferencia de fase se seleccionan del grupo que consiste de sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario, poliglicoles, éteres corona, líquidos iónicos, compuestos quirales y agentes de alta temperatura. 23. El sevoflurano preparado por el proceso de la reivindicación 10. 24. El proceso de la reivindicación 1 , que además comprende el paso de separar el sevoflurano de la mezcla de reacción. 25. El sevoflurano preparado por el proceso de la reivindicación 24.