JP4875626B2 - セボフルランの調製のための方法 - Google Patents
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Description
本発明は吸入麻酔薬の分野に関するものである。特に、本発明は(CF3)2CHOCH2F(即ちセボフルラン)の調製のための方法に関するものである。
(1) (CF3)2CHOCH3→(CF3)2CHOCH2Cl→(CF3)2CHOCH2F
Aliquat 175 メチルテトラブチルアンモニウムクロライド
Aliquat 100 テトラブチルアンモニウムブロマイド
Aliquat 336 トリカプリルメチルアンモニウムクロライド
Aliquat HTA-1 アルキルアンモニウムクロライドの所定のブレンド
15g(0.069モル)の(CF3)2CHOCH2Clと15gの水の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら1.5時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は13.4gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は78.6%の(CF3)2CHOCH2Clと21.2%の(CF3)2CHOHであり、有意な加水分解を示した。変換は30%であった。
43.2g(0.2モル)の(CF3)2CHOCH2Cl、11.6g(0.2モル)のフッ化カリウム、1.56g(0.02モル)のフッ化水素カリウムおよび1gのAliquat HTA-1のスラリーを100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。追加的な水は添加せず、HTA-1溶液に由来する水のみ(0.6g未満)を用いた。生成物をディーン・スターク・トラップを用いて水からアゼオトロープ蒸留により単離した。回収された生成物は30.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーを用いて分析した。生成物は75%の(CF3)2CHOCH2F、19%の(CF3)2CHOCH2Clおよび3%の(CF3)2CHOHであった。変換は87%であり、収率は65%であった。収率は追加的な水を用いる条件よりもかなり低かった。本実施例は反応容器に充填された(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき10wt%より少ない水量を用い、適量の触媒およびフッ化カリウム塩を用いてフッ素化を行う場合に、より低収率が得られることを示す。
2.34gの水中に溶解された(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、40%のフッ化カリウム水溶液29g(0.2モルのKF含量)およびフッ化水素カリウム1.56g(0.02モル)の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら12時間90℃で加熱し、相間移動触媒は用いなかった。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は34.9%の(CF3)2CHOCH2F、60.1%の(CF3)2CHOCH2Clおよび4.7%の(CF3)2CHOHであった。変換は47%であり、収率は71.7%であった。低い変換と収率が認められ、これは、相間移動触媒が、水の存在下でのより高い変換および収率のために必要であることを示す。
(CF3)2CHOCH2Cl 2.16g(0.1モル)、フッ化カリウム5.8g(0.1モル)、フッ化水素カリウム0.78g(0.01モル)、59.98gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら12時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.0gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は22.8%の(CF3)2CHOCH2F、0.75%の(CF3)2CHOCH2Clおよび74.4%の(CF3)2CHOHであった。変換は99.4%であり、収率は19.5%であった。本実施例は、適量の触媒とフッ化カリウム塩を用いるが、水が(反応容器に充填された(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき)約50wt%以上の量で存在する場合に、セボフルランの低収率および有意な加水分解の両方が認められることを示す。
一連の実験を行い、過剰の水の存在下でのフッ素化におけるフッ化カリウム塩濃度の影響を調べた。
1.(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム5.8g(0.1モル)、フッ化水素カリウム0.78g(0.01モル)、31.1gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は19.4gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は30.98%の(CF3)2CHOCH2F、41.83%の(CF3)2CHOCH2Clおよび26.38%の(CF3)2CHOHであった。変換は62%であり、収率は48%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら17時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は71.4%の(CF3)2CHOCH2Fと26%の(CF3)2CHOCH2Clおよび多くの少量の同定されていない副産物であった。変換は77.5%であり、収率は86%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。生成物は17.4gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は89%の(CF3)2CHOCH2Fおよび7%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.6%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は94%であり、収率は82%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら4時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は86.8%の(CF3)2CHOCH2Fおよび9.9%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.03%のみ(CF3)2CHOHが存在した。変換は92%であり、収率は84%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、20 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.9gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。回収された生成物は86%の(CF3)2CHOCH2Fおよび10%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.9 %の(CF3)2CHOHが存在した。変換は91%であり、収率は89%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、20 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は88.7%の(CF3)2CHOCH2Fおよび6.17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.2%のみ(CF3)2CHOHが存在した。変換は95%であり、収率は84%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.76g(0.22モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は68.9%の(CF3)2CHOCH2Fおよび29%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は74%であり、収率は88%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.76g(0.22モル)、10 gの水および2gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は77%の(CF3)2CHOCH2Fおよび20%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.18 %の(CF3)2CHOHが存在した。変換は83%であり、収率は86%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.76g(0.22モル)、10 ccの1.0N HCl(0.01モル)および1gのAliquat HTA-1の混合物を100℃で3時間加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は80%の(CF3)2CHOCH2Fおよび18.5%の(CF3)2CHOCH2Clであった。1.05%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は83%であり、収率は93%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、30 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は16.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は75%の(CF3)2CHOCH2Fおよび14%の(CF3)2CHOCH2Clであった。8.7%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は90%であり、収率は67%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、30 gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は14.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は70%の(CF3)2CHOCH2Fおよび12%の(CF3)2CHOCH2Clであった。11.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は92%であり、収率は57%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.4gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は66%の(CF3)2CHOCH2Fおよび32%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は72%であり、収率は89%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら1時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は40.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は55%の(CF3)2CHOCH2Fおよび43%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は60%であり、収率は93%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル)、10 gの水および1gのベンジルトリエチルアンモニウムジクロライドの混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は85.5%の(CF3)2CHOCH2Fおよび9.5%の(CF3)2CHOCH2Clであった。4%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は92%であり、収率は88%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物を ディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は83%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は87%であり、収率は90%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル)、20 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は39.2gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は75.6%の(CF3)2CHOCH2Fおよび23.3%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は79%であり、収率は94%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら5時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は80%の(CF3)2CHOCH2Fおよび16%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は86%であり、収率は90%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル)、10 gの水および1gのAliquat 175の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.3 gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は84%の(CF3)2CHOCH2Fおよび11%の(CF3)2CHOCH2Clであった。3.8%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は90%であり、収率は89%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル)、5gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は80.6%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15.6%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.6%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は87%であり、収率は87%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム17.4g(0.3モル)、40gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら16時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は75%の(CF3)2CHOCH2Fおよび21%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は83%であり、収率は78%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら16時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は68%の(CF3)2CHOCH2Fおよび28%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は78%であり、収率は74%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および2gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら16時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.5gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は74.7%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は86%であり、収率は76%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は92.2%の(CF3)2CHOCH2Fおよび3.8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は97%であり、収率は84%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は84%の(CF3)2CHOCH2Fおよび11%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は91%であり、収率は78%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 100の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら15時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は77%の(CF3)2CHOCH2Fおよび20%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は83%であり、収率は85%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 100の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は87%の(CF3)2CHOCH2Fおよび8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.6%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は93%であり、収率は83%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、20gの水および1.7gのAliquat 100の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら15時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.2gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は75%の(CF3)2CHOCH2Fおよび23%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.4%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は81%であり、収率は85%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は81%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15%の(CF3)2CHOCH2Clであった。1.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は87%であり、収率は85%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、20gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら5時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は16.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は78%の(CF3)2CHOCH2Fおよび10%の(CF3)2CHOCH2Clであった。9.9%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は92%であり、収率は71%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.76g(0.22モル)、10gの水および2gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は36.2gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は79%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.5%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は87%であり、収率は82%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら6時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は78.3%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。1.4%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は85%であり、収率は86%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は16.9gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は90.3%の(CF3)2CHOCH2Fおよび6.2%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.23%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は95%であり、収率は80%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および0.5gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.5gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は80.5%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.12%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は88%であり、収率は80%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間120℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は16.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は88.6%の(CF3)2CHOCH2Fおよび6.8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.1%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は95%であり、収率は79%であった。
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.8g(0.22モル)、7.92gの水および1gのテトラエチルアンモニウムクロライドの混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は79%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は85%であり、収率は86%であった。
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、20.7gのフッ化カリウム二水和物 (0.22モル)、および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は67%の(CF3)2CHOCH2Fおよび31%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は73%であり、収率は85%であった。
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、18.8gのフッ化カリウム二水和物 (0.2モル)、および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は69%の(CF3)2CHOCH2Fおよび29%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は74%であり、収率は88%であった。
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、18.8gのフッ化カリウム二水和物(0.2モル)、1.56gのKHF2および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら13時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は79.4%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17.8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。1.6%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は84%であり、収率は89%であった。
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、20.7gのフッ化カリウム二水和物 (0.22モル)および1gのテトラエチルアンモニウムクロライドの混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は79%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.08%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は85%であり、収率は86%であった。
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、18.8gのフッ化カリウム二水和物 (0.2モル)、1.56g(0.02モル)のKHF2および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら6時間100℃で加熱した。生成物を水で洗浄することにより回収した。回収された生成物は35.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は89%の(CF3)2CHOCH2Fおよび8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.2%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は93%であり、収率は86%であった。
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、18.8gのフッ化カリウム二水和物 (0.2モル)および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら6時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は73%の(CF3)2CHOCH2Fおよび20%の(CF3)2CHOCH2Clであった。4%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は83%であり、収率は83%であった。
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、20.7gのフッ化カリウム二水和物 (0.22モル)および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は77%の(CF3)2CHOCH2Fおよび18%の(CF3)2CHOCH2Clであった。3%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は84%であり、収率は85%であった。
Claims (26)
- 有機共溶媒の存在なしに、(CF3)2CHOCH2Cl、フッ化カリウム、水および相間移動触媒の反応混合物を作成してセボフルランを作成することを含み、相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩及びクラウンエーテルから成る群から選択される、(CF3)2CHOCH2F(セボフルラン)の調製のための方法。
- 反応容器に充填された前記(CF3)2CHOCH2Clの5wt%未満が加水分解される請求項1に記載の方法。
- 前記反応中に消費される前記(CF3)2CHOCH2Clのモル量の50%を越える量がセボフルランに変換される請求項1に記載の方法。
- 前記反応混合物が60℃〜100℃の温度に加熱され、圧力が約0psig〜105psigであり、かつ、時間が約3〜16時間である請求項1に記載の方法。
- 前記混合物が、さらに、塩酸、フッ化水素酸または他の無機または有機酸を、反応容器に充填される(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clの重量に基づき 1〜3%の量で含む請求項1に記載の方法。
- 前記反応混合物が、さらに、フッ化水素カリウム(KHF 2 )またはフッ化カリウム水和物塩を含む請求項1に記載の方法。
- 前記反応混合物からセボフルランを分離するステップをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 前記第四級アンモニウム塩が、メチルテトラブチルアンモニウムクロライド、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライドから成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記第四級ホスホニウム塩が、ブチルトリフェニルホスホニウムクロライド及びメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドから成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- 前記クラウンエーテルが、18−クラウン−6及びジベンゾ−18−クラウン−6から選択される請求項1に記載の方法。
- 有機共溶媒の存在なしに、反応容器中で、(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Cl、フッ化カリウム、水および相間移動触媒を含む成分を混合して反応混合物を作成することを含み、相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩及びクラウンエーテルから成る群から選択される、セボフルランの調製のための方法であって、この反応混合物において、フッ化カリウムの、添加される(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clのモル当たりのモル量が0.1:1より大きく、前記相間移動触媒が前記反応容器に充填される前記(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clの重量に基づき0.25%を越える量で存在し、かつ、前記水が、フッ化カリウムと水の混合重量に対するフッ化カリウムの重量が25%を越えるような量で存在し、当該混合中にセボフルランが作成される、セボフルランの調製のための方法。
- 前記反応混合物を60℃〜100℃の温度に加熱することをさらに含み、前記反応の圧力が約0psig〜105psigである請求項11に記載の方法。
- 前記反応混合物からセボフルランを分離するステップをさらに含む請求項11に記載の方法。
- 前記反応混合物からセボフルランを分離するステップをさらに含む請求項12に記載の方法。
- フッ化カリウムのモル量が、前記反応容器に充填される(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Cl のモル当たり1:1〜2:1モルであり、相間移動触媒の量が、前記反応容器に充填される(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clの重量に基づき1〜5%であり、かつ、水の量が、前記反応容器に充填される(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clの重量に基づき10〜50%である請求項11に記載の方法。
- 前記混合物が、さらに、塩酸、フッ化水素酸、または他の無機または有機酸を、前記反応容器に充填される(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clの重量に基づき1〜3%の量で含む請求項11に記載の方法。
- 前記反応混合物がフッ化水素カリウム(KHF 2 )またはフッ化水素水和物塩をさらに含む請求項11に記載の方法。
- 前記反応容器に充填される前記(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clの5wt%未満が加水分解され、かつ、前記反応中に消費される(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clのモル量の50%を越える量がセボフルランに変換される請求項11に記載の方法。
- 前記第四級アンモニウム塩が、メチルテトラブチルアンモニウムクロライド、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド及びベンジルトリエチルアンモニウムクロライドから成る群から選択される請求項11に記載の方法。
- 前記第四級ホスホニウム塩が、ブチルトリフェニルホスホニウムクロライド及びメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドから成る群から選択される請求項11に記載の方法。
- 前記クラウンエーテルが、18−クラウン−6及びジベンゾ−18−クラウン−6から選択される請求項11に記載の方法。
- 請求項11に記載の方法により作成されたセボフルラン、セボクロランおよびセボクロラン加水分解生成物を含む生成物混合物。
- 前記反応容器に充填された前記(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clの5wt%未満が加水分解される請求項22に記載の生成物混合物。
- 前記反応中に消費される(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clのモル量の50%を越える量がセボフルランに変換される請求項22に記載の生成物混合物。
- 前記反応混合物がフッ化水素カリウム(KHF 2 )またはフッ化水素水和物塩をさらに含む請求項22に記載の生成物混合物。
- 前記混合物が、さらに、塩酸、フッ化水素酸または他の無機または有機酸を、前記反応容器に充填される(CF 3 ) 2 CHOCH 2 Clの重量に基づき1〜3%の量で含む請求項22に記載の生成物混合物。
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