KR20070091619A - 세보플루란의 제조방법 - Google Patents

세보플루란의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (CF3)2CHOCH2Cl, 포타슘 플루오라이드, 물 및 상전이촉매의 반응혼합물을 제공하고, 상기 혼합물을 반응시켜서 (CF3)2CHOCH2F(세보플루란)을 형성하는 (CF3)2CHOCH2F(세보플루란)의 제조방법을 나타낸다.

Description

세보플루란의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF SEVOFLURANE}
본 발명은 흡입마취제 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (CF3)2CHOCH2F(즉, 세보플루란)의 제조방법에 관한 것이다
본 발명은 (CF3)2CHOCH2Cl을 불소화하여, 고가의 흡입마취제이며, 특히 외래환자를 위한 처리(outpatient procedure) 및 수면마취에 유용한 (CF3)2CHOCH2F(세보플루란)을 제조하는 공정에 관한 것이다.
세보플루란 등의 불소화된 화합물을 합성하는데 사용할 수 있는 많은 방법이 있다. 가장 유용한 방법 중 하나는, 우선 미국특허 제3,476,860호 및 제3,683,092호 공보에 기재된 제조방법으로 염소 치환 화합물, (CF3)2CHOCH2Cl(세보클로란)을 제조한 후, 할로겐 교환 반응을 통해 불소화하는 것이다. 식(1) 참조.
Figure 112007043251512-PCT00001
그러나, 할로겐 교환 반응 중 포타슘 플루오라이드의 사용은 다른 것들 중에서 제거물 및 가수분해물을 생성하는 부반응에 기인해서 불소화물의 수율이 낮이지게 방해할 수 있다는 것이 발견되었다. 특히 물이 상당량 존재할 때, 가수분해물이 대량으로 형성되고, 소망의 불소화물의 수율이 현저히 감소할 뿐만 아니라 제거될 필요가 있는 불순물이 생성된다는 것을 발견했다.
예를 들면 포타슘 플르오라이드와 클로로알칸의 반응은 다양한 방법을 사용하는 것이 보고되어 있다. Landini등(Synthesis, 1428(1974))은 상전이촉매의 존재하에 알킬 플루오라이드를 생산하는 포타슘 플루오라이드와 알킬 할라이드의 반응을 보고했다. 이 반응은 무수 포타슘 플루오라이드와 행하는 것이 아니고 수용성 매체중에 행해진다. 이 매체중에서, 알콜을 부산물로 제공하는 상당한 가수분해가 있었다.
상전이촉매의 존재하에서 할로알칸과 포타슘 플루오라이드의 반응에 대한 물의 영향은 Dermeik등에 의해 기재되어 있다(J.Org.Chem.,Vol.50,pp879-882,1985). 이 문헌에는 불소화 제재에 대해, 낮은 수분 함량은 가수분해 저생성량에 상응하는 것을 나타낸다. 이 자료는 가수분해물을 최종생성물 혼합물 중에 4몰% 이하로 낮추기 위해서, 물에 대한 포타슘 플르오라이드의 몰비가 15 이상일 필요가 있다.
Escoula등(Tetrahedron Letters, Vol.27, No.13, pp1499-1500(1985))에는 포름아미드가 상전이촉매를 사용하는 불소-염소 교환 반응에 대한 반응매체로서 물보다 우수하다는 것이 기재되어 있다. 이들 조건하에서 고수율로 얻어진다.
이와같이, 불소화 반응은 수율이 중요한 경우, 일반적으로 용제가 적어도 물 이외의 어떤 용제하인 조건에서 우수하게 실시되어 왔다. 예를 들면, 상기 기재된 미국특허 제3,683,092호에는 술포란(테트라히드로티오펜-1,1 디옥사이드)를 용제로 사용한, (CF3)2CHOCH2Cl과 포타슘 플루오라이드의 불소화가 기재되어 있다;식(2) 참조.
Figure 112007043251512-PCT00002
상기 문헌은 일반적으로 클로로알칸의 불소화에 관한 것이다. 공지의 기술중의 하나는 클로로에테르의 경우에, 에테르를 분해시키는 물의 존재하에 가수분해의 문제가 한층 더 관심사로 기대되고 있다는 것을 인정한다. 특히 2-클로로에테르는 물의 존재하에 알칸보다 더 쉽게 가수분해되는 것이 공지되어 있다. 클로로에테르의 불소화에 대해 다른 문헌에서, 완전한 제거 또는 차단의 점에서 클로로에테르의 불소화 중에 물의 존재를 엄격히 제어하거나 철저하게 차단한다.
유기화합물중에 염소의 치환용 시약으로 포타슘 플루오라이드의 이용은 M.Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, 2nd 개정판, Ellis Horwood Ltd.(1992)에 재검토되고 있다. 이 문헌에서는 포타슘 플루오라이드가 더욱 나쁜 반응성 할로겐 원자의 치환에 성공적으로 적용되고 있고, 이 방법의 성공은 아세트아미드, 니트로벤젠, 디메틸 술폭시드, 디메틸 술폰, 테트라 메틸렌 술폰, 및 특히 에틸렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 등의 적당한 용제에 적용된다는 것을 나타낸다. 이 문헌은 최대 수율을 얻기 위해 순수하고 완전히 건조된(즉, 물이 없음) 화학물이 사용될 필요가 있다는 것도 나타낸다. 상기는 다른 것 중에서, 구체적으로 할로겐 함유 에테르에 대해 나타낸다.
미국특허 제4,874,901호에는 무수 포타슘 플루오라이드를 사용하고, 용제를 첨가하지 않은 (CF3)2CHOCH2Cl의 불소화가 기재되어 있다. 반응은 고온(185℃~283℃)에서 행해진다. 1100psig 만큼 높은 반응압이 개시되어 있다. 세보플루란은 이 방법을 사용하여 합성해서 전환율 60% 및 수율 75%이다.
미국 특허 제6,100,434호에는 (CF3)2CHOCH2Cl의 불소화에 대한 물의 영향이 기재되어 있다. 물의 존재는 허용될 수 있지만, 높은 수준의 물은 가수분해의 가능성을 증가시킨다는 것이 개시되어 있다. 또한 이 문헌에는 높은 수준의 물은 물중에 (CF3)2CHOCH2Cl의 상대적인 비혼화성에 기인해서 불소화 반응을 방해할 가능성이 있다는 것이 개시되어 있다. 이 문헌에는 어떤 반응에 사용될지라도, 또한 물은 공용매(즉, 다른 용제물질이 존재하지 않으면 사용되지 않는다)로 사용되는 것을 나타낸다.
그러나 물은 사용하는데 편리한 용제이다. 또한 불소화 반응에 통상 사용되는 불소화 제제 및 반응물에 종종 존재하고, 이러한 경우에, 불소화 반응중에 여분의 정제단계없이 그 존재를 막는 것이 곤란하다. 그러나 많은 다른 형태의 불순물로서 반응물에서 물을 제거하는 것이 곤란하다. 이와같이 수용성 매체중에 클로로에테르, 예를 들면 (CF3)2CHOCH2Cl의 고수율, 저가수분해 불소화 반응이 기술적으로 환영되고 있다.
(발명의 요약)
놀랍게도, (CF3)2CHOCH2Cl이 물과 상전이촉매의 존재하에서, 바람직하게는 유기 공용제 없이 포타슘 플루오라이드와 반응해서 최소의 가수분해만으로 (CF3)2CHOCH2F(세보플루란)의 양호한 전환율 및 수율을 제공할 수 있다는 것이 발견되었다. 예를 들면 본 발명의 방법에 따라서 행해진 불소화에 있어서, 반응용기에 채운 세보클로란 5중량% 미만이 가수분해되고, 분자 수율이 반응에 소비된 세보클로란의 양에 대해 50% 이상인 것은 보기 드문 것이 아니다.
따라서 본 발명은 (CF3)2CHOCH2F의 신규한 제조공정을 제공한다. (CF3)2CHOCH2Cl과 포타슘 플루오라이드를, 물과 상전이촉매 존재하에서 반응시키는 것을 포함한다. 반응은 적당한 온도 및 압력에서, (CF3)2CHOCH2Cl을 (CF3)2CHOH로의 최소의 가수분해로 행해질 수 있다.
본 발명의 공정에서, 물과 상전이촉매의 존재하에 출발 화합물 (CF3)2CHOCH2Cl을 포타슘 플루오라이드와 반응시킨다. 출발 화합물(CF3)2CHOCH2Cl은 공지의 화합물이고 많은 합성경로를 사용해서 제조할 수 있다. 예를 들면 그 합성은 미국특허 제3,476,860호 및 제3,683,092호에 기재되어 있다. (CF3)2CHOCH2Cl은 정제된 형태로 불소화 반응에 도입되지만, 일반적으로 본 발명의 이익을 실하는데 정제가 필수적인 것은 아니다. 따라서, 필요에 따라서 불소화 반응은 출발물질((CF3)2CHOCH2Cl, 세보플루란의 "1포트 합성"이 가능하다)의 제조와 동일한 용기 또는 공간에서 행할 수 있다.
불소화 반응은 여러가지 방법으로 행할 수 있다. 일반적으로 (CF3)2CHOCH2Cl, 포타슘 플루오라이드, 물 및 상전이촉매를 혼합해서 반응혼합물을 형성하고, 이어서 교반 또는 다른 교반의 형태로 반응혼합물을 수 시간동안 가열한다. 4개의 성분의 첨가순서는 중요하지 않다. 반응은 반일괄식모드에서 행해질 수 있는데, 반응혼합물을 가열하고 교반할 때 하나 이상의 반응물 또는 생성물을 연속적으로 첨가하거나 제거된다. 예를 들면 반일관식 공정에 물질을 첨가하는 경우, 첨가되는 반응물(또는 "한정"반응물)은 세보클로란(이것은 물/포타슘 플루오라이드/상전이촉매 용액) 또는 물/포타슘 플루오라이드 용액(이것은 세보클로란/촉매혼합물)일 수 있다. 연속적인 조작모드도 가능한데, 반응물 및 촉매를 연속적으로 첨가하고 가열하고 교반하면서 세보플루란 반응혼합물을 형성하면서, 생성물을 연속적으로 제거할 수 있다.
반응은 60~100℃ 범위의 외부에 온도를 사용할 수 있지만, 60~100℃의 온도에서 행하는 것이 바람직하고, 일반적으로 고온화는 불소화의 고속화에 상응한다. 반응압력은 0 psig 만큼 가능한 낮게 할 수 있고, 0~105psig의 범위인 것이 바람직하다. 반응압력은 통상 반응의 온도 및 그 조작모드(즉 폐쇄용기 대 밴트용기)의 함수이다. 일반적으로 고압화는 고온화 및 기상 반응 생성물의 축적을 보이는 반응 모드에 상당한다.
통상적인 반응시간은 약 3시간~16시간이지만, 반응시간은 반응을 행하는 방법에 따라 다를 수 있고, 반응시간은 이 범위 외에 있을 수 있다. 예를 들면 연속식 또는 반일괄식 반응의 반응속도는 반응물(예를 들면 포타슘 플루오라이드 또는 (CF3)2CHOCH2Cl)의 첨가 또는 제거에 의해 동역학적으로 한정된다. 또한 반응시간은 온도에 의존하고, 고온화는 불소화의 고속화 및 반응시간의 단축에 상응하는 경향이 있다.
사용된 포타슘 플루오라이드는 시판 각종 형태, 예를 들면 박편, 미립자(굵은 것 또는 미소한 것), 또는 수용액으로 얻어질 수 있다. 무수물이거나, 건조되거나 미소하게 분쇄될 필요는 없다. 포타슘 플루오라이드는 함수염(예를 들면, 2함수염, KF-2H2O 및 4함수염, KF-4H2O)으로 사용될 수 있고, 미립자, 박편 또는 다른 형태로 제공될 수 있다. 또한 부분 또는 전체의 포타슘 플루오라이드는 산염(즉, KHF2)으로 도입될 수 있고, 박편, 미립 또는 수용액 형태로 얻어질 수도 있고; 일부의 이용가능한 플루오라이드 이온을 제공하는 산염의 이용은 일반적으로 포타슘 플루오라이드만을 사용하는 것에 대해 불소화물의 수율의 증가를 나타낸다. (CF3)2CHOCH2Cl의 몰 당 사용될 포타슘 플루오라이드 몰량은 0.1:1이고 1:1~2:1이지만; 본 발명은 이들 바람직한 양에 제한되지 않는다.
조합된 플루오라이드 염(즉, 포타슘 플루오라이드 및 포타슘 비플루오라이드)의 중량은 반응에 사용될 플루오라이드 염 및 물의 조합된 중량에 대해 25중량% 이상이고, 바람직하게는 약35~50중량%이다. 그러나 본 발명은 이들 바람직한 양에 제한되지 않고, 상당량의 세보플루란은 이 범위 이상 또는 미만의 상대적인 중량으로 제조될 수 있고; 전환율, 수율 및 가수분해물의 변화는 반응에 사용된 실제적인 중량에 의해 영향을 받는다.
필요에 따라서 하나 이상의 산은 반응(또한 (CF3)2CHOCH2Cl, 상전이촉매, KF 및 물)에 사용되어 (CF3)2CHOCH2F의 형성을 촉진할 수 있다. 적당한 산은 염산 또는 불산을 들 수 있고; 다른 유기 및 무기산이 사용되어도 좋다. 산은 반응에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl의 중량에 대해 1~3중량%인 양으로 존재하는 것이 바람직하지만, 본 발명은 이들 바람직한 양에 제한되지 않고, 더 적은 또는 더 많은 산의 양은 여전히 본 발명의 저가수분해 이점을 제공한다.
사용될 물의 양은 통상 반응에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl의 중량에 대해 1중량% 이상이고 바람직하게는 10~50중량%이다. 그러나 본 발명은 이들 바람직한 양으로 제한되지 않고, 많은 또는 적은 물은 상당한 불소화물의 형성을 달성하는데 사용될 수 있다. 반응혼합물에 첨가된 물은 다른 용매 또는 불순물(즉, 첨가된 물 1중량% 이하 수준)이 없는 것이 필수적이지만, 이들 물질은 바람직하게 50중량% 이하, 더 바람직하게는 20중량% 이하의 양으로 존재해도 좋다. 예를 들면 용해된 염, 수용성 유기 화합물, 유기용제 등을 들 수 있고, 이들은 불가피한 불순물 또는 기능성 성분으로 존재할 수 있다.
세보플루란은 일반적으로 반응되는 세보클로란의 몰량에 대해 분자 수율이 50% 이상, 보다 바람직하게는 60% 이상 생성된다. 가수분해물 ((CF3)2CHOH)은 일반적으로 반응에 주입된 세보클로란 중량에 대해 15중량% 미만이고, 바람직하게는 10중량% 미만이다.
광범위한 상전이촉매가 사용될 수 있다. 시판 상전이제재는 4차 암모늄염(예를 들면, Aliquat 175, Aliquat 336 및 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드), 4차 포스포늄염(예를 들면 부틸 트리페닐 포스포늄 클로라이드 및 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드), 폴리글리콜(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 디부틸 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 크라운 에테르(예를 들면, 18-크라운-6 및 디벤조-18-크라운-6), 이온성 액체(예를 들면, 구아니디늄 및 이미다졸리움), 키랄 화합물(예를 들면 안트라세닐메틸 신코니디늄 클로라이드) 및 고온 제재(예를 들면 Aliquat HTA-1)를 들 수 있다. 그러나 본 발명은 이들 특정 화합물로 제한되지 않고, 상기 범주 및 그 조합으로부터 다른 상전이촉매가 사용될 수 있다. 사용될 상전이촉매량은 반응에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl의 중량에 대해 0.25중량% 이상으로 존재하고, 통상 1~5중량%이고; 그러나 본 발명은 이들 바람직한 양으로 제한되지 않고, 더 크거나 더 작은 비율의 상전이 제재가 사용되어 상당한 가수분해 없이 불소화물의 상당한 형성을 제공할 수 있다.
반응산물 (CF3)2CHOCH2F(세보플루란)은 반응혼합물을 물로 세정하거나 추가적인 물의 첨가유무로 공비증류에 의해 분리시킬 수 있다. 이 원료 반응 생성물은 분별증류로 더 증류될 수 있다. 공지의 정제 및 분리방법은 세보플루란 생성물을 회수하거나 더 정제하는데 사용될 수 있고, 기상 크로마토그래피, 추출, 흡수 및 박리를 사용하는 방법을 들 수 있다.
하기 예는 본 발명의 바람직한 실시형태의 예를 더 충분하게 설명한다. 이러한 예는 설명하기 위해서만 의도되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 이들 예에서, 하기 시판 상전이촉매(Cognis Corporation, 2505 South Kensington Road, Kankakee, IL 60901)이 사용되고 하기와 같다:
Aliquat 175 메틸 테트라부틸 암모늄 클로라이드
Aliquat 100 테트라부틸암모늄 브로마이드
Aliquat 336 트리카프릴 메틸암모늄 클로라이드
Aliquat HTA-1 알킬 암모늄 클로라이드의 독점적인 혼합
가스크로마토그래피의 분석은 SE-30 칼럼을 사용해서 55℃에서 4분간 프로그램하고, 그 다음에 분당 4℃로 130℃까지 올려서 행해졌다. 이하 실시예에 모든 중량%는 회수된 생성혼합물의 총중량에 대한 것이다. "회수된 생성혼합물"은 일반적으로 포스트 반응 처리 및/또는 정제단계에서 잃는 염산의 중량 및 포름알데히드 반응 산물의 중량을 포함하지 않는다. 전환율은 (CF3)2CHOCH2Cl의 몰수를 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl의 몰수로 나누서 산출되고, 수율은 형성된 (CF3)2CHOCH2F의 몰수를 반응된 (CF3)2CHOCH2Cl의 몰수로 나누서 산출된다.
실시예1:물과 클로로에테르 출발물질의 반응
(CF3)2CHOCH2Cl 15g(0.069mol) 및 물 15g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 90℃에서 1.5시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 13.4g이고, 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2Cl 78.6% 및 (CF3)2CHOH 21.2%이고, 상당한 가수분해를 나타낸다. 전환율은 30%이었다.
실시예2:추가적인 물을 사용하지 않은 클로로에테르의 불소화
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), 포타슘 비플루오라이드 1.56g(0.02몰) 및 Aliquat HTA-1 1g의 슬러리를 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였고; 추가적인 물을 첨가하지 않고, HTA-1 용액에서 나온 물(0.6g 이하)만을 갖는다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 물에서 공비증류에 의해 분리시켰다. 회수된 생성물은 30.1g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 75%, (CF3)2CHOCH2Cl 19% 및 (CF3)2CHOH 3%이었다. 전환율은 87%이었고 수율은 65%이었다. 수율은 추가적인 물을 사용한 상태 보다 상당히 낮다. 이 실시예는 적당량의 촉매 및 포타슘 플루오라이드 염을 사용하면서 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl의 중량에 대해 10중량% 미만인 물의 양을 사용해서 불소화를 행할 때 더 낮은 수율로 얻어진다는 것을 증명한다.
실시예3:상전이촉매를 사용하지 않는 클로로에테르의 불소화
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 40% 포타슘 플루오라이드 수용액 29g(KF함량 0.2몰), 및 물 2.34g에 용해된 포타슘 비플루오라이드 1.56g(0.02몰)의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 90℃에서 12시간동안 교반하면서 가열하였고; 상전이촉매를 사용하지 않았다. 생성물을 Dean Stark Trap 를 사용한 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 38.3g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 34.9%, (CF3)2CHOCH2Cl 60.1% 및 (CF3)2CHOH 4.7%이었다. 전환율은 47%이었고 수율은 71.7%이었다. 낮은 전환율 및 수율이 얻어지고, 상전이촉매는 물의 존재하에 높은 전환율 및 수율이 필요하다는 것을 나타낸다.
실시예4:초과잉의 물로 클로로에테르의 불소화
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 5.8g(0.1몰), 포타슘 비플루오라이드 0.78g(0.01몰), 물 59.98g 및 Aliquat HTA-1 0.5g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 90℃에서 12시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17.0g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 22.8%, (CF3)2CHOCH2Cl 0.75% 및 (CF3)2CHOH 74.4%이었다. 전환율은 99.4%이었고 수율은 19.5%이었다. 이 실시예는 낮은 수율의 세보플루란 및 상당한 가수분해가 적당량의 촉매 및 포타슘 플루오라이드 염을 사용하면서 50중량% 이상(반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl의 중량에 대해)으로 물이 존재할 때 관찰된다.
실시예5:과잉의 물에 KF/KHF2의 작용으로 불소화
과잉의 물의 존재하에 불소화에 대한 포타슘 플루오라이드 염 농도의 영향을 연구하기 위해 일련의 실험을 실시했다.
1. (CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 5.8g(0.1몰), 포타슘 비플루오라이드 0.78g(0.01몰), 물 31.1g 및 Aliquat HTA-1 0.5g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 90℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 19.4g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 30.98%, (CF3)2CHOCH2Cl 41.83% 및 (CF3)2CHOH 26.38%이었다. 전환율은 62%이었고 수율은 48%이었다.
2.(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 7.25g(0.125몰), 포타슘 비플루오라이드 0.975g(0.0125몰), 물 31.1g 및 Aliquat HTA-1 0.5g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 90℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 19.1g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 38.39%, (CF3)2CHOCH2Cl 46.62% 및 (CF3)2CHOH 14.49%이었다. 전환율은 59%이었고 수율은 63%이었다.
3. (CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 포타슘 비플루오라이드 1.17g(0.015몰), 물 31.1g 및 Aliquat HTA-1 0.5g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 90℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 19.2g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 48.3%, (CF3)2CHOCH2Cl 43.2% 및 (CF3)2CHOH 8.4%이었다. 전환율은 61.6%이었고 수율은 75%이었다.
4.(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 10.15g(0.175몰), 포타슘 비플루오라이드 1.365g(0.0175몰), 물 31.1g 및 Aliquat HTA-1 0.5g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 90℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 19.4g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 54.1%, (CF3)2CHOCH2Cl 40.3% 및 (CF3)2CHOH 5.5%이었다. 전환율은 64%이었고 수율은 82%이었다.
5.(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), 포타슘 비플루오라이드 1.56g(0.02몰), 물 31.1g 및 Aliquat HTA-1 0.5g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 90℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 19.4g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 66.3%, (CF3)2CHOCH2Cl 30.7% 및 (CF3)2CHOH 2.87%이었다. 전환율은 72.5%이었고 수율은 89% 이었다.
이들 자료는 수용성 염농도는 클로로에테르가 세보플루란으로의 전환을 결정하고 (CF3)2CHOH 부산물의 발생을 최소하기 위해 중요한 변수이다. 염농도가 낮을수록 수율이 낮아지고 더 가수분해되고, 농도가 높을수록 수율이 커지고 가수분해가 적어진다.
실시예6
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 60℃에서 17시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 18.7g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 71.4%, (CF3)2CHOCH2Cl 26%+많은 소량의 미확인 부산물이었다. 전환율은 77.5%이었고 수율은 86%이었다.
실시예7
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17.4g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 89%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 7%이었 다. (CF3)2CHOH은 0.6% 존재한다. 전환율은 94%이었고 수율은 82%이었다.
실시예8
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 4시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17.7g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 86.8%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 9.9%이었다. (CF3)2CHOH은 단지 0.03% 존재한다. 전환율은 92%이었고 수율은 84%이었다.
실시예9
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 20g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 18.9g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 86%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 10%이었다. (CF3)2CHOH은 0.9% 존재한다. 전환율은 91%이었고 수율은 89%이었다.
실시예10
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), 물 20g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교 반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 18g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 88.7%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 6.17%이었다. (CF3)2CHOH은 단지 0.2% 존재한다. 전환율은 95%이었고 수율은 84%이었다.
실시예11
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 12.76g(0.22몰), 물 10g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 38.1g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 68.9%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 29%이었다. 전환율은 74%이었고 수율은 88%이었다.
실시예12
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 12.76g(0.22몰), 물 10g 및 Aliquat HTA-1 2g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 77%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 20%이었다. (CF3)2CHOH은 0.18% 존재한다. 전환율은 83%이었고 수율은 86%이었다.
실시예13
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 12.76g(0.22몰), 1.0N HCl 10cc(0.01몰) 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 38.7g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 80%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 18.5%이었다. (CF3)2CHOH은 1.05% 존재한다. 전환율은 83%이었고 수율은 93%이었다.
실시예14
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 6.38g(0.11몰), 물 30g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 16.1g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 75%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 14%이었다. (CF3)2CHOH은 8.7% 존재한다. 전환율은 90%이었고 수율은 67%이었다.
실시예15
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 6.38g(0.11몰), 물 30g 및 Aliquat HTA-1 0.5g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 14.8g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 70%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 12%이었다. (CF3)2CHOH은 11.5% 존재한다. 전환율은 92%이었고 수율은 57%이었다.
실시예16
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), 물 10g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 38.4g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 66%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 32%이었다. 전환율은 72%이었고 수율은 89%이었다.
실시예17
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), 물 10g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 1시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 40.3g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 55%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 43%이었다. 전환율은 60%이었고 수율은 93%이었다.
실시예18
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), KHF2 1.56g(0.02몰), 물 10g 및 벤질 트리에틸 암모늄 디클로라이드 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37.7g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 85.5%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 9.5%이었다. (CF3)2CHOH 4%이었다. 전환율은 92%이었고 수율은 88%이었다.
실시예19
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), KHF2 1.56g(0.02몰), 물 10g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37.6g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 83%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 15%이었다. 전환율은 87%이었고 수율은 90%이었다.
실시예20
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), KHF2 1.56g(0.02몰), 물 20g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하 고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 39.2g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 75.6%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 23.3%이었다. 전환율은 79%이었고 수율은 94%이었다.
실시예21
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), KHF2 1.56g(0.02몰), 물 10g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 5시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 38.6g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 80%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 16%이었다. (CF3)2CHOH은 2.5% 존재한다. 전환율은 86%이었고 수율은 90%이었다.
실시예22
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), KHF2 1.56g(0.02몰), 물 10g 및 Aliquat 175 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 38.3g이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 84%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 11%이었다. (CF3)2CHOH은 3.8% 존재한다. 전환율은 90%이었고 수 율은 89%이었다.
실시예23
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 11.6g(0.2몰), KHF2 1.56g(0.02몰), 물 5g 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37.1g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 80.6%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 15.6%이었다. (CF3)2CHOH은 2.6% 존재한다. 전환율은 87%이었고 수율은 87%이었다.
실시예24
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 17.4g(0.3몰), 물 40g 및 Aliquat 336 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 60℃에서 16시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17.3g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 75%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 21%이었다. (CF3)2CHOH은 0.5% 존재한다. 전환율은 83%이었고 수율은 78%이었다.
실시예25
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat 336 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 60℃에서 16시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 68%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 28%이었다. (CF3)2CHOH은 0.5% 존재한다. 전환율은 78%이었고 수율은 74%이었다.
실시예26
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat 336 2g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 60℃에서 16시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17.5g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 74.7%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 17%이었다. 전환율은 86%이었고 수율은 76%이었다.
실시예27
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat 336 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17.6g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 92.2%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 3.8%이었다. 전환율은 97%이었고 수율은 84%이었다.
실시예28
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 6.38g(0.11몰), 물 10g 및 Aliquat 336 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 84%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 11%이었다. 전환율은 91%이었고 수율은 78%이었다.
실시예29
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat 100 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 60℃에서 15시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 18.3g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 77%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 20%이었다. 전환율은 83%이었고 수율은 85%이었다.
실시예30
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat 100 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반 하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17.7g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 87%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 8%이었다. (CF3)2CHOH은 2.6% 존재한다. 전환율은 93%이었고 수율은 83%이었다.
실시예31
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 20g 및 Aliquat 100 1.7g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 60℃에서 15시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 18.2g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 75%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 23%이었다. (CF3)2CHOH은 0.4% 존재한다. 전환율은 81%이었고 수율은 85%이었다.
실시예32
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 6.38g(0.11몰), 물 10g 및 Aliquat 336 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 18.1g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 81%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 15%이었다. (CF3)2CHOH은 1.5% 존재한다. 전환율은 87%이었고 수율은 85%이었다.
실시예33
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 6.38g(0.11몰), 물 20g 및 Aliquat 336 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 5시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 16.8g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 78%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 10%이었다. (CF3)2CHOH은 9.9% 존재한다. 전환율은 92%이었고 수율은 71%이었다.
실시예34
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 12.76g(0.22몰), 물 10g 및 Aliquat 336 2g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 36.2g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 79%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 15%이었다. (CF3)2CHOH은 2.5% 존재한다. 전환율은 87%이었고 수율은 82%이었다.
실시예35
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 6.38g(0.11몰), 물 10g 및 Aliquat 336 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 6시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 18.6g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 78.3%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 17%이었다. (CF3)2CHOH은 1.4% 존재한다. 전환율은 85%이었고 수율은 86%이었다.
실시예36
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat 336 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 16.9g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 90.3%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 6.2%이었다. (CF3)2CHOH은 0.23% 존재한다. 전환율은 95%이었고 수율은 80%이었다.
실시예37
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 8.7g(0.15몰), 물 10g 및 Aliquat 336 0.5g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 17.5g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 80.5%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 15%이었다. (CF3)2CHOH은 0.12% 존재한다. 전환율은 88%이었고 수율은 80%이었다.
실시예38
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1몰), 포타슘 플루오라이드 6.38g(0.11몰), 물 10g 및 Aliquat 336 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 120℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 16.8g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 88.6%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 6.8%이었다. (CF3)2CHOH은 2.1% 존재한다. 전환율은 95%이었고 수율은 79%이었다.
실시예39
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 12.8g(0.22몰), 물 7.92g 및 테트라에틸 암모늄 클로라이드 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 물을 첨가하여 석출된 염을 용해하고, 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 79%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 17%이었다. 전환율은 85%이었고 수율은 86%이었다.
실시예40
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 2무수물 20.7g(0.22몰), 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 물에서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생 성물은 (CF3)2CHOCH2F 67%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 31%이었다. 전환율은 73%이었고 수율은 85%이었다.
실시예41
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 2무수물 18.8g(0.2몰), 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 물에서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 38g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 69%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 29%이었다. 전환율은 74%이었고 수율은 88%이었다.
실시예42
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 2무수물 18.8g(0.2몰), KHF2 1.56g(0.02몰) 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 13시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 물에서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37.8g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 79.4%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 17.8%이었다. (CF3)2CHOH은 1.6% 존재한다. 전환율은 84%이었고 수율은 89%이었다.
실시예43
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 2무수물 20.7g(0.22몰), 및 테트라에틸 암모늄 클로라이드 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 물에서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 79%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 17%이었다. (CF3)2CHOH은 0.08% 존재한다. 전환율은 85%이었고 수율은 86%이었다.
실시예44
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 2무수물 18.8g(0.2몰), KHF2 1.56g(0.02몰) 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 6시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 물로 세정하여 회수하였다. 회수된 생성물은 35.8g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 89%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 8%이었다. (CF3)2CHOH은 2.2% 존재한다. 전환율은 93%이었고 수율은 86%이었다.
실시예45
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 2무수물 18.8g(0.2몰), 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 6시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 물에서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37.6g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 73%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 20%이었다. (CF3)2CHOH은 4% 존재한 다. 전환율은 83%이었고 수율은 83%이었다.
실시예46
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2몰), 포타슘 플루오라이드 2무수물 20.7g(0.22몰), 및 Aliquat HTA-1 1g의 혼합물을 100cc 오토클레이브에서 100℃에서 3시간동안 교반하면서 가열하였다. 생성물은 Dean Stark trap를 사용해서 물에서 공비증류에 의해 회수하였다. 회수된 생성물은 37.3g 이고, 가스크로마토그래피로 분석하였다. 생성물은 (CF3)2CHOCH2F 77%, 및 (CF3)2CHOCH2Cl 18%이었다. (CF3)2CHOH은 3% 존재한다. 전환율은 84%이었고 수율은 85%이었다.

Claims (25)

  1. (CF3)2CHOCH2Cl, 포타슘 플루오라이드, 물 및 상전이촉매의 반응혼합물을 형성해서 세보플루란을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 (CF3)2CHOCH2F(세보플루란)의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 5중량% 미만이 가수분해되는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응에서 소비된 (CF3)2CHOCH2Cl의 몰량의 50% 보다 많은 양이 세보플루란으로 전환되는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응혼합물은 60~100℃ 범위의 온도로 가열되고, 그 압력은 약0~105psig 범위이고, 그 시간은 약3~16시간의 범위인 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서, 하나 이상의 상전이촉매는 4차 암모늄염, 4차 포스포늄염, 폴리글리콜, 크라운 에테르, 이온성 액체, 키랄화합물 및 고온 제재로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 혼합물은 염산, 불산, 또는 다른 무기 또는 유기산을 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 중량에 대해 1~3%의 범위의 양으로 더 함유하는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 반응혼합물은 포타슘 비플루오라이드(KHF2) 또는 포타슘 플루오라이드 함수염을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  8. 반응용기에 (CF3)2CHOCH2Cl, 포타슘 플루오라이드, 물 및 상전이촉매를 함유한 성분을 화합시켜서 반응혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 세보플루란의 제조방법으로서, 첨가된 (CF3)2CHOCH2Cl 몰 당 상기 포타슘 플루오라이드의 몰량이 0.1:1 보다 크고, 상전이촉매는 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 중량에 대해 0.25% 보다 큰 양으로 존재하고, 물은 포타슘 플루오라이드와 물의 배합량에 대한 포타슘 플루오라이드의 중량이 25% 보다 큰 양으로 존재하며; 세보플루란을 형성하는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 반응혼합물을 60~10℃ 온도 범위로 가열하는 단계를 더 포함하며, 반응압력은 0~105psig 범위인 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서, 반응혼합물에서 세보플루란을 분리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 반응혼합물에서 세보플루란을 분리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 포타슘 플루오라이드의 몰량은 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 몰 당 상기 포타슘 플루오라이드의 몰량이 1:1~2:1의 범위에 있고, 상전이촉매량은 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 중량에 대해 1~5% 범위에 있고, 물의 양은 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 중량에 대해 10~50% 범위에 있는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 혼합물은 염산, 불산 또는 다른 무기 또는 유기산을 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 중량에 대해 1~3%의 범위의 양으로 더 함유하는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  14. 제8항에 있어서, 하나 이상의 상전이촉매는 4차 암모늄염, 4차 포스포늄염, 폴리글리콜, 크라운 에테르, 이온성 액체, 키랄화합물 및 고온 제재로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 반응혼합물은 포타슘 비플루오라이드(KHF2) 또는 포타슘 플루오라이드 함수염을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  16. 제8항에 있어서, 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 5중량% 미만이 가수분해되고, 반응에서 소비되는 (CF3)2CHOCH2Cl의 몰량의 50% 보다 많은 양이 세보플루란으로 전환되는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  17. 제8항에 기재된 방법으로 형성된 세보플루란, 세보클로란 및 세보클로란 가수분해물을 함유하는 생성혼합물.
  18. 제17항에 있어서, 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 5중량% 미만이 가수분해되는 것을 특징으로 하는 생성혼합물.
  19. 제17항에 있어서, 반응에서 소비된 (CF3)2CHOCH2Cl의 몰량의 50중량% 보다 많은 양이 세보플루란으로 전환되는 것을 특징으로 하는 생성혼합물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 반응혼합물은 포타슘 비플루오라이드(KHF2) 또는 포타슘 플루오라이드 함수염을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 생성혼합물.
  21. 제17항에 있어서, 상기 혼합물은 염산, 불산, 또는 다른 무기 또는 유기산을 반응용기에 주입된 (CF3)2CHOCH2Cl 중량에 대해 1~3%의 범위의 양으로 더 함유하는 것을 특징으로 하는 생성혼합물.
  22. 제18항에 있어서, 하나 이상의 상전이촉매는 4차 암모늄염, 4차 포스포늄염, 폴리글리콜, 크라운 에테르, 이온성 액체, 키랄화합물 및 고온 제재로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생성혼합물.
  23. 제10항에 기재된 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 세보플루란.
  24. 제1항에 있어서, 반응혼합물에서 세보플루란을 분리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 세보플루란의 제조방법.
  25. 제24항에 기재된 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 세보플루란.
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