CN101065346B - 制备七氟烷的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种制备(CF3)2CHOCH2F(七氟烷)的方法，该方法包括提供(CF3)2CHOCH2Cl、氟化钾、水和相转化催化剂的混合物并使该混合物反应形成(CF3)2CHOCH2F。

Description

制备七氟烷的方法
与相关申请的对照
申请人要求2004年11月17日提交的发明名称为“制备七氟烷的方法”的美国临时专利申请60/628,707的优先权，该专利申请的内容以引用的方式插入本文。 
发明领域
本发明涉及吸入麻醉剂领域。具体地说，本发明涉及制备(CF3)2CHOCH2F(即，七氟烷(Sevoflurane))的方法。 
发明背景 
本发明涉及氟化(CF3)2CHOCH2Cl以产生(CF3)2CHOCH2F(七氟烷)的方法，(CF3)2CHOCH2F是一种很有价值的吸入麻醉剂，尤其可用于门诊手术和清醒性镇静。 
很多方法可用于合成氟化化合物如七氟烷。其中最有用的一种方法是先制备氯代化合物(CF3)2CHOCH2Cl(七氯烷(sevochlorane))(其制备方法描述于美国专利3,476,860和3,683,092)，然后通过卤素交换反应进行卤化。见式(1)。 
(1)(CF3)2CHOCH3→(CF3)2CHOCH2Cl→(CF3)2CHOCH2F 
然而，已发现在卤素交换反应中使用氟化钾受到氟化产物产率低的限制，产率低是由产生消除和水解产物的副反应以及其它一些因素引起的。具体地说，发现当存在一定量的水时，可形成大量的水解产物，产生必须除去的杂质，并严重降低所需氟化产物的产率。 
例如，已报道了用很多方法使氯代烷烃和氟化钾反应。Landini等(Synthesis，1428(1974))报道了卤代烷和氟化钾在相转移催化剂存在下反应产生氟代烷。该反应并非用无水氟化钾进行，而是在水性介质中进行。在这种介质中，发生显 著的水解从而产生了醇类副产物。 
Dermeik等(J.Org.Chem.，第50卷，879-882页，1985)描述了水对氟化钾和卤代烷在相转移催化剂存在下进行的反应的影响。该文献指出，相对于氟化剂较低的水含量对应于产生低的水解产物。该数据表明，为了使最终产物混合物中水解产物的量低于4mol％，氟化钾和水的摩尔比必须大于15。 
据Escoula等(Tetrahedron Letters，第27卷，No.13，pp.1499-1500(1985))描述，对于采用相转移催化剂的氟-氯交换反应，甲酰胺作为反应介质要优于水。在这种条件下获得了高产率。因此，如果产率很重要，氟化反应一般在这样的条件下进行，即溶剂是或至少大部分是非水溶剂。例如上述提到的美国专利3,683,092描述了用噻吩烷(四氢噻吩-1，1-二氧化物)作为溶剂用氟化钾氟化(CF3)2CHOCH2CI；见式(2)。 
Figure G200580039265120070522D000021
上述文献总体涉及氯代烷烃的氟化。本领域技术人员可以理解，当氟化氯代醚时，在水的存在下发生水解使醚键断裂这一问题更加严重。具体地，已知2-氯-醚在水存在下比烷烃更易水解。在涉及氯代醚氟化的其它文献中，严格控制或小心避免氯代醚氟化过程中水的存在至这样的程度，即完全消除或避免水的存在。 
M.Hudlicky，《有机氟化合物化学》(Chemistry of Organic FluorineCompounds)，第二次修订版，Ellis Horwood Ltd.(1992)综述了使用氟化钾作为反应剂取代有机化合物中的氯。该文献教导，已成功地将氟化钾用于取代反应性很差的卤素原子，该方法的成功在于采用了合适的溶剂如乙酰胺、硝基苯、二甲基亚砜、二甲基砜、四亚甲基砜，尤其是乙二醇和二甘醇。该文献还教导，为了获得最大产率，必须使用纯的、绝对干(即，无水)的化学品。除了其它化学物以外，上述文献结合含卤素的醚进行了具体说明。 
美国专利4,874,901描述了用无水氟化钾并且不加入溶剂来氟化(CF3)2CHOCH2Cl。该反应在高温(185℃-283℃)下进行。公开了高达1100psig的反应压力。用该方法合成了七氟烷，转化率为60％，产率为75％。 
美国专利6,100,434也描述了水对(CF3)2CHOCH2Cl氟化的影响。它公开了虽然可容忍水的存在，但大量的水增加了水解的可能性。而且，该文献公开了由于(CF3)2CHOCH2Cl在水中相对不混溶，较大量的水可能阻碍氟化反应。该文献还教导，如果在该反应中使用水，则水用作助溶剂(即，在没有另一种溶剂物质时不使用水)。 
然而，水是一种方便使用的溶剂。而且水常常存在于氟化反应常用的试剂和氟化剂中，在这种情况下，不采用额外的纯化步骤很难避免氟化反应中有水存在。然而，水不像很多其它类型的杂质那样难于从反应产物中除去。因此，本领域中需要在水性介质中进行的氯醚如(CF3)2CHOCH2Cl的高产率、低水解的氟化反应。 
发明概述 
令人吃惊的是，已发现(CF3)2CHOCH2Cl可在水和相转移催化剂(优选不存在有机助溶剂)的存在下与氟化钾反应，得到良好(CF3)2CHOCH2F(七氟烷)的转化率和产率，而水解极小。例如，在根据本发明方法进行的氟化反应中，加入反应容器中的七氯烷常常只有小于5wt％发生水解，基于反应中消耗的七氯烷的量，分子产率常常大于50％。 
因此，本发明提供一种制备(CF3)2CHOCH2F的新方法。该方法包括在水和相转移催化剂存在下使(CF3)2CHOCH2Cl与氟化钾反应。可在中等温度和压力下进行该反应，(CF3)2CHOCH2Cl至(CF3)2CHOH的水解极少。 
发明详述 
本发明方法中，原料化合物(CF3)2CHOCH2Cl在水和相转移催化剂存在下与氟化钾反应。所述原料化合物(CF3)2CHOCH2Cl是公知的化合物，可通过很多合成途径制备。例如，其合成描述于美国专利3,476,860和3,683,092中。虽然(CF3)2CHOCH2Cl通常以纯化的形式掺入到氟化反应中，但纯化对于实现本发明益处一般不是必需的。因此，如果需要，可在制备原料(CF3)2CHOCH2Cl的同一容器或空间中进行所述氟化反应，即可“一锅式合成”所述七氟烷。 
可用很多方式进行氟化反应。通常，以间歇方式进行氟化反应：混合 (CF3)2CHOCH2Cl、氟化钾、水和相转移催化剂以形成反应化合物，然后加热该反应混合物一段时间，同时搅拌或进行另一种形式的搅动。这四种组分加入的顺序不重要。可以半间歇方式进行该反应，此时在加热和搅动反应混合物时连续加入或除去一种或多种反应物或产物。例如，如果向半间歇方法中加入原料，则加入的反应物(或“限制性”反应物)可以是七氯烷(加入到水/氟化钾/相转移催化剂溶液中)或者是水/氟化钾溶液(加入到七氯烷/催化剂混合物中)。也可使用连续操作方式，此时连续加入反应物和催化剂以形成反应混合物，加热和搅动该反应混合物并连续除去七氟烷产物。 
虽然优选在60℃-100℃温度范围内进行该反应，但也可采用该范围之外的温度，较高的温度通常对应于较高的氟化速率。反应压力可低至0psig，优选在0-105psig范围内。反应压力通常与反应温度和操作方式(即封闭式vs.开放式容器)有关。一般，较高的压力对应于较高的温度并对应于这样的反应模式，即能观察到气态反应产物累积。 
通常，反应时间约在3-16小时范围内，然而反应时间可取决于反应是如何进行的，并且反应时间可在所述范围之外。例如，连续的或半间歇的反应的反应速率会在动力学上受到反应物(如氟化钾或(CF3)2CHOCH2Cl)的加料或除去的限制。而且，反应时间也取决于温度，较高的温度倾向于对应较高的氟化速率和较短的反应时间。 
可市售购得各种形式的适用的氟化钾，包括片状、粒状(粗粒或细粒)或水溶液。它不需要是无水的、经干燥的或细分的。所用的氟化钾也可以是水合盐(如二水合物KF-2H2O和四水合物KF-4H2O)的形式，其形式为粒状、片状或其它形式。此外，加入的部分或全部氟化钾可以是酸式盐(即KHF2)的形式，它也可以具有片状、粒状或水溶液的形式；相对于单独使用氟化钾，采用酸式盐提供一部分可用的氟离子通常能够增加氟化产物的产率。每摩尔(CF3)2CHOCH2Cl所使用的氟化钾的摩尔数量通常高于0.1∶1，优选在1∶1-2∶1范围内；然而，本发明不限于这些优选的量。 
按反应中所用的氟化物盐和水的总重量计，混合的氟化物盐(即，氟化钾和二氟氢钾)的重量应大于25wt％，优选约在35wt％-50wt％范围内。然而，本发明不限于这些优选的量，因为在高于或低于该范围的相对重量也能够产生 大量的七氟烷；转化率、产率和水解的变化受反应中使用的实际重量影响。 
如果需要，除(CF3)2CHOCH2Cl、相转移催化剂、KF和水之外还可在反应中使用一种或多种水性酸以促进(CF3)2CHOCH2F的生成。合适的酸包括盐酸或氢氟酸；也可使用其它有机或无机酸。按加入反应中的(CF3)2CHOCH2Cl的重量计，酸的量优选在1-3wt％范围内；然而，本发明不限于这些优选的量，因为较小或较大量的酸一般也可提供本发明的低水解益处。 
按加入反应中的(CF3)2CHOCH2Cl的重量计，所用水的量一般大于1wt％，优选在10-50wt％范围内。然而，本发明不限于这些优选的量，因为也可用更多或更少的水来适当地生成氟化产物，虽然最优选加入到反应混合物中的水基本不含(即，含量小于加入的水的1wt％)其它溶剂或杂质，但这些物质可以优选不大于50wt％的量存在，更优选不大于20wt％。例子包括溶解的盐、水溶性有机化合物、有机溶剂等，它们可以不可避免的杂质的形式存在或作为功能性组分。 
按反应的七氯烷的摩尔量计，七氟烷的分子产率一般大于50％，优选大于60％。按加入反应中的七氯烷的重量计，水解产物(((CF3)2CHOH)一般低于15wt％，优选低于10wt％。 
可使用各种相转移催化剂。市售的相转移催化剂包括季铵盐(如Aliquat175、Aliquat 336和氯化苄基三乙基铵)、季鏻鎓盐(如氯化丁基三苯基鏻和溴化甲基三苯基鏻)、聚乙二醇(如聚乙二醇二丁基醚和聚乙二醇二甲基醚)、冠醚(如18-冠-6和二苯并-18-冠-6)、离子液体(ionic liquids)(如胍盐和咪唑鎓盐)、手性化合物(如氯化蒽酚甲基辛可尼定鎓盐(anthracenylmethyl cinchonidiniumchloride))和高温试剂(如Aliquat HTA-I)。然而，本发明不限于这些具体化合物，也可采用以上类型的其它相转移催化剂和它们的组合。按加入反应中的(CF3)2CHOCH2Cl的重量计，所用相转移催化剂的用量一般大于0.25wt％，通常在1-5wt％范围内；然而本发明不限于这些优选的量，因为可使用更大或更小比例的相转移催化剂来适当地产生氟化产物而不发生显著的水解。 
可通过用水洗涤反应混合物、或通过加入或不加入水进行共沸蒸馏来分离反应产物(CF3)2CHOCH2F(七氟烷)。可通过分馏进一步纯化这种粗反应产物。可用本领域已知的其它纯化和分离方法回收或进一步纯化所述七氟烷产物，这些方法包括利用气相色谱、萃取、吸收和洗提的方法。
以下实施例用来更好地阐释本发明优选实施方式的实施。这些实施例只用于阐释的目的，而非限制本发明范围。在这些实施例中，采用以下市售的相转移催化剂(Cognis Corporation，2505 South Kensington Road，Kankakee，IL60901)，表示如下： 
Aliquat 175    氯化甲基四丁基铵 
Aliquat 100    溴化四丁基铵 
Aliquat 336    氯化三辛基甲基铵 
Aliquat HTA-1  有专利权的氯化烷基铵混合物 
气相色谱分析是用SE-30色谱柱进行的，程序为55℃4分钟，然后以4℃/分钟的速率升高到130℃。实施例中所有重量百分数均基于回收的产物混合物的总重量。术语“回收的产物混合物”的重量不包括盐酸和甲醛反应产物的重量，它们一般在反应后的处理和/或纯化步骤中被除去。转化率计算为反应的(CF3)2CHOCH2Cl摩尔数除以加入到反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl摩尔数，产率计算为形成的(CF3)2CHOCH2F摩尔数除以反应的(CF3)2CHOCH2Cl摩尔数。 
实施例1：氯醚原料与水反应
将15g(0.069mol)(CF3)2CHOCH2Cl和15g水的混合物在100cc的高压釜中90℃加热搅拌1.5小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏以回收产物。回收的产物重13.4g，用气相色谱分析。产物是78.6％(CF3)2CHOCH2Cl和21.2％(CF3)2CHOH，表明发生显著的水解。转化率是30％。 
实施例2：氯醚在未再加水的情况下氟化
将43.2g(0.2mol)(CF3)2CHOCH2Cl、11.6g(0.2mol)氟化钾、1.56g(0.02mol)二氟氢钾和1g Aliquat HTA-I的浆液在100cc高压釜中100℃加热搅拌3小时；未加入额外的水，水仅来自HTA-I溶液(小于0.6g)。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏将产物与水分离。回收的产物重30.1g，用气相色谱分析。产物是75％ (CF3)2CHOCH2F、19％(CF3)2CHOCH2Cl和3％(CF3)2CHOH。转化率是87％，产率是65％。转化率比再加入额外的水的情况下低很多。该实施例证明，当使用适当量的催化剂和氟化钾盐的同时使用小于10wt％(按加入到反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量计)的水进行氟化反应时，获得了较低的产率。 
实施例3：在不使用相转移催化剂时氯醚的氟化
将(CF3)2CHOCH2Cl43.2g(0.2mol)、40％氟化钾水溶液29g(0.2molKF)和溶于2.34g水的二氟氢钾1.56g(0.02mol)的混合物在100cc的高压釜中90℃加热搅拌12小时；未使用相转移催化剂。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏以回收产物。回收的产物重38.3g，用气相色谱分析。产物是34.9％(CF3)2CHOCH2F、60.1％(CF3)2CHOCH2Cl和4.7％(CF3)2CHOH。转化率是47％，产率是71.7％。观察到转化率和产率低，表明相转移催化剂对于存在水时(氟化反应)的较高转化率和产率是必需的。 
实施例4：水大大过量时氯醚的氟化
将(CF3)2CHOCH2Cl21.6g(0.1mol)、氟化钾5.8g(0.1mol)、二氟氢钾0.78g(0.01mol)、59.98g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中90℃加热搅拌12小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏以回收产物。回收的产物重17.0g，用气相色谱分析。产物是22.8％(CF3)2CHOCH2F、0.75％(CF3)2CHOCH2Cl和74.4％(CF3)2CHOH。转化率是99.4％，产率是19.5％。该实施例证明，当使用适当量的催化剂和氟化钾盐的同时存在大于约50wt％(按加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl的重量计)的水时，观察到七氟烷的产率低，同时水解显著。 
实施例5：存在过量水时，与KF/KHF 2 浓度相关的氟化
进行了一系列试验来研究存在过量水时氟化钾盐浓度对氟化反应的影响。 
1.将(CF3)2CHOCH2Cl21.6g(0.1mol)、氟化钾5.8g(0.1mol)、二氟氢钾0.78g(0.01mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中90加热搅拌3小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产 物。回收的产物重19.4g，用气相色谱分析。产物是30.98％(CF3)2CHOCH2F、41.83％(CF3)2CHOCH2Cl和26.38％(CF3)2CHOH。转化率是62％，产率是48％。 
2.将(CF3)2CHOCH2Cl21.6g(0.1mol)、氟化钾7.25g(0.125mol)、二氟氢钾0.975g(0.0125mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中90加热搅拌3小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重19.1g，用气相色谱分析。产物是38.39％(CF3)2CHOCH2F、46.62％(CF3)2CHOCH2Cl和14.49％(CF3)2CHOH。转化率是59％，产率是63％。 
3.将(CF3)2CHOCH2Cl21.6g(0.1mol)、氟化钾8.7g(0.15mol)、二氟氢钾1.17g(0.015mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中90加热搅拌3小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重19.2g，用气相色谱分析。产物是48.3％(CF3)2CHOCH2F、43.2％(CF3)2CHOCH2Cl和8.4％(CF3)2CHOH。转化率是61.6％，产率是75％。 
4.将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mol)、氟化钾10.15g(0.175mol)、二氟氢钾1.365g(0.0175mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中90加热搅拌3小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重19.4g，用气相色谱分析。产物是54.1％(CF3)2CHOCH2F、40.3％(CF3)2CHOCH2Cl和5.5％(CF3)2CHOH。转化率是64％，产率是82％。 
5.将(CF3)2CHOCH2CI 21.6g(0.1mol)、氟化钾11.6g(0.2mol)、二氟氢钾1.56g(0.02mol)、31.1g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中90加热搅拌3小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重19.4g，用气相色谱分析。产物是66.3％(CF3)2CHOCH2F，30.7％(CF3)2CHOCH2Cl和2.87％(CF3)2CHOH。转化率是72.5％，产率是89％。 
这些数据表明，水性盐的浓度是决定氯醚至七氟烷的转化率以及将(CF3)2CHOH副产物的产生最小化的重要参数。较低盐浓度产生较低产率和更多 的水解，较高浓度产生较高产率和较少的水解。 
实施例6
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中60加热搅拌17小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重18.7g，用气相色谱分析。产物是71.4％(CF3)2CHOCH2F和26％(CF3)2CHOCH2Cl，以及一系列少量的未鉴定的副产物。转化率是77.5％，产率是86％。 
实施例7
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重17.4g，用气相色谱分析。产物是89％(CF3)2CHOCH2F和7％(CF3)2CHOCH2CI。有0.6％的(CF3)2CHOH。转化率是94％，产率是82％。 
实施例8
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌4小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重17.7g，用气相色谱分析。产物是86.8％(CF3)2CHOCH2F和9.9％(CF3)2CHOCH2CI。仅有0.03％的(CF3)2CHOH。转化率是92％，产率是84％。 
实施例9
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、20g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重18.9g，用气相色谱分析。产物是86％(CF3)2CHOCH2F和10％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.9％的(CF3)2CHOH。转化率是91％，产率是89％。 
实施例10
将(CF3)2CHOCH2Cl21.6g(0.1mole)、氟化钾11.6g(0.2mole)、20g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重18g，用气相色谱分析。产物是88.7％(CF3)2CHOCH2F和6.17％(CF3)2CHOCH2Cl。仅有0.2％(CF3)2CHOH。转化率是95％，产率是84％。 
实施例11
将(CF3)2CHOCH2Cl43.2g(0.2mole)、氟化钾12.76g(0.22mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重38.1g，用气相色谱分析。产物是68.9％(CF3)2CHOCH2F和29％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是74％，产率是88％。 
实施例12
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾12.76g(0.22mole)、10g水和2g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重37g，用气相色谱分析。产物是77％(CF3)2CHOCH2F和20％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.18％(CF3)2CHOH。转化率是83％，产率是86％。 
实施例13
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾12.76g(0.22mole)、10cc的1.0N HCl(0.01mole)和1g Aliquat HTA-I的混合物100℃加热3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重38.7g，用气相色谱分析。产物是80％(CF3)2CHOCH2F和18.5％(CF3)2CHOCH2Cl。有1.05％的(CF3)2CHOH。转化率是83％，产率是93％。 
实施例14
将(CF3)2CHOCH2Cl21.6g(0.1mole)、氟化钾6.38g(0.11mole)、30g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重16.1g，用气相色谱分析。产物是75％(CF3)2CHOCH2F和14％(CF3)2CHOCH2Cl。有8.7％的(CF3)2CHOH。转化率是90％，产率是67％。 
实施例15
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾6.38g(0.11mole)、30g水和0.5g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重14.8g，用气相色谱分析。产物是70％(CF3)2CHOCH2F和12％(CF3)2CHOCH2Cl。有11.5％的(CF3)2CHOH。转化率是92％，产率是57％。 
实施例16
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾11.6g(0.2mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重38.4g，用气相色谱分析。产物是66％(CF3)2CHOCH2F和32％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是72％，产率是89％。 
实施例17
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾11.6g(0.2mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌1小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重40.3g，用气相色谱分析。产物是55％(CF3)2CHOCH2F和43％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是60％，产率是93％。 
实施例18
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾11.6g(0.2mole)、1.56g KHF2(0.02mole)、10g水和1g二氯化苄基三乙基胺的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重37.7g，用气相色谱分析。产物是85.5％(CF3)2CHOCH2F和9.5％(CF3)2CHOCH2Cl。有4％(CF3)2CHOH。转化率是92％，产率是88％。 
实施例19
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重37.6g，用气相色谱分析。产物是83％(CF3)2CHOCH2F和15％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是87％，产率是90％。 
实施例20
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、20g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重39.2g，用气相色谱分析。产物是75.6％(CF3)2CHOCH2F和23.3％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是79％，产率是94％。 
实施例21
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、10g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌5小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重38.6g，用气相色谱分析。产物是80％(CF3)2CHOCH2F和16％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.5％的(CF3)2CHOH，转化率是86％，产率是90％。 
实施例22
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾11.6g(0.2mole)、1.56g KHF2(0.02mole)、10g水和1g Aliquat 175的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重38.3g，用气相色谱分析。产物是84％(CF3)2CHOCH2F和11％(CF3)2CHOCH2Cl。有3.8％的(CF3)2CHOH。转化率是90％，产率是89％。 
实施例23
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾11.6g(0.2mole)、1.56gKHF2(0.02mole)、5g水和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重37.1g，用气相色谱分析。产物是80.6％(CF3)2CHOCH2F和15.6％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.6％的(CF3)2CHOH。转化率是87％，产率是87％。 
实施例24
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾17.4g(0.3mole)、40g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中60加热搅拌16小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重17.3g，用气相色谱分析。产物是75％(CF3)2CHOCH2F和21％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.5％的(CF3)2CHOH。转化率是83％，产率是78％。 
实施例25
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中60加热搅拌16小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重17g，用气相色谱分析。产物是68％(CF3)2CHOCH2F和28％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.5％的(CF3)2CHOH。转化率是78％，产率是74％。 
实施例26
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和2g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中60加热搅拌16小时。加入水以溶 解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重17.5g，用气相色谱分析。产物是74.7％(CF3)2CHOCH2F和17％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是86％，产率是76％。 
实施例27
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重17.6g，用气相色谱分析。产物是92.2％(CF3)2CHOCH2F和3.8％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是97％，产率是84％。 
实施例28
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾6.38g(0.11mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重17g，用气相色谱分析。产物是84％(CF3)2CHOCH2F和11％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是91％，产率是78％。 
实施例29
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 100的混合物在100cc高压釜中60加热搅拌15小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重18.3g，用气相色谱分析。产物是77％(CF3)2CHOCH2F和20％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是83％，产率是85％。 
实施例30
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 100的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重17.7g， 用气相色谱分析。产物是87％(CF3)2CHOCH2F和8％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.6％的(CF3)2CHOH。转化率是93％，产率是83％。 
实施例31
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、20g水和1.7g Aliquat 100的混合物在100cc高压釜中60加热搅拌15小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重18.2g，用气相色谱分析。产物是75％(CF3)2CHOCH2F和23％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.4％的(CF3)2CHOH。转化率是81％，产率是85％。 
实施例32
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾6.38g(0.11mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重18.1g，用气相色谱分析。产物是81％(CF3)2CHOCH2F和15％(CF3)2CHOCH2Cl。有1.5％的(CF3)2CHOH。转化率是87％，产率是85％。 
实施例33
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾6.38g(0.11mole)、20g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌5小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重16.8g，用气相色谱分析。产物是78％(CF3)2CHOCH2F和10％(CF3)2CHOCH2Cl。有9.9％的(CF3)2CHOH。转化率是92％，产率是71％。 
实施例34
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾12.76g(0.22mole)、10g水和2g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重36.2g，用气相色谱分析。产物是79％(CF3)2CHOCH2F和15％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.5％ 的(CF3)2CHOH。转化率是87％，产率是82％。 
实施例35
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾6.38g(0.11mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌6小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重18.6g，用气相色谱分析。产物是78.3％(CF3)2CHOCH2F和17％(CF3)2CHOCH2Cl。有1.4％的(CF3)2CHOH。转化率是85％，产率是86％。 
实施例36
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重16.9g，用气相色谱分析。产物是90.3％(CF3)2CHOCH2F和6.2％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.23％的(CF3)2CHOH。转化率是95％，产率是80％。 
实施例37
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾8.7g(0.15mole)、10g水和0.5g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重17.5g，用气相色谱分析。产物是80.5％(CF3)2CHOCH2F和15％(CF3)2CHOCH2Cl。有0.12％的(CF3)2CHOH。转化率是88％，产率是80％。 
实施例38
将(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1mole)、氟化钾6.38g(0.11mole)、10g水和1g Aliquat 336的混合物在100cc高压釜中120加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重16.8g，用气相色谱分析。产物是88.6％(CF3)2CHOCH2F和6.8％(CF3)2CHOCH2Cl。有2.1％的(CF3)2CHOH。转化率是95％，产率是79％。 
实施例39
将(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2mole)、氟化钾12.8g(0.22mole)、7.92g水和1g氯化四乙基铵的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。加入水以溶解沉淀的盐，用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏回收产物。回收的产物重37g，用气相色谱分析。产物是79％(CF3)2CHOCH2F和17％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是85％，产率是86％。 
实施例40
将43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、20.7g二水合氟化钾(0.22mole)和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏从水中回收产物。回收的产物重37g，用气相色谱分析。产物是67％的(CF3)2CHOCH2F和31％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是73％，产率是85％。 
实施例41
将43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、18.8g二水合氟化钾(0.2mole)和1gAliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏从水中回收产物。回收的产物重38g，用气相色谱分析。产物是69％的(CF3)2CHOCH2F和29％(CF3)2CHOCH2Cl。转化率是74％，产率是88％。 
实施例42
将43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、18.8g二水合氟化钾(0.2mole)、1.56g(0.02mole)KHF2和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌13小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏从水中回收产物。回收的产物重37.8g，用气相色谱分析。产物是79.4％的(CF3)2CHOCH2F和17.8％(CF3)2CHOCH2Cl。存在1.6％的(CF3)2CHOH。转化率是84％，产率是89％。 
实施例43
将43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、20.7g二水合氟化钾(0.22mole)和1g氯化四乙基铵的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏从水中回收产物。回收的产物重37g，用气相色谱分析。产物是79％的(CF3)2CHOCH2F和17％(CF3)2CHOCH2Cl。存在0.08％的(CF3)2CHOH。转化率是85％，产率是86％。 
实施例44
将43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、18.8g二水合氟化钾(0.2mole)、1.56g(0.02mole)KHF2和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌6小时。通过用水洗涤回收产物。回收的产物重35.8g，用气相色谱分析。产物是89％的(CF3)2CHOCH2F和8％(CF3)2CHOCH2Cl。存在2.2％的(CF3)2CHOH。转化率是93％，产率是86％。 
实施例45
将43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、18.8g二水合氟化钾(0.2mole)和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌6小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏从水中回收产物。回收的产物重37.6g，用气相色谱分析。产物是73％的(CF3)2CHOCH2F和20％(CF3)2CHOCH2Cl。存在4％的(CF3)2CHOH。转化率是83％，产率是83％。 
实施例46
将43.2g(CF3)2CHOCH2Cl(0.2mole)、20.7g二水合氟化钾(0.22mole)和1g Aliquat HTA-I的混合物在100cc高压釜中100加热搅拌3小时。用Dean Stark捕集器通过共沸蒸馏从水中回收产物。回收的产物重37.3g，用气相色谱分析。产物是77％的(CF3)2CHOCH2F和18％(CF3)2CHOCH2Cl。存在3％的(CF3)2CHOH。转化率是84％，产率是85％。 

Claims (26)

1.一种制备(CF3)2CHOCH2F(七氟烷)的方法，所述方法包括形成(CF3)2CHOCH2Cl、氟化钾、水和相转移催化剂的混合物，在不存在有机助溶剂的条件下形成七氟烷，所述相转移催化剂选自季铵盐、季
Figure FSB00000654367500011
盐和冠醚。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl有小于5wt％发生水解。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应消耗的(CF3)2CHOCH2Cl中有大于50摩尔％转化成七氟烷。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述反应混合物加热到60℃-100℃温度，压力在约0psig-105psig范围内，时间在约3-16小时范围内。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述混合物还包括盐酸、氢氟酸或其它无机或有机酸，按加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量计，这些酸的量在1-3％范围内。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应混合物还包括二氟氢钾(KHF2)或氟化钾水合物盐。
7.一种制备七氟烷的方法，包括：在反应容器中混合包括(CF3)2CHOCH2Cl、氟化钾、水和相转移催化剂的组分以形成反应混合物，在不存在有机助溶剂的条件下形成七氟烷，其中，所述相转移催化剂选自季铵盐、季盐和冠醚，每摩尔(CF3)2CHOCH2Cl加入的氟化钾的摩尔量大于0.1∶1，按加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量计，相转移催化剂存在的量大于0.25％，水存在的量使得氟化钾重量相对于氟化钾和水的总重量大于25％。
8.如权利要求7所述的方法，它还包括将所述反应混合物加热到60℃-100℃温度的步骤，反应压力在约0psig-105psig范围内。
9.如权利要求7所述的方法，还包括从反应混合物中分离七氟烷的步骤。
10.如权利要求8所述的方法，还包括从反应混合物中分离七氟烷的步骤。
11.如权利要求7所述的方法，其特征在于，相对于加入到反应容器中的每摩尔(CF3)2CHOCH2Cl，氟化钾的摩尔量在1∶1-2∶1摩尔范围内，按加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量计，相转移催化剂的量在1-5％范围内，按加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量计，水的量在10-50％范围内。
12.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述混合物还包括盐酸、氢氟酸或其它无机或有机酸，按加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量计，这些酸的量在1-3％范围内。
13.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述反应混合物还包括二氟氢钾(KHF2)或氟化钾水合物盐。
14.如权利要求7所述的方法，其特征在于，加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl有小于5wt％发生水解，并且反应中消耗的(CF3)2CHOCH2Cl中有大于50摩尔％转化成七氟烷。
15.一种用权利要求7所述方法形成的产物混合物，含有七氟烷、七氯烷和七氯烷水解产物。
16.如权利要求15所述的产物混合物，其特征在于，加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl有小于5wt％发生水解。
17.如权利要求15所述的产物混合物，其特征在于，反应中消耗的(CF3)2CHOCH2Cl中有大于50摩尔％转化成七氟烷。
18.如权利要求15所述的产物混合物，其特征在于，所述反应混合物还包括二氟氢钾(KHF2)或氟化钾水合物盐。
19.如权利要求15所述的产物混合物，其特征在于，所述混合物还包括盐酸、氢氟酸或其它无机或有机酸，按加入反应容器中的(CF3)2CHOCH2Cl重量计，这些酸的量在1-3％范围内。
20.如权利要求1所述的方法，还包括从反应混合物中分离七氟烷的步骤。
21.如权利要求1所述的方法，所述季铵盐选自氯化甲基四丁基铵、氯化三辛基甲基铵和氯化苄基三乙基铵。
22.如权利要求1所述的方法，所述季
Figure FSB00000654367500021
盐选自氯化丁基三苯基
Figure FSB00000654367500022
和溴化甲基三苯基
Figure FSB00000654367500023
。
23.如权利要求1所述的方法，所述冠醚选自18-冠-6和二苯并-18-冠-6。
24.如权利要求7所述的方法，所述季铵盐选自氯化甲基四丁基铵、氯化三辛基甲基铵和氯化苄基三乙基铵。
25.如权利要求7所述的方法，所述季
Figure FSB00000654367500024
盐选自氯化丁基三苯基
Figure FSB00000654367500025
和溴化甲基三苯基
Figure FSB00000654367500031
。
26.如权利要求7所述的方法，所述冠醚选自18-冠-6和二苯并-18-冠-6。
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