JP2008520699A - １，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルの製造のための方法 - Google Patents
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Abstract
1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3CHFOCHF2、デフルラン)の調製のための方法であって、CF3CHClOCHF2(イソフルラン)とフッ化水素を五フッ化アンチモンの存在下で反応させてデフルランを生成することを含む方法を提供する。
Description
本願は、2004年11月17日に出願され、「1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルの製造のための方法」という標題の米国仮特許出願第60/628,708号に基づく優先権を主張し、これにより、この仮出願の開示内容を出典明示により組み込む。
本発明は、吸入麻酔の分野に関するものである。より詳細には、本発明は、1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の調製のための改良方法に関するものである。
本発明は、吸入麻酔の分野に関するものである。より詳細には、本発明は、1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の調製のための改良方法に関するものである。
概して、アルカンおよびアルカンを有する化合物のフッ素化は、反応変換（即ち、未反応のまま留まらない基質の割合）と収率（フッ素化を被る反応基質の割合）が高くなるように、反応基質を所望の位置で効果的に一フッ素化することができず、困難であった。高い収率と変換を得るための試みにおいて、フッ素化剤は、化学量論的に反応基質を越えるモル量で用いられてきた。そのようにしても、変換および収率は低く留まる。
過剰の溶媒およびフッ素化剤並びに、（フッ素化に対立するものとしての）反応基質の分解から生じるもの等のあらゆる副産物は、所望のフッ素化最終生成物中に不純物として残り得、精製による除去を要し得る。
化合物1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3CHFOCHF2)、デスフルランとしても知られるハロゲン化アルキルエーテルは、特に外来患者の処置のために、または意識鎮静のために特に適した重要な吸入麻酔薬である。この目的のためにはそれは高度に純粋でなければならない。不純物を最小限に抑え、または排除するデスフルランの調製のための経済的かつ有効な方法がそれゆえ非常に望まれる。
化合物1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3CHFOCHF2)、デスフルランとしても知られるハロゲン化アルキルエーテルは、特に外来患者の処置のために、または意識鎮静のために特に適した重要な吸入麻酔薬である。この目的のためにはそれは高度に純粋でなければならない。不純物を最小限に抑え、または排除するデスフルランの調製のための経済的かつ有効な方法がそれゆえ非常に望まれる。
デスフルランの調製のためのいくつかの公知の方法がある。一つの方法は、CF3CHFOCH3を出発物質として用い、これを光塩素化してCF3CHFOCHCl2を得るものである。この二塩素化化合物を次いで無水HFと五塩化アンチモン(SbCl5)触媒の存在下で反応させてCF3CHFOCHF2(デスフルラン)を得る。（ドイツ公開第2,361,058号(1975)を参照されたい。）本方法は、多量の塩素を使用する複雑な多段階合成であり、フッ素化に際して、他の不純物の中に脱フッ素化生成物（CF3CHFOCH2F等)を生じるという不都合を被る。十分に純粋な生成物の調製はそれゆえ厄介でかつ高価である。いくつかの不純物が、脱位置でのそのフッ素化を除き所望の生成物に類似している事実は、所望の生成物が、当該所望の生成物と同様の重量および構造の不純物を含み、よって精製が困難であることを意味する。
五塩化アンチモンの存在下でのフッ化水素の使用はそれにも関わらず、多くのフッ素化炭化水素およびその構造的に関連する誘導体を調製するための魅力的な方法であった。米国特許第2,005,708号は、例えば、塩素化された炭化水素のフッ化水素との五塩化アンチモンまたは五塩化アンチモンと三塩化アンチモンの混合物の存在下での反応からのクロロフルオロアルカンの製造を記載する。米国特許第2,005,705号も、五塩化アンチモン触媒の存在下でフッ化水素を用いてクロロフルオロアルカンを生じる、有機塩素化合物（例えば、四塩化炭素、塩化メチレン、フルオロトリクロロメタン等）のフッ素化を記載する。
フッ素化アルカン化合物の調製において混合ハロゲン化物を触媒として効果的に使用できることも公知である。欧州特許出願第129,863号は、五塩化アンチモンをフッ化水素と反応させて、混合ハロゲン化物、即ち塩化フッ化アンチモンを作成する方法を記載する。混合ハロゲン化物を次いでハロアルカン（例えば四塩化炭素並びに他の塩化炭素）と反応させて、クロロフルオロアルカンを生じる。
五塩化アンチモンの使用は、それが高い温度と圧力の使用を不要とし得る点で、フッ素化エーテルを調製する場合に特に有利である。一般に行われているエーテルのフッ素化法の例である米国特許第4,874,901号は、CF3CH2OCHF2を得るためのCF3CH2OCHCl2、およびCF3CHClOCHF2を得るためのCF3CHClOCHCl2の、五塩化アンチモンの不在下でのフッ素化を記載する。高圧並びに200℃を越える温度が要求される。米国特許第3,869,519号は、五塩化アンチモンの存在下で無水フッ化水素を用いる、CF3(CH3)CHOCHF2を得るためのCF3(CH3)CHOCHCl2のフッ素化を記載する。五フッ化アンチモンの使用の可能性も開示されている。米国特許第3,962,460号は、いくつかの他のクロロエーテル化合物の、無水フッ化水素を五塩化アンチモンの存在下で用いるフッ素化を記載する。圧力および温度は米国特許第4,874,901号 において要求されているものよりも有意に低い。
デスフルランの作成に対して特に関連のあるものとして、米国特許第5,026,924号は、CF3CHFOCHF2（デスフルラン）を得るための、SbCl5を触媒として使用するCF3CHClOCHF2（イソフルラン）のフッ素化のための方法を記載する。当該特許文献はまた、塩化フッ化アンチモン触媒も開示し、「当業者は、フッ化水素と五塩化アンチモンが反応して混合フッ化塩化アンチモン触媒をインサイチュで形成することに気づいている。そのような混合触媒は同様に本発明において有用であり、ここで意図される。」と教示している。
しかし、米国特許第5,026,924号の方法は、適切な収率と変換を得るために、反応基質に対して実質的にモル過剰のフッ化水素を使用する必要がある点で重大な不利益を被る。過剰のフッ素化剤の使用は調製のコストを増し、デスフルラン生成物からの過剰のフッ化水素の除去を必要とし得る。例えば、本特許文献は、1.9：1のモル比でフッ化水素をCF3CHClOCHF2に対して用いて、78.2%の変換および90.9%の収率を得たことを開示する。しかし、これらの反応物を1:1の比で用いて、変換は、61%の収率を伴ってわずか18%であった。
本発明は、反応基質に対してモル過剰のフッ化水素フッ素化剤を要することなく生成物の高収率を生じる1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（CF3CHFOCHF2、デスフルラン）の調製のための方法である。この方法は、1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3CHClOCHF2、イソフルラン）をフッ化水素と五フッ化アンチモンの存在下で反応させることを含む。驚くべきことに、(CF3CHFOCHF2)の調製において、五塩化アンチモンまたは混合塩化フッ化アンチモン触媒に代える五フッ化アンチモンの使用は優れた変換と収率を達成し得、しかもモル過剰のフッ化水素を用いる必要性または高い反応温度および圧力の使用を回避することが見出された。つまり、分解生成物を除去し、未反応のフッ素化剤を回収および/または中和する必要性も回避され、現在実施されている調製法を越える実質的な経済的利点を生じる。
本発明の方法では、出発物質、1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3CHClOCHF2)をフッ化水素と五フッ化アンチモンの存在下で反応させて1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3CHFOCHF2)が得られる。
当該方法の出発物質、1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3CHClOCHF2またはイソフルラン)は市場入手可能である。これは、米国特許第3,535,388号に記載される方法によって合成することもできる。
当該方法の出発物質、1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3CHClOCHF2またはイソフルラン)は市場入手可能である。これは、米国特許第3,535,388号に記載される方法によって合成することもできる。
前記反応で使用されるフッ化水素は好ましくはコマーシャルグレードである。（水を含む）不純物は、前記フッ素化反応の変換および収率をさほど損なわずに1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルを生じる限りにおいて、存在していてもよい。しかし、約1wt%未満の不純物含量で、本質的に無水（即ち、水が、総じても、微量でしか存在しない）の高純度の製品を用いることが好ましい。水はハロゲン化アンチモン触媒と反応し得、これを破壊し得る。水との反応による触媒の損失を補うために、前記反応に過剰の触媒を添加し得るが、触媒分解により、デスフルラン最終生成物から除去する必要のあり得る不純物を生じる。フッ化水素は、ガス、液体またはその両方としてのいずれでも用いることができる。
五フッ化アンチモンは、特定化学物質製造業者から市場入手可能である。水を含む不純物が存在していてよいが、それらは1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルの評価し得る収率の達成を損なうおそれがある。五フッ化アンチモン触媒は、約99%以上の純度のレベルで実質的に純粋であり、および本質的に無水であることが好ましい。より高い不純物含量で、変換および収率のかなりの低下が生じ得る。
前記反応は、約-10℃〜約30℃の範囲における１またはそれ以上の温度のような、比較的低い温度で行うことができる。好ましい反応温度範囲は約-7℃〜約18℃である。前記範囲外の温度を用いてもよい。しかし、反応速度や収率の低下が生じる虞がある。加熱および冷却は当該分野で公知の種々の方法（例えば、温度制御された熱輸送流体を含む被覆容器）を用いて提供され得る。
反応は大気圧で簡便に行われる。所望により、コンデンサーを用いて反応物質および生成物物質をトラップおよび回収でき、スクラバーを用いて、反応中に発生する酸副産物を捕捉することができる。しかし、フッ素化反応は、例えば密閉容器操作法を用いる等、大気よりも高圧で行うことができ、本発明の高収率、高変換の利益を得ることもできる。
フッ化水素対CF3CHClOCHF2のモル比は好ましくは0.1:1〜1.5:1であり、より好ましくは0.7:1〜1.1:1の範囲である。これらの比率により、化学量的に大過剰のフッ化水素の使用と、それに伴う回収および/または中和のコストが回避される。しかし、前記範囲外の比率の使用も、本発明の高変換、高収率の利点を生じる。これらの割合は、これら反応物がバッチプロセスにおけるように一度に混合されるか、または時間をかけて混合されるかによらず適合することを付記しておく。
五フッ化アンチモンの量は好ましくは（CF3CHClOCHF2の重量に対して）0.1〜10重量%の範囲であり、より好ましくは約2〜2.5重量%である。しかし、前記範囲外の割合も用いることができる。
溶媒は、好ましくは前記反応混合物に添加しない方がよいが、前記反応混合物に添加してもよい。広範囲の溶媒を使用できる。溶媒を使用する場合、前記溶媒は他の反応成分と反応しないか、さもなくば、1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルの高収率をさほど損なわないことが好ましい。
溶媒は、好ましくは前記反応混合物に添加しない方がよいが、前記反応混合物に添加してもよい。広範囲の溶媒を使用できる。溶媒を使用する場合、前記溶媒は他の反応成分と反応しないか、さもなくば、1,2,2,2-テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルの高収率をさほど損なわないことが好ましい。
前記反応およびその後の精製は、当該分野で公知の多くの方法を用いて行うことができる。一の好ましい方法は、五フッ化アンチモン触媒をCF3CHClOCHF2と混合し、次いで無水フッ化水素を、それが反応する速度で攪拌しながら添加することである（即ち、半継続的バッチ操作）。前記反応により遊離したHClは、それを冷却熱交換器を通してウォーター・スクラバーへと通過させることにより除去することができる。この反応の経過後、生じたHClガスを滴定する、またはHFを時間をかけて添加することができる。前記反応が完了すると、CF3CHFOCHF2生成物を、反応混合物を水または希釈水性NaOHで洗浄することにより単離し、次いで分留により精製することができる。反応の他の方法にはバッチ操作（反応物および触媒の全量を開始時に反応容器に添加する）および継続操作（反応物および触媒を継続的に反応容器に添加し、その間生成物を適当な速度で回収する）を含む。他の精製方法には、気相クロマトグラフィー、抽出、吸着およびストリッピングが含まれ得る。
イソフルランの、デスフルランを作成するためのフッ素化は、五フッ化アンチモンの存在下で非常に高い変換および収率を有するので、反応物（イソフルランおよびフッ素化剤）がそれが反応する速度でのみ混合される場合でも、その変換および収率の利益は損なわれない。つまり、フッ化水素が非常に少量（前記フッ素化剤が前記イソフルランに、添加される当該フッ素化剤がすぐに使用される速度で添加される場合等、化学量よりもかなり少ない量）でしか存在しない場合でも、当該フッ化水素が前記反応が完了するまで添加される場合には、高い変換および収率が認められる。例えば、15-20℃で、および（前記反応容器に充填されたイソフルランの重量に基づき）1wt%のSbF5を触媒として用いて、デスフルラン生成の速度は、前記反応容器に充填されたイソフルランのモル当たり、１時間当たり約0.2モルである。HFをこの速度以下で添加すると、前記反応容器中の未反応のHFが回避され、余剰によるフッ化水素のスクラバーへの浪費が回避される。反応時間は概して約1〜15時間である。-10〜30℃の反応温度で、（デスフルランの生成速度に凡そ等しい）反応速度は一般に、反応容器に充填されるイソフルランのモル当たり、１時間当たり約0.05〜0.3モルであり、より好ましくは反応容器に充填されるイソフルランのモル当たり１時間当たり約0.15〜0.25モルである。
前記方法の使用により、CF3CHFOCHF2は、少なくとも50%およびしばしば60または70%〜99%またはそれ以上の収率で、少なくとも10%、しかし60〜90%までの高い変換を伴って調製され得る。以下の実施例は、本発明の具体的な実施態様をより詳細に記載するものである。このような例は説明のためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。算定される変換および収率は米国特許第5,026,924号に特定されるように規定され、「変換」は、反応したCF3CHClOCHF2のモル数を反応器に充填されたCF3CHClOCHF2のモル数で割ったものを意味し、収率は、生成したCF3CHFOCHF2のモル数を反応したCF3CHClOCHF2のモル数で割ったものを意味する。「反応したCF3CHClOCHF2のモル数」には、CF3CHFOCHF2以外の生成物を生成するCF3CHClOCHF2のモルを含む。回収された物質の成分は、回収された物質のトータル重量に基づく重量%で表す。当該重量%により認めることができるように、回収された物質の成分は殆ど、専らCF3CHFOCHF2とCF3CHClOCHF2である。以下の実施例では、精製中のデスフルランの「オープンエア」操作により、いくらかのデスフルランがその低い沸点によりエバポレーションにより喪失されることに注意すべきである。
[実施例１]
184gのCF3CHClOCHF2(1モル）を4.4gのSbF5(2.4重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を前記反応混合物に攪拌しながら15〜25℃で添加した。反応の経過をモニターし、反応が完了した時を決定するために、前記反応にて形成された流出物HClガスを、「ドライアイス」コンデンサーを経てウォーター・スクラバーへ導いた。緩慢だが安定な吸熱反応が認められた。12gのフッ化水素（0.6モル）を約6時間かけて添加した。この時間の終わりに、さらなるHClはスクラバー中で回収されず、添加されたHFの全てが反応したことを示す。回収された物質を水で洗浄し、160gを得、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。約62%のCF3CHFOCHF2と約38%のCF3CHClOCHF2(即ち未反応の出発物質）が、全て0.05%以下の微量な４成分と共に存在した。このガスクロマトグラフから算出されたCF3CHCFOCHF2のモルは0.59モルであった。これは、反応した出発物質に基づき67%の変換と88%の収率を示す。本実施例における、HF対CF3CHClOCHF2の比率は0.6:1であり、67%の変換と88%の収率を生じ、これは、HF対CF3CHClOCHF2の比が0.5:1で、15%の変換と48%の収率を生じる米国特許第5,026,924に報告されている変換および収率よりも明らかに優れている。
184gのCF3CHClOCHF2(1モル）を4.4gのSbF5(2.4重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を前記反応混合物に攪拌しながら15〜25℃で添加した。反応の経過をモニターし、反応が完了した時を決定するために、前記反応にて形成された流出物HClガスを、「ドライアイス」コンデンサーを経てウォーター・スクラバーへ導いた。緩慢だが安定な吸熱反応が認められた。12gのフッ化水素（0.6モル）を約6時間かけて添加した。この時間の終わりに、さらなるHClはスクラバー中で回収されず、添加されたHFの全てが反応したことを示す。回収された物質を水で洗浄し、160gを得、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。約62%のCF3CHFOCHF2と約38%のCF3CHClOCHF2(即ち未反応の出発物質）が、全て0.05%以下の微量な４成分と共に存在した。このガスクロマトグラフから算出されたCF3CHCFOCHF2のモルは0.59モルであった。これは、反応した出発物質に基づき67%の変換と88%の収率を示す。本実施例における、HF対CF3CHClOCHF2の比率は0.6:1であり、67%の変換と88%の収率を生じ、これは、HF対CF3CHClOCHF2の比が0.5:1で、15%の変換と48%の収率を生じる米国特許第5,026,924に報告されている変換および収率よりも明らかに優れている。
[実施例２]
239gのCF3CHClOCHF2(1.30モル）を6gのSbF5(2.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応からの流出物を、反応中に生成したHClを回収および滴定するためにウォーター・スクラバーに「ドライアイス」コンデンサーを経由して導いた。反応は緩慢で、安定であり、かつ吸熱性であった。（標準的なNaOHを用いるウォーター・スクラバーの滴定により決定されるように）1.03モルのHClが当該反応から生じ、反応が終結した。反応混合物を氷水で洗浄して203gを得た。これをガスクロマトグラフィーで分析し、76%のCF3CHFOCHF2と23%の未反応の出発物質(CF3CHClOCHF2)を示した。ガスクロマトグラムから算出された変換は80.5%であり、反応した出発物質に基づき収率87.8%であった。それゆえ、本実施例にてHF対CF3CHCOlCHF2の比は0.79:1であり、80.5%の変換と87.8%の収率を生じた。比較として、米国特許第5,026,924号は1:1比のHF:CF3CHClOCHF2を用い、18%の変換と61%の収率を生じた。
239gのCF3CHClOCHF2(1.30モル）を6gのSbF5(2.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応からの流出物を、反応中に生成したHClを回収および滴定するためにウォーター・スクラバーに「ドライアイス」コンデンサーを経由して導いた。反応は緩慢で、安定であり、かつ吸熱性であった。（標準的なNaOHを用いるウォーター・スクラバーの滴定により決定されるように）1.03モルのHClが当該反応から生じ、反応が終結した。反応混合物を氷水で洗浄して203gを得た。これをガスクロマトグラフィーで分析し、76%のCF3CHFOCHF2と23%の未反応の出発物質(CF3CHClOCHF2)を示した。ガスクロマトグラムから算出された変換は80.5%であり、反応した出発物質に基づき収率87.8%であった。それゆえ、本実施例にてHF対CF3CHCOlCHF2の比は0.79:1であり、80.5%の変換と87.8%の収率を生じた。比較として、米国特許第5,026,924号は1:1比のHF:CF3CHClOCHF2を用い、18%の変換と61%の収率を生じた。
[実施例３]
156gのCF3CHClOCHF2(0.85モル）を3.9gのSbF5(2.5重量%)と混合し、無水五フッ化水素を0〜30℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物をウォーター・スクラバーへ「ドライアイス」コンデンサーを経由して導いた。反応は緩慢で、安定しており、かつ吸熱性であった。0.5モルのHClをスクラバー中で滴定後、反応を終結させた。生成物は140gであった。標準的な塩基を用いた滴定により決定されるように、非常にわずかな残存酸が生成物中に存在した。生成物をガスクロマトグラフィーにより分析し、52%のCF3CHFOCHF2と48%の未反応の出発物質（CF3CHClOCHF2)を示した。クロマトグラムから算出された変換は57%であり、収率は89.3%であった。本実施例におけるHF対CF3CHClOCHF2の比は0.59:1であり、57%の変換と89.3%の収率を生じた。これらの結果は、HF対CFCHClOCHF2の0.5:1の比が15%の変換と48%の収率を生じる米国特許第5,026,924号に報告されるものと比較して優れている。
156gのCF3CHClOCHF2(0.85モル）を3.9gのSbF5(2.5重量%)と混合し、無水五フッ化水素を0〜30℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物をウォーター・スクラバーへ「ドライアイス」コンデンサーを経由して導いた。反応は緩慢で、安定しており、かつ吸熱性であった。0.5モルのHClをスクラバー中で滴定後、反応を終結させた。生成物は140gであった。標準的な塩基を用いた滴定により決定されるように、非常にわずかな残存酸が生成物中に存在した。生成物をガスクロマトグラフィーにより分析し、52%のCF3CHFOCHF2と48%の未反応の出発物質（CF3CHClOCHF2)を示した。クロマトグラムから算出された変換は57%であり、収率は89.3%であった。本実施例におけるHF対CF3CHClOCHF2の比は0.59:1であり、57%の変換と89.3%の収率を生じた。これらの結果は、HF対CFCHClOCHF2の0.5:1の比が15%の変換と48%の収率を生じる米国特許第5,026,924号に報告されるものと比較して優れている。
[実施例４]
116gのCF3CHClOCHF2(0.63モル）を2.9gのSbF2(2.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.5モルのフッ化水素を添加後および（スクラバーへのさらなるHClの発生がないことにより示されるように）反応完了後、反応を終結させた。反応生成物は107gを測定し、74%のCF3CHFOCHF2と25%の未反応のCF3CHClOCHF2であった。変換は77%であり、収率は、反応した出発物質の量に基づきほぼ97.6%を計量した。用いたHF対CF3CH2ClOCHF2の比は0.79:1であった。この例では、0.79:1比のHF対CF3CHClOCHF2により77%の変換とほぼ97.6%の定量収率を得た。米国特許第5,026,924号は反応物の1:1比を用い、18%というより少量の変換と、61%というより低い収率を得た。
116gのCF3CHClOCHF2(0.63モル）を2.9gのSbF2(2.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.5モルのフッ化水素を添加後および（スクラバーへのさらなるHClの発生がないことにより示されるように）反応完了後、反応を終結させた。反応生成物は107gを測定し、74%のCF3CHFOCHF2と25%の未反応のCF3CHClOCHF2であった。変換は77%であり、収率は、反応した出発物質の量に基づきほぼ97.6%を計量した。用いたHF対CF3CH2ClOCHF2の比は0.79:1であった。この例では、0.79:1比のHF対CF3CHClOCHF2により77%の変換とほぼ97.6%の定量収率を得た。米国特許第5,026,924号は反応物の1:1比を用い、18%というより少量の変換と、61%というより低い収率を得た。
[実施例５]
184gのCF3CHClOCHF2(1モル）を4.6gのSbF5(2.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.79gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し157gを得、これはガスクロマトグラフィーで測定して84%のCF3CHFOCHF2と15%のCF3CHClOCHF2であった。変換は87.2%であり、収率は90%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は0.79:1であった。米国特許第5,026,924号は1:1のより高いHF対CF3CHClOCHF2比を用いて、18%の変換と、61%の収率を得た。
184gのCF3CHClOCHF2(1モル）を4.6gのSbF5(2.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.79gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し157gを得、これはガスクロマトグラフィーで測定して84%のCF3CHFOCHF2と15%のCF3CHClOCHF2であった。変換は87.2%であり、収率は90%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は0.79:1であった。米国特許第5,026,924号は1:1のより高いHF対CF3CHClOCHF2比を用いて、18%の変換と、61%の収率を得た。
[実施例６]
147gのCF3CHClOCHF2(0.8モル）を1.5gのSbF5(1.0重量%、これは、前５つの実施例で用いた量よりも低い割合である)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.64gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.15モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は135gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、85.5%のCF3CHFOCHF2と13.7%のCF3CHClOCHF2と、全て0.2%以下の６つの微量の成分を含んだ。変換は87.5%であり、収率は98.1%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は凡そ0.99:1であった。米国特許第5,026,924号は1:1のわずかに高いHF対CF3CHClOCHF2比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低い収率を得た。
147gのCF3CHClOCHF2(0.8モル）を1.5gのSbF5(1.0重量%、これは、前５つの実施例で用いた量よりも低い割合である)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.64gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.15モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は135gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、85.5%のCF3CHFOCHF2と13.7%のCF3CHClOCHF2と、全て0.2%以下の６つの微量の成分を含んだ。変換は87.5%であり、収率は98.1%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は凡そ0.99:1であった。米国特許第5,026,924号は1:1のわずかに高いHF対CF3CHClOCHF2比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低い収率を得た。
[実施例７]
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を3.9gのSbF5(2.1重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために反応からの流出物を、「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.65gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.05モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は147gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、60%のCF3CHFOCHF2と40%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は68%であり、収率は77%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比率は凡そ0.7:1であった。これらの結果は、HF対CF3CHClOCHF2の0.5:1比を用いて、15%の変換と、48%の収率を得た米国特許第5,026,924号において報告されているものより優れている。
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を3.9gのSbF5(2.1重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために反応からの流出物を、「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.65gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.05モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は147gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、60%のCF3CHFOCHF2と40%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は68%であり、収率は77%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比率は凡そ0.7:1であった。これらの結果は、HF対CF3CHClOCHF2の0.5:1比を用いて、15%の変換と、48%の収率を得た米国特許第5,026,924号において報告されているものより優れている。
[実施例８]
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を4gのSbF5(2.2重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.89gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.08モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は142gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、82%のCF3CHFOCHF2と17%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は87%であり、収率は80%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は0.97:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を4gのSbF5(2.2重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.89gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.08モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は142gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、82%のCF3CHFOCHF2と17%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は87%であり、収率は80%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は0.97:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
[実施例９]
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を1.84gのSbF5(1重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.8gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.05モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は145gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、60%のCF3CHFOCHF2と40%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は68.5%であり、収率は76%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は0.85:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を1.84gのSbF5(1重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.8gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.05モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は145gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、60%のCF3CHFOCHF2と40%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は68.5%であり、収率は76%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は0.85:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
[実施例１０]
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を2.76gのSbF5(1.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.91gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.05モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は143gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、75%のCF3CHFOCHF2と25%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は80.6%であり、収率は79%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は0.96:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を2.76gのSbF5(1.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.91gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.05モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は143gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、75%のCF3CHFOCHF2と25%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は80.6%であり、収率は79%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は0.96:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
[実施例１１]
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を2.76gのSbF5(1.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.9gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.06モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は148gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、73%のCF3CHFOCHF2と27%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は78%であり、収率は82%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は凡そ0.96:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を2.76gのSbF5(1.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.9gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.06モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は148gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、73%のCF3CHFOCHF2と27%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は78%であり、収率は82%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は凡そ0.96:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
[実施例１２]
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を2.76gのSbF5(1.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.94gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.05モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は140gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、62%のCF3CHFOCHF2と37%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は72%であり、収率は72%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は凡そ0.99:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
184gのCF3CHClOCHF2(1.0モル）を2.76gのSbF5(1.5重量%)と混合し、次いで無水フッ化水素を15〜20℃で添加した。反応中に生成したHClを回収および滴定するために、反応からの流出物を「ドライアイス」コンデンサーを経由してウォーター・スクラバーに導いた。反応は緩慢で、安定でかつ吸熱性であった。0.94gモルの酸をスクラバー中で回収後反応を終結させた。粗反応生成物を水で洗浄し、0.05モルの酸を含むことを見出した。回収された有機生成物は140gであり、ガスクロマトグラフィーにより測定されるように、62%のCF3CHFOCHF2と37%のCF3CHClOCHF2を含んだ。変換は72%であり、収率は72%であり、本実施例で用いたHF対CF3CHClOCHF2の比は凡そ0.99:1であった。米国特許第5,026,924号は、HF対CF3CHClOCHF2の1:1比を用いて、18%のより少量の変換と、61%のより低収率を得た。
Claims (20)
1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル(CF3CHClOCHF2)、フッ化水素および五フッ化アンチモンを含む混合物を作成して、デスフルランを作成することを含む、デスフルランの調製のための方法。
フッ化水素が、反応容器に充填される(CF3CHClOCHF2)のモル当たり0.1:1〜1.5:1モルのモル量で添加される請求項１に記載の方法。
前記反応の温度が約-10℃〜30℃である請求項１に記載の方法。
前記反応の温度が約-7℃〜18℃である請求項１に記載の方法。
前記混合物が、
ａ）前記CF3CHClOCHF2を前記五フッ化アンチモンと混合すること、
ｂ）フッ化水素を前記混合されたCF3CHClOCHF2および五フッ化アンチモンに攪拌しながら添加すること、
を含む工程により作成される請求項１に記載の方法。
ａ）前記CF3CHClOCHF2を前記五フッ化アンチモンと混合すること、
ｂ）フッ化水素を前記混合されたCF3CHClOCHF2および五フッ化アンチモンに攪拌しながら添加すること、
を含む工程により作成される請求項１に記載の方法。
デスフラソンの収率が60%以上である請求項１に記載の方法。
前記反応の変換が60%以上である請求項６に記載の方法。
CF3CHClOCHF2、フッ化水素および五フッ化アンチモンを混合することを含むデスフルランの調製のための方法であって、フッ化水素の、CF3CHClOCHF2 のモル当たりに添加されるモル量が0.1:1〜1.5:1であり、五フッ化アンチモンの量が好ましくは、CF3CHClOCHF2の重量に対して0.1〜10重量%であり、当該混合においてデスフルランが作成される方法。
フッ化水素の、CF3CHClOCHF2 のモル当たりに添加されるモル量が0.7:1〜1.1:1であり、五フッ化アンチモンの量が好ましくは、CF3CHClOCHF2の重量に対して2〜2.5重量%である請求項８に記載の方法。
前記混合物が、
ａ）前記CF3CHClOCHF2を前記五フッ化アンチモンと混合すること；および、
ｂ）フッ化水素を前記混合されたCF3CHClOCHF2および五フッ化アンチモンに攪拌しながら添加すること、
を含む工程により作成される請求項８に記載の方法。
ａ）前記CF3CHClOCHF2を前記五フッ化アンチモンと混合すること；および、
ｂ）フッ化水素を前記混合されたCF3CHClOCHF2および五フッ化アンチモンに攪拌しながら添加すること、
を含む工程により作成される請求項８に記載の方法。
デスフルランが前記反応混合物から分離される請求項８に記載の方法。
ａ）CF3CHClOCHF2と五フッ化アンチモンを含む混合物；およびフッ化水素を準備すること；および
ｂ）フッ化水素を前記混合物に、当該フッ化水素がCF3CHClOCHF2と反応してデスフルランを作成する速度に凡そ等しいかそれより低い速度で添加すること、
を含むデスフルランの調製のための方法。
ｂ）フッ化水素を前記混合物に、当該フッ化水素がCF3CHClOCHF2と反応してデスフルランを作成する速度に凡そ等しいかそれより低い速度で添加すること、
を含むデスフルランの調製のための方法。
前記反応の温度が約-10〜30℃である請求項１２に記載の方法。
前記反応の温度が約15〜25℃である請求項１２に記載の方法。
前記フッ化水素が、反応容器に充填されるイソフルランのモル当たり１時間当たり約0.10〜0.30モルの速度で添加される請求項１２に記載の方法。
前記HFが、反応容器に充填されるイソフルランのモル当たり、１時間当たり約0.15〜0.25モルの速度で添加される請求項１２に記載の方法。
デスフルランの収率が60%以上である請求項１２に記載の方法。
前記反応の変換が60%以上である請求項１２に記載の方法。
収率および変換が共に70%以上である請求項１２に記載の方法。
請求項１１に記載の方法により作成されたデスフルラン。
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