JPH02279646A - １，２，２，２―テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、吸入麻酔剤の分野に関する。特に、本発明は
、１．２．　２．　２−テトラフルオロエチルジフルオ
ロメチルエーテルを製造するための新規、かつ低温での
製造方法に関する。

〔従来の技術〕

化合物、１，２，２．２−テトラフルオロエチルジフル
オロメチルエーテル（ＣＦ３ＣＨＦＯＣＨＦ２）は、回
復速度が高いことから、特に外来患者の外科的処置で投
与するのに適する重要な揮発性液体吸入麻酔剤である。

したがって、安橋な人手し易い原材料を使用してＣＦ３
ＣＩＩＦＯＣＩＩＰ２を製造する経済的な方法が強く求
められている。

ＣＦ、ＣＨＦ０ＣＩＩＦ２を製造するための公知の方法
に、まず、１，２．２．２−テトラフルオロエチルメチ
ルエーテル（ＣＦ、ＣＩ（ＦＯＣＨ３）を塩素化して式
ＣＦ３ＣＨＦ０ＣＨＣβ２の化合物を製造し、次に、こ
の化合物をアンチモンペンタクロライドの存在下でフッ
化水素によりフッ素化する方法がある。例えば、西ドイ
ツ公開公報第２．３８１．０５８号（１９７５）参照。

しかしながら、この方法は、多蛍の塩素を必要とし、し
たがって、煩雑で費用が懸かる複雑な多投合成法である
ため、工業的規模でＣＦ３ＣＨＦＯＣＨＦ２を製造する
ためには有利ではない。

にもかかわらず前記工程において、触媒としてのアンチ
モンペンタクロライドとともにフッ化水素を使用するこ
とは、このような周知技術が、長年の間工業的に使用さ
れてきており、安価で容易に人手できる原材料を使用で
きる方法であるため、目的とする化合物であるフッ素化
炭化水素誘導体製造のための魅力的な方法である。

例えば、米国特許第２．００５．７０８号は、ハロゲン
化了ンチモン、例えば、アンチモンペンタクロライド又
はアンチモンペンタクロライドとアンチモントリクロラ
イドの混合物の存在下で、塩素化炭化水素とフッ化水素
の反応からクロロフルオロアルカンを製造する方法を開
示している。また、米国特許第２．００５．７０５号は
、有機塩素化合物のフッ素化、例えば、四塩化炭素、塩
化メチレン、フルオロトリクロロメタン等を、アンチモ
ンペンタクロライド触媒の存在下でフッ化水素によりフ
ッ素化させ、クロロフルオロアルカンを製造する方法を
開示している。さらに、ヨーロッパ特許出願第１２９、
８６３号は、まず、アンチモンペンタクロライドをフッ
化水素と反応させてアンチモンクロロフルオライドを製
造し、次いで、ハロアルカン、例えば、四塩化炭素、ペ
ンター及びヘキサクロロエタン等と反応させて、フルオ
ロ及びクロロフルオロアルカンの混合物を製造する方法
を開示している。この何れの文献も、少なくとも３つの
炭素原子を含むクロロフルオロエーテルにおいて、内部
炭素原子の塩素をフッ素に置換する方法を、教示又は示
唆していない。

しかしながら、前記方法は、ＣＦ３Ｃｌ１ＦＯＣ１ｌＦ
２の様なフッ素化有機エーテルの製造を意図していない
。

さらに、このような方法による高度にフッ素化された炭
化水素の生成には、通常、反応物及び製品の分解、及び
工程における材料の急速な劣化の原因となり、さらに、
高いエネルギーコストを生じさせる比較的高い反応温度
と圧力が必要とされる。

〔発明が解決しようとする課題〕

したがって、本発明の目的は、安価かつ入手し易い原材
料を使用してＣＦ、ＣＩＩＦＯＣＨＦ、を製造するため
の、穏やかな反応条件による経済的な、エネルギー効率
の良い方法を提供することである。

〔課題を解決するだめの手段〕

本発明は、１．２．２．２−テトラフルオロエチルジフ
ルオロメチルエーテル（ＣＦ３Ｃ）ＩＦＯＣＨＦ２）を
製造するための新規な低温での製造方法であって、実質
的に純粋なアンチモンペンタクロライド触媒又はアンチ
モントリクロライドを主要成分とし少量のアンチモント
リクロライドを含む混合物触媒存在下で、イソフルラン
（ＣＦ３［：ＨＣｆ　０ＣＦＨ２）とフッ化水素を反応
させることを含む方法を提供する。

本発明の方法では、出発物質、イソフルラン（ＣＦ３Ｃ
ＨＣ１０ＣＰＨ２）を、約−１（１７）〜３（１７）、
好ましくは約−７℃〜１８℃の範囲の比較的低い温度条
件で、少なくとも１種の塩化アンチモン触媒の存在下で
フッ化水素源と接触させて、イソフルランの１塩素原子
をフッ素原子と置換する。反応圧は、変化させることは
できるが、一般に約０．８４〜４．９０　ｋｇ／　ｃｄ
（約１２〜７０　ｐｓｉａ）　、好ましくは約１．０５
〜１．５４　ｋｇ／ｃｄ（約１５〜２２　ｐｓｉａ）で
ある。

化合物イソフルランは、本明細書中に引用する米国特許
第３．５３５．３８８号に開示されている、当該分野で
公知の方法により得ることができる。出発物質としてイ
ソフルランを選択することは、特に重要である。なぜな
ら、主要な反応において、イソフルランは、費用のかか
る分留／分離技術を必要とする異性体の混合物を生成し
ないからである。

そのような混合物を生成する反応は、費用対効果の面か
ら考えて工業的規模で行うには不適当である。

塩化アンチモン触媒の存在下でイソフルランをフッ素化
するために使用されるフッ化水素のタイプは、市販され
ている品質のフッ化水素、すなわち、純粋な製品又は極
く少量の不純物を含む製品が好ましい。反応における水
の存在は、好ましくなく、したがって、実質的に無水の
フッ化水素を使用することが好ましい。液体フッ化水素
も同様に使用することもできるが、製造を便利かつ容易
にするため、気体のフッ化水素を使用することが好まし
い。

ここで使用される塩化アンチモンは、実質的に純粋なア
ンチモンペンタクロライドが好ましく、９９％以上の商
業的純度で人手することができる。

また、本発明で使用できるものには、アンチモントリク
ロライドを主要成分とし少量のアンチモントリクロライ
ドを含む混合物もある。アンチモンペンタクロライド又
はその混合物は、無水の形態であることが好ましいが、
溶液（例えば、ジクロロメタン）としても使用すること
ができる。

当業者において、フッ化水素及び塩化アンチモン（例え
ば、アンチモンペンタクロライド）が反応して、その場
で混合アンチモンフルオロクロライド触媒を形成するこ
とが知られている。また、このような混合触媒は本発明
において同様に有用であり、意図されていることである
。しかしながら、本発明の方法は経済性において好まし
いものである。経済的な理由で、純粋な塩化アンチモン
を使用すること及びその場で混合触媒を形成することが
好ましい。

これまで記載してきたような、アンチモンペンタクロラ
イド触媒の存在下におけるイソフルランのフッ化水素に
よるフッ素化は、−１（１７）〜３（１７）、好ましく
は約−７℃〜１８℃の比較的低い温度範囲で、行うこと
ができる。

反応混合物中のイソフルラン対フッ化水素のモル比は変
えることができるが、一般には、約１゜０：０．１から
約１ニア、好ましくは約１：ｌから約１＝４、最も好ま
しくは約１：２である。

使用される反応物のモル比に依存して、触媒的有効量の
実質的に純粋なアンチモンペンタクロライド又は少量の
アンチモントリクロライドを含むアンチモントリクロラ
イドの混合物が、使用される。かかる量は、詳しい実験
を行うまでもなく容易に決定することができるが、反応
混合物の総重量を基準として約１．０〜６．０重量％で
あることが好ましい。

本発明の好ましい実施態様においては、ガス導入管を有
する加圧反応容器（例えば、パル加圧反応器Ｐａｒｒ　
ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｒｅａｃｔｏｒ）にインフルラン及
び有効量の塩化アンチモン触媒を充填する。また、反応
容器に冷却槽を装着するのが好ましい。フッ化水素ガス
を満たしたガスシリンダーを加圧反応容器の導入管に装
着することにより、フッ化水素を、反応混合物に容易に
導入することができる。

バルブを使用することにより、フッ化水素ガスの流入量
を容易に調節することができる。所望ならば、有効温度
を維持するために、ガスシリンダーと反応容器を結合し
ている導管を、例えば、鉱油浴等の中に沈めることがで
き、それにより、流出シリンダー圧を反応混合物の圧力
より高くして、圧力の差による反応混合物へのガスの安
定した流れを保証する。反応混合物にフッ化水素を加え
る速度は、本発明の方法においては重要ではなく、広範
囲に変えることができる。しかしながら、経験的に、フ
ッ化水素ガスを、１時間当たり約０．０１〜約０．１重
量部の割合で加えることが好ましいことが知られている
。反応容器における圧力は、約０．８４〜約４．９　ｋ
ｇ／　ｃｕｔ　（約１２〜約７０ｐｓｉａ）　、好まし
くは約１．０５〜約１．５４　ｋｇ／　ｃｒｌ（約１５
〜約２２　ｐｓｉａ）である。反応容器で、ミキサー又
は攪拌器を使用して、フッ素化反応中に反応物を最大限
に接触させるのが好ましい。

フッ素化反応の進展に伴って生じる塩化水素は、洗浄容
器を通過して例えば、苛性ソーダ水溶液に吸収される。

次に、最終的な反応混合物は、水及び苛性ソーダで中和
することができ、かつ、有機層を分留によって分離して
、目的とする製品、ＣＦ３ＣＨＦ０Ｃ１ｌＦａ及び未反
応の出発物質ＣＦ３０ＨＣｊ７　［１０ＰＨ２を得る。

ＣＦ３ＣＨＦ０Ｃ１ｌＦ２及び該化合物を含む麻酔組成
°物に関するその他の特徴ならびに説明は、本願明細書
中に引用するテレル（Ｔｅｒｒｅｌｌ）の米国特許第４
、７６２．８５６号に開示されている。

次の実施例は、本発明の好ましい実施態様の実施をさら
に充分に説明しようとするものである。

この実施例は、例示を目的とするものであり、本発明の
範囲を制限するものではない。

実施例１ 次の実施例は、イソフルラン対フッ化水素のモル比を約
１：２として、ＣＦ２ＣＨＣｌ０ＣＦ２からＣＦ３ＣＨ
ＦＯＣＨＦ、を製造する本発明の好ましい実施態様を詳
細に説明するものである。

イソフルラン（［：Ｆ：＋ＣＨＣｌ１ＤＣ）ＨＦ２）　
（１６６，４ｋｇ、０、９（１２　ｋｇｍｏｌｅ）を、
攪拌器を装着した１８９．５１１（５０ガロン）のステ
ンレスチール反応容器に入れた。次いで、アンチモンペ
ンタクロライド（４，７６ｋｇ）を加え、容器の内容物
を１４℃まで冷却した。次に、液体の無水フッ化水素を
攪拌された容器の内容物に、１時間当たり約４．３　ｋ
ｇの割合で合計８時間加えた。加えたフッ化水素の合計
は、３４．５　ｋｇ（１，７２５ｋｇ−ｍｏｌｅ）であ
った。

この反応を、新たににフッ化水素を加えることなく１０
−１４℃で、更に２時間続けた。その後、この反応混合
物をガスクロマトグラフ分析するとＣＦ２ＣＨＣｌ０Ｃ
Ｆ）１２の７３％が目的とするＣＦＩＣＨＦＯＣＨＦ２
に転換されていた。試料採取後、この反応を更に２時間
続けた。全反応時間中の反応圧は、０．０７〜０．４９
　ｋｇ／ｃｆｆｌ　（１〜？　ｐｓｉｇ）に維持した。

この反応混合物を、エチレングリコール溶液の再循環を
用いて約２℃まで冷却し、水２６５．３１（７０ガロン
）を入れた７５８１　（２００ガロン）のプラスチック
タンクに移した。この有機層を水を通して再循環させ、
次に５０％水酸化す）　ＩＪウム溶液５６．８５ｆ（１
５ガロン）と水２６５．３１（７０ガロン）を入れた、
他の７５８β（２００ガロン）プラスチックタンクに移
した。有機層をアルカリ溶液を通して循環させ、過剰の
酸度を除去して、静置した後、該有機層をドラムに移し
た。

粗製有機製品、［：Ｆ３ＣＨＦＯＣ）ＩＦ、かさらに、
ポストスクラバーコンデンサー（ｐｏｓｔ　５ｃｒｕｂ
ｂｅｒ　ｃｏｎｄｅｎｓｅｒ）から得られた。

ＣＦ３ＣＨＦＯＣＨＦ、は、通常無色透明な液体で、次
の物理的特性を有する： 沸点２３．５℃、分子量１６８、推定蒸気圧６６０ｍｍ
Ｈｇ　（２（１７））、比重１．４４゜ＩＲの顕著なピ
ークが４９０３ｃｍ−’に表れ、’ＨＮＭＲは６．５　
ｐｐｍ　　（Ｊ＝７０Ｈｚ）にトリブレット（ｔｒ　１
ｐｒｅｔ）が、５．９ｐｐｍ（Ｊｇｅｍ　＝５６Ｈｚ、
　　Ｊｖｉｃ　＝３Ｈｚ）にダブレッ）　（ｄｏｕｂｌ
ｅｔ）が表れる。この化合物は、引火性がなく、かつソ
ーダライムに対して安定で、特に吸引麻酔剤として適し
ている。

総量１４１．９　ｋｇの粗製反応製品が得られ、ガスク
ロマトグラフで測定した結果、この内にはＣＦ３ＣＨＦ
ＯＣＨＦ２８０．７％及びＣＦ、Ｃ’ＨＣ４７０ＣＦ）
Ｉ２１５．８％が含まれていた。計算によると、イソフ
ルランの転換率は７８．２％であった： 実質的に同様な反応条件下で更に８回反応を行い、その
結果、全体の平均転換率は、７４．５％であった。

計算によると、出発物質と製品の回収率は９２゜３％で
あった： 実質的に同様な反応条件下で更に８回反応を行い、その
結果、全体の平均回収率は、９０．７％であった。

計算によると、製品の収率は９０．９％であった：実質
的に同様な反応条件下で更に８回反応を行い、その結果
、全体の平均収率は、８８．９％であった。

実施例２ 実施例１と同様な手順に従って、イソフルラン（１７０
，１ｋｇ、　０．９２　ｋｇｍｏｌｅ）とフッ化水素（
７１ｋｇ、　３．６　ｋｇｒｎｏｌｅ）を、アンチモン
ペンタクロライド５．１　ｋｇの存在下で反応させた。

イソフルラン対ＨＦのモル比は約１：４とした。分離さ
れた粗製製品（１４３，３ｋｇ）は、ＣＦ３ＣＨＦＯＣ
ＨＦ２２７．８％とインフルランフ１．８％を含んでい
た。収率６５．１％、転換率２５．７％及び回収率８６
．２％であった。

実施例３ 実施例１と同様な手順に従って、イソフルラン（１７０
，５ｋｇ、　０．９２　ｋｇｍｏｌｅ）　、フッ化水素
（９２ｋｇ、　４．６　ｋｇｍｏ！ｅ）及びアンチモン
ペンタクロライド（５，１２ｋｇ＞を、反応器中で混合
した。インフルラン対ＨＦのモル比は約１：５とした。

更に１０蒔間後、アンチモンペンタクロライド２．３３
ｋｇを反応器に加えた。粗製製品（１３７，９ｋｇ）は
、ＣＦ３Ｃ）ＩＦＯｃＨＦ、　３６．６％とイソフルラ
ン６２．８％を含んでおり、収率６５．９％、転換率３
２．５％及び回収率８３．２％であった。

実施例４ 同様な手順に従って、イソフルラン（５５，２ｋｇ。

０、３　ｋｇｍｏｌｅ）　、フッ化水素（４１，３ｋｇ
、２．１ｋｇｍｏｌｅ）及びアンチモンペンタクロライ
ド（５，２ｋｇ＞を使用し、ＣＰ３ＣＨＦＯＣＨＦ、　
５７．６％とイソフルラン４２，１％を含む、粗製製品
４２．１　ｋｇを製造した。収率７０．９％、転換率４
８．２％及び回収率８０．２％であった。イソフルラン
対ＨＦのモル比は約１＝７とした。

実施例５ イソフルラン（８３，２ｇ、　０．４５ｍｏｌｅ）　、
フッ化水素（９，４ｇ　、　０．４７　ｍｏｌｅ）及び
アンチモンペンタクロライド（２，４ｇ）を使用し、Ｃ
Ｆ、Ｃ）ＩＦＯＣＨＦ２ンタクロライド（２，４ｇ）を
使用し、ＣＦ、ＣＩＩＰＯＣｔｌＦ２６．１％とイソフ
ルラン９３．９％を含む、粗製製品７２、６　ｇを製造
した。イソフルラン対ＨＦのモル比は約ｌ：０．１３と
した。収率３２．１％、転換率５．８％及び回収率８７
．８％であった。

ル比は約１：１とした。収率６０．９％、転換率１８．
０％及び回収率８３．５％であった。

実施例６ イソフルラン（８３，２ｇ、　０．４５ｍｏｌｅ）　、
フッ化水素（４，４ｇ　、　０．２２　ｍｏｌｅ）及び
アンチモンペンタクロライド（２，４ｇ）を使用し、Ｃ
ＦｓＣＨＦＯＣＨｈ１６．８％とイソフルラン８３．２
％を含む、粗製製品６８．６　ｇを製造した。イソフル
ラン対ＨＦのモル比は約１：０．５とした。収率４７．
７％、転換率１５．０％及び回収率７８．６％であった
。

実施例？

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）式ＣＦ＿３ＣＨＦＯＣＨＦ＿２の化合物の製造方
   法であって、式ＣＦ＿３ＣＨＣｌＯＣＦＨ＿２の出発化
   合物を、フッ化水素及び触媒的有効量の実質的に純粋な
   アンチモンペンタクロライド又はアンチモントリクロラ
   イドと組み合わせたアンチモンペンタクロライドと、約
   −１０℃〜約３０℃で、ＣＦ＿３ＣＨＣｌＯＣＦＨ＿２
   対フッ化水素の比を約１．０：０．１から約１：７とし
   て、反応させることを含む製造方法。
2. （２）触媒が実質的に純粋なアンチモンペンタクロライ
   ドである、請求項（１）記載の方法。
3. （３）反応が、約−７℃〜約１８℃の範囲で行われる、
   請求項（１）記載の方法。
4. （４）ＣＦ＿３ＣＨＣｌＯＣＦＨ＿２を前記触媒的有効
   量のアンチモンペンタクロライドと混合し、得られた混
   合物をフッ化水素と接触させて、ＣＦ＿３ＣＨＦＯＣＨ
   Ｆ＿２を製造する、請求項（１）記載の方法。
5. （５）ＣＦ＿３ＣＨＣｌＯＣＦＨ＿２対フッ化水素のモ
   ル比が、約１：１〜約１：４である、請求項（１）記載
   の方法。
6. （６）ＣＦ＿３ＣＨＣｌＯＣＦＨ＿２対フッ化水素のモ
   ル比が、約１：２である、請求項（５）記載の方法。
7. （７）触媒の触媒的有効量が、反応混合物の総重量を基
   準として約１．０〜６．０重量％である、請求項（１）
   記載の方法。
8. （８）触媒が実質的に無水である、請求項（１）記載の
   方法。
9. （９）フッ化水素がガス状態で、１時間当たり約０．０
   １〜約０．１重量部の割合で供給される請求項（３）記
   載の方法。
10. （１０）フッ化水素が、実質的に無水である、請求項（
    １）記載の方法。
11. （１１）反応が約０．８４〜約４．９０ｋｇ／ｃｍ＾２
    （約１２〜約７０ｐｓｉａ）の圧力で行われる、請求項
    （１）記載の方法。
12. （１２）反応が約１．０５〜約１．５４ｋｇ／ｃｍ＾２
    （約１５〜約２２ｐｓｉａ）の圧力で行われる、請求項
    （１１）記載の方法。
13. （１３）式ＣＦ＿３ＣＨＦＯＣＨＦ＿２の化合物の製造
    方法であって、式ＣＦ＿３ＣＨＣｌＯＣＦＨ＿２の出発
    化合物に実質的に無水のフッ化水素及び、反応混合物の
    総重量を基準として約１．０〜６．０重量％の量の実質
    的に無水で実質的に純粋なアンチモンペンタクロライド
    又はアンチモントリクロライドとアンチモンペンタクロ
    ライドの混合物を、約−１０℃〜約３０℃で、反応させ
    ることを含み、ＣＦ＿３ＣＨＣｌＯＣＦＨ＿２対フッ化
    水素のモル比を約１．０：０．１から約１：７とする、
    前記製造方法。
14. （１４）フッ化水素がガス状態で、１時間当たり約０．
    ０１〜約０．１重量部の割合で供給される請求項（１３
    ）記載の方法。
15. （１５）ＣＦ＿３ＣＨＣｌＯＣＦＨ＿２対フッ化水素の
    モル比が、約１：１〜約１：４である、請求項（１３）
    記載の方法。
16. （１６）ＣＦ＿３ＣＨＣｌＯＣＦＨ＿２対フッ化水素の
    モル比が、約１：２である、請求項（１５）記載の方法
    。
17. （１７）触媒が実質的に純粋なアンチモンペンタクロラ
    イドである、請求項（１３）記載の方法。
18. （１８）反応が約０．８４〜約４．９ｋｇ／ｃｍ＾２（
    約１２〜約７０ｐｓｉａ）の圧力で行われる、請求項（
    １３）記載の方法。
19. （１９）反応が約１．０５〜約１．５４ｋｇ／ｃｍ＾２
    （約１５〜約２２ｐｓｉａ）の圧力で行われる、請求項
    （１８）記載の方法。