JP2593571B2

JP2593571B2 - １，２，２，２―テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルの製造方法

Info

Publication number: JP2593571B2
Application number: JP2063928A
Authority: JP
Inventors: エフチッコチャールズ
Original assignee: ビーオーシーインコーポレーテッド
Priority date: 1989-03-14
Filing date: 1990-03-14
Publication date: 1997-03-26
Anticipated expiration: 2012-03-26
Also published as: IE900888L; DE69004717D1; EP0388114A2; NO901163L; DE69004717T2; KR900014292A; JPH02279646A; NO172178B; NO172178C; DK0388114T3; AU5079090A; ES2060023T3; AU620502B2; EP0388114A3; IE65394B1; EP0388114B1; KR0161280B1; NZ232667A; ATE97648T1; NO901163D0

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、吸入麻酔剤の分野に関する。特に、本発明
は、1,2,2,2−テトラフルオロエチルジフルオロメチル
エーテルを製造するための新規、かつ低温での製造方法
に関する。

〔従来の技術〕

化合物、1,2,2,2−テトラフルオロエチルジフルオロ
メチルエーテル（CF₃CHFOCHF₂）は、回復速度が高いこ
とから、特に外来患者の外科的処置で投与するのに適す
る重要な揮発性液体吸入麻酔剤である。したがって、安
価な入手し易い原材料を使用してCF₃CHFOCHF₂を製造す
る経済的な方法が強く求められている。

CF₃CHFOCHF₂を製造するための公知の方法に、まず、
1,2,2,2−テトラフルオロエチルメチルエーテル（CF₃CH
FOCH₃）を塩素化して式CF₃CHFOCHCl₂の化合物を製造
し、次に、この化合物をアンチモンペンタクロライドの
存在下でフッ化水素によりフッ素化する方法がある。例
えば、西ドイツ公開公報第2,361,058号（1975）参照。
しかしながら、この方法は、多量の塩素を必要とし、し
たがって、煩雑で費用が懸かる複雑な多段合成法である
ため、工業的規模でCF₃CHFOCHF₂を製造するためには有
利ではない。

にもかかわらず前記工程において、触媒としてのアン
チモンペンタクロライドとともにフッ化水素を使用する
ことは、このような周知技術が、長年の間工業的に使用
されてきており、安価で容易に入手できる原材料を使用
できる方法であるため、目的とする化合物であるフッ素
化炭化水素誘導体製造のための魅力的な方法である。

例えば、米国特許第2,005,708号は、ハロゲン化アン
チモン、例えば、アンチモンペンタクロライド又はアン
チモンペンタクロライドとアンチモントリクロライドの
混合物の存在下で、塩素化炭化水素とフッ化水素の反応
からクロロフルオロアルカンを製造する方法を開示して
いる。また、米国特許第2,005,705号は、有機塩素化合
物のフッ素化、例えば、四塩化炭素、塩化メチレン、フ
ルオロトリクロロメタン等を、アンチモンペンタクロラ
イド触媒の存在下でフッ化水素によりフッ素化させ、ク
ロロフルオロアルカンを製造する方法を開示している。
さらに、ヨーロッパ特許出願第129,863号は、まず、ア
ンチモンペタクロライドをフッ化水素と反応させてアン
チモングロロフルオライドを製造し、次いで、ハロアル
カン、例えば、四塩化炭素、ペンタ−及びヘキサクロロ
エタン等と反応させて、フルオロ及びクロロフルオロア
ルカンの混合物を製造する方法を開示している。この何
れの文献も、少なくとも３つの炭素原子を含むクロロフ
ルオロエーテルにおいて、内部炭素原子の塩素をフッ素
に置換する方法を、教示又は示唆していない。

しかしながら、前記方法は、CF₃CHFOCHF₂の様なフッ
素化有機エーテルの製造を意図していない。さらに、こ
のような方法による高度にフッ素化された炭化水素の生
成には、通常、反応物及び製品の分解、及び工程におけ
る材料の急速な劣化の原因となり、さらに、高いエネル
ギーコストを生じさせる比較的高い反応温度と圧力が必
要とされる。

〔発明が解決しようとする課題〕

したがって、本発明の目的は、安価かつ入手し易い原
材料を使用してCF₃CHFOCHF₂を製造するための、穏やか
な反応条件による経済的な、エネルギー効率の良い方法
を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、1,2,2,2−テトラフルオロエチルジフルオ
ロメチルエーテル（CF₃CHFOCHF₂）を製造するための新
規な低温での製造方法であって、実質的に純粋なアンチ
モンペンタクロライド触媒又はアンチモントリクロライ
ドを主要成分として少量のアンチモントリクロライドを
含む混合物触媒存在下で、イソフルラン（CF₃CHClOCH
F₂）とフッ化水素を反応させることを含む方法を提供す
る。

本発明の方法では、出発物質、イソフルラン（CF₃CHC
lOCHF₂）を、約−10℃〜30℃、好ましくは約−７℃〜18
℃の範囲の比較的低い温度条件で、少なくとも１種の塩
化アンチモン触媒の存在下でフッ化水素源と接触させ
て、イソフルランの１塩素原子をフッ素原子と置換す
る。反応圧は、変化させることはできるが、一般に約0.
84〜4.90kg/cm²（約12〜70psia）、好ましくは約1.05〜
1.54kg/cm²（約15〜22psia）である。

化合物イソフルランは、本明細書中に引用する米国特
許第3,535,388号に開示されている、当該分野で公知の
方法により得ることができる。出発物質としてイソフル
ランを選択することは、特に重要である。なぜなら、主
要な反応において、イソフルランは、費用のかかる分留
／分離技術を必要とする異性体の混合物を生成しないか
らである。そのような混合物を生成する反応は、費用対
効果の面から考えて工業的規模で行うには不適当であ
る。

塩化アンチモン触媒の存在下でイソフルランをフッ素
化するために使用されるフッ化水素のタイプは、市販さ
れている品質のフッ化水素、すなわち、純粋な製品又は
極く少量の不純物を含む製品が好ましい。反応における
水の存在は、好ましくなく、したがって、実質的に無水
のフッ化水素を使用することが好ましい。液体フッ化水
素も同様に使用することもできるが、製造を便利かつ容
易にするため、気体のフッ化水素を使用することが好ま
しい。

ここで使用される塩化アンチモンは、実質的に純粋な
アンチモンペンタクロライドが好ましく、99％以上の商
業的純度で入手することができる。また、本発明で使用
できるものには、アンチモントリクロライドを主要成分
とし少量のアンチモントリクロライドを含む混合物もあ
る。アンチモンペンタクロライド又はその混合物は、無
水の形態であることが好ましいが、溶液（例えば、ジク
ロロメタン）としても使用することができる。

当業者において、フッ化水素及び塩化アンチモン（例
えば、アンチモンペンタクロライド）が反応して、その
場で混合アンチモンフルオロクロライド触媒を形成する
ことが知られている。また、このような混合触媒は本発
明において同様に有用であり、意図されていることであ
る。しかしながら、本発明の方法は経済性において好ま
しいものである。経済的な理由で、純粋な塩化アンチモ
ンを使用すること及びその場で混合触媒を形成すること
が好ましい。

これまで記載してきたような、アンチモンペンタクロ
ライド触媒の存在下におけるイソフルランのフッ化水素
によるフッ素化は、−10℃〜30℃、好ましくは約−７℃
〜18℃の比較的低い温度範囲で、行うことができる。

反応混合物中のイソフルラン対フッ化水素のモル比は
変えることができるが、一般には、約1.0:0.1から約1:
7、好ましくは約1:1から約1:4、最も好ましくは約1:2で
ある。

使用される反応物のモル比に依存して、触媒的有効量
の実質的に純粋なアンチモンペンタクロライド又は少量
のアンチモントリクロライドを含むアンチモントリクロ
ライドの混合物が、使用される。かかる量は、詳しい実
験を行うまでもなく容易に決定することができるが、反
応混合物の総重量を基準として約1.0〜6.0重量％である
ことが好ましい。

本発明の好ましい実施態様においては、ガス導入管を
有する加圧反応容器（例えば、パル加圧反応器Parr pre
ssure reactor）にイソフルラン及び有効量の塩化アン
チモン触媒を充填する。また、反応容器に冷却槽を装着
するのが好ましい。フッ化水素ガスを満たしたガスシリ
ンダーを加圧反応容器の導入管に装着することにより、
フッ化水素を、反応混合物に容易に導入することができ
る。バルブを使用することにより、フッ化水素ガスの流
入量を容易に調節することができる。所望ならば、有効
温度を維持するために、ガスシリンダーと反応容器を結
合している導管を、例えば、鉱油浴等の中に沈めること
ができ、それにより、流出シリンダー圧を反応混合物の
圧力より高くして、圧力の差による反応混合物へのガス
の安定した流れを保証する。反応混合物にフッ化水素を
加える速度は、本発明の方法においては重要ではなく、
広範囲に変えることができる。しかしながら、経験的
に、フッ化水素ガスを、１時間当たり約0.01〜約0.1重
量部の割合で加えることが好ましいことが知られてい
る。反応容器における圧力は、約0.84〜約4.9kg/cm
²（約12〜約70psia）、好ましくは約1.05〜約1.54kg/cm
²（約15〜約22psia）である。反応容器で、ミキサー又
は撹拌器を使用して、フッ素化反応中に反応物を最大限
に接触させるのが好ましい。

フッ素化反応の進展に伴って生じる塩化水素は、洗浄
容器を通過して例えば、苛性ソーダ水溶液に吸収され
る。次に、最終的な反応混合物は、水及び苛性ソーダで
中和することができ、かつ、有機層を分留によって分離
して、目的とする製品、CF₃CHFOCHF₂及び未反応の出発
物質CF₃CHClOCHF₂を得る。

CF₃CHFOCHF₂及び該化合物を含む麻酔組成物に関する
その他の特徴ならびに説明は、本願明細書中に引用する
テレル（Terrell）の米国特許第4,762,856号に開示され
ている。

次の実施例は、本発明の好ましい実施態様の実施をさ
らに充分に説明しようとするものである。この実施例
は、例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限
するものではない。

実施例１次の実施例は、イソフルラン対フッ化水素のモル比を
約1:2として、CF₃CHClOCHF₂からCF₃CHFOCHF₂を製造する
本発明の好ましい実施態様を詳細に説明するものであ
る。

イソフルラン（CF₃CHClOCHF₂）（166.4kg、0.902Kg m
ole）を、撹拌器を装着した189.5（50ガロン）のステ
ンレスチール反応容器に入れた。次いで、アンチモンペ
ンタクロライド（4.76kg）を加え、容器の内容物を14℃
まで冷却した。次に、液体の無水フッ化水素を撹拌され
た容器の内容物に、１時間当たり約4.3kgの割合で合計
８時間加えた。加えたフッ化水素の合計は、34.5kg（1.
725kg−mole）であった。この反応を、新たににフッ化
水素を加えることなく10−14℃で、更に２時間続けた。
その後、この反応混合物をガスクロマトグラフ分析とす
るとCF₃CHClOCHF₂の73％が目的とするCF₃CHFOCHF₂に転
換されていた。試験採取後、この反応を更に２時間続け
た。全反応時間中の反応圧は、0.07〜0.49kg/cm²（１〜
7psig）に維持した。

この反応混合物を、エチレングリコール溶液の再循環
を用いて約２℃まで冷却し、水265.3（70ガロン）を
入れた758（200ガロン）のプラスチックタンクに移し
た。この有機層を水を通して再循環させ、次に50％水酸
化ナトリウム溶液56.85（15ガロン）と水265.3（70
ガロン）を入れた、他の758（200ガロン）プラスチッ
クタンクに移した。有機層をアルカリ溶液を通して循環
させ、過剰の酸度を除去して、静置した後、該有機層を
ドラムに移した。粗製有機製品、CF₃CHFOCHF₂がさら
に、ポストスクラバーコンデンサー（post scrubber co
ndenser）から得られた。

CF₃CHFOCHF₂は、通常無色透明な液体で、次の物理的
特性を有する：沸点23.5℃、分子量168、推定蒸気圧660mmHg（20
℃）、比重1.44。IRの顕著なピークが4903cm^-1に表れ、
¹H NMRは6.5ppm（Ｊ＝70Hz）にトリプレット（tripre
t）が5.9ppm（Jgem＝56Hz,Jvic＝3Hz）にダブレット（d
oublet）が表れる。この化合物は、引火性がなく、かつ
ソーダライムに対して安定で、特に吸引麻酔剤として適
している。

総量141.9kgの粗製反応製品が得られ、ガスクロマト
グラフで測定した結果、この内にはCF₃CHClOCHF₂80.7％
及びCF₃CHClOCFH₂15.8％が含まれていた。計算による
と、イソフルランの転換率は78.2％であった：実質的に同様な反応条件下で更に８回反応を行い、そ
の結果、全体の平均転換率は、74.5％であった。

計算によると、出発物質と製品の回収率は92.3％であ
った：実質的に同様な反応条件下で更に８回反応を行い、そ
の結果、全体の平均回収率は、90.7％であった。

計算によると、製品の収率は90.9％であった：実質的に同様な反応条件下で更に８回反応を行い、そ
の結果、全体の平均収率は、88.9％であった。

実施例２実施例１と同様な手順に従って、イソフルラン（170.
1kg、0.92kg mole）とフッ化水素（71kg、3.6kg mole）
を、アンチモンペンタクロライド5.1kgの存在下で反応
させた。イソフルラン対HFのモル比は約1:4とした。分
離された粗製製品（143.3kg）は、CF₃CHFOCHF₂27.8％と
イソフルラン71.8％を含んでいた。収率65.1％、転換率
25.7％及び回収率86.2％であった。

実施例３実施例１と同様な手順に従って、イソフルラン（170.
5kg、0.92kg mole）、フッ化水素（92kg、4.6kg mole）
及びアンチモンペンタクロライド（5.12kg）を、反応器
中で混合した。イソフルラン対HFのモル比は約1:5とし
た。更に10時間後、アンチモンペンタクロライド2.33kg
を反応器に加えた。粗製製品（137.9kg）は、CF₃CHFOCH
F₂36.6％とイソフルラン62.8％を含んでおり、収率65.9
％、転換率32.5％及び回収率83.2％であった。

実施例４同様な手順に従って、イソフルラン（55.2kg、0.3kg
mole）、フッ化水素（41.3kg、2.1kg mole）及びアンチ
モンペンタクロライド（5.2kg）を使用し、CF₃CHFOCHF₂
57.6％とイソフルラン42.1％を含む、粗製製品42.1kgを
製造した。収率70.9％、転換率48.2％及び回収率80.2％
であった。イソフルラン対HFのモル比は約1:7とした。

実施例５イソフルラン（83.2g、0.45mole）、フッ化水素（9.4
g、0.47mole）及びアンチモンペンタクロライド（2.4
g）を使用し、CF₃CHFOCHF₂18.8％とイソフルラン81.2％
を含む、粗製製品72.2gを製造した。イソフルラン対HF
のモル比は約1:1とした。収率60.9％、転換率18.0％及
び回収率83.5％であった。

実施例６イソフルラン（83.2g、0.45mole）、フッ化水素（4.4
g、0.22mole）及びアンチモンペンタクロライド（2.4
g）を使用し、CF₃CHFOCHF₂16.8％とイソフルラン83.2％
を含む、粗製製品68.6gを製造した。イソフルラン対HF
のモル比は約1:0.5とした。収率47.7％、転換率15.0％
及び回収率78.6％であった。

実施例７イソフルラン（83.2g、0.45mole）、フッ化水素（1.2
g、0.06mole）及びアンチモンペンタクロライド（2.4
g）を使用し、CF₃CHFOCHF₂6.1％とイソフルラン93.9％
を含む、粗製製品72.6gを製造した。イソフルラン対HF
のモル比は約1:0.13とした。収率32.1％、転換率5.8％
及び回収率87.8％であった。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式CF₃CHFOCHF₂の化合物の製造方法であっ
て、式CF₃CHClOCHF₂の出発化合物を、フッ化水素及び触
媒的有効量の実質的に純粋なアンチモンペンタクロライ
ド又はアンチモントリクロライドと組み合わせたアンチ
モンペンタクロライドと、約−10℃〜約30℃で、CF₃CHC
lOCHF₂対フッ化水素のモル比を約1.0:0.1から約1:7とし
て、反応させることを含む製造方法。
【請求項２】式CF₃CHFOCHF₂の化合物の製造方法であっ
て、式CF₃CHClOCHF₂の出発化合物に実質的に無水のフッ
化水素及び、反応混合物の総重量を基準として約1.0〜
6.0重量％の量の実質的に無水で実質的に純粋なアンチ
モンペンタクロライド又はアンチモントリクロライドと
アンチモンペンタクロライドの混合物を、約−10℃〜約
30℃で反応させることを含み、CF₃CHClOCHF₂対フッ化水
素のモル比を約1.0:0.1から約1:7とする製造方法。