WO2019064863A1 - １，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法 - Google Patents

１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法 Download PDF

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WO2019064863A1
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reaction
tetrafluoroethyl
formula
hydrogen fluoride
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PCT/JP2018/027796
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Inventor
健史 細井
峰男 渡辺
Original Assignee
セントラル硝子株式会社
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/12—Saturated ethers containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether (desflurane, hereinafter sometimes simply referred to as desflurane) by a multistage fluorination reaction.
  • desflurane 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether
  • 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether is an important inhalational anesthetic known as "desflurane".
  • the inhalation anesthetic has an extremely low in vivo metabolic rate, and is widely used as a drug that is gentle on the body and highly safe.
  • the preparation method for desflurane uses fluorine as a starting material, using 1-chloro-2,2,2-trifluoroethyl difluoromethyl ether (isoflurane) and 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether, respectively.
  • An example of manufacturing is known.
  • Patent Document 1 Patent Document 2, Patent Document 3 and Patent Document 4
  • Patent Document 5 Patent Document 6
  • Patent Document 7 Patent Document 7
  • JP-A-2-279646 U.S. Pat. No. 6,800,786 WO 2006-076324 JP-A-2010-533211 West German Patent No. 2361058 JP-A-2-104545 Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-087777
  • the desired desflurane is obtained in moderate yield by performing fluorination using hydrogen fluoride.
  • hydrogen fluoride itself is an acidic substance and a catalyst with high reaction activity is generally used, it was derived from cleavage of the ether site of isoflurane, which is the raw material, and desflurane, which is the target substance.
  • Many by-products of impurities were generated (In addition, isoflurane itself, which is a raw material, is one of the inhalation anesthetics already marketed. A very high purity compound is available, and the convenience is excellent. A compound).
  • Patent Documents 5, 6 and 7 have low yields and are difficult to adopt as a production method as an inhalation anesthetic, and any method still has problems. Further, the method described in Patent Document 7 is high in selectivity of the method for producing the ether (chlorination) in 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether, which is a starting material of the document, and thus high. In order to obtain the ether of purity, complicated purification operations were required.
  • this invention makes it a subject to provide the method of manufacturing a high purity desflurane efficiently using the fluorinating agent excellent in handling with respect to the relatively easy starting material of preparation.
  • the present inventors examined the production of desflurane by a fluorination reaction using 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether as a starting material, with reference to the method described in the above-mentioned patent documents. Chloroform and fluorodichloromethane were found to be by-produced together with the compound desflurane. This appears notably by performing the fluorination reaction in a high temperature range and a high pressure range (see Reference Example 1 described later). It is speculated that this by-product is generated by causing decomposition reaction accompanied by cleavage of the ether site by subjecting 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether to severe fluorination conditions Be done.
  • Fluoroethyl fluorochloromethyl ether (hereinafter sometimes simply referred to as "fluorochloromethyl ether” in the present specification) can be obtained with high selectivity while suppressing side reactions.
  • the fluorochloromethyl ether compound of the formula [2] itself is a stable compound without causing side reactions resulting from cleavage of the ether site and is easy to isolate, so the unreacted formula [1 It has been found that it is easy to separate and remove dichloromethyl ether or other compounds from the fluorochloromethyl ether of the formula [2].
  • the present inventors once separate and remove the ether and other compounds (by-products etc.) by deriving the starting material dichloromethyl ether into the fluorochloromethyl ether of the formula [2].
  • Thermal stability is improved due to the specific property of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether represented by the formula [2] itself, and the thermal history during the subsequent second-stage fluorination reaction It is presumed that it is possible to obtain desflurane with a high conversion rate and a high selectivity by minimizing by-production of impurities due to the cleavage of the ether site. This result can be said to be one of the extremely preferable fluorination conditions, considering that high purity is essential for use as an inhalation anesthetic.
  • the yield is improved as compared to known methods by subjecting the fluorination reaction to specific conditions such as a preferable temperature range and preferable pressure conditions.
  • the present invention is not limited to the fluorination reaction using 1-chloro-2,2,2-trifluoroethyl difluoromethyl ether (isoflurane) as the starting material. It is advantageous to use 2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether in combination with the substrate specificity of the starting material and the conditions of the fluorination reaction of the present invention in producing desflurane (described later) Considering also Comparative Example 1), the present invention can be said to be a production method having a great advantage.
  • the present invention provides a method for producing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether (desflurane) described in the following [Invention 1] to [Invention 9].
  • first step Obtaining a mixture containing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether and unreacted 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether
  • first step By purifying the mixture obtained in the first step, 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether contained in the mixture is separated and removed from the mixture, and the purity is enhanced 1,2,
  • second step With respect to 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether contained in the mixture obtained in the second step, hydrogen fluoride or “a salt or complex composed of an organic base and hydrogen fluoride” in the liquid phase
  • the above production method comprising the step of producing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether by reacting (the third step).
  • the organic base in “a salt or complex consisting of an organic base and hydrogen fluoride” is triethylamine, diisopropylethylamine, tri n-propylamine, tri n-butylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 2,4 , 6-collidine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • the organic base in “a salt or complex consisting of an organic base and hydrogen fluoride” is triethylamine, diisopropylethylamine, tri n-propylamine, tri n-butylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 2,4 , 6-collidine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene or 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • the manufacturing method according to any one of 1 to 4.
  • the catalyst is at least one selected from the group consisting of tin tetrachloride, tin dichloride, tin tetrafluoride, tin difluoride, titanium tetrachloride, antimony trichloride, antimony pentachloride, and antimony pentafluoride.
  • the manufacturing method according to the sixth aspect is at least one selected from the group consisting of tin tetrachloride, tin dichloride, tin tetrafluoride, tin difluoride, titanium tetrachloride, antimony trichloride, antimony pentachloride, and antimony pentafluoride.
  • the present invention is a manufacturing method including a two-stage fluorination step (first step, third step) and one purification step (second step), and the relationship between each step is shown below.
  • the first step is to react 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether with hydrogen fluoride or “a salt or complex consisting of an organic base and hydrogen fluoride” in the liquid phase to obtain the formula [ 2] is a step of obtaining a mixture containing 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether represented by 2] and unreacted 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether.
  • the 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether represented by the formula [1] of the starting material is, for example, the method described in Patent Document 7 (eg, 1,2,2,2-tetrafluoroethyl)
  • the reaction using chlorine (Cl 2 ) to methyl ether can be synthesized as a reference (Synthesis example described later). It can be said that this method is a useful technique that can produce dichloromethyl ether.
  • the perchlorination compound proceeds through the first to third steps, so that the fluorination reaction to the perchlorination compound proceeds, and along with desflurane, which is the object of the present invention, There is also obtained 1,2,2,2-tetrafluoroethylchlorodifluoromethyl ether, which is a compound that is very difficult to separate from desflurane during purification because the ether is similar in structure to desflurane. (See Reference Example 2 below).
  • the fluorination reaction sufficiently proceeds even in the case of a dichloromethyl ether of the formula [1] containing a perchlorinated compound, and the perchlorinated compound is efficiently separated and removed by the subsequent purification operation in the second step. Yes (see Examples below).
  • hydrogen fluoride or "a salt or complex composed of an organic base and hydrogen fluoride" is preferably used.
  • the organic base in the salt or complex consisting of an organic base and hydrogen fluoride is triethylamine, diisopropylethylamine, tri n-propylamine, tri n-butylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine, 4 -Dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and the like.
  • an organic base generally used in organic synthesis can also be adopted.
  • the molar ratio of the organic base to the hydrogen fluoride in the “salt or complex comprising the organic base and the hydrogen fluoride” may be in the range of 100: 1 to 1: 100, but 50: 1 to 1:50 is Preferably 25: 1 to 1:25 are particularly preferred.
  • a “complex consisting of 1 mole of triethylamine and 3 moles of hydrogen fluoride” or “a complex consisting of 30% of pyridine and 70% of hydrogen fluoride” commercially available from Aldrich (Aldrich, 2012-2014 catalog) Is simple.
  • the amount of hydrogen fluoride contained in hydrogen fluoride or “a salt or complex comprising an organic base and hydrogen fluoride” is 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl represented by the formula [1]
  • the amount is 0.1 to 200 mol, preferably 0.5 to 10 mol, and more preferably 1.0 to 50 mol, per 1.0 mol of ether. If the amount of hydrogen fluoride is less than 0.1 mol, the conversion in the reaction is bad. Further, the use of an amount of hydrogen fluoride exceeding 200 moles is not preferable from the economical point of view.
  • a catalyst can be used.
  • the use of a catalyst may accelerate the reaction.
  • Specific examples of the catalyst include at least one selected from the group consisting of tin tetrachloride, tin dichloride, tin tetrafluoride, tin difluoride, titanium tetrachloride, antimony trichloride, antimony pentachloride, and antimony pentafluoride.
  • a kind of catalyst is available.
  • tin tetrachloride tin dichloride, tin tetrafluoride, and tin difluoride is preferable, and tin tetrachloride is particularly preferably used.
  • These catalysts can be used alone or in combination.
  • the amount used when using the above catalyst is 0.01 parts by mass to 50 parts by mass with respect to 100 parts by mass of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether represented by the formula [1].
  • the amount is preferably 0.1 parts by mass to 20 parts by mass, and more preferably 0.5 parts by mass to 10 parts by mass.
  • the amount of the catalyst is more than 50 parts by mass, the amount of tar formed of high boiling point compounds may be increased.
  • the reaction temperature in the fluorination reaction of this step may be in the range of ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., usually ⁇ 10 ° C. to 100 ° C. is preferable, and 0 ° C. to 80 ° C. is particularly preferable.
  • the pressure condition in the fluorination reaction of this step may be in the range of 0.1 MPa (absolute pressure standard, hereinafter the same in the present specification) to 4 MPa, and usually 0.1 MPa to 3 MPa is preferable, and particularly preferably 0. 1 MPa to 2 MPa is more preferable.
  • Particularly preferred temperature and pressure conditions in this step are a temperature range of 0 ° C. to 50 ° C. and a pressure range of 0.1 MPa to 2 MPa. Furthermore, in addition to the above conditions, carrying out the reaction in the absence of a catalyst gives 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether represented by the formula [2] with high selectivity. It is one of the particularly preferred embodiments.
  • a pressure-resistant reaction container made of a material such as stainless steel (SUS) or a tetrafluoroethylene-perfluoroalkyl vinyl ether copolymer (PFA) or a polytetrat having corrosion resistance against hydrogen fluoride
  • SUS stainless steel
  • PFA tetrafluoroethylene-perfluoroalkyl vinyl ether copolymer
  • PTFE fluoroethylene
  • the reaction time is usually within 24 hours, but depending on the reaction conditions caused by the amount of hydrogen fluoride used, analytical means such as gas chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc. It is preferable to follow the progress of the reaction and to set the time when the starting substrate has almost disappeared as the end point of the reaction.
  • the fluorination reaction in carrying out the fluorination, for example, the fluorination reaction is carried out while tracking the progress of the reaction by an analysis means such as gas chromatography in the above-mentioned specific temperature range and specific pressure range. It is preferable to proceed so as not to cause a decomposition reaction of unreacted dichloromethyl ether of the formula [1] while confirming the formation of the fluorochloromethyl ether of the formula [2].
  • the conversion rate (%) of the dichloromethyl ether compound of the formula [1] is preferably about 95%, which is the end point of the reaction of this step. In addition, it is possible to continue the reaction so as to exceed 95%, but when the decomposition reaction of the dichloromethyl ether of the formula [1] becomes more than the formation of the fluorochloromethyl ether of the formula [2] There is.
  • the unreacted dichloromethyl ether of the formula [1] remains in the reaction system. It can be avoided and can be recovered in the subsequent purification operation of the second step and can be used again as the starting material of the first step.
  • the product in this step is an unreacted dichloromethyl ether of the formula [1], but depending on the conditions, desflurane, which is the object of the third step, Traces may be produced (trace amounts of desflurane produced here can be eventually isolated as a final product. In addition, it is necessary to remove desflurane in this step and the second step because it does not affect other reactions. Not necessarily).
  • a by-product derived from the ether perchlorinated compound of the above formula [5]
  • the compounds can be separated and removed through the subsequent second step. This operation makes it possible to suppress side reactions in the third step (fluorination reaction).
  • the dichloromethyl ether of the formula [1] which is the starting material of the first step, undergoes a decomposition reaction accompanied by the cleavage of the ether site under the conditions of the fluorination reaction, and the target compound desflurane Chloroform and fluorodichloromethane, which are difficult to separate, are often by-produced. Therefore, separating and removing the dichloromethyl ether compound of the formula [1] as much as possible in this step before performing the fluorination reaction of the third step is a preferable embodiment in order to obtain highly pure desflurane.
  • the decomposition reaction of the dichloromethyl ether of the formula [1] can be performed by an analysis means such as gas chromatography or the like so that the dichloromethyl ether of the formula [1] can be reduced as much as possible. It is more preferable to proceed with fluorination so as not to occur because this can reduce the burden of purification in this step).
  • the purification operation in this step includes distillation, activated carbon treatment, recrystallization, column chromatography, etc. With any method, it is possible to purify with high chemical purity, but among these, the distillation operation is the most simple. And since it is efficient, it is used preferably.
  • the reaction liquid in the first step of the fluorination step it is possible to use the reaction liquid in the first step of the fluorination step as it is for distillation and purification, but if necessary, post treatment such as water washing is carried out to carry out the fluorination used in the reaction After removing the agent, the resulting crude reaction product may be used as it is for distillation.
  • post treatment such as water washing is carried out to carry out the fluorination used in the reaction
  • the resulting crude reaction product may be used as it is for distillation.
  • “fractional distillation” with the number of theoretical plates and the reflux ratio to be described later (note that “distillation” or “precision distillation” will be used for describing the “fractional distillation” referred to here). It is preferable to carry out.
  • Distillation makes it possible to separate and remove the dichloromethyl ether of the formula [1], but if it is attempted to remove the dichloromethyl ether so completely, the distillation load will be excessive. For example, it is preferable to reduce it to such an extent that it does not affect the production and purification of desflurane described later.
  • the effect of the present invention can be sufficiently obtained if it can be reduced to less than 1000 ppm.
  • the number of stages of the distillation column varies depending on the degree of reduction of impurities and the like, but may be, for example, 2 or more and 50 or less. Among them, 3 or more and 40 or less are preferable, and 5 or more and 30 or less are more preferable.
  • the reflux ratio is 0.5 to 8.0, preferably 0.5 to 7.0, more preferably 0.5 to 6.0.
  • a regular packing or an irregular packing can be used as a packing for packing the distillation column.
  • the regular filler may be one commonly used and includes, for example, Sulzer packing, Mela pack, Techno pack, Flexi pack and the like.
  • the irregular packing may be one commonly used, and examples thereof include helipack, Raschig ring, Dixon packing, and the like.
  • stainless steel having corrosion resistance to hydrogen fluoride or the like, or tetrafluoroethylene / perfluoroalkylvinylether copolymer (PFA) or polytetrafluoroethylene (PTFE)
  • SUS stainless steel
  • PFA perfluoroalkylvinylether copolymer
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • hydrogen fluoride or "a salt or complex composed of an organic base and hydrogen fluoride” is used, -Kind of organic base in fluorinating agent-Molar ratio of organic base to hydrogen fluoride in "salt or complex consisting of organic base and hydrogen fluoride”-Hydrogen fluoride or "from organic base and hydrogen fluoride”
  • the amount of hydrogen fluoride contained in the following “salt or complex” is used with respect to 1.0 mol of the raw material (in this step, fluorochloromethyl ether of formula [2]) under the conditions described in the first step described above and It can be carried out under exactly the same conditions.
  • the reaction when the fluorination reaction is carried out in the liquid phase, the reaction can be carried out in the absence of a catalyst, but the specific type of the catalyst when using the catalyst, the amount of use of the catalyst and the use form Since the method described above can also be performed under the same conditions as those described in the first step described above, the form described above in this step omits repeated descriptions in order to avoid repeated description.
  • the reaction temperature in this step may be in the range of -20.degree. C. to 250.degree. C., usually 20.degree. C. to 200.degree.
  • the pressure condition in this step may be in the range of 0.1 MPa to 6 MPa, usually 0.1 MPa to 5 MPa is preferable, and in particular 0.1 MPa to 4 MPa is more preferable.
  • the fluorination reaction is carried out in the presence of a catalyst in the above-mentioned specific temperature range and specific pressure range, that is, the reaction temperature is 80 ° C. to 150 ° C., and the pressure condition is 0.
  • a pressure-resistant reaction container made of a material such as stainless steel (SUS) or a tetrafluoroethylene-perfluoroalkyl vinyl ether copolymer (PFA) or polytetrafluoroethylene having corrosion resistance against hydrogen fluoride
  • SUS stainless steel
  • PFA tetrafluoroethylene-perfluoroalkyl vinyl ether copolymer
  • PTFE ethylene
  • the reaction time is usually within 24 hours, but depending on the reaction conditions caused by the amount of hydrogen fluoride used, analytical means such as gas chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc. It is preferable to follow the progress of the reaction and to set the time when the starting substrate has almost disappeared as the end point of the reaction.
  • reaction solution after completion of the reaction is subjected to post-treatment such as water washing and the like, and high-purity desflurane can be obtained by using purification operation such as distillation.
  • purification operation such as distillation.
  • % of the composition analysis value represents “area%” of the composition obtained by measuring the raw material or the product by gas chromatography (in the absence of a particular description, the detector is FID).
  • Ethyl chloromethyl ether is 3.0%
  • target 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether represented by the formula [1] is 72.8%
  • perchlorinated 1,2,2 The content of 1, 2-tetrafluoroethyl trichloromethyl ether was 18.8%, and the others were 5.4%.
  • the obtained reaction crude product was subjected to atmospheric distillation using a distillation column having 35 theoretical plates, and was recovered as a main fraction (82 ° C.) at 411 g and a reaction yield of 54%.
  • the recovered main fraction is subjected to analysis by gas chromatography to find that the lower order chlorinated 1,2,2,2-tetrafluoroethyl chloromethyl ether is 0.1%, the target compound represented by the formula [1] 95.9% of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether, 2.8% of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl trichloromethyl ether of perchlorate, others 1.2 %Met.
  • Example 1 In a 500 mL stainless steel (SUS) autoclave reactor equipped with a stirrer, a pressure gauge, and a condenser, 201 g of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether of the formula [1] prepared in the above synthesis example ( 1 mol, 1 equivalent) was weighed out and cooled with dry ice. Under cooling, 100 g (5 mol, 5 equivalents) of hydrogen fluoride was introduced with care for heat generation, and then the reaction was started by raising the temperature to 50 ° C. After the temperature rise, in order to control the reaction pressure at 1.0 MPa, the reaction was carried out for 15 hours while removing by-produced hydrochloric acid out of the system through a condenser.
  • SUS stainless steel
  • the desired product 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether of the formula [2] is 85.1%, which is an unreacted material
  • the 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether of the formula [1] is 4.8%
  • the desflurane of the formula [3] which is the final object is 4.1%
  • the formula is an impurity contained in the raw material
  • the amount of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl trichloromethyl ether in [5] was 2.4%.
  • reaction liquid was washed with 500 g of ion exchanged water and then with 250 g of 5% aqueous sodium bicarbonate under cooling to remove excess hydrogen fluoride, whereby a crude reaction product of 187 g was obtained.
  • the crude reaction product was subjected to atmospheric distillation using a distillation column with 25 theoretical plates, to give 149 g of a main fraction (50 ° C.) and a reaction yield of 81%. 2,2,2- tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether was obtained.
  • composition of the main fraction is 94.6% of the desired product 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether of the formula [2] and the final desired product of the desflurane of the formula [3] .9%.
  • 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether of the formula [1] which is an unreacted raw material during main distillation
  • 1,2,2,2 of the formula [5] which is an impurity contained in the raw material -Tetrafluoroethyl trichloromethyl ether was not detected.
  • Example 2 In a 500 mL stainless steel (SUS) autoclave reactor equipped with a stirrer, a pressure gauge, and a condenser, 100 g of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether of the formula [2] obtained in Example 1 ( 542 mmol (1 equivalent) was weighed and cooled with dry ice. Under cooling, 54 g (2.71 mol, 5 equivalents) of hydrogen fluoride was introduced with caution for heat generation, and then the reaction was initiated by raising the temperature to 100 ° C. After the temperature rise, in order to control the reaction pressure at 1.5 MPa, the reaction was carried out for 24 hours while removing by-produced hydrochloric acid out of the system through a condenser.
  • SUS stainless steel
  • the desired product, desflurane of the formula [3] is 98.6%
  • the unreacted raw material of the formula [2] is 1,2,2,2-
  • the tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether was 1.0%, and the decomposition product derived from the cleavage of the ether site of the reaction substrate (Formula [2]) was not detected.
  • the reaction solution was washed with 250 g of ion exchanged water and then 125 g of 5% aqueous sodium bicarbonate under cooling to remove excess hydrogen fluoride, thereby obtaining 84 g of a reaction crude.
  • the crude reaction product was subjected to atmospheric distillation using a distillation column with 25 theoretical plates, and as a main fraction (23 ° C.), 72 g as a main product (79% reaction yield). I got desflurane.
  • the composition of the main fraction was 99.9% of the target product, desflurane of the formula [3].
  • Decomposed products derived from cleavage of the ether moiety of the reaction substrate (formula [2]) or the reaction substrate (formula [2]), which is an unreacted raw material of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether of the formula [2], which is unreacted during main distillation was undetected.
  • SUS stainless steel
  • the reaction was carried out for 15 hours while removing by-produced hydrochloric acid out of the system through a condenser.
  • the desired product, desflurane of the formula [3] is 96.2%
  • the unreacted raw material of the formula [2] is 1,2,2,2-tetrafluoroethylfluoro of the formula [2]
  • the amount of chloromethyl ether was 2.6%, and the decomposition product derived from the cleavage of the ether site of the reaction substrate (formula [2]) was not detected.
  • Example 4 A stirrer of polytetrafluoroethylene (PTFE) is put into a 100 mL stainless steel (SUS) autoclave reactor equipped with a pressure gauge and a condenser, and the 1, 2, 2 represented by the formula [1] prepared in the synthesis example 10 g (49.8 mmol, 1 equivalent) of 2, 2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether was weighed out and cooled with dry ice. Under cooling, 10 g (500 mmol, 10 equivalents) of hydrogen fluoride was introduced with care for heat generation, and then the reaction was initiated by raising the temperature to room temperature.
  • SUS stainless steel
  • the reaction was carried out for 24 hours while removing by-produced hydrochloric acid out of the system through a condenser.
  • the desired substance 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether of the formula [2] is 78.1%
  • 1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether is 5.4%
  • desflurane of the formula [3] which is the final object is 13.5%
  • the impurities contained in the raw material are the formula [5] Of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl trichloromethyl ether was 2.3%.
  • 1,2,2,2-tetrafluoroethyl trichloromethyl ether of the formula [5] which is difficult to separate from the final object, ie, the desflurane of the formula [3] 1,2,2, 6 The decomposition products derived from the cleavage of 2-tetrafluoroethyl difluorochloromethyl ether and the ether site of the reaction substrate (formula [1]) were not detected.
  • Example 5 In a 100 mL stainless steel (SUS) autoclave reactor equipped with a pressure gauge and a condenser, a polytetrafluoroethylene (PTFE) stirrer is placed, and the separately prepared gas chromatography composition 99.0% of the formula [2] Measure 10 g (54.2 mmol, 1 equivalent) of 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether and 0.71 g (2.71 mmol, 5 mol%) of tin tetrachloride to be expressed, and dry ice It cooled.
  • SUS stainless steel
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • the desired product, desflurane of the formula [3] is 98.6%
  • the unreacted raw material of the formula [2] is 1,2,2,2-tetrafluoroethylfluoro of formula [2]
  • the amount of chloromethyl ether was 0.3%, and the decomposition product derived from the cleavage of the ether site of the reaction substrate (formula [2]) was not detected.
  • Comparative Example 1 Under dry ice cooling, a polytetrafluoroethylene (PTFE) stirrer is placed in a 100 mL stainless steel (SUS) autoclave reactor equipped with a pressure gauge and a condenser, and a separately prepared complex of pyridine and hydrogen fluoride (molar ratio 7.2 g (40.2 mmol) of 1 to 5) and 3.7 g (20.1 mmol) of isoflurane were weighed, respectively, and the mixture was naturally heated and stirred at room temperature to 130 ° C. for 12 hours. After the reaction, the reaction pressure of 1.2 MPa was released, and after washing the reaction solution with water, the organic substance obtained by separation of the two layers was measured by gas chromatography.
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • reaction substrate (1,2,2,2-tetrafluoroethyl dichloromethyl ether represented by the formula [1]) used in the present invention is more reactive and is excellent in handling. There is.
  • the final target product, desflurane of the formula [3] is 94.0%
  • the unreacted raw material of 1,2,2,2-tetrafluoro, of the formula [1] Ethyl dichloro methyl ether is 0.4%
  • 1,2,2,2-tetrafluoroethyl fluorochloromethyl ether of the formula [2] is 0.9%
  • the impurities contained in the raw material are 1,1 of the formula [5]
  • the amount of 2,2,2-tetrafluoroethyl trichloromethyl ether was 0.1%.
  • the crude reaction product was subjected to atmospheric distillation using a distillation column with 25 theoretical plates to obtain 53 g of a main fraction (22-23 ° C.) and a reaction yield of 45%. I obtained desflurane shown in 3].
  • the composition of the main fraction is 98.7% of the desired product, the desflurane of formula [3], and the partially fluorinated 1,2,2,2-tetrafluoroethyl trichloromethyl ether of formula [5] as an impurity 0.7% of the purified 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluorochloromethyl ether, a decomposition product (chloroform or fluoro) derived from cleavage of the ether moiety of the reaction substrate (dichloromethyl ether of formula [1]) Dichloromethane etc. contained 0.6%.
  • dichloromethyl ether of formula [1] Dichloromethane etc. contained 0.6%.
  • the 1,2,2,2-tetrafluoroethyl difluoromethyl ether (desflurane) targeted by the present invention can be used as an inhalation anesthetic.

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Abstract

高純度な１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を、取り扱いに優れたフッ素化剤を用いて、効率よく製造する方法を提供する。１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、液相中、２段階のフッ素化反応を行うことにより、副反応を抑制しながら効率的に１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得ることが可能である。

Description

１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法
　本発明は、多段階のフッ素化反応による１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン、以下、本明細書で、単にデスフルランと言うことがある。）の製造方法に関する。
　１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルは、「デスフルラン」として知られている重要な吸入麻酔薬である。該吸入麻酔薬は、極めて低い生体内代謝率を有しており、生体に優しく安全性の高い薬剤として広く使用されている。デスフルランに関する製造方法は、出発物質として１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）、そして１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを用いてそれぞれをフッ素化することで製造する例が知られている。イソフルランに対するフッ素化反応は、フッ化水素を使用する方法（特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４）が主に知られている。また、１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対するフッ素化反応も、フッ化水素を使用する方法（特許文献５、特許文献６、特許文献７）が報告されている。
　なお、本発明にて開示する、１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対する多段階のフッ素化反応によるデスフルランの製造方法は知られていない。
特開平２－２７９６４６号公報 米国特許第６８００７８６号明細書 国際公開第２００６－０７６３２４号 特表２０１０－５３３２１１号公報 西独国特許２３６１０５８号明細書 特開平２－１０４５４５号公報 特開平６－０８７７７７号公報
　デスフルランの製造方法については、エーテル部位（「－Ｏ－」）を有する化合物の物性上、過酷な条件下でフッ素化反応を行った場合、エーテル部位の開裂に伴った分解物の副生が問題となってくる。また、原料中に含まれる不純物類もエーテル部位を持った類縁体であることが多く、デスフルランの製造工程においては、これら不純物も分解物の発生要因となることがある。分解物の副生を最小限にコントロールする場合、高純度な原料をデスフルランの製造工程に供する必要があると言える。
　イソフルランを原料に用いる特許文献１～４に記載の方法は、フッ化水素を用いたフッ素化を行うことにより、中程度の収率で目的とするデスフルランを得ている。しかし、フッ化水素自身、酸性物質でもあり、また、一般的に反応活性が高いとされる触媒を使用しているため、原料であるイソフルランや目的物であるデスフルランのエーテル部位の開裂に由来した不純物の副生が多く生じていた（なお、原料であるイソフルラン自体は、既に市販されている吸入麻酔薬の１つである。非常に高純度な化合物が入手可能であり、利便性に優れた化合物である）。
　特許文献５、６及び７に記載の方法は、低収率であり、吸入麻酔剤としての製造方法としては採用しにくく、何れの方法も課題が残されたままである。また、特許文献７に記載の方法は、該文献の出発原料である１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルにおける、該エーテルの製造方法（塩素化）の選択性が悪く、高純度の該エーテルを得るためには煩雑な精製操作が必要であった。
　そこで本発明は、調製の比較的容易な出発原料に対し、取り扱いに優れたフッ素化剤を用いて、高純度のデスフルランを効率良く製造する方法を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記の特許文献に記載の方法を参考に、１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを出発原料としたフッ素化反応によるデスフルランの製造を検討したところ、目的化合物であるデスフルランと共に、クロロホルムやフルオロジクロロメタンが副生することが判った。特に高い温度範囲、かつ、高い圧力範囲でフッ素化反応を行うことで、これが顕著に現れる（後述の参考例１参照）。この副生物は、１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、過酷なフッ素化条件に付すことでエーテル部位の開裂に伴った分解反応が生じて生成したものであると推測される。さらに、この副生物は蒸留等の精製操作を行ってもデスフルランとの分離が極めて困難であるため、吸入麻酔剤であるデスフルランは、極めて高純度のものが要求されることを考慮すると、この副生物の生成は、高純度のデスフルランを製造する上で避けるべき課題の一つである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　そこで本発明者らは、上記の問題点を鑑み、鋭意検討を行った。その結果、式［１］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル（以下、本明細書において、単に「ジクロロメチルエーテル体」と言うことがある。）に対してフッ素化させる際、特に好ましいフッ素化条件を採用することにより、高純度のデスフルランを高い選択性で製造できるという知見を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 すなわち、ジクロロメチルエーテル体を、液相中、穏和な条件下でフッ素化反応させることにより、高い変換率で反応が進行し、式［２］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテル（以下、本明細書において、単に「フルオロクロロメチルエーテル体」と言うことがある。）を、副反応を抑制しつつ、高い選択率で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式［２］のフルオロクロロメチルエーテル体は、それ自身、安定な化合物でエーテル部位の開裂に起因する副反応を生じることもなく、また、単離が容易である為、未反応の式［１］のジクロロメチルエーテル体やその他の化合物の、式［２］のフルオロクロロメチルエーテル体からの分離除去が容易であるという知見を得た。
　続いて、単離した式［２］のフルオロクロロメチルエーテル体に対し、液相中、先のフッ素化反応よりも過酷な条件でフッ素化反応させることで高い変換率で反応が進行し、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を、反応基質の分解を抑制しつつ、高い選択率で得られるという知見を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明者らは、出発原料であるジクロロメチルエーテル体を、一旦、式［２］のフルオロクロロメチルエーテル体に誘導することで、該エーテルとその他の化合物（副生成物等）との分離除去が容易である性質を、実験を重ねることで見出し、その性質を利用することで、段階的とは言え、高純度のデスフルランを高選択率で製造できることが可能となった。
　式［２］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテル自身が持つ特異的な性質より熱安定性が向上し、続く２段階目のフッ素化反応時に、熱履歴に起因した、エーテル部位の開裂による不純物の副生を最小限に抑えることにより、高い変換率かつ高い選択率でデスフルランを得ることが可能になったものと推測される。この結果は、吸入麻酔薬として利用する為には高純度のものが必要不可欠であることを考慮すると、極めて好ましいフッ素化条件の一つと言える。
　また、詳細は後述するが、フッ素化反応において、好ましい温度範囲、好ましい圧力条件等、特定の条件に付すことにより、既知の方法に比べて収率が向上すると言う知見も得た。
　本発明は、出発原料として１－クロロ－２，２，２－トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）を用いたフッ素化反応を採用するよりも、式［１］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを用いた方が、出発原料が持つ基質特異性と、本発明のフッ素化反応の条件との組み合わせが、デスフルランを製造する上で有利である（後述の比較例１参照）ことも考慮すると、本発明は、非常に優位性のある製造方法と言える。
　すなわち、本発明は、以下の［発明１］～［発明９］に記載する、１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法を提供する。
　［発明１］
　式［１］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルをフッ素化反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法において、
　１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに、液相中、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより、式［２］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルと、未反応の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルとを含む混合物を得る工程（第１工程）と、
　第１工程で得た混合物を精製することにより、該混合物に含まれる１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを、該混合物から分離除去し、純度の高められた１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルを得る工程（第２工程）と、
　第２工程で得た混合物に含まれる１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルに対し、液相中、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより、１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルを製造する工程（第３工程）、を含む、前記製造方法。
　［発明２］
　第１工程において、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エンまたは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである、発明１に記載の製造方法。
　［発明３］
　第１工程における反応を、反応温度として０～５０℃の範囲で、かつ、反応圧力として０．１ＭＰａ～２ＭＰａの範囲で行う、発明１または２に記載の製造方法。
　［発明４］
　第２工程における精製を、蒸留操作により行う、発明１乃至３の何れかに記載の製造方法。
　［発明５］
　第３工程において、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エンまたは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである、発明１乃至４の何れかに記載の製造方法。
　［発明６］
　第３工程における反応を、触媒の存在下、フッ化水素を反応させることにより行う、発明１乃至５の何れかに記載の製造方法。
　［発明７］
　前記触媒が四塩化スズ、二塩化スズ、四フッ化スズ、二フッ化スズ、四塩化チタン、三塩化アンチモン、五塩化アンチモン、及び五フッ化アンチモンよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、発明６に記載の製造方法。
　［発明８］
　第３工程における反応を、反応温度として８０～１８０℃の範囲で、かつ、反応圧力として０．１ＭＰａ～４ＭＰａの範囲で行う、発明１乃至７の何れかに記載の製造方法。
　［発明９］
　式［２］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルに対し、液相中、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法。
　本発明によれば、高純度な１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を効率的に製造できるという効果を奏する。
　以下、本発明を詳細に説明する。本発明は以下の実施態様に限定されるものではなく、本発明の趣旨を損なわない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、適宜実施することができる。
　本発明は、２段階のフッ素化工程（第１工程、第３工程）と、１つの精製工程（第２工程）を含む製造方法であり、各工程の関係を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　［第１工程（１段階目のフッ素化）］
　まず、第１工程について説明する。第１工程は、１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに、液相中、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより、式［２］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルと、未反応の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルとを含む混合物を得る工程である。
　出発原料の式［１］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは、例えば、特許文献７に記載の方法（例えば、１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルに対する、塩素（Ｃｌ2）を用いた反応）を参考に合成することができる（後述の合成例）。この方法がジクロロメチルエーテル体を製造できる、有用な技術と言える。
　なお、特許文献７に記載の方法を参考に式［１］のジクロロメチルエーテル体を製造した場合、ジクロロメチルエーテル体の他に、式［５］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル（本明細書では、単に「過塩素化物」または「トリクロロメチルエーテル体」と言うことがある）が生成する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 この過塩素化物は、蒸留等の精製操作を行ってもジクロロメチルエーテル体から完全に分離することが難しい副生成物である（後述の合成例）。また、この過塩素化物は、第１工程～第３工程を経由することにより、過塩素化物に対するフッ素化反応が進行し、本発明の目的物であるデスフルランと共に、過塩素化物に対するフッ素化体である、１，２，２，２－テトラフルオロエチルクロロジフルオロメチルエーテルも得られ、該エーテルは、構造上、デスフルランと類似している為、精製時におけるデスフルランとの分離が大変困難な化合物である（後述の参考例２参照）。
　従って、デスフルランの一連の製造工程を考えた場合、式［１］のジクロロメチルエーテル体に含まれる過塩素化物を、本工程を行う前にできる限り低減させることが好ましい。
　なお、本工程は、過塩素化物を含む式［１］のジクロロメチルエーテル体であってもフッ素化反応は十分進行し、続く第２工程における精製操作により、過塩素化物を効率的に分離除去できる（後述の実施例参照）。
　本工程において、フッ素化反応を行う際はフッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」が好ましく用いられる。
　有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体における有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等である。但し、これらに限定されず、有機合成において一般的に用いられる有機塩基も採用することができる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンが特に好ましい。これらの有機塩基は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。
　「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」の、有機塩基とフッ化水素のモル比は、１００：１～１：１００の範囲で用いれば良いが、５０：１～１：５０が好ましく、２５：１～１：２５が特に好ましい。アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ、２０１２－２０１４カタログ）から市販されている「トリエチルアミン１モルとフッ化水素３モルとからなる錯体」または「ピリジン～３０％とフッ化水素～７０％とからなる錯体」を用いるのが簡便である。
　フッ化水素、または「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」中に含まれるフッ化水素の使用量は、式［１］で示す１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１．０モルに対し、０．１～２００モルであり、好ましくは０．５～１０モルであり、さらに好ましくは１．０～５０モルである。フッ化水素量が０．１モル未満の場合は、反応における変換率が悪い。また、フッ化水素量が２００モルを超える量の使用は経済的な観点から好ましくない。
　本工程では、液相中でフッ素化反応を行う際、触媒を用いることができる。触媒を用いることにより反応が加速する場合がある。触媒の具体例としては、四塩化スズ、二塩化スズ、四フッ化スズ、二フッ化スズ、四塩化チタン、三塩化アンチモン、五塩化アンチモン、及び五フッ化アンチモンからなる群より選ばれる少なくとも１種の触媒が利用できる。中でも、四塩化スズ、二塩化スズ、四フッ化スズ、二フッ化スズの使用が好ましく、特に四塩化スズが好適に用いられる。なお、これらの触媒は単独、または組み合わせて使用することができる。
　上記の触媒を用いる際の使用量は、式［１］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１００質量部に対し、０．０１質量部～５０質量部であり、好ましくは０．１質量部～２０質量部であり、さらに好ましくは０．５質量部～１０質量部である。触媒を５０質量部を超える量を用いると、高沸点化合物からなるタール生成量が増加することがある。
　なお、本工程は、後述するが、特定の反応温度範囲並びに特定の圧力範囲を採用し、触媒の非存在下で反応を行うことで、前述した副生成物（式［１］のジクロロメチルエーテル体由来の分解物）等）の生成を抑えつつ、高い選択率で式［２］のフルオロクロロメチルエーテル体を得ることが可能である。
　本工程のフッ素化反応における反応温度は、－２０℃～１５０℃の範囲で行えば良く、通常は－１０℃～１００℃が好ましく、中でも０℃～８０℃が特に好ましい。
　本工程のフッ素化反応における圧力条件は、０．１ＭＰａ（絶対圧基準。以下、本明細書で同じ。）～４ＭＰａの範囲で行えば良く、通常は０．１ＭＰａ～３ＭＰａが好ましく、特に０．１ＭＰａ～２ＭＰａがより好ましい。
　本工程における特に好ましい温度条件及び圧力条件は、０℃～５０℃の温度範囲であって、かつ、０．１ＭＰａ～２ＭＰａの圧力範囲である。更に、上記の条件に加え、触媒の非存在下で反応を行うのが、高い選択率で式［２］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルを得る、特に好ましい態様の一つである。
　本工程で用いる反応容器については、ステンレス鋼（ＳＵＳ）の様な材質でできた耐圧反応容器やフッ化水素に対する耐食性能を有するテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等の樹脂にて内部がライニングされた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。
　反応時間は、通常は２４時間以内であるが、使用したフッ化水素の使用量に起因した反応条件の違いにより、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
　本工程において、式［１］のジクロロメチルエーテル体へのフッ素化反応を出来る限り進行させる、すなわち、該エーテル体を殆ど消失する時点まで反応を行うことは、一見すると好ましい態様と考えられる。しかし、実際にそれを試みると、反応時間が長期化する、また、式［１］のジクロロメチルエーテル体自体、フッ素化反応の条件によりエーテル部位が開裂し（分解反応が生じる）、デスフルランとは分離困難なクロロホルムやフルオロジクロロメタンを副生することが多い。従って、本工程では、フッ素化を行うにあたり、例えば、前述した特定の温度範囲、かつ、特定の圧力範囲で、ガスクロマトグラフィー等の分析手段により反応の進行状況を追跡しながらフッ素化反応を行い、式［２］のフルオロクロロメチルエーテルの生成を確認しながら、未反応の式［１］のジクロロメチルエーテル体の分解反応が生じないよう、進めることが好ましい。
　式［１］のジクロロメチルエーテル体の変換率（％）としては、概ね９５％程度で本工程の反応の終点とすると良い。なお、９５％を超えるよう、反応を続けることは可能であるが、式［２］のフルオロクロロメチルエーテルの生成よりも、式［１］のジクロロメチルエーテル体の分解反応が多くなってしまう場合がある。
　このように、本工程では、例えば上記の好ましい実施態様を採ることにより、未反応の式［１］のジクロロメチルエーテル体は反応系内に残存することになるが、該エーテル体の分解反応を回避でき、また、続く第２工程の精製操作で回収し、再び第１工程の出発原料として利用できる。
　なお、本工程における生成物は、式［２］のフルオロクロロメチルエーテルの他、未反応の式［１］のジクロロメチルエーテル体であるが、条件によっては第３工程の目的物であるデスフルランも微量生成することがある（ここで生成した微量のデスフルランは、結果的に、最終製品として単離できる。また、他の反応に影響を与えない為、本工程～第２工程でデスフルランを取り除く必要は必ずしもない）。さらに、式［１］のジクロロメチルエーテル体の、該エーテル体の製造方法如何により、該エーテル体由来の副生成物（前述の式［５］の過塩素化物）も含まれる場合がある。デスフルラン以外の化合物については、続く第２工程を経由することにより前記化合物を分離除去できる。この操作により、第３工程（フッ素化反応）における副反応を抑制することが可能となる。
　［第２工程（精製工程）］
　次に、第２工程について説明する。第２工程は、第１工程で製造した、式［２］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルと、未反応の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルとを含む混合物を精製することにより、該混合物中に含まれる１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを、該混合物から分離除去し、純度の高められた１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルを得る工程である。
　本工程は、高純度の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルを得ることと共に、式［２］のフルオロクロロメチルエーテル体に含有している、未反応の式［１］のジクロロメチルエーテル体を分離除去することを主としているが、本工程では、前記で述べたように、式［１］のジクロロメチルエーテル体の、それを特定の製造方法で製造した際に副生する化合物（前述の式［５］の過塩素化物）についても、本工程で分離することが可能である。
　第１工程の出発原料である式［１］のジクロロメチルエーテル体は、前記で述べた通り、フッ素化反応の条件により、エーテル部位の開裂に伴った分解反応が生じ、目的化合物であるデスフルランと分離困難な、クロロホルムやフルオロジクロロメタンを副生することが多い。そのため、第３工程のフッ素化反応を行う前に、式［１］のジクロロメチルエーテル体を本工程で可能な限り分離除去しておくことは、高純度なデスフルランを得る上で好ましい態様である（なお、これに先立ち、第１工程において、式［１］のジクロロメチルエーテル体をできるだけ低減できるよう、また、ガスクロマトグラフィー等の分析手段で式［１］のジクロロメチルエーテル体の分解反応が生じないようフッ素化を進行させることは、本工程での精製の負荷を軽減できる為、より好ましい）。本工程における精製操作は、蒸留、活性炭処理、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作があり、何れの方法でも高い化学純度で精製することが可能であるが、これらのうち、蒸留操作が最も簡便かつ効率的である為、好ましく用いられる。
　蒸留操作を行う際、第１工程のフッ素化工程の反応液をそのまま蒸留精製に供することも可能であるが、必要に応じ、水洗浄等の後処理を行うことにより、反応に使用したフッ素化剤を除去した後、得られる反応粗体をそのまま蒸留に用いても構わない。また、蒸留操作については、後述する理論段数、還流比でもって「分別蒸留」（fractional distillation）（なお、ここで言う「分別蒸留」についての説明を行うにあたり、便宜上、「蒸留」または「精密蒸留」と言うことがある）を行うのが好ましい。蒸留を行うことで、式［１］のジクロロメチルエーテル体を分離・除去することが可能となるが、あまり完全に除去しようとすると、蒸留の負荷が過大にかかることになる。例えば、後述するデスフルランの製造・精製に影響を与えない程度までに低減させることが好ましい。概ね、１０００ｐｐｍ未満まで低減できれば、本発明の効果は十分得ることができる。
　蒸留搭の段数は、不純物等の低減の度合いに応じて変わるが、例えば、２以上、５０以下であればよい。中でも、３以上、４０以下が好ましく、５以上、３０以下がより好ましい。還流比は０．５～８．０、好ましくは０．５～７．０、より好ましくは０．５～６．０である。
　蒸留塔に充填する充填物としては、規則性充填物、不規則性充填物の何れも利用できる。規則性充填物としては、通常用いられるもので良く、例えば、スルザーパッキング、メラパック、テクノパック、フレキシパック等が挙げられる。不規則性充填物としては、通常用いられるもので良く、例えば、ヘリパック、ラシヒリング、ディクソンパッキング等が挙げられる。
　本工程における使用可能な容器の材質については、フッ化水素等に対する耐食性能を有するステンレス鋼（ＳＵＳ）または、テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等の樹脂にて内部がライニングされた蒸留容器を用いることが好ましい。ただし、後処理操作により酸を除去した反応粗体を蒸留する場合は、通常のホウケイ酸ガラスの蒸留容器を用いても構わない。
　［第３工程（２段階目のフッ素化）］
　次に、第３工程について説明する。本工程は、第２工程で得た混合物中に含まれる、式［２］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルに対し、液相中、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより、式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルを製造する工程である。
　本工程のフッ素化反応におけるフッ素化剤は、フッ化水素、または「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」を用いるが、
　・フッ素化剤における有機塩基の種類
　・「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」における、有機塩基とフッ化水素のモル比
　・フッ化水素、あるいは「有機塩基とフッ化水素とからなる塩または錯体」中に含まれるフッ化水素の、原料（本工程では式［２］のフルオロクロロメチルエーテル体）１．０モルに対する使用量
については、前述した第１工程に記載の条件と全く同一の条件で実施することができる。更に、本工程では、液相中でフッ素化反応を行う際、触媒の非存在下で反応を行うこともできるが、触媒を用いる際の触媒の具体例な種類、触媒の使用量や使用形態についても、前述した第１工程に記載の条件と同様の条件で実施できる為、本工程における上記で述べた形態は、重複記載を避ける為、繰り返しの記載を省略する。
　本工程における反応温度は、－２０℃～２５０℃の範囲で行えば良く、通常は２０℃～２００℃が好ましく、中でも８０℃～１８０℃が特に好ましい。
　本工程における圧力条件は、０．１ＭＰａ～６ＭＰａの範囲で行えば良く、通常は０．１ＭＰａ～５ＭＰａが好ましく、特に０．１ＭＰａ～４ＭＰａがより好ましい。
　本工程では、第１工程におけるフッ素化反応と比べ、好ましい反応温度、好ましい反応圧力が異なる為、以下に条件を述べる。
　本工程における特に好ましい条件として、８０℃～１８０℃の温度範囲であって、かつ、０．１ＭＰａ～４ＭＰａの圧力範囲を採用することで、高い選択率で式［３］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルを得ることが可能である。更に、本工程では、上記の特定の温度範囲、かつ、特定の圧力範囲であって、触媒の存在下でフッ素化反応を行う、すなわち、反応温度が８０℃～１５０℃、圧力条件が０．１ＭＰａ～３ＭＰａの条件であって、触媒として四塩化スズを用いてフッ素化反応を行うことで、目的物のデスフルランを高い選択率で製造できる。このことは本工程における特に好ましい態様の一つと言える。
　本工程における反応容器については、ステンレス鋼（ＳＵＳ）の様な材質でできた耐圧反応容器やフッ化水素に対する耐食性能を有するテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等の樹脂にて内部がライニングされた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。
　反応時間は、通常は２４時間以内であるが、使用したフッ化水素の使用量に起因した反応条件の違いにより、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。
　また、反応終了後の反応液に対し、水洗浄等の後処理を行い、蒸留等の精製操作を用いることにより、高純度のデスフルランを得ることができる。なお、第２工程で用いた蒸留操作の条件を、本工程にそのまま適用させることが可能であり、好ましい態様である。
　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施態様に限られない。ここで、組成分析値の「％」は、原料または生成物をガスクロマトグラフィー（特に記述のない場合、検出器はＦＩＤ）によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。
　［合成例：式［１］のジクロロメチルエーテル体の製造］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　冷却管コンデンサーと温度計を備えたホウケイ酸ガラスの反応容器にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテル５００ｇ（３．７９ｍｏｌ、１．００当量）を量り取った。また、冷却管コンデンサーの出口には、反応で副生する塩酸を吸収する水トラップを接続した。冷却下、反応器の外側より４００Ｗの高圧水銀ランプ（ウシオ社製）にて紫外線を照射しながら、塩素５３７ｇ（７．５８ｍｏｌ、２．００当量）を発熱に注意しながら、１２時間かけて導入した。塩素導入後、未反応分の塩素は窒素を用いてパージし、反応粗体６７５ｇを得た。
得られた反応粗体をガスクロマトグラフィーによる分析へ供すると、原料の１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテルは未検出、低次塩素化物の１，２，２，２－テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは３．０％、式［１］で表される目的物の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは７２．８％、過塩素化物の１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは１８．８％、その他は５．４％であった。得られた反応粗体については理論段数３５段の蒸留塔を用い、常圧蒸留を行ったところ、主留分（８２℃）として４１１ｇ、反応収率５４％にて回収した。
回収した主留分をガスクロマトグラフィーによる分析へ供すると、低次塩素化物の１，２，２，２－テトラフルオロエチルクロロメチルエーテルは０．１％、式［１］で表される目的物の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは９５．９％、過塩素化物の１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは２．８％、その他は１．２％であった。
［物性データ］
・１，２，２，２－テトラフルオロエチルメチルエーテル：
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：３．７２（３Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６０．０，３．２Ｈｚ）
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－８４．３３（３Ｆ，ｓ），－１４６．０４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝６０．７Ｈｚ）
・１，２，２，２－テトラフルオロエチルクロロメチルエーテル：
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．９Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５９．４，３．２Ｈｚ）
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－８３．９１（３Ｆ，ｓ），－１５２．６０（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝５７．７Ｈｚ）
・式［１］：１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル：1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．０５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５４．２，３．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ）
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－８３．６８（３Ｆ，ｓ），－１４８．６６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ）
・式［５］：１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル：
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．１０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５２．７，３．２Ｈｚ）
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－８３．３８（３Ｆ，ｓ），－１４８．０６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ）
　［有機塩基とフッ化水素とからなる錯体の調製例］
　攪拌機、圧力計を備えた１０００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器にピリジン１５８ｇ（２ｍｏｌ、１当量）を量り取り、ドライアイスにて冷却した。その後、発熱に注意しながらフッ化水素２００ｇ（１０ｍｏｌ、５当量）を内温２０℃以下にてゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温にて１時間攪拌することにより、ピリジン・フッ化水素錯体（モル比、ピリジン：フッ化水素＝１：５）を調製した。
　［実施例１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　攪拌機、圧力計、そしてコンデンサーを備えた５００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器へ、前述の合成例で調製した式［１］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル２０１ｇ（１ｍｏｌ、１当量）を量り取り、ドライアイスにて冷却した。冷却下、フッ化水素１００ｇ（５ｍｏｌ、５当量）を発熱に注意しながら導入した後、５０℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応圧力を１．０ＭＰａでコントロールするため、副生する塩酸はコンデンサーを通して系外へ除去しながら、反応を１５時間行った。反応後、反応液に対するガスクロマトグラフィー組成分析の結果、目的物である式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルは８５．１％、未反応の原料である式［１］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは４．８％、最終目的物である式［３］のデスフルランは４．１％、原料に含まれる不純物である式［５］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは２．４％であった。
　前記反応液を冷却下、イオン交換水５００ｇ、次いで５％重曹水２５０ｇを用いて洗浄することにより、過剰に用いたフッ化水素を除去することで、反応粗体１８７ｇを得た。
　反応粗体に関しては理論段数２５段の蒸留塔を用いて常圧蒸留を行ったところ、主留分（５０℃）として１４９ｇ、反応収率８１％にて目的物である式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルを得た。主留分の組成は、目的物である式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルが９４．６％、最終目的物である式［３］のデスフルランが４．９％であった。主留中には未反応の原料である式［１］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルや原料に含まれる不純物である式［５］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは未検出であった。
［物性データ］
・式［２］：１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテル：
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６．０６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５４．８，２．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５６．６，０．９Ｈｚ）
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－７９．２８（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝５７．８，１１．６Ｈｚ），－８４．０７（３Ｆ，ｓ），－１４７．７８（１Ｆ，ｄｑ，Ｊ＝５４．９，５．８Ｈｚ）
　［実施例２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　攪拌機、圧力計、そしてコンデンサーを備えた５００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器へ実施例１で得られた式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテル１００ｇ（５４２ｍｍｏｌ、１当量）量り取り、ドライアイスにて冷却した。冷却下、フッ化水素５４ｇ（２．７１ｍｏｌ、５当量）を発熱に注意しながら導入した後、１００℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応圧力を１．５ＭＰａでコントロールするため、副生する塩酸はコンデンサーを通して系外へ除去しながら、反応を２４時間行った。反応後の、反応液に対するガスクロマトグラフィー組成分析の結果、目的物である式［３］のデスフルランは９８．６％、未反応の原料である式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルは１．０％であり、反応基質（式［２］）のエーテル部位の開裂に由来する分解物は未検出であった。反応液は冷却下、イオン交換水２５０ｇ、次いで５％重曹水１２５ｇを用いて洗浄することにより、過剰に用いたフッ化水素を除去することで、反応粗体８４ｇを得た。
　反応粗体に関しては理論段数２５段の蒸留塔を用いて常圧蒸留を行ったところ、主留分（２３℃）として７２ｇ、反応収率７９％にて目的物である式［３］で示すデスフルランを得た。主留分の組成は、目的物である式［３］のデスフルランが９９．９％であった。
　主留中には未反応の原料である式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルや反応基質（式［２］）のエーテル部位の開裂に由来する分解物は未検出であった。
［物性データ］
・式［３］：１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）：
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５．９１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，５４．２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７０．５Ｈｚ）
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－１４６．５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ），－８６．８（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝６９．３Ｈｚ，Ｊ＝１６１．７Ｈｚ），－８５．５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝６９．３Ｈｚ，Ｊ＝１６１．７Ｈｚ），－８４．６（３Ｆ，ｓ）
　［実施例３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　攪拌機、圧力計、そしてコンデンサーを備えた５００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器へ実施例１で得られた式［２］で示される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテル４０ｇ（２１７ｍｍｏｌ、１当量）量り取り、ドライアイスにて冷却した。冷却下、別途調製したピリジン・フッ化水素錯体（モル比、ピリジン：フッ化水素＝１：５）７８ｇ（４３４ｍｍｏｌ、２当量）を発熱に注意しながら導入した後、１２０℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応圧力を１．５ＭＰａでコントロールするため、副生する塩酸はコンデンサーを通して系外へ除去しながら、反応を１５時間行った。反応後のガスクロマトグラフィー組成分析の結果、目的物である式［３］のデスフルランは９６．２％、未反応の原料である式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルは２．６％であり、反応基質（式［２］）のエーテル部位の開裂に由来する分解物は未検出であった。
　［実施例４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　圧力計、そしてコンデンサーを備えた１００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器へポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、合成例で調製した式［１］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ、１当量）を量り取り、ドライアイスにて冷却した。冷却下、フッ化水素１０ｇ（５００ｍｍｏｌ、１０当量）を発熱に注意しながら導入した後、室温まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応圧力を０．５ＭＰａでコントロールするため、副生する塩酸はコンデンサーを通して系外へ除去しながら、反応を２４時間行った。反応後のガスクロマトグラフィー組成分析の結果、目的物である式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルは７８．１％、未反応の原料である式［１］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは５．４％、最終目的物である式［３］のデスフルランは１３．５％、原料に含まれる不純物である式［５］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは２．３％であった。また、最終目的物である式［３］のデスフルランと分離困難である、式［５］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルが部分フッ素化された１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロクロロメチルエーテルや反応基質（式［１］）のエーテル部位の開裂に由来する分解物は未検出であった。
　［実施例５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　圧力計、そしてコンデンサーを備えた１００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器へポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、別途調製した、ガスクロマトグラフィー組成９９．０％の式［２］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテル１０ｇ（５４．２ｍｍｏｌ、１当量）、四塩化スズ０．７１ｇ（２．７１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を量り取り、ドライアイスにて冷却した。冷却下、フッ化水素１０ｇ（５００ｍｍｏｌ、１０当量）を発熱に注意しながら導入した後、１００℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応圧力を１．２ＭＰａでコントロールするため、副生する塩酸はコンデンサーを通して系外へ除去しながら、反応を２４時間行った。反応後のガスクロマトグラフィー組成分析の結果、目的物である式［３］のデスフルランは９８．６％、未反応の原料である式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルは０．３％であり、反応基質（式［２］）のエーテル部位の開裂に由来する分解物は未検出であった。
　［比較例１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　ドライアイス冷却下、圧力計とコンデンサーを備えた１００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、別途調製したピリジンとフッ化水素との錯体（モル比：１対５）を７．２ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）、イソフルランを３．７ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）それぞれ量り取り、自然昇温後、室温から１３０℃の温度にて１２時間攪拌を行った。反応後、１．２ＭＰａの反応圧力を開放し、反応液を水洗後、２層分離により得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、目的物であるデスフルランは２．０％であり、反応はほとんど進行しておらず原料回収に終わった。
　本結果より、当該発明に用いている反応基質（式［１］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル）の方が反応性に富み、取扱に優れている一面がある。
　［参考例１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　攪拌機、圧力計、そしてコンデンサーを備えた５００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器へ前記の合成例で調製した式［１］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１４０ｇ（６９７ｍｍｏｌ、１当量）を量り取り、ドライアイスにて冷却した。冷却下、フッ化水素１３９ｇ（６．９７ｍｏｌ、１０当量）を発熱に注意しながら導入した後、直ちに１２０℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応圧力を１．５ＭＰａでコントロールするため、副生する塩酸はコンデンサーを通して系外へ除去しながら、反応を２４時間行った。反応後のガスクロマトグラフィー組成分析の結果、最終目的物である式［３］のデスフルランは９４．０％、未反応の原料である、式［１］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは０．４％、式［２］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルは０．９％、原料に含まれる不純物である式［５］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルは０．１％であった。更に、式［５］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルが部分フッ素化された１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロクロロメチルエーテルは１．７％、反応基質（式［１］のジクロロメチルエーテル体）のエーテル部位の開裂に由来する分解物（クロロホルムやフルオロジクロロメタン）は０．９％検出された。
　反応液は冷却下、イオン交換水５００ｇ、次いで５％重曹水２５０ｇを用いて洗浄することにより、過剰に用いたフッ化水素を除去することで、反応粗体１１５ｇを得た。反応粗体に対し、理論段数２５段の蒸留塔を用いて常圧蒸留を行ったところ、主留分（２２－２３℃）として５３ｇ、反応収率４５％にて最終目的物である式［３］で示すデスフルランを得た。主留分の組成は、目的物である式［３］のデスフルランが９８．７％であり、不純物として式［５］の１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテルが部分フッ素化された１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロクロロメチルエーテルが０．７％、反応基質（式［１］のジクロロメチルエーテル体）のエーテル部位の開裂に由来する分解物（クロロホルムやフルオロジクロロメタン等）が０．６％含有していた。
　このように、目的物である式［３］のデスフルランと、反応で副生する不純物類との完全な分離は困難であった。
　［参考例２；過塩素化物がフッ素化条件にて反応する例］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　ドライアイス冷却下、圧力計とコンデンサーを備えた１００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ）製オートクレーブ反応器にポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、式［５］で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルトリクロロメチルエーテル５．０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）、フッ化水素８．５ｇ（４２５ｍｍｏｌ）、五塩化アンチモン３２９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ量り取り、１２０℃まで昇温した。昇温後、反応圧力を１．２ＭＰａでコントロールするため、副生する塩酸はコンデンサーを通して系外へ除去しながら、反応を１２時間行った。反応後、１．２ＭＰａの反応圧力を開放し、反応液を水洗後、２層分離により得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより測定したところ、１，２，２，２－テトラフルオロエチルクロロジフルオロメチルエーテルを９２．０％にて得た。
［物性データ］
・１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロクロロメチルエーテル：
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：５．９６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５３．４，２．８Ｈｚ）
19Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＣＦＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：－２８．９３（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝８６．８Ｈｚ），－２９．９５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝９２．８Ｈｚ），－８３．４１（３Ｆ，ｓ），－１４６．７５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ）
　本発明で対象とする１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）は、吸入麻酔剤として利用できる。

Claims (9)

  1. 　式［１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルをフッ素化反応させることにより、式［３］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法において、
    　１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに、液相中、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより、式［２］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルと、未反応の１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルとを含む混合物を得る工程（第１工程）と、
    　第１工程で得た混合物を精製することにより、該混合物中に含まれる１，２，２，２－テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを該混合物から分離除去し、純度の高められた１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルを得る工程（第２工程）と、
    　第２工程で得た混合物に含まれる１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルに対し、液相中、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより、１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルを製造する工程（第３工程）、を含む、前記製造方法。
  2. 　第１工程において、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エンまたは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　第１工程における反応を、反応温度として０～５０℃の範囲で、かつ、反応圧力として０．１ＭＰａ～２ＭＰａの範囲で行う、請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　第２工程における精製を、蒸留操作により行う、請求項１乃至３の何れかに記載の製造方法。
  5. 　第３工程において、「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」における有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エンまたは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである、請求項１乃至４の何れかに記載の製造方法。
  6. 　第３工程における反応を、触媒の存在下、フッ化水素を反応させることにより行う、請求項１乃至５の何れかに記載の製造方法。
  7. 　前記触媒が四塩化スズ、二塩化スズ、四フッ化スズ、二フッ化スズ、四塩化チタン、三塩化アンチモン、五塩化アンチモン、及び五フッ化アンチモンよりなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項６に記載の製造方法。
  8. 　第３工程における反応を、反応温度として８０～１８０℃の範囲で、かつ、反応圧力として０．１ＭＰａ～４ＭＰａの範囲で行う、請求項１乃至７の何れかに記載の製造方法。
  9. 　式［２］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルに対し、液相中、フッ化水素または「有機塩基とフッ化水素からなる塩または錯体」を反応させることにより、式［３］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される１，２，２，２－テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法。
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