JP2020011926A - ハロゲン化エーテル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】吸入麻酔剤として有用な１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を工業規模で効率的に製造する方法の提供。【解決手段】合成中間体として１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを経由する、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造法。【選択図】なし

Description

本発明は、重要な吸入麻酔薬である１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）、及び該吸入麻酔薬の合成中間体として有用な１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルの製造方法に関する。

ハロゲン化エーテル類として有用な１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）は、共に重要な吸入麻酔薬であり、生体に優しく、かつ安全性の高い薬剤として広く利用されている。

イソフルランに関する製造例は、クロロジフルオロメタンと２，２，２−トリフルオロエタノールとの反応により得られる２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２）を、更に塩素化することから得られる（特許文献１、特許文献２）。また、２，２，２−トリフルオロエタノールに対し、ジメチル硫酸を用いるメチルエーテル化により２，２，２−トリフルオロエチルメチルエーテル（ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_３）を合成し、さらにそれを塩素化、フッ素化を行うことでイソフルランを合成できる（特許文献３）。

デスフルランに関する製造例は、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（ＣＦ_３ＣＨＣｌＯＣＨＦ_２；イソフルラン）の塩素原子をフッ素化する方法、２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（ＣＦ_３ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２）の１位炭素上の１つの水素原子をフッ素化する方法、または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル（ＣＦ_３ＣＨＦＯＣＨＣｌ_２）の２つの塩素原子をフッ素化する方法が挙げられる。その中でもイソフルランは、それ自体が吸入麻酔薬として幅広く使用されており入手可能な化合物であるため、イソフルランを原料に用いたデスフルラン製法は、数多く報告されている。例えば、イソフルランのハロゲン交換フッ素化反応として、アルカリ金属フッ化物を使用する方法（特許文献４）、三フッ化臭素を使用する方法（特許文献５）、フッ化水素を使用する方法（特許文献６〜９）が知られている。

米国特許３７６１５２４号明細書 米国特許５４１６２４４号明細書 米国特許３５３５３８８号明細書 米国特許４８７４９０１号明細書 米国特許４７６２８５６号明細書 特開平２−２７９６４６号公報 米国特許６８００７８６号明細書 国際公開第２００６−０７６３２４号 特表２０１０−５３３２１１号明細書

しかしながら、従来から知られているイソフルランまたはデスフルランの製造方法は、効率が良いとは言えず、改善が求められていた。

例えば、イソフルランの製法として特許文献１〜３に記載の方法は、環境負荷の大きい試薬や、取り扱いの難しい試薬を大量に用いるものが多く、工業的に好ましい製法とは言い難かった。

また、デスフルランの製法として特許文献４に記載の方法は、フッ化カリウムを用いたフッ素化反応を開示しているが、反応条件は高温かつ高圧である為、工業的な製法として採用しにくく、かつ低収率である。特許文献５に記載の方法では、使用している三フッ化臭素は、毒性と腐食性の強い試薬であり、取り扱いが困難な点が挙げられる。特許文献６または７に記載の方法は、原料であるイソフルラン及び目的物であるデスフルランのエーテル部位（「−Ｏ−」）の開裂に由来した不純物の副生が生じる。特許文献８または９に記載の方法は、変換率は中程度であり満足な結果を得ていない。

本発明は、入手が容易な２，２，２−トリフルオロエタノールを出発原料とし、取り扱いが簡便で安全な各種試剤を用いて、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を効率的に製造する方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記の問題点を鑑み、鋭意検討を行った。その結果、合成中間体として１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを経由することで、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を、効率的に得られることを見出し、本発明の完成に至った。従来の方法と比較し、この製造方法は反応基質の分解を抑制でき、かつ有害な廃棄物を最小限に抑えられるため、工業的な規模の生産に特に適していることが明らかになった。

また、前述の合成中間体を、特定の反応条件（ルイス酸触媒）でフッ素化をすることによって、イソフルランまたはデスフルランを高選択的に作り分けられることを見出した。

さらに、２，２，２−トリフルオロエタノールから該合成中間体を、高収率で簡便に得られることを見出した。

すなわち本発明は、以下の［発明１］から［発明１１］に記載する、ハロゲン化エーテルとして有用な１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法を提供する。
［発明１］
以下の工程を含む、式［１］：

で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または式［２］：

で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法。
［第１工程］
脱水剤の存在下、２，２，２−トリフルオロエタノールに、ホルムアルデヒドと、フッ化水素と、を反応させることにより式［３］：

で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを得る工程。
［第２工程］
第１工程にて得られた、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルに対し、光照射下、塩素（Ｃｌ_２）を反応させることにより式［４］：

で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを得る工程。
［第３工程］
第２工程にて得られた、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、ルイス酸触媒存在下、フッ化水素を用いるフッ素化を行うことにより前記式［１］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または前記式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程。
［発明２］
第１工程で用いる脱水剤が、発煙硫酸、三酸化硫黄、濃硫酸、フルオロ硫酸、クロロ硫酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群より選ばれる少なくとも1種である、発明１に記載の製造方法。
［発明３］
第２工程において、光照射における光源が、水銀灯、紫外線ＬＥＤ、有機ＥＬ、無機ＥＬ、紫外線レーザー及びハロゲンランプからなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明１または発明２に記載の製造方法。
［発明４］
第２工程における反応を、反応溶媒の存在下で行う、発明１乃至３の何れかに記載の製造方法。
［発明５］
第３工程で用いるルイス酸触媒が、ホウ素（III）、スズ（II）、スズ（IV）、チタン（IV）、亜鉛（II）、アルミニウム（III）、アンチモン（III）及びアンチモン（V）からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物である、発明１乃至４の何れかに記載の製造方法。
［発明６］
第３工程で用いるルイス酸触媒が、四塩化スズ（IV）、四フッ化スズ（IV）、二塩化スズ（II）及び二フッ化スズ（II）からなる群より選ばれる少なくとも一種の金属ハロゲン化物である、発明５に記載の前記式［１］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）の製造方法。
［発明７］
第３工程で用いるルイス酸触媒が、五塩化アンチモン（V）、五フッ化アンチモン（V）、三塩化アンチモン（III）及び三フッ化アンチモン（III）からなる群より選ばれる少なくとも一種の金属ハロゲン化物である、発明５に記載の前記式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法。
［発明８］
第３工程において、液相中での反応を、−１０℃〜＋１５０℃の温度範囲で、かつ、０．１ＭＰａ〜４ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書で同じ）の圧力範囲で行う、発明１乃至発明７の何れかに記載の製造方法。
［発明９］
式［４］：

で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、ルイス酸触媒存在下、フッ化水素を用いるフッ素化を行うことにより式［１］：

で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または式［２］：

で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法。
［発明１０］
以下の工程を含む、式［４］：

で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルの製造方法。
［第１工程］
脱水剤の存在下、２，２，２−トリフルオロエタノールに、ホルムアルデヒドと、フッ化水素と、を反応させることにより式［３］：

で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを得る工程。
［第２工程］
第１工程にて得られた、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルに対し、光照射下、塩素（Ｃｌ_２）を反応させることにより前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを得る工程。
［発明１１］
以下の工程を含む、式［１］：

で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）及び式［２］：

で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を併産する方法。
［第１工程］
脱水剤の存在下、２，２，２−トリフルオロエタノールに、ホルムアルデヒドと、フッ化水素と、を反応させることにより式［３］：

で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを得る工程。
［第２工程］
第１工程にて得られた、前記式［１］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルに対し、光照射下、塩素（Ｃｌ_２）を反応させることにより式［４］：

で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを得る工程。
［第３工程］
第２工程にて得られた、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、ルイス酸触媒存在下、フッ化水素を用いるフッ素化を行うことにより前記式［１］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）及び前記式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程。

本発明によれば、入手が容易な２，２，２−トリフルオロエタノールを出発原料とし、取り扱いが簡便で安全な各種試剤を用いて、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を効率的に製造できるという効果を奏する。

以下、本発明を詳細に説明する。本発明は以下の実施態様に限定されるものではなく、本発明の趣旨を損なわない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、適宜実施することができる。

本発明は、以下の工程（第１工程から第３工程）を含む。
第１工程：脱水剤の存在下、２，２，２−トリフルオロエタノールに、ホルムアルデヒドと、フッ化水素と、を反応させることにより前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを得る工程。
第２工程：第１工程にて得られた、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルに対し、光照射下、塩素（Ｃｌ_２）を反応させることにより、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを得る工程。
第３工程：第２工程にて得られた、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、ルイス酸触媒存在下、フッ化水素を反応させることにより、前記式［１］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または／及び前記式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程。
各工程の関係を図示すると、スキーム１の通りとなる。

［第１工程］
最初に第１工程について説明する。第１工程は、脱水剤の存在下、２，２，２−トリフルオロエタノールに、ホルムアルデヒドと、フッ化水素と、を反応させることにより、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを得る工程である。

本工程において使用する原料の２，２，２−トリフルオロエタノールは、市販品（東京化成工業株式会社品、富士フイルム和光純薬株式会社品、シグマアルドリッチジャパン社品等）より容易に調達できる。

本工程のホルムアルデヒドは、単量体は室温（２５℃）で無色の気体であり少量の不純物によってただちに重合するため、工業的に使用可能な具体的形態として、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、ホルムアルデヒド水溶液などが挙げられる。
本工程のホルムアルデヒドにおけるパラホルムアルデヒドは、式［５］：

（式［５］中、ｎは２〜１００の整数を表す。）
で表される重合体である。通常、後述するホルムアルデヒド水溶液の水を蒸発乾固することによって得られる。

本工程のホルムアルデヒドにおけるトリオキサンは、ホルムアルデヒドの環状三量体であり、１、３、５−トリオキサンとも呼ばれる。通常、ホルムアルデヒドに酸触媒を反応させることにより得られる。

本工程のホルムアルデヒドにおけるホルムアルデヒド水溶液は、水溶液中ホルムアルデヒドの９９％以上が水和物またはオキシメチレングリコールのオリゴマー混合物として存在する。通常、ホルムアルデヒドの濃度は３５％〜５５％であるが、この範囲外の水溶液であっても本工程で使用することができる。

これらのホルムアルデヒドの中でも、経済性や工業的な入手性を考慮すると、パラホルムアルデヒドを使用することが好ましい。

これらのホルムアルデヒドは、市販されているものをそのまま反応に用いても良いし、加熱処理または酸処理により気体として発生するホルムアルデヒド単量体を反応に用いても良い。操作の簡便性を考慮すると、パラホルムアルデヒドを前処理せずそのまま用いることが好ましい。

本工程におけるホルムアルデヒドの使用量は、２，２，２−トリフルオロエタノールに対し、通常、１当量以上あれば良く、反応を円滑に進行させる為には、１当量から１０当量を用いるのが好ましい。反応後の処理操作を考慮すると、１当量から３当量が特に好ましい。

本工程におけるフッ化水素の使用量は、２，２，２−トリフルオロエタノールに対し、通常、１当量以上あれば良く、反応を円滑に進行させる為には、１当量から２０当量用いるのが好ましい。さらに、反応後の処理操作を考慮すると、３当量から１０当量が特に好ましい。

一方、本工程では、反応試剤であるフッ化水素を過剰量用いることにより、反応試剤として用いるのと同時に、反応を円滑に進める反応溶媒や脱水剤として機能する。

本工程で用いる脱水剤は、発煙硫酸、三酸化硫黄、濃硫酸、フルオロ硫酸、クロロ硫酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。これら脱水剤のうち、取り扱いの関係上、発煙硫酸または濃硫酸が特に好ましい。これら脱水剤は反応を促進する働きがある。

本工程で用いる脱水剤の使用量は、２，２，２−トリフルオロエタノールに対し、通常、０．０１当量から３当量あれば良く、経済性を考慮すると、０．０１当量から２当量用いるのが好ましい。さらに、０．０１当量から１当量が特に好ましい。

本工程は、熱的及び化学的に安定な溶媒、例えばフッ素系溶媒を反応溶媒として用いることができる。フッ素系溶媒の中でも、分子中の水素原子全てがフッ素原子に置換されているパーフルオロ化合物が好ましく、パーフルオロブタン、パーフルオロペンタン、パーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタン等のパーフルオロアルカンが特に好ましい。反応溶媒は、単独または二種以上を組み合わせて用いることができる。

一方、本工程において、反応溶媒を用いずに実施することが可能であり、反応後の精製操作が簡便となり、より好ましい。

本工程における温度条件は、＋５℃から＋１５０℃の範囲で行えば良く、＋２５℃から＋１２０℃が好ましく、中でも＋４０℃から＋１００℃が特に好ましい。

本工程における圧力条件は、０．１ＭＰａから１ＭＰａの範囲で行えば良く、０．１ＭＰａから０．３ＭＰａ付近が好ましい。従って、ステンレス鋼（ＳＵＳ）の様な材質でできた耐圧反応容器やフッ化水素に対する防食性能を有するテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等の樹脂で容器内部を被覆（ライニング）した耐圧反応容器を用いることができる。

本工程における反応時間は、通常は２４時間以内であるが、２，２，２−トリフルオロエタノールと使用したパラホルムアルデヒドやフッ化水素の使用量に起因した反応条件の違いにより、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。

本工程の後処理操作は、反応終了液に対して、水を用いた洗浄など通常の精製操作を実施することにより、目的とする前記式［３］の２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを容易に得ることができる。目的物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により、さらに高い化学純度品へ精製することができる。

［第２工程］
次に、第２工程について説明する。第２工程は、第１工程にて得られた前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルに対し、光照射下、塩素（Ｃｌ_２）を反応させることにより、本発明の合成中間体として有用な前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを得る工程である。

本工程における塩素の使用量は、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルに対し、０．１当量から６当量の範囲で行えば良く、中でも０．２５当量から４当量が好ましく、０．５当量から３当量が特に好ましい。

塩素の使用量に応じて反応基質の塩素化は進行するため、塩素の使用量を適切に制御することで副生物を制御し、目的物である前記式［４］の１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを選択的に得ることが可能である。

一方、目的物である前記式［４］の１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルの他、反応条件によっては、原料である前記式［３］の２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテル及び低次塩素化物である式［６］：

の２，２，２−トリフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルについても、当該目的物との混合物として残存するが、この混合物は、通常の蒸留操作より、化合物同士の分離が可能であり、別途回収し、塩素化反応の原料として再び利用することができる。このような回収操作を行うことで、本発明の最終的な目的物である１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（前記式［１］；イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（前記式［２］；デスフルラン）を、より効率良く得ることができる。

使用する塩素は気体および液体のどちらであっても良いが、取扱いの容易さの観点から、気体であることが好ましい。反応器への塩素の供給方法は、反応液中に、塩素を供給できる方法であればよく、特に限定されない。例えば、塩素化の反応開始前に、反応容器内に一括で塩素を仕込む方法、塩素化反応の進行中に逐次的に塩素を供給する方法、塩素化反応の進行中に連続的に塩素を供給する方法などがある。また、反応が激しすぎる場合、アルゴンや窒素等の不活性ガスを塩素に混合させながら（すなわち、塩素を不活性ガスで“希釈する”ことを意味する）導入しても良い。

本工程において光照射における光源は、水銀灯、紫外線ＬＥＤ、有機ＥＬ、無機ＥＬ、紫外線レーザー及びハロゲンランプからなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、これらのうち水銀灯または紫外線ＬＥＤを用いて行うのが特に好ましい。

本工程における反応を、反応溶媒の存在下で行うことができる。反応溶媒は、水、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。具体例な反応溶媒としては、水、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びジメチルスルホキシド等であり、これらの反応溶媒は、単独または二種以上を組み合わせて用いることができる。

なお、反応溶媒として水を用いる場合、蒸気圧の高い化合物である、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテル、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルの揮発を効果的に抑制することができる。反応効率の向上も期待されるため、好ましい態様の一つである。

本工程で用いる反応溶媒の使用量は、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテル１００質量部に対し、１０質量部から１０００質量部の範囲で行えば良く、中でも１０質量部から５００質量部が好ましく、２５質量部から２５０質量部が特に好ましい。

一方、本工程において、反応溶媒を用いずに実施することが可能であり、反応後の精製操作が簡便となるため、より好ましい形態の一つである。

本工程における反応温度は、通常、−５０℃から＋８０℃の範囲で行えば良く、中でも−２０℃から＋５０℃が好ましく、−１０℃から＋２５℃が特に好ましい。反応温度は低温ほど塩素の位置選択性が向上するため、室温以下で反応を実施するのが好ましい。

本工程における圧力条件は、０．０５ＭＰａ〜１ＭＰａの範囲で行えば良く、０．１ＭＰａ〜０．３ＭＰａ程度の微加圧の範囲が、より簡便であり好ましい。なお、１ＭＰａを超える圧力で反応を行うことも可能であるが、過剰な圧力条件は設備に負荷がかかるため、前記圧力範囲の中でも大気圧下での反応が好ましい。従って、塩素や副生する塩化水素に対する耐食性を有する石英ガラスやホウケイ酸ガラス等のガラス容器、またはテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等の樹脂容器を好適に用いることができる。

本工程の反応時間は、通常は１２時間以内であるが、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質の消失を確認後、反応を終了させることが好ましい。

本工程の方法を採用することによって、原料である前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテル及び目的物である前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルのエーテル部位の開裂に由来した不純物の副生を抑制することができる。

反応終了後の後処理操作は、反応終了液に対して通常の蒸留操作を実施することにより、目的とする前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルが得られる。必要に応じ、活性炭処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、さらに高い純度の目的物を得ることが可能である。

一方、前述の通り、反応終了液に対して通常の蒸留操作を実施することにより、原料である前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテル及び低次塩素化物である前記式［６］の２，２，２−トリフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルも容易に分離でき、回収した２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルや２，２，２−トリフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルは再度、塩素化を行うことで、目的物である前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルへ誘導することが可能である。

［第３工程］
第３工程について説明する。第３工程は、第２工程にて得られた、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、ルイス酸触媒存在下、フッ化水素を反応させることにより、前記式［１］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または／及び前記式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程である。

本工程のフッ素化反応により、イソフルランとデスフルランは同時に生成することがあるが、蒸留等の周知の方法により容易に分離してそれぞれを製品として得ることができる。

本工程では、液相中もしくは気相中でフッ素化反応を実施できるが、液相中で行うことがより好ましい。

液相中でフッ素化反応を行う場合、ルイス酸触媒を用いる。ルイス酸は、ホウ素（III）、スズ（II）、スズ（IV）、チタン（IV）、亜鉛（II）、アルミニウム（III）、アンチモン（III）及びアンチモン（V）からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物であることが好ましい。中でも、五塩化アンチモン（V）、五フッ化アンチモン（V）、三塩化アンチモン（III）、三フッ化アンチモン（III）、四塩化スズ（IV）、二塩化スズ（II）、四フッ化スズ（IV）及び二フッ化スズ（II）からなる群より選ばれる少なくとも１種のルイス酸触媒が特に好ましい。これらルイス酸触媒は単独または二種以上を組み合わせて使用することができる。

前述の通り、本発明の合成中間体として有用な前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、本工程で特定の反応条件（ルイス酸触媒）を採用することで、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（前記式［１］；イソフルラン）、または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（前記式［２］；デスフルラン）を高選択的に作り分けることができる。

前記式［１］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）を選択的に製造したい場合、ルイス酸は、四塩化スズ（IV）、四フッ化スズ（IV）、二塩化スズ（II）及び二フッ化スズ（II）からなる群より選ばれる少なくとも一種の金属ハロゲン化物であることがより好ましい。中でも、四塩化スズ（IV）を単独で用いることが特に好ましい。

一方、前記式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を選択的に製造したい場合、ルイス酸は、五塩化アンチモン（V）、五フッ化アンチモン（V）、三塩化アンチモン（III）及び三フッ化アンチモン（III）からなる群より選ばれる少なくとも一種の金属ハロゲン化物であることがより好ましい。中でも、五塩化アンチモン（V）を単独で用いることが特に好ましい。

本工程におけるルイス酸触媒の使用量は、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテル１モルに対し、１モルあれば十分であり、経済性を考慮すると、０．０１モルから０．５モルであり、さらに好ましくは０．０１モルから０．２５モルである。ルイス酸触媒の使用量が１モルを超えると、高沸点化合物からなるタール生成量が増加するため、目的物である１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（前記式［１］；イソフルラン）、または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（前記式［２］；デスフルラン）の収量が低下する傾向がある。

液相中でフッ素化反応を行う場合、フッ化水素の使用量は、前記式［４］で示す１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、０．２当量から１００当量であり、好ましくは０．５当量から５０当量であり、さらに好ましくは１当量から１０当量である。フッ化水素量が０．２当量未満の場合は、反応における変換率が悪くなる傾向がある。また、フッ化水素量が１００当量を超える場合は、経済的な観点から好ましくない。

本工程において、液相中でフッ素化反応を行う場合、溶媒を用いることができる。溶媒としては、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。

これらの反応溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロペンチルメチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

これらの中でも、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが特に好ましい。これらの反応溶媒は単独または二種以上を組み合わせて使用することができる。

反応溶媒の使用量としては、特に制限は無いが、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテル１００質量部に対し、１０質量部から１０００質量部の範囲で行えば良く、中でも１０質量部から７００質量部が好ましく、特に２５質量部から４００質量部が好ましい。

液相中でフッ素化反応を行う場合、反応温度は、−２０℃から＋２００℃の範囲で行えば良く、中でも−１０℃から＋１５０℃が好ましく、０℃から＋１００℃が特に好ましい。

液相中でフッ素化反応を行う場合、圧力条件は、０．１ＭＰａから６ＭＰａの範囲で行えば良く、０．１ＭＰａから４ＭＰａが好ましく、０．１ＭＰａから２ＭＰａが特に好ましい。

本工程において、液相中での反応を、−１０℃〜＋１５０℃の温度範囲で、かつ、０．１ＭＰａ〜４ＭＰａ（絶対圧）の圧力範囲で行うことは特に好ましい態様の一つである。

本工程で用いる反応容器としては、通常、ステンレス鋼、ハステロイ^ＴＭ、白金等の金属製のものや、四フッ化エチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂等で容器内部を被覆（ライニング）したものであり、常圧または加圧下でも十分反応を行うことができる反応容器を用いるのが好ましい。

本工程の方法を採用することによって、原料であるイソフルラン及び目的物であるデスフルランのエーテル部位の開裂に由来した不純物の副生を抑制することができる。

本工程の方法により得られる生成物は、公知の方法で精製することができる。後処理は、反応終了液に対して通常の蒸留操作を実施することにより、目的とするイソフルランやデスフルランの単体を高純度に得ることができる。目的生成物は、必要に応じて、活性炭処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、精密蒸留等により、さらに高い化学純度へ精製することができる。

一方、前述した第一工程から第三工程を行うことによって、イソフルラン及びデスフルランを併産することもできる。
［実施例］

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施態様に限られない。ここで、組成分析値の「％」は、原料または生成物をガスクロマトグラフィー（特に記述のない場合、検出器はＦＩＤ）によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。

圧力計、温度計、攪拌モーターを備えた１０００ｍｌのステンレス鋼製（ＳＵＳ）オートクレーブ反応器内に２，２，２−トリフルオロエタノール１００ｇ（１．０ｍｏｌ、１．０当量）、パラホルムアルデヒド４０ｇ（１．３ｍｏｌ、１．３当量）、フッ化水素１６０ｇ（８．０ｍｏｌ、８．０当量）、そして２５％発煙硫酸１２５ｇ（０．４ｍｏｌ、０．４当量）を量り取った。内温６０℃まで昇温後、目的物である２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを抜き出しながら、１時間反応を継続させた。反応終了後、得られた反応粗体を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和処理し、純度９３％の２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを９７ｇ得た。

［物性値］
式［３］２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテル；
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ５．３２（２Ｈ，ｄ，J＝５５．２Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｄｑ，J＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ）
^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＣＦＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−７５．２（３Ｆ，ｔ，J＝７．２Ｈｚ），−１５３．８（１Ｆ，ｔ，J＝５４．５Ｈｚ）

冷却管コンデンサーと温度計を備えた５００ｍｌのホウケイ酸ガラスの反応容器に、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテル１８０ｇ（１．３ｍｏｌ、１．０当量）、水１１５ｇを量り取った。内温２℃まで冷却下、反応器の外側より２Ｗの紫外線ＬＥＤランプにて紫外線を照射しながら、塩素１９３ｇ（２．７ｍｏｌ、２．０当量）を発熱に注意しながら、８時間かけて導入した。塩素導入後、未反応分の塩素は窒素を用いてパージし、２層分離することで反応粗体２２５ｇを得た。得られた反応粗体をガスクロマトグラフィーによる分析へ供すると、目的物である式［４］の１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルは４０％、前記式［６］の２，２，２−トリフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテルは２１％、そして目的物の位置異性体である２，２，２−トリフルオロエチルフルオロジクロロメチルエーテルは２１％であった。その後、理論段数２０段の蒸留塔を用いて精密蒸留を行うことで、目的物である１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを純度９０％で得た。

［物性値］
・式［４］１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテル；
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ７．０９（１Ｈ，ｄ，J＝５９．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，J＝５６．０Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｑ，J＝４．１Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｑ，J＝３．９Ｈｚ）
^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＣＦＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−８２．７（１Ｆ，ｄ，J＝５７．８Ｈｚ），−８２．３（１Ｆ，ｄ，J＝５７．８Ｈｚ），−８０．２（３Ｆ，ｓ），−８０．１（３Ｆ，ｓ）
・式［６］２，２，２−トリフルオロエチルフルオロクロロメチルエーテル；
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）： ７．０５（１Ｈ，ｄ，J＝５７．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｍ）
^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＣＦＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−７８．１（１Ｆ，ｄ，J＝５７．８Ｈｚ），−７４．５（３Ｆ，ｔ，J＝８．７Ｈｚ）
・２，２，２−トリフルオロエチルフルオロジクロロメチルエーテル：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：４．３４（２Ｈ，ｑ，J＝７．９Ｈｚ）
^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＣＦＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−７４．１（３Ｆ，ｔ，J＝８．７Ｈｚ），−１３．３（１Ｆ，ｓ）

攪拌機、圧力計、そして冷却コンデンサーを備え付けた５０ｍＬオートクレーブ反応容器（ＳＵＳ３１６Ｌ製）へ、上式に示す１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテル１０ｇ（５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、そして四塩化スズ０．６５ｇ（２．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を速やかに量り取った。氷浴にて冷却後、フッ化水素４ｇ（０．２ｍｏｌ、４．０当量）を一括で仕込み、急な発熱に注意しながら２０℃まで徐々に昇温した。次いで、０．２０ＭＰａ付近の反応圧を維持するため副生する塩化水素は冷却コンデンサーを通して系外に除去しながら、８時間の反応を行った。その後、全ての反応液を氷水へ注ぎ込むことで反応を停止した。得られた反応粗体については、ビス−１，４−トリフルオロベンゼンを内部標準とし、^１９Ｆ−ＮＭＲにて目的物の１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフラン）に関する定量収率を算出すると、８１％であった。また、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）に関する定量収率を同様に算出すると、２％であった。反応生成物を蒸留で精製することで、純度９９．９％の１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフラン）を得た。

［物性値］
・式［１］１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：６．０２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）， ６．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２．０Ｈｚ）
^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＣＦＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：Ｊ＝−８８．６（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，Ｊ＝１６１．７Ｈｚ），−８７．５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝７２．３Ｈｚ，Ｊ＝１６１．７Ｈｚ），−８０．７（３Ｆ，ｓ）
・式［２］１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）；
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．９１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，５４．２Ｈｚ），６．４３ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７０．５Ｈｚ）
^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＣＦＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−１４６．５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ），−８６．８（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝６９．３Ｈｚ，Ｊ＝１６１．７Ｈｚ），−８５．５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝６９．３Ｈｚ，Ｊ＝１６１．７Ｈｚ），−８４．６（３Ｆ，ｓ）

攪拌機、圧力計、そして冷却コンデンサーを備え付けた５０ｍＬオートクレーブ反応容器（ＳＵＳ３１６Ｌ製）へ、上式に示す１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテル１０ｇ（５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、そして五塩化アンチモン０．７５ｇ（２．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を速やかに量り取った。氷浴にて冷却後、フッ化水素８ｇ（０．４ｍｏｌ、８．０当量）を一括で仕込み、急な発熱に注意しながら２０℃まで徐々に昇温した。次いで、０．２０ＭＰａ付近の反応圧を維持するため副生する塩化水素は冷却コンデンサーを通して系外に除去しながら、８時間の反応を行った。その後、全ての反応液を氷水へ注ぎ込むことで反応を停止した。得られた反応粗体については、ビス−１，４−トリフルオロベンゼンを内部標準とし、^１９Ｆ−ＮＭＲにて目的物の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）に関する定量収率を算出すると、５１％であった。また、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフラン）に関する定量収率を同様に算出すると、１９％であった。反応生成物を蒸留で精製することで、純度９９．９％の１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得た。
［比較例１］

圧力計、温度計、撹拌モーターを備えた１Ｌのステンレス鋼製（ＳＵＳ）オートクレーブ反応器内に、２，２，２−トリフルオロエタノール１００ｇ（１．０ｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−メチルピロリドン４０ｇ（０．４ｍｏｌ、０．４当量）、そしてクロロジフルオロメタン８７ｇ（１．０ｍｏｌ、１．０当量）を量り取った。氷冷下、５０％水酸化ナトリウム水溶液１８４ｇ（２．３ｍｏｌ、２．３当量）を発熱に注意しながら３０℃以下の温度で滴下し、その後、室温にて３時間反応を継続した。反応後、反応液を６０℃に加熱し、そのまま蒸留により有機物を反応器から抜き出して６６ｇを回収した。得られた有機物をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、純度９９％の２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテルであり、その収率を算出すると４３％であった。
［比較例２］

冷却管コンデンサーと温度計を備えた５０ｍｌのホウケイ酸ガラスの反応容器に、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の攪拌子を入れ、２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル１３ｇ（８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、水２．７ｇ、Ｖ７０（２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、富士フイルム和光純薬株式会社製）０．２７ｇ（０．８７ｍｍｏｌ、０．０１当量）を量り取った。反応器を４０℃の水浴に浸け、有機物を還流しながら、塩素６．２ｇ（８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を２時間かけて反応器内へ導入した。塩素導入後、反応液をサンプリングしガスクロマトグラフィーによる分析へ供すると、目的物の１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）は３％、原料の２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテルは９６％であった。
［比較例３］

圧力計を備えた１００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ３０４）製オートクレーブ反応器に、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）７．０ｇ（３７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、金属フッ化物としてフッ化カリウム３．３ｇ（５６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、相間移動触媒として１８−クラウン−６を０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、そして反応溶媒としてスルホラン４９ｇ（７００質量部）を量り取った後、１５０℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応を５時間行ったところ、反応圧力は０．４ＭＰａであった。反応後、反応圧力を冷却により大気圧付近まで降下させた後、反応液を採取し、ビス−１，４−トリフルオロベンゼンを内部標準に用い、^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量分析を行ったところ、目的物のデスフルランは２７％であった。

本発明における対象のハロゲン化エーテル化合物である１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）は、吸入麻酔剤として有効に利用できる。

Claims (11)

1. 以下の工程を含む、式［１］：
   

   

   で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または式［２］：
   

   

   で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法。
   ［第１工程］
   脱水剤の存在下、２，２，２−トリフルオロエタノールに、ホルムアルデヒドと、フッ化水素と、を反応させることにより式［３］：
   

   

   で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを得る工程。
   ［第２工程］
   第１工程にて得られた、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルに対し、光照射下、塩素（Ｃｌ_２）を反応させることにより式［４］：
   

   

   で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを得る工程。
   ［第３工程］
   第２工程にて得られた、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、ルイス酸触媒存在下、フッ化水素を用いるフッ素化を行うことにより前記式［１］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または前記式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程。
2. 第１工程で用いる脱水剤が、発煙硫酸、三酸化硫黄、濃硫酸、フルオロ硫酸、クロロ硫酸及びトリフルオロメタンスルホン酸からなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項１に記載の製造方法。
3. 第２工程において、光照射における光源が、水銀灯、紫外線ＬＥＤ、有機ＥＬ、無機ＥＬ、紫外線レーザー及びハロゲンランプからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
4. 第２工程における反応を、反応溶媒の存在下で行う、請求項１乃至３の何れかに記載の製造方法。
5. 第３工程で用いるルイス酸触媒が、ホウ素（III）、スズ（II）、スズ（IV）、チタン（IV）、亜鉛（II）、アルミニウム（III）、アンチモン（III）及びアンチモン（V）からなる群より選ばれる少なくとも１種の金属を含む金属ハロゲン化物である、請求項１乃至４の何れかに記載の製造方法。
6. 第３工程で用いるルイス酸触媒が、四塩化スズ（IV）、四フッ化スズ（IV）、二塩化スズ（II）及び二フッ化スズ（II）からなる群より選ばれる少なくとも一種の金属ハロゲン化物である、請求項５に記載の前記式［１］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）の製造方法。
7. 第３工程で用いるルイス酸触媒が、五塩化アンチモン（V）、五フッ化アンチモン（V）、三塩化アンチモン（III）及び三フッ化アンチモン（III）からなる群より選ばれる少なくとも一種の金属ハロゲン化物である、請求項５に記載の前記式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法。
8. 第３工程において、液相中での反応を、−１０℃〜＋１５０℃の温度範囲で、かつ、０．１ＭＰａ〜４ＭＰａ（絶対圧）の圧力範囲で行う、請求項１乃至請求項７の何れかに記載の製造方法。
9. 式［４］：
   

   

   で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、ルイス酸触媒存在下、フッ化水素を用いるフッ素化を行うことにより式［１］：
   

   

   で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）または式［２］：
   

   

   で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法。
10. 以下の工程を含む、式［４］：
    

    

    で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルの製造方法。
    ［第１工程］
    脱水剤の存在下、２，２，２−トリフルオロエタノールに、ホルムアルデヒドと、フッ化水素と、を反応させることにより式［３］：
    

    

    で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを得る工程。
    ［第２工程］
    第１工程にて得られた、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルに対し、光照射下、塩素（Ｃｌ_２）を反応させることにより前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを得る工程。
11. 以下の工程を含む、式［１］：
    

    

    で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）及び式［２］：
    

    

    で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を併産する方法。
    ［第１工程］
    脱水剤の存在下、２，２，２−トリフルオロエタノールに、パラホルムアルデヒドと、フッ化水素と、を反応させることにより式［３］：
    

    

    で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルを得る工程。
    ［第２工程］
    第１工程にて得られた、前記式［３］で表される２，２，２−トリフルオロエチルフルオロメチルエーテルに対し、光照射下、塩素（Ｃｌ_２）を反応させることにより式［４］：
    

    

    で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルを得る工程。
    ［第３工程］
    第２工程にて得られた、前記式［４］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルクロロフルオロメチルエーテルに対し、ルイス酸触媒存在下、フッ化水素を用いるフッ素化を行うことにより前記式［１］で表される１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）及び前記式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を得る工程。