JP2019094292A - １，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を効率よく、工業的規模で製造する方法を提供する。【解決手段】取り扱いの容易なフッ素化剤である金属フッ化物を用いた、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対するフッ素化反応を行うことで、基質の分解を抑制しながら１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を効率的に得ることが可能である。【選択図】なし

Description

本発明は、金属フッ化物を用いるフッ素化反応による１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法に関する。

１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテルは、「デスフルラン」として知られている重要な吸入麻酔薬である。該吸入麻酔薬は、極めて低い生体内代謝率を有しており、生体に優しく安全性の高い薬剤として広く使用されている。

デスフルランに関する製造法は、出発物質として１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）、そして１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを用いてそれぞれをフッ素化することで製造する例が知られている。

イソフルランに対するフッ素化反応は、フッ化水素を使用する方法（特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４）が主に報告されている。また、金属フッ化物を用いるイソフルランへのフッ素化反応も知られている（特許文献５）。

また、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対するフッ素化反応はフッ化水素を使用する方法（特許文献６、特許文献７及び特許文献８）は報告されている。

一方、本発明にて開示する、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対する金属フッ化物を用いるフッ素化反応によるデスフルランの製造方法は知られていない。

特開平２−２７９６４６号公報 米国特許第６８００７８６号明細書 国際公開第２００６−０７６３２４号 特表２０１０−５３３２１１号公報 米国特許第４８７４９０１号明細書 西独国特許２３６１０５８号明細書 特開平２−１０４５４５号公報 特開平６−０８７７７７号公報

デスフルランの製造方法については、エーテル部位（「−Ｏ−」）を有する化合物の物性上、過酷な条件下にてフッ素化反応を行った場合、エーテル部位の開裂に伴った分解物の副生が問題となってくる。

イソフルランを原料に用いる特許文献１、特許文献２、特許文献３、そして特許文献４に記載の方法は、フッ化水素を用いたフッ素化反応を行うことにより、中程度の収率で目的とするデスフルランを得ている。しかし、フッ化水素自身、酸性物質でもあり、また、一般的に反応活性が高いとされる触媒を使用しているため、原料であるイソフルランや目的物であるデスフルランのエーテル部位の開裂に由来した不純物の副生が多く生じている。一方、特許文献５に記載の金属フッ化物を用いるイソフルランに対するフッ素化反応は、目立った基質の分解はあまり見られていないものの、高温かつ高圧の条件下のフッ素化反応である為、工業的に採用しにくい。

１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを原料に用いた場合においても、基質の分解を誘発する恐れがあるフッ化水素や高活性な触媒を使用してデスフルランを製造している特許文献６、７及び８に記載の方法は、前述同様、低収率であり、吸入麻酔剤としての製造方法としては採用しにくく、何れの方法も課題が残されたままと言える。

以上のように、基質の分解を制御しながら、工業規模で取り扱いに優れたフッ素化剤を用いて、デスフルランを効率良く製造する方法が強く望まれていた。

本発明者らは、上記の問題点を鑑み、鋭意検討を行った。その結果、式［１］：

で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに、取り扱いの容易な金属フッ化物を作用させることにより、式［２］：

で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）が、反応基質の分解を抑制しながら簡便に得られるという知見を得た。

また、詳細は後述するが、フッ素化反応において、好ましい温度範囲、好ましい圧力条件等、特定の条件に付すことにより、既知の方法に比べ、収率が向上すると言う知見も得た。

さらに、本発明は、出発原料として、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）を用いたフッ素化反応を採用するよりも、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルを用いた方が、出発原料が持つ基質特異性と、本発明のフッ素化反応の条件との組み合わせが、デスフルランを製造する上で有利である（後述の比較例２参照）ことも考慮すると、本発明は、非常に優位性のある製造方法と言える。

すなわち、本発明は、以下の［発明１］〜［発明５］に記載する、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）の製造方法を提供する。
［発明１］
式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、溶媒及び相間移動触媒の存在下、金属フッ化物を反応させることにより、式［２］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法。
［発明２］
相間移動触媒が、クラウンエーテル類、４級アンモニウム塩類及び４級ホスホニウム塩類からなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明１に記載の方法。
［発明３］
金属フッ化物がフッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム及びフッ化ルビジウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明１または発明２に記載の方法。
［発明４］
溶媒がスルホキシド類、アミド類、グリコール類、ニトリル類、ハロゲン化芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ケトン類及びスルホラン類からなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明１乃至発明３の何れかに記載の方法。
［発明５］
反応温度として０〜２００℃の範囲で、かつ、反応圧力として０．１ＭＰａ〜２．０ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書で同じ）の範囲で反応を行う、発明１乃至発明４の何れかに記載の方法。

本発明によれば、工業規模で取り扱いに優れたフッ素化剤を用いて、１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を効率的に製造できるという効果を奏する。

以下、本発明を詳細に説明する。本発明は以下の実施態様に限定されるものではなく、本発明の趣旨を損なわない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、適宜実施することができる。

本発明の出発原料である、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルは、特開平２−１０４５４５号公報（特許文献７）や特開平６−０８７７７７号公報（特許文献８）に記載の方法等により合成できる。

本発明のフッ素化反応は、相間移動触媒の存在下で好適に進行する。相間移動触媒の種類に特別な制限はないが、クラウンエーテル類、４級アンモニウム塩類、４級ホスホニウム塩等が挙げられる。具体的な化合物としては、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−２４−クラウン−８、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−クラウン−８、ジアザ−１５−クラウン、ジアザ−１８−クラウン、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、水酸化テトラブチルアンモニウム、トリカプリリルメチルアンモニウムクロリド、トリオクタメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、ヨウ化トリフェニルメチルホスホニウム、テトラブチルホスホニウムクロリド等が挙げられる。これらの中でも、クラウンエーテル類が好ましく、これらのうち、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６は、本発明において高活性を示すことから、特に好ましい。なお、相間移動触媒は、単独で用いても良いし、複数のものを併用しても良い。

相間移動触媒の使用量は特に限定されないが、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１００質量部に対して、通常０．１〜１００質量部使用されるが、好ましくは０．５〜５０質量部、更に好ましくは１〜１０質量部使用される。

本発明で用いる金属フッ化物における「金属」とはアルカリ金属のことであり、アルカリ金属の具体例としては、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）、セシウム（Ｃｓ）が挙げられる。金属フッ化物の具体的な化合物は、フッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化ルビジウム等である。これらのうち、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムが、入手が容易であるから好ましく用いられるが、中でも、フッ化カリウムが特に好ましい。

金属フッ化物は極力無水で使用されるが、１質量％未満の微量の水分は反応を阻害しない限り、本発明でも好ましく用いられる。

金属フッ化物の形状は、表面積が大きなスプレードライ品が好ましいが、特に限定することはなく、粉末状、粒状であればよい。

本発明における、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルと金属フッ化物との反応は、一度に基質中の２つの塩素原子が２つのフッ素原子に変換される等モルの反応であるため、用いる金属フッ化物の量は、原料の式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、通常、２当量以上あればよい。式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、２〜２０当量用いることができるが、好ましくは２〜１０当量、更に好ましくは、２〜５当量用いられる。金属フッ化物が２当量より少ない場合は反応の進行が遅く、５当量より多い場合は反応に関与しない金属化合物が多くなるため、金属フッ化物の必要以上の追加は、フッ素化反応の進行の度合いを見ながら適宜行えば良い。

本発明に用いる溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されることはないが、スルホキシド類、アミド類、グリコール類、ニトリル類、ハロゲン化芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ケトン類、スルホラン類等が挙げられる。具体的な化合物としては、スルホキシド類としてはジメチルスルホキシド等、アミド類としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等、グリコール類としてはエチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール等、ニトリル類としてはアセトニトリル、イソブチルニトリル等、ハロゲン化芳香族炭化水素類としてはクロロベンゼン、１、２−ジクロロベンゼン、１、３−ジクロロベンゼン、１、４−ジクロロベンゼン等、ハロゲン化脂肪族炭化水素類としては１、２−ジクロロエタン等、ケトン類としてはメチルエチルケトン、アセチルアセトン等、スルホラン類としてはスルホラン等が挙げられる。なお、これらの溶媒は、１種以上または２種以上を組み合わせて用いることもできる。

本発明では、前記溶媒に脂肪族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）や芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等）の無極性溶媒を混合することもできる。これらの無極性溶媒の混合割合に制限はなく、当業者が適宜調整できる。

溶媒の使用量は特に限定されないが、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル１００質量部に対して、通常０〜２０００質量部であるが、好ましくは１００〜１０００質量部、更に好ましくは１００〜８００質量部である。

本発明の反応温度は、０℃〜３００℃の範囲で行えば良く、通常は０℃〜２５０℃が好ましく、中でも０℃〜２００℃がより好ましい。

本発明の反応圧力は、０．１ＭＰａ〜４．０ＭＰａの範囲で行えば良く、通常は０．１ＭＰａ〜３．０ＭＰａが好ましく、特に０．１ＭＰａ〜２．０ＭＰａがより好ましい。

本発明は、反応温度として０℃〜２００℃の範囲で、かつ、反応圧力として０．１ＭＰａ〜２．０ＭＰａの範囲で行うことが、高収率でデスフルランを製造できる特に好ましい態様の一つである。

本発明における反応容器については、ステンレス鋼（ＳＵＳ）の様な材質でできた耐圧反応容器やフッ化水素に対する耐食性能を有するテトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体（ＰＦＡ）やポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）等の樹脂にて内部がライニングされた耐圧反応容器を用いて反応を行うことが好ましい。

反応時間は、通常は２４時間以内であるが、使用した金属フッ化物の使用量に起因した反応条件の違いにより、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、出発基質が殆ど消失した時点を反応の終点とすることが好ましい。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施態様に限られない。

［実施例１］

圧力計を備えた１００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ３１６）製オートクレーブ反応器に、式［１］で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテル７．０ｇ（３４．８ｍｍｏｌ、１当量）、金属フッ化物としてフッ化カリウム６．１ｇ（１０４ｍｍｏｌ、３当量）、相間移動触媒として１８−クラウン−６を０．４６ｇ（１．７ｍｍｏｌ、０．０５当量）、そして反応溶媒としてスルホラン４９ｇを量り取った後、１５０℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応を５時間行ったところ、反応圧力は０．４ＭＰａであった。反応後、反応圧力を冷却により大気圧付近まで降下させた後、反応液を採取し、ビス−１，４−トリフルオロベンゼンを内部標準に用い、^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量分析を行ったところ、目的物である式［２］のデスフルランの収率は７０％であった。

［実施例２］
反応溶媒としてポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を用い、実施例１と同様の反応操作を行い、分析に供した。結果を表１に示す。

［実施例３］
反応溶媒としてアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を用い、実施例１と同様の反応操作を行い、分析に供した。結果を表１に示す。

［実施例４］
反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、そして金属フッ化物としてフッ化セシウム１５．８ｇ（１０４ｍｍｏｌ、３当量）を用い、実施例１と同様の反応操作を行い、分析に供した。結果を表１に示す。

［比較例１］
相間移動触媒を全く使用しない条件下、反応溶媒としてアセトニトリル（ＭｅＣＮ）を用い、実施例１と同様の反応操作を行い、分析に供した。結果を表１に示す。

［物性データ］
・式［２］；１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）：
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．９１ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝２．８Ｈｚ，５４．２Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７０．５Ｈｚ）
^１９Ｆ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ＣＦＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：−１４６．５（１Ｆ， ｄ， Ｊ＝５４．８Ｈｚ），−８６．８ （１Ｆ， ｄｄ， Ｊ＝６９．３Ｈｚ， Ｊ＝１６１．７Ｈｚ ），−８５．５（１Ｆ， ｄｄ， Ｊ＝６９．３Ｈｚ， Ｊ＝１６１．７Ｈｚ），−８４．６（３Ｆ， ｓ）

［比較例２］

圧力計を備えた１００ｍＬステンレス鋼（ＳＵＳ３１６）製オートクレーブ反応器に、１−クロロ−２，２，２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（イソフルラン）７．０ｇ（３７．９ｍｍｏｌ、１当量）、金属フッ化物としてフッ化カリウム３．３ｇ（５６．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、相間移動触媒として１８−クラウン−６を０．５０ｇ（１．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、そして反応溶媒としてスルホラン４９ｇを量り取った後、１５０℃まで昇温することで反応を開始した。昇温後、反応を５時間行ったところ、反応圧力は０．４ＭＰａであった。反応後、反応圧力を冷却により大気圧付近まで降下させた後、反応液を採取し、ビス−１，４−トリフルオロベンゼンを内部標準に用い、^１９Ｆ−ＮＭＲによる定量分析を行ったところ、目的物である式［２］のデスフルランの収率は２７％であった。

本発明で対象とする１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）は、吸入麻酔剤として利用できる。

Claims (5)

1. 式［１］：
   

   

   で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジクロロメチルエーテルに対し、溶媒及び相間移動触媒の存在下、金属フッ化物を反応させることにより、式［２］：
   

   

   で表される１，２，２，２−テトラフルオロエチルジフルオロメチルエーテル（デスフルラン）を製造する方法。
2. 相間移動触媒が、クラウンエーテル類、４級アンモニウム塩類及び４級ホスホニウム塩類からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の方法。
3. 金属フッ化物がフッ化カリウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム及びフッ化ルビジウムからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 溶媒がスルホキシド類、アミド類、グリコール類、ニトリル類、ハロゲン化芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、ケトン類及びスルホラン類からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の方法。
5. 反応温度として０〜２００℃の範囲で、かつ、反応圧力として０．１ＭＰａ〜２．０ＭＰａ（絶対圧）の範囲で反応を行う、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の方法。