TWI726900B - 用於氟化化合物之過程 - Google Patents

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希度尼 席姆勒
暘 程
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美商陶氏農業科學公司
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Abstract

揭露各種經鹵與磺酸鹽取代之芳基及雜芳基基材使用NMe4F之溫合溫度(例如，從0至80℃)SNAr氟化。

Description

用於氟化化合物之過程 領域
本申請案一般係有關於氟化化合物之方法及經氟化之化合物。
背景
經氟化之有機分子係不斷增加地用於生命科學產業。氟取代基之存在對化合物之牲物性質可具有正面功效。於生物活性分子中以氟原子取代氫原子通常於生物可用性及/或代謝安定性賦予改良。但是，雖然使氟併入有機分子內係重要，但對於C-F鍵之形成具有相對較少選擇性及溫和之合成方法，特別是於過程規格。因此，氟化化合物之合成技術係明顯感興趣之領域。
產業上製備芳基及雜芳基氟化物之一方法係親核性氟化(SNAr)或哈萊克斯(halex)氟化(Adams,D.J.等人，Chem.Soc.Rev.1999；28：225；Langlois,B.等人，In Industrial Chemistry Library；Jean-Roger,D.；Serge,R.,Eds.；Elsevier：1996；244-292頁)。此包括使一缺電子(雜)芳基氯化物或硝基芳烴與一親核性氟化物來源反應產生相對應之芳基氟化 物(Id.；Kuduk,S.D.等人，Org.Lett.2005；7：577)。無水鹼金屬氟化物(MF)係最普遍地作為氟化物來源。但是，此等鹽類於有機溶劑性係具有差的溶解性；因此，需要高溫及長反應時間以便獲得高產率之氟化產物。此等強迫性條件會限制此等反應之官能基團容忍性，且造成非所欲副產物形成(Id.)。
氟化四丁銨(TBAF)已被作為一高親核性氟化物-使各種基材氟化之離子來源。此試劑係藉由使氰化四丁銨於一溶劑中且於無水條件下以六氟苯處理而製備。然後，形成之TBAF(即，TBAF無水或TBAF*)可用於使某些基材氟化。見DiMagno等人，J.Am.Chem.Soc.2005,127,2050-2051；DiMagno等人，Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2720-2725；Allen,L.；等人，Org.Process.Res.Dev.2014,18(8)：1045-1055；Allen,L.；等人，J.Org.Chem.2014,79(12)：5827-5833。相似地，酸氟化物及N-雜環狀碳烯(NHCs)之組合產生無水醯基偶氮氟化物試劑，其參與室溫SNAr氟化反應(Ryan,S.J.等人，Org.Lett.2015；17：1866；Tang,P.等人，J.Am.Chem.Soc.2011；133：11482；Fujimoto,T等人，Org.Process Res.Dev.2014；18：1041；Fujimoto,T.等人，Org.Lett.2015；17：544)。
雖然此等方法於某些系統已成功，但其等具有限制性，諸如，對於某些基材係差的選擇性及反應性。此等方法亦需使用昂貴化學計量試劑(C6F6,NHCs)，此妨礙產業規格之實施。所需者係用於氟化化合物之新穎方法，特別 是廣泛之各種經氟化的化合物，且此處揭露之方法及化合物解決此等及其它需求。
概要
此處揭露之標的係有關於製造組成物之方法及此等組成物本身。特別地，此處揭露之標的一般係有關於氟化化合物之方法及經氟化之化合物。於某些特別方面，此處揭露氟化芳基或雜芳基化合物之方法及經氟化之化合物。於某些特別方面，此處揭露製備經氟化之芳基或雜芳基基材之方法，其包含於從0℃至80℃使氟化四甲銨與以至少一氯基、溴基、碘基、硝基，或磺酸鹽取代之一芳基或雜芳基基材組合。揭露之過程可以批式或以一連續過程操作。揭露之方法的一優點係一或多個步驟可於室溫或於約室溫進行，且反應之選擇性係相對較高。
可被使用之雜芳基基材的例子具有化學式I-A或I-B：
Figure 105124647-A0202-12-0003-1
 其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；B係H、Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；C係H、Cl、Br、I、NO2，或SO3R3； R1係H、CN，或CO2R3，其中，每一R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。可被使用之雜芳基基材的另外例子具有化學式III-A：
Figure 105124647-A0202-12-0004-2
 其中，X1及X2之一者係N，且另一者係C；A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且R4係H、CN、經取代或未經取代之C1-C12烷基、經取代或未經取代之C2-C12烯基、經取代或未經取代之C2-C12炔基、OR3、CO2R3、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。
可被使用之雜芳基基材的另外例子具有化學式IV-A：
Figure 105124647-A0202-12-0005-3
 其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一B彼此獨立地係H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3，或CO2R3；每一C彼此獨立地係H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3，或CO2R3；且R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
可被使用之芳基基材的另外例子具有化學式V-A：
Figure 105124647-A0202-12-0005-4
 其中，A係Cl、Br、I，或SO3R3；n係0-5；每一B彼此獨立地係Cl、Br、I、CN、SO2R3、R3、COR3，或CO2R3；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
可被使用之雜芳基基材的另外例子可具有化學式VI-A、VI-B，或VI-C：
Figure 105124647-A0202-12-0006-5
 其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一B彼此獨立地係H、Cl、Br、I、CN、NO2、SO2R3、SO2R3、R3、COR3，或CO2R3；R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
可被使用之雜芳基基材的另外例子可具有化學式VII-A：
Figure 105124647-A0202-12-0006-6
 其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一R2彼此獨立地係H、鹵(halide)、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯 基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
可被使用之雜芳基基材的另外例子具有化學式VIII-A
Figure 105124647-A0202-12-0007-7
A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一R2彼此獨立地係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
於其它方面，此處揭露之標的係有關於藉由此處揭露之方法製備之產物。於其它方面，此處揭露之標的係有關於經氟化之化合物，諸如，藉由揭露之方法製備者。
所揭露標的之另外優點將部份於下列說明及圖式闡述，且部份會自說明而顯而易知，或可藉由實施以下描述之方面而學習。以下描述之優點會藉由在所附申請專利範圍中特別指出之元件及組合而實現及達成。需瞭解前述一般說明及下列詳細說明皆僅係例示及說明，並且非限制性。
被併入且構成說明書一部份的所附圖式係例示以下描述之數個方面。
圖1係顯示3a-e與無水NMe4F反應形成4之反應分佈圖。條件：基材3(0.1毫莫耳，1當量)及無水NMe4F(0.2毫莫耳，2當量)於DMF(0.2M)中於80℃攪拌所給定之時間。產率係藉由19F NMR光譜術使用1,3,5-三氟苯作為標準物而判定。
圖2係顯示5a-e與無水NMe4F反應形成6之反應分佈圖。一般條件：基材(0.1毫莫耳，1當量)及無水NMe4F(0.2毫莫耳，2當量)於DMF(0.2M)中於80℃攪拌所給定之時間。產率係藉由19F NMR光譜術使用1,3,5-三氟苯作為標準物而判定。
圖3包括一群例示基材之結構，揭露之氟化方法係使用無水NMe4F。(a)無水NMe4F(2當量)及基材(1當量)於DMF中於25℃攪拌24小時(b)與3當量之無水NMe4F。(c)硝基芳烴被作為基材。(d)產率係使用19F NMR光譜術使用1,3,5-三氟苯作為標準物判定。(e)反應係於80℃攪拌24小時。
詳細說明
此處所述之材料、化合物、組成物、物件，及方法可參考所揭露標的之特殊方面的下列詳細說明及其內包括之範例及圖式而輕易瞭解。
於本發明之材料、化合物、組成物，及方法被揭露及說明之前，需瞭解下述之各方面不限於特別合成方法或特別試劑，因此，當然可改變。亦需瞭解此處使用之術 語僅係用於說明特別方面且並不打算作為限制。
再者，於此整份說明書，各種公開文獻被參考。此等公開文獻之揭露內容在此被完整併入本申請案以供參考，以便更完整地說明與所揭露情事有關之技藝狀態。揭露之參考文獻亦於此處被個別且明確地併入以供參考其內所含之於參考文獻所依賴之句子中探討之資料。
一般定義
於本說明書及其後之申請專利範圍中，會提及多個術語，其等需被定義具有下列意義：於本說明書之說明及申請專利範圍各處，“包含(comprise)”一辭及此用辭之其它型式，諸如，“comprising”及“comprises”，係意指不受限地包括且並不打算排除，例如，其它添加劑、組份、整數，或步驟。
於說明及所附申請專利範圍中使用時，除非上下文清楚地作其它規，單數型式“一種”、“一”及“此”包括複數個提及物。因此，例如，提及“一組成物”係包括二或更多此等組成物之混合物，提及“此化合物”係包括二或更多此等化合物之混合物，提及“一試劑”係包括二或更多此等試劑之混合物等。
“選擇性”或“選擇性地”意指其後所述之事件或情況會發生或不會發生，且說明包括此事件或情況發生之情況及不會發生之情況。
範圍於此處可表示為從“約”一特別數值，及/或至“約”另一特別數值。當此一範圍被表示時，另一方面係 包括從此一特別數值及/或至另一特別數值。相似地，當數值藉由使用先行詞“約”以近似值表示時，需瞭解此特別數值形成另一方面。
化學定義
於此處使用時，術語“經取代”係被預期包括有機化合物之所有可允許之取代基。於一廣方面，可允許之取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、分支及非分支、環碳狀及雜環狀，與芳香族及非芳香族之取代基。例示之取代基包括，例如，如下所述者。可允許之取代基可為適當有機化合物之一或多者及相同或不同者。為了本揭露內容，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或此處所述滿足雜原子價數之有機化合物的任何可允許取代基。本揭露內容並不打算以任何方式受有機化合物之可允許取代基所限制。再者，術語“取代”或“以...取代”包括隱含量，只要此取代係依據被取代之原子及取代基之允許價數，及此取代造成一安定化合物，即，不會自發性地進行諸如重排、環化、去除等之轉換的一化合物。
“Z1”、“Z2”、“Z3”，及“Z4”於此處係作為用以表示各種特別取代基之一般性符號。此等符號可為任何取代基，並不限於此處揭露者，且當其等於一情況被定義為某些取代基，其等於另一情況可被定義為某些其它取代基。
術語“烷基”於此處使用時係具有1至24個碳原子之一分支或未分支之飽和烴基團，諸如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基基團亦可經取代或未經取代。烷基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包括如下所述之烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、磺基-側氧基、磺醯基、碸、磺酸鹽、亞碸，或硫醇。
於整份說明書，“烷基”一般係用以指未經取代之烷基基團及經取代之烷基基團；但是，經取代之烷基基團於此處亦藉由顯示烷基基團上之特別取代基而特別地指稱。例如，術語“經鹵化之烷基”係特別指以一或多個例如氟、氯、溴，或碘之鹵取代之一烷基基團。術語“烷氧基烷基”係特別指以一或多個如下所述之烷氧基基團取代之一烷基基團。術語“烷基胺基”係特別指以一或多個如下所述之胺基基團取代之一烷基基團等。當“烷基”於一情況使用且諸如“烷基醇”之一特別術語於另一情況使用時，其並非意指術語“烷基”不能亦指諸如“烷基醇”等之特別術語。
此實務亦被用於此處所述之其它基團。即，雖然諸如“環烷基”之術語係指未經取代及經取代之環烷基部份，但經取代之部份可另外於此處被特別顯示；例如，一特別的經取代之環烷基可指，例如，一“烷基環烷基”。相似地，一經取代之烷氧基可被特別地指，例如，一“經鹵化之烷氧基”，一特別的經取代之烯基可為，例如，一“烯基醇”等。再次地，使用諸如“環烷基”之一般術語及諸如“烷基環烷基” 之特別術語的實務並非意指暗示此一般術語未亦包括此特別術語。
術語“烷氧基”於此處使用時係經由單一終端醚鍵聯而接合之一烷基基團；即，一“烷氧基”基團可定義為一OZ1，其中，Z1係如上定義之烷基。
術語“烯基”於此處使用時係具有一含有至少一個碳-碳雙鍵之一結構化學式之具有2至24個碳原子之一烴基團。諸如(Z1Z2)C=C(Z3Z4)之非對稱結構係打算包括E-及Z-異構物。此於此處之結構化學式中可被假設為其中存在一非對稱烯，或其可以鍵符號C=C明確地指示。烯基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包括如下所述之烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、磺基-側氧基、磺醯基、碸、磺酸鹽、亞碸，或硫醇。
術語“炔基”於此處使用時係具有一含有至少一個碳-碳三鍵之結構化學式之具有2至24個碳原子之一烴基團。炔基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包括如下所述之烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、磺基-側氧基、磺醯基、碸、磺酸鹽、亞碸，或硫醇。
術語“芳基”於此處使用時係含有任何以碳為主之芳香族基團之一基團，此芳香族基團不受限地包括苯、 萘、苯基、聯苯、苯氧基苯等。術語“雜芳基”係定義為含有一具有至少一雜原子併入芳香族基團之環內的芳香族基團之一基團。雜原子之例子不受限地包括氮、氧、硫，及磷。包括於術語“芳基”內之術語“非雜芳基”係定義含有一不含有雜原子之芳香族基團的一基團。芳基或雜芳基基團可為經取代或未經取代。芳基或雜芳基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包括於此所述之烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、磺基-側氧基、磺醯基、碸、磺酸鹽、亞碸，或硫醇。術語“聯芳基”係一特別型式之芳基基團且係包括於芳基之定義內。聯芳基係指經由一稠合環結構結合在一起，如萘，或經由一或多個碳-碳鍵附接，諸如，聯苯，之二個芳基基團。
術語“環烷基”於此處使用時係由至少三個碳原子組成之一非芳香族之以碳為主的環。環烷基基團之例子不受限地包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。術語“雜環烷基”係如上定義之一環烷基基團，其中，此環之至少一碳原子係以不受限地諸如氮、氧、硫，或磷之一雜原子取代。環烷基基團及雜環烷基基團可為經取代或未經取代。環烷基基團及雜環烷基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包括於此所述之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、磺基-側氧基、磺醯基、碸、磺酸鹽、亞碸，或硫醇。於某些特別範例，環烷基係一C3-8環烷基。
術語“環烯基”於此處使用時係由至少三個碳原子組成且含有至少一雙鍵，即，C=C之一非芳香族的以碳為主之環。環烯基基團之例子不受限地包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基等。術語“雜環烯基”係如上定義之一種環烯基基團，且係包括於術語“環烯基”之意義內，其中，此環之至少一碳原子係以不受限地諸如氮、氧、硫，或磷之一雜原子取代。環烯基基團及雜環烯基基團可為經取代或未經取代。環烯基基團及雜環烯基基團可以一或多個基團取代，此等基團不受限地包括於此所述之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、醛、胺基、羧酸、酯、醚、鹵、羥基、酮、硝基、矽烷基、磺基-側氧基、磺醯基、碸、磺酸鹽、亞碸，或硫醇。
術語“環狀基團”於此處使用係指芳基基團、非芳基基團(即，環烷基、雜環烷基、環烯基，及雜環烯基基團)，或二者。環狀基團具有一或多個環系統，此等可為經取代或未經取代。一環狀基團可含有一或多個芳基基團、一或多個非芳基基團，或一或多個芳基基團，及一或多個非芳基基團。
術語“醛”於此處使用時係以化學式-C(O)H表示。於此整份說明書，“C(O)”或“CO”係C=O之一簡化符號，其於此處亦可稱為一“羰基”。
術語“胺”或“胺基”於此處使用時係以化學式-NZ1Z2表示，其中，Z1及Z2每一者可為於此所述之一取 代基基團，諸如，上述之氫、烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。“醯胺基”係-C(O)NZ1Z2。
術語“羧酸”於此處使用時係以化學式-C(O)OH表示。一“羧酸酯”或“羧基”基團於此處使用係以化學式-C(O)O-表示。
術語“酯”於此處使用係以化學式-OC(O)Z1或-C(O)OZ1表示，其中，Z1可為如上所述之烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“醚”於此處使用時係以化學式Z1OZ2表示，其中，Z1及Z2可獨立地係如上所述之烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“酮”於此處使用時係以化學式Z1C(O)Z2表示，其中，Z1及Z2可獨立地係如上所述之烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“鹵(halide)”或“鹵素”於此處使用時係指氟、氯、溴，及碘。相對應之術語“鹵基”，例如，氟基、氯基、溴基，及碘基，於此處使用時係指相對應之基或離子。
術語“羥基”於此處使用係以化學式-OH表示。
術語“氰基”於此處使用時係以化學式-CN表示。氰化物被用以指氰化物離子CN-。
術語“硝基”於此處使用時係以化學式-NO2表示。
術語“矽烷基”於此處使用時係以化學式-SiZ1Z2Z3表示，其中，Z1、Z2，及Z3可獨立地係如上所述之氫、烷基、經鹵化之烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“磺醯基”於此處係用以指以化學式-S(O)2Z1表示之磺基-側氧基基團，其中，Z1可為如上所述之氫、烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“磺酸鹽”於此處係用以指以化學式-OSO2Z1表示之磺基-側氧基基團，其中，Z1可為如上所述之氫、烷基、經鹵化之烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基，或雜環烯基基團。
術語“磺醯基胺基”或“磺醯胺”於此處使用係以化學式-S(O)2NH-表示。
術語“硫醇”於此處使用係以化學式-SH表示。
術語“硫基”於此處使用時係以化學式-S-表示。
“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”等，其中，n係某一整數，於此處使用時可獨立地擁有一或多個如上列示之基團。例如，若R1係一直鏈烷基基團，此烷基基團之一氫原子可選擇性地以一羥基基團、一烷氧基基團、一胺基團、一烷基 基團、一鹵等取代。依被選之基團而定，一第一基團被併入第二基團內，或另外，第一基團可於第二基團之側(即，附接)。例如，以用辭“包含一胺基基團之一烷基基團”，胺基基團可被併入烷基基團之主鏈內。另外，胺基基團可附接至烷基基團之主鏈。被選之基團的性質會判定第一基團係被嵌入第二基團內或於第二基團之側。
除非相反陳述，具有僅以實線表示，且非以楔線或虛線表示之化學鍵的一化學式係預期到每一可能異構物，例如，對映異構物、非對映異構物，及內消旋化合物，及異構物之混合物，諸如，外消旋或消旋混合物。
現將詳細參考所揭露之材料、化合物、組成物、物件，及方法之特別方面，其等之例子係例示於所附之範例及圖式。
方法
此處揭露氟化某些基材之方法，此等基材係使用氟化四甲銨(NMe4F)作為可溶性無水氟化物之來源。NMe4F可提供某些優點，諸如：(1)其可自不昂貴的NMe4Cl及KF或NMe4OH及HF製備(Dermeik,S.等人，J.Org.Chem.1989；54：4827；Tunder,R.等人，J.Inorg.Nucl.Chem.1963：25：1097；Christe,K.O.等人，J.Am.Chem.Soc.1990；112：7619；EP 0457966 A1；DE1191813 B，此等於此被完整併入作為製備NMe4F之教示)；及(2)其可於高溫嚴格地乾燥(不同於NBu4F，其於加熱時易去除)(Sharma,R.K.等人，J.Org.Chem.1983；48：2112)。有一些文獻報導於(雜)芳烴氟 化反應使用無水NMe4F。例如，Grushin報導未經活化之芳基溴化物與NMe4F於DMSO中於90-110℃氟化(Grushin,V.V.等人，Organometallics 2008；27：4825)。此等反應提供適當產率(10-65%)之位向異構物產物之混合物，且一芳炔機構被提議用於此轉換。Clark等人已證實硝基芳烴使用無水NMe4F之SNAr氟代脫硝反應之數個例子(Boechat,N.等人，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993；921；Adams,D.J.等人，J.Fluorine Chem.1998；92：127；Clark,J.H.等人，J.Fluorine Chem.1995；70：201；；Clark,J.H.等人，Tetrahedron Lett.1993；34：3901；Clark,J.H.等人，J.Chem.Res.1994；478)。此等反應典型上係於範圍從60-100℃之溫度進行，且各種副產物(例如，芳基醚類、酚類)於此等系統中形成(Id.,Adams,D.J.等人，Tetrahedron 1999；55：7725；Adams,D.J.等人，J.Fluorine Chem.1999；94：51；Maggini,M.等人，J.Org.Chem.1991；56：6406)。雖然氟化脫硝化使用NMe4F充份研究，但其僅具有一些報導例子用於SNAr哈萊克斯反應，且此等反應之基材範圍尚未被廣泛探討(Id.；Filatov,A.A.；等人，J.Fluorine Chem.2012；143：123；Smyth,T.等人，Tetrahedron 1995；51：8901)。事實上，於許多此等報導中，芳基氯化物轉化成芳基氟化物被報導為氟化脫硝化反應之非所欲副反應(Adams,D.J.等人，Tetrahedron 1999；55：7725；Adams,D.J.等人，J.Fluorine Chem.94：51,1999)。亦具有相對較少之全面研究作為離去基團之函數SNAr氟化反應之速率，且此等之大部份於放射性氟化之文中進行 (Karramakam,M.等人，Bioorg.Med.Chem.2003；11：2769；Al-Labadi,A.等人，J.Radioanal.Nucl.Chem.2006；270：313；Guo,N.等人，Appl.Radiat.Isot.2008；66：1396；Dolci,L.等人，J.Labelled Compd.Radiopharm.1999；42：975)。
此處揭露各種經鹵及磺酸鹽取代之芳基及雜芳基基材使用NMe4F之溫和溫度(例如，從0至80℃)SNAr氟化。顯示反應速率係為離去基團之函數而戲劇性地改變，且硝基芳烴及芳基溴化物提供最快反應。亦顯示NMe4F可用於氟化各種產業上相關之氯吡啶甲酸酯與其它缺電子之(雜)芳香族基材。此等反應一般係以優異產率進行，且溫和溫度限制自競爭性之轉酯化及/或去質子化路徑衍生之副產物的型式。揭露之方法包含使氟四甲銨與以至少一氯、溴、碘、硝基，或磺酸鹽基團取代之一芳基或雜芳基基材組合。適合磺酸鹽基團之例子係三氯甲磺酸鹽(OTf)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽，及甲苯磺酸鹽等。
氟四甲銨與芳基或雜芳基基材組合可藉由此項技藝所知之方法完成。例如，氟四甲銨可添加至芳基或雜芳基基材。典型上，此添加可藉由混合、攪拌、搖動或其它型式之攪拌完成。另外，芳基或雜芳基基材可添加至氟四甲銨。再次地，此添加可藉由混合、攪拌、搖動或其它型式之攪拌完成。於另一範例，氟四甲銨及芳基或雜芳基基材可同時一起添加。任何此等過程可以批式過程實施，或此等可為一連續過程。
氟四甲銨之量可依特定芳基或雜芳基基材而改 變。於某些例子，每一當量之芳基或雜芳基基材可使用從0.5至10當量之氟甲銨。例如，每一當量之芳基或雜芳基基材可使用從0.5至9當量，從0.5至8當量，從0.5至7當量，從0.5至6當量，從0.5至5當量，從0.5至4當量，從0.5至3當量，從0.5至2當量，從1至10當量，從1至9當量，從1至8當量，從1至7當量，從1至6當量，從1至5當量，從1至4當量，從1至3當量，從1至2當量，從2至9當量，從2至8當量，從2至7當量，從2至6當量，從2至5當量，從2至4當量，從2至3當量之氟四甲銨。於某些例子，每一當量之芳基或雜芳基基材可使用從0.5至5當量，從0.5至5當量，或從1至2當量之氟四甲銨。
此等材料之添加可於從0℃至80℃之溫度組合。例如，氟四甲銨及芳基或雜芳基基材可於高於0℃，高於10℃，高於20℃，高於30℃，高於40℃，高於50℃，高於60℃，或高於70℃組合。於其它範例，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可於低於80℃，低於75℃，低於65℃，低於55℃，低於45℃，低於35℃，低於25℃，或低於15℃組合。於其它範例，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可於0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75，或80°組合，其中，任何陳述數值可形成一範圍之上或下端點。於另外範例，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可於從10℃至60℃，從20℃至40℃，從25°至35℃，從50℃至80℃，從55℃至75℃，從0℃至40℃，從40℃至70℃，或從15℃至50℃組合。於一特別範例，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材 可於室溫組合。
氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可組合從1分鐘至24小時。例如，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可組合大於1分鐘，大於15分鐘，大於30分鐘，大於1小時，大於3小時，大於5小時，大於10小時，大於15小時，或大於20小時。於其它範例，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可組合少於24小時，少於20小時，少於12小時，少於8小時，少於6小時，少於4小時，少於2小時，少於45分鐘，或少於20分鐘。於其它範例，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可組合1分鐘，5分鐘，10分鐘，20分鐘，40分鐘，1小時，1.5小時，2小時，2.5小時，3小時，3.5小時，5小時，6小時，7小時，8小時，9小時，10小時，11小時，12小時，13小時，14小時，15小時，16小時，17小時，18小時，19小時，20小時，21小時，22小時，23小時，或24小時，其中，任何陳述數值可形成一範圍之上或下端點。於其它範例，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可組合從1分鐘至3.5小時，從10分鐘至2小時，從1分鐘至1小時，或從1小時至3小時。
溶劑亦可用於揭露方法。例如，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可於一溶劑存在中組合。溶劑可添加至基材或氟四甲銨，或此等之任何組合。適合溶劑可為極性非質子性溶劑。於某些例子，溶劑可為二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMAc)、環丁碸、二甲基亞碸(DMSO)，或此等之氘化類似物。可使用溶劑之其它例子係四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)，及苯甲腈之一或多者。單 獨或與其它溶劑組合之任何此等溶劑可用於此處揭露之方法。
若用於揭露方法，溶劑之量可依特定芳基或雜芳基基材而改變。於某些範例，每一當量之芳基或雜芳基基材可使用從約0.5至約5當量之溶劑。例如，每一當量之芳基或雜芳基基材可使用從約0.5至約4.5當量，從約0.5至約4當量，從約0.5至約3.5當量，從約0.5至約3當量，從約0.5至約2.5當量，從約0.5至約2當量，從約0.5至約1.5當量，從約0.5至約1當量，從約1至約5當量，從約1至約4.5當量，從約1至約4當量，從約1至約3.5當量，從約1至約3當量，從約1至約2.5當量，從約1至約2當量，從約1至約1.5當量，從約1.5至約5當量，從約1.5至約4.5當量，從約1.5至約4當量，從約1.5至約3.5當量，從約1.5至約3當量，從約1.5至約2.5當量，從約1.5至約2當量，從約2至約5當量，從約2至約4.5當量，從約2至約4當量，從約2至約3.5當量，從約2至約3當量，從約2至約2.5當量，從約2.5至約5當量，從約2.5至約4.5當量，從約2.5至約4當量，從約2.5至約3.5當量，從約2.5至約3當量，從約3至約5當量，從約3至約4.5當量，從約3至約4當量，從約3至約3.5當量，從約3.5至約5當量，從約3.5至約4.5當量，從約3.5至約4當量，從約4至約5當量，從約4至約4.5當量，或從約4.5至約5當量之溶劑。
於某些範例，包含氟四甲銨、芳基或雜芳基基材，及溶劑(若存在)之系統係無水。因此，氟四甲銨可為無水。芳基及雜芳基基材亦可為無水。溶劑亦可為無水。但是， 揭露方法已被發現容忍水存在。因此，於此處之某些範例，氟四甲銨、芳基或雜芳基基材、溶劑，或此等之任何組合可含有水。例如，每一當量之氟四甲銨可具有最高達2當量之水。於其它範例，每一當量之氟四甲銨可具有最高達1.5當量，1當量，0.5當量，或0.1當量之水。
於揭露方法之某些特別範例，氟四甲銨與芳基或雜芳基基材可於約室溫且於二甲基甲醯胺中組合。
基材
揭露方法之一優點係其等可有效氟化廣泛之各種基材。其係特別適於氟化芳基及雜芳基基材。於特別範例，氟四甲銨可與雜芳基基材組合，且此雜芳基基材具有化學式I-A或I-B：
Figure 105124647-A0202-12-0023-8
 其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；B係H、Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；C係H、Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；R1係H、CN、SO2R3，或CO2R3，其中，每一R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代 之雜芳基。形成的經氟化之產物可具有化學式II-A或II-B
Figure 105124647-A0202-12-0024-9
 其中，D係B或F；且G係C或F。
於另外範例，氟四甲銨可與雜芳基基材組合，且此雜芳基基材具有化學式III-A：
Figure 105124647-A0202-12-0024-10
 其中，X1及X2之一者係N，且另一者係CH或C-A；A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且R4係H、經取代或未經取代之C1-C12烷基、經取代或未經取代之C2-C12烯基、經取代或未經取代之C2-C12炔基、CN、SO2R3、OR3、CO2R3、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基。形成的經氟化之產物可為如化學式III-A所示，其中，A係以F替代，或如以下 化學式III-B所示
Figure 105124647-A0202-12-0025-11
於其它範例，氟四甲銨可與雜芳基基材組合，且此雜芳基基材具有化學式IV-A：
Figure 105124647-A0202-12-0025-12
 其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一B彼此獨立地係H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3，或CO2R3；每一C彼此獨立地係H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3，或CO2R3；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
形成的經氟化之產物可具有化學式IV-B
Figure 105124647-A0202-12-0025-13
 其中，每一D彼此獨立地係選自B或F；且每一G彼此獨立地係選自C或F。以此等基材，氟化可於2位置較佳地發生。因此，當B及C之任何者係Cl、Br、I、NO2、SO3R3，產物中之相對應D及G基團不是F。
於另外範例，氟四甲銨可與芳基基材組合，且此芳基基材具有化學式V-A：
Figure 105124647-A0202-12-0026-14
 其中，A係Cl、Br、I，或SO3R3；n係0-5；每一B彼此獨立地係Cl、Br、I、CN、SO2R3、R3、COR3，或CO2R3；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
形成的經氟化之產物可具有化學式V-B
Figure 105124647-A0202-12-0026-15
於另外範例，氟四甲銨可與雜芳基基材組合，且此雜芳基基材可具有化學式VI-A、VI-B，或VI-C：
Figure 105124647-A0202-12-0027-16
 其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一B彼此獨立地係H、Cl、Br、I、CN、NO2、SO2R3、SO2R3、R3、COR3，或CO2R3；R2係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
形成的經氟化之產物可具有化學式VI-D、VI-E，或VI-F：
Figure 105124647-A0202-12-0027-17
 其中，每一D係獨立地選自B或F。
於另外範例，氟四甲銨可與雜芳基基材組合，且此雜芳基基材可具有化學式VII-A：
Figure 105124647-A0202-12-0027-18
 其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一R2彼此獨立地係H、鹵、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
形成的經氟化之產物可具有化學式VII-B
Figure 105124647-A0202-12-0028-19
於另外範例，氟四甲銨可與雜芳基基材組合，且此雜芳基基材可具有化學式VIII-A
Figure 105124647-A0202-12-0028-20
A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一R2彼此獨立地係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
於揭露方法之特別範例，NMe4F被用於5-氯吡啶甲酸酯1(結構主體於US 2012-0190548；US 2012-0190860；US 2015-0025238；US 2012-0190549；US 2009-0088322； US 2007-0220629中發現)之SNAr氟化。此轉換於
Figure 105124647-A0202-12-0029-44
100℃之溫度作起始檢測，此等係普遍用於於SNAr氟化之條件(Adams,D.J.等人，Chem.Soc.Rev.1999；28：225；Langlois,B.等人，In Industrial Chemistry Library；Jean-Roger,D.；Serge,R.編輯；Elsevier：1996；244-292頁；Allen,L.J.等人，Org.Process Res.Dev.2014；18：1045)。如表1中所示，1與2當量之無水NMe4F於140℃反應提供1之完全轉化，但僅66%產率之氟吡啶甲酸酯產物2(項目1)。相似地，於100℃，1之轉化係量化，但2之產率僅係74%。於此等轉換觀察到之主要副產物係羧酸2-CO2H及異丙醚1-iPrO(流程1)。
Figure 105124647-A0202-12-0029-21
當反應溫度降低，例如，至室溫，觀察到1完全轉化，及量化產率之2(項目5)。再者，僅以1當量之無水NMe4F，1之SNAr氟化於室溫進行至80%產率(項目7)。此等結果證實無水NMe4F具有可與先前報導之無水NBu4F(Allen,L.J.等人，J.Org.Chem.2014；79：5827)及醯基偶氮氟化物(Ryan,S.J.等人Org.Lett.2015；17：1866)試劑相比擬之反應性。
Figure 105124647-A0202-12-0030-22
於其它類似條件下使用NMe4F˙4H2O未提供經氟化之產物(表1，項目6)。基於此結果，H2O對1與2當量之無水NMe4F之室溫反應的作用被探究。於此研究，各種量之水添加至設置於無水條件下之反應(表2)。添加1當量之水造成反應產率約25%降低(從99%至76%；個別係項目1及2)。但是，添加
Figure 105124647-A0202-12-0030-45
2當量之水使反應停止，，且於相同條件下觀察到<1%產率之2(項目3及4)。於反應結束時藉由19F NMR光譜分析(於CH2Cl2中，於-152.0ppm之19F NMR共振)檢測到二氟化物(HF2 -)係主要物種。
Figure 105124647-A0202-12-0031-23
芳基-X(X=Cl、Br、I、OTf、NO2)基材於與無NMe4F之SNAr氟化的範圍亦被檢測。一系列之可購得的2-取代-苯甲腈基材3a-e被使用。化合物3a-e與2當量之無水NMe4F於室溫緩慢反應，於48小時後提供範圍從2至98%之4的產率(表2)。於大部份情況，明顯更快之速率於80℃觀察到，且3a-d於80℃時3小時後提供88-99%產率之4(表2，項目1-4)。相反地，芳基三氯甲磺酸鹽3e於80℃顯示最小反應性，即使於最高達48小時之反應時間(項目5)。時間研究被進行而於基材3a-e之氟化反應相對速率獲得更詳細洞察。如圖1中所示，相對速率係NO2>>Br>Cl>I>>OTf。2-硝基苯甲腈3d於80℃於僅僅5分鐘之反應提供接近定量轉化之4，而所有三種鹵化物(halide)基材於類似條件下於3小時內提供定量 轉化。
3a-e與無水NMe4F反應與具有CsF者，用於SNAr氟化之一更傳統試劑作比較。於80℃，CsF於所有情況提供<5%產率之4。於140℃(用於CsF哈萊克斯反應之更典型條件)(JP 2011153115 A；WO 2010018857；WO 2009014100；Hyohdoh,I.等人，ACS Med.Chem.Lett.2013；4：1059；Finger,G.C.等人，J.Am.Chem.Soc.1956；78：6034)，芳基鹵化物3a-c與CsF反應提供中等22-52%產率之4(項目1-3)。於所有此等情況，未反應之起始材料於140℃於24小時後留下。
2-硝基苯甲腈3d於140℃產生73%產率之4，此係明顯低於以NMe4F獲得者。各種副產物(最顯著係醚衍生物)藉由GCMS檢測。此等副產物於氟代脫硝反應係普遍，因為經置換之亞硝酸鹽離子可作為一親核劑(Boechat,N.等人，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1993；921；Adams,D.J.等人，J.Fluorine Chem.1998；92：127；Clark,J.H.等人，J.Fluorine Chem.1995；70：2011；Clark,J.H.等人，Tetrahedron Lett.1993；34：3901；Clark,J.H.等人，J.Chem.Res.1994；478；Adams,D.J.等人，Tetrahedron 1999；55：7725；Adams,D.J.等人，J.Fluorine Chem.1999；94：51；Maggini,M.等人，J.Org.Chem.1991；56：6406)。相反地，芳基三氯甲磺酸鹽3e與CsF於140℃(76%)提供比與NMe4F於80℃(8%)明顯更佳之產率。此等結果突顯現今方法之優點及其與其它SNAr氟化過程之互補性。
Figure 105124647-A0202-12-0033-24
類似之一系列研究以2-取代之吡啶基材5a-c進行(Finger,G.C.等人，J.Org.Chem.1963；28：1666)。相似於使用3a-e之結果，2-氯、2-溴、2-碘，及2-硝基吡啶(5a-d)與無水NMe4F於80℃反應提供良好至優異之產率(72-98%)的2-氟吡啶6(表4，項目1-4)。於所有此等情況，此等結果與於傳統哈萊克斯條件下(2當量CsF，140℃；對於5-a-d係 9-100%產率；表4)獲得者有利地比較。吡啶-2-基三氟甲烷磺酸鹽(5e)與無水NMe4F進行氟化提供中等43%產率之6。以此基材，副產物(最顯著係醚衍生物)係藉由GCMS檢測。
Figure 105124647-A0202-12-0034-25
對於5a-e與無水NMe4F反應之時間研究係顯示於圖2。於此系統，離去基團對反應速率之衝擊係與對於3a-e觀察到的衝擊些微不同，反應性順序係NO2>>Br
Figure 105124647-A0202-12-0034-46
I>Cl>OTf。有趣地，三氯甲磺酸鹽基材5e之起始速率實際上可與芳基 溴化物之起始速率相比擬；但是，反應於約20分鐘後戲劇性地變慢。整體上，圖2及3之時間研究顯示離去基團對反應速率之作用係依基材而定。
各種基材以揭露方法使用無水NMe4F測試。如圖3所示，各種單氯吡啶甲酸酯及二氯吡啶甲酸酯反應提供良好至優異之隔離產率的相對應之經單-及二氟化之產物2及7-11。特別地，此等轉換皆係於室溫進行24小時，且二氯吡啶甲酸酯基材之反應每一氯僅需要1.5當量之TMAF。
氯喹啉、氯異喹啉，及氯噠
Figure 105124647-A0202-12-0035-47
基材亦進行室溫氟化形成優異產率之12-16。8-(苯甲氧基)-2-氟喹啉(15)之高產率合成係特別值得注目，因18F-15已被用於澱粉樣蛋白斑之PET成像。甲氧基、氰基，及三氟甲基取代基係可與反應條件相比擬(產物8、11、13，及17-21)。此外，於分子中之較不活化位置之鹵(Cl、Br，及I)及硝基取代基係被充份容忍，即使於過量NMe4F存在中(產物7、10，及23-26)。較不活化之芳基氯需要較高溫以形成低至優異產率之所欲產物(產物4、28，及29)。與NMe4F之SNAr氟化產生優異產率之2-及4-氟苯甲腈(4及29)，而3-氟苯甲腈28以低產率形成。此結果係與先前報導之使用無水氟化物之哈萊克斯反應一致，其顯示於間位位置之取代基不會活化用於SNAr反應之芳基環(Sun,H.等人，Angew.Chem.Int.Ed.2006；45：2720)。雖然4-氯苯甲酸乙酯及4-氯二苯甲酮未經充份活化以供與NMe4F之SNAr氟化(即使於80℃)，但硝基類似物反應於室溫提供高產率的經氟化之產物(30及31)。
實施一系列實驗評估不同溶劑對於室溫進行24小時之以NMe4F之氟化的作用。結果顯示於表5。
Figure 105124647-A0202-12-0036-26
範例
下列範例係於以闡述以例示依據揭露標的之方法、組成物，及結果。此等範例並不打算包括此處揭露之標的之所有方面，相反地係例示代表性之方法、組成物，及結果。此等範例並不打算排除對於熟習此項技藝者係明顯之本發明的等化物及改變。
已努力確保有關於數值(例如，量、溫度等)之正確性，但某些誤差及偏偏需被估算。除非其它指示，份數係重量份，溫度係℃或係環境溫度，且壓力係於大氣壓或接近大氣壓。反應條件，例如，組份濃度、溫度、壓力，及其它反應範圍及條件具有數種變化及組合，此等可用以使自所述過程獲得之產物純度及產率達最佳化。僅需要合理且例示之實驗使此等過程條件達最佳化。
NMR光譜係於一Varian MR400(對於1H係400.52 MHz；對於19F係376.87MHz；對於13C係100.71MHz)、Varian vnmrs 500(對於1H係500.01MHz；對於13C係125.75MHz；對於19F係470.56MHz)、Varian vnmrs 700(對於1H係699.76MHz；對於13C係175.95MHz)，或Varian Inova 500(對於1H係499.90MHz；對於13C係125.70)光譜儀上獲得。1H及13C化學位移係以相對於TMS之每百萬的份數(ppm)報導，且殘餘溶劑峰值作為一內參考物(CDCl3；1H δ 7.26ppm；13C δ 77.16ppm)。19F NMR光譜係以內標準物1,3,5-三氟苯為基準而引用，其係於-108.33ppm出現。多重態係以如下報導：單重態(s)、二重態(d)、三重態(t)、四重態(q)、多重態(m)、二重態之二重態(dd)、三重態之二重態(dt)。偶合常數(J)係以Hz報導。GCMS分析係於一Shimadzu GCMS-QP2010 plus氣相層析質譜儀上實施。產物係於以一0.25μm膜塗覆之一30m長x 0.25mm內直徑之RESTEK XTI-5管柱上分離。氦氣被作為載體氣體，以1.5毫升/分鐘之一固定管柱流速。注射器溫度保持固定於250℃。低分子量化合物之GC烘箱溫度程式係如下：32℃保持5分鐘，15℃/分鐘上升至250℃，及保持1.5分鐘。中等分子量化合物之GC烘箱溫度程式係如下：60℃保持4分鐘，15℃/分鐘上升至250℃。除非作其它表示，中等分子量方法被用於GCMS分析。熔點係以一Thomas Hoover Uni-Melt 6427-H10毛細熔點裝置判定且係未作更正。高解析質譜係於一Micromass AutoSpec Ultima Magnetic Sector質譜儀上記錄。
除非作其它表示，商業化試劑係以收到者而使用。 無水氟四甲銨係自Sigma Aldrich獲得。無水N,N-二甲基甲醯胺係自Alfa Aesar獲得。氯芳基吡啶甲酸異丙酯係使用先前所述方法製備(Allen,L.J.等人，J.Org.Chem.2014；79：5827)。2-氰基苯基三氟甲烷磺酸鹽(Qin,L.；等人，Angew.Chem.Int.Ed.2012；51：5915)、吡啶-2-基三氟甲烷磺酸鹽(Xu,X.-H.等人，Org.Lett.2012；14：2544)，及8-(苯甲氧基)-2-氯喹啉(JP2011-153115)係使用文獻報導程序製備，且於使用前於P2O5上乾燥。
氟化反應之一般程序 一般程序A：表1中報導之氟化反應的實驗細節
於一乾燥箱中，基材1(0.1毫莫耳，1.0當量)及無水氟四甲銨(NMe4F)被稱重於裝設一微攪拌棒之一4毫升小玻璃瓶中。添加DMF(0.5毫升)，且反應小玻璃瓶以一鐵弗龍(Teflon)襯理之蓋子密封，自乾燥箱移除，且於指定溫度攪拌24小時。然後，反應冷卻至室溫，以二氯甲烷(2.5毫升)稀釋，且添加一內標準物(1,3,5-三氟苯，100μL之於甲苯內之一0.5M溶液)。一等分物被移除以19F NMR光譜術分析。
一般程序B：表2中報導之氟化反應的實驗細節
以N2噴射之無水DMF(2毫升)及去離子水的溶液係於一Schlenk燒瓶中製備，且以N2噴射15分鐘。然後，Schlenk管被泵取至一乾燥箱內。於一乾燥箱內，基材1(0.1毫莫耳，1.0當量)及無水NMe4F(0.2毫莫耳，2.0當量)被稱重於裝設一微攪拌棒之一4毫升小玻璃瓶內。然後，添加水-DMF溶液(0.5毫升)，且反應小玻璃瓶以一鐵弗龍襯裡之蓋 子密封，自乾燥箱移除，且於室溫攪拌24小時。然後，反應以二氯甲烷(2.5毫升)稀釋，且添加一內標準物(1,3,5-三氟苯，100μL之於甲苯內之一0.5M溶液)。一等分物被移除藉由19F NMR光譜術分析。
一般程序C：表3及4與圖1及2報導之氟化反應的實驗細節
對於與無水NMe4F反應：於一乾燥箱中，基材3a-e或5a-e(0.1毫莫耳，1.0當量)及無水NMe4F(0.2毫莫耳，2當量)被稱重於裝設一微攪拌棒之一4毫升小玻璃瓶中。添加DMF(0.5毫升)，且反應小玻璃瓶以一鐵弗龍襯裡之蓋子密封，自乾燥箱移除，且於特定溫度攪拌特定時間。反應冷卻至0℃，以二氯甲烷(2.5毫升)稀釋，且添加一內標準物(1,3,5-三氟苯，100μL之於甲苯內之0.5M溶液)。一等分物被移除以19F NMR光譜術分析。
對於與CsF反應(比較)：於一乾燥箱中，基材3a-e或5a-e(0.1毫莫耳，1.0當量)及CsF(0.2毫莫耳，2當量)被稱重於裝設一微攪拌棒之一4毫升小玻璃瓶中。添加DMF(0.5毫升)，且反應小玻璃瓶以一鐵弗龍襯裡之蓋子密封，自乾燥箱移除，且於140℃攪拌24小時。反應冷卻至室溫，以二氯甲烷(2.5毫升)稀釋，且添加一內標準物(1,3,5-三氟苯，100μL之於甲苯中之一0.5M溶液)。一等分物被移除藉由19F NMR光譜術分析。
一般程序D：圖3報導之隔離產率之實驗細節
於一乾燥箱中，無水NMe4F(93毫克，1毫莫耳，2當量)及適當之芳基氯化物或硝基芳烴基材(0.5毫莫耳，1 當量)稱重於裝設一微攪拌棒之一4毫升小玻璃瓶中。添加DMF(2.5毫升)，且小玻璃瓶自乾燥箱移除，且於室溫攪拌24小時。然後，反應以二氯甲烷(15毫升)稀釋，且轉移至一分液漏斗。有機層以水(3×25毫升)及鹽水(1×25毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，且於真空濃縮。粗製混合物藉由於二氧化矽上之急速管柱層析術純化，其係使用梯度式之己烷及二乙醚或乙酸乙酯作為洗提液。
一般程序E：圖3中報導之NMR產率之一般實驗細節
於一乾燥箱中，無水NMe4F(18.6毫克，0.2毫莫耳，2當量)及適當之芳基氯化物或硝基芳烴基材(0.1毫莫耳，1當量)稱重於裝設一微攪拌棒之一4毫升小玻璃瓶內。添加DMF(0.5毫升)，且小玻璃瓶自乾燥箱移除，且於室溫攪拌24小時，除非有其它表示。反應冷卻至室溫，且添加一內標準物(1,3,5-三氟苯，100μL之於甲苯中之一0.5M溶液)。一等分物被移除藉由19F NMR光譜術及GCMS分析。
產物合成及特性化 5-氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(2)
使用5-氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(1)(138毫克，0.5毫莫耳，1當量)依循一般程序D，提供2，呈無色油(106毫克，82%產率，Rf=0.61，其係於70%己烷/30% Et2O中)。1H、13C，及19F實驗數據符合文獻報導者(Allen,L.J.等人，J.Org.Chem.2014；79：5827)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.06(d,J=7.0Hz,3H)，7.56(dd,J=10.5,8.5Hz,1H)，7.51-7.44(m,3H)，5.32(七重態，J=6.5Hz,1H)，1.43(d,J= 6.0,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 163.7，159.8(d,J=267Hz)，146.2(d,J=12.0Hz)，144.4(d,J=4.2Hz)，134.5(d,J=5.4Hz)，129.6，129.0(d,J=6.2Hz)，128.4，125.3(d,J=5.4Hz)，124.6(d,J=21.9Hz)，69.5,21.8。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -117.5(d,2.6Hz)。IR(cm-1)：1734，1712，1463，1438，1357，1312，1285，1213，1101，1052，795，725，692。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C15H15FNO2計算260.1081；發現260.1080。產率(82%)表示二操作(82%(高於)及81%)之平均。
5-氟-6-(對氯苯基)吡啶甲酸異丙酯(7)
使用5-氯-6-(對氯苯基)吡啶甲酸異丙酯(122毫克，0.5毫莫耳，1當量)依循一般程序D，提供7，呈白色固體(122毫克，83%產率，Rf=0.59，其係於70%己烷/30%Et2O中，mp=73-76℃)。1H、13C，及19F實驗數據與文獻中報導者(Ryan,S.J.等人，Org.Lett.2015；17：1866)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.07(dd,J=8.5,3.5Hz,1H)，8.03(d,J=8.0Hz,2H)，7.57(dd,J=10.5,8.5Hz,1H)，7.47(d,J=8.5Hz,2H)，5.31(七重態，J=6.0Hz,1H)，1.43(d,J=6.5Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 163.5,159.7(d,J=267Hz)，144.8(d,J=2.6Hz)，144.4(d,J=4.2Hz)，135.7,132.9(d,J=5.5Hz)，130.3(d,J=6.7Hz)，128.6，125.6(d,J=5.5Hz)，124.8(d,J=21.1Hz)，69.6，21.8。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -117.1(s)。IR(cm-1)：1726，1597，1452，1408，1386，1286，1218，1142，1110，1085，1047，866，839。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C15H14ClFNO2計算294.0692；發現294.0689。產率(85%)表示二操作(83%(高於)及87%)之平均。
5-氟-6-(對甲氧基苯基)吡啶甲酸異丙酯(8)
使用5-氯-6-(對甲苯基苯基)吡啶甲酸異丙酯(153毫克，0.5毫莫耳，1當量)依循一般程序D，提供8，呈白色固體(138毫克，96%產率，Rf=0.38，其係於70%己烷/30%Et2O中，mp=46-48℃)。1H、13C，及19F實驗數據係與文獻中報導者(Id.)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.05(d,J=7.5Hz,2H)，7.98(dd,J=8.0,3.5Hz,1H)，7.52(dd,J=10.5,8.5Hz,1H)，7.01(d,J=8.5Hz,2H)，5.30(七重態，J=6.5Hz,1H)，3.86(s,3H)，1.42(d,J=6.5Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 163.8，160.7，159.5(d,J=267Hz)，145.8(d,J=10.9Hz)，144.2(d,J=4.8Hz)，130.4(d,J=6.7Hz)，127.1(d,J=6.2Hz)，124.5(d,J=5.5Hz)，124.4(d,J=21.6Hz)，113.8，69.4，55.2，21.8。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -117.7(s)。IR(cm-1)：1703，1609，1453，1359，1310，1256，1213，1183，1136，1101，1050，1021，754。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C16H17FNO3計算290.1187；發現290.1185。產率(93%)表示二操作(96%(高於)及90%)之平均。
4,5-二氟-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(9)
使用4,5-二氯-6-苯基吡啶甲酸異丙酯(155毫克，0.5毫莫耳，1當量)及無水NMe4F(140毫克，1.5毫莫耳，3 當量)依循一般程序D，提供9，呈無色油(121毫克，87%產率，Rf=0.64，其係於70%己烷/30% Et2O中)。1H、13C，及19F實驗數據係與文獻中報導者(Allen,L.J.等人，J.Org.Chem.2014；79：5827)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.03(d,J=7.5Hz,2H)，7.88(dd,J=9.0,5.0Hz,1H)，7.50-7.45(m,3H)，5.30(七重態，J=6.5Hz)，1.42(d,J=6.5Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 162.8(d,J=2.8Hz)，157.4(d,J=13.0Hz)，155.9(d,J=13.0Hz)，148.4(d,J=7.6Hz)，147.2(dd,J=270,10.2Hz)，145.4(t,J=6.7Hz)，133.8(dd,J=5.3,3.3Hz)，130.1，129.0(d,J=6.2Hz)，128.6(d,J=15.0Hz)，113.5(d,J=16.3Hz)，70.0，21.7。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -144.8(m,1F)，-125.2(m,1F)。IR(cm-1)：1744，1714，1605，1471，1435，1416，1371，1226，1135，1094，974，879，786，737，714，691。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C15H14F2NO2計算278.0987；發現278.0986。產率(88%)表示二操作(87%(高於)及88%)之平均。
4,5-二氟-6-(對氯苯基)吡啶甲酸異丙酯(10)
使用4,5-二氯-6-(對氯苯基)吡啶甲酸異丙酯(172毫克，0.5毫莫耳，1當量)及無水NMe4F(140毫克，1.5毫莫耳，3當量)依循依循一般程序D，提供10，呈白色固體(138毫克，89%產率，Rf=0.69，其係於70%己烷/30%Et2O中，mp=74-76℃)。1H、13C，及19F實驗數據與文獻中報導者(Id.)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.98(d,J=8.0Hz,2H)，7.87(dd,J=9.5,5.5Hz,1H)，7.44(d,J=9.0Hz,2H)，5.28(七 重態，J=6.5Hz,1H)，1.41(d,J=6.0Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 162.6(d,J=3.3Hz)，157.5(d,J=12.8Hz)，156.0(d,J=12.1Hz)，147.2(dd,J=269,10.9Hz)，147.0(d,J=7.6Hz)，145.4(t,J=6.2Hz)，136.4,132.1(dd,J=23.0,3.5Hz)，130.2(d,J=6.8Hz)，128.8,113.7(d,J=15.6Hz)，70.1,21.7。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -144.3(m,1F),-124.7(m,1F)。IR(cm-1)：1715，1594，1496，1463，1419，1394，1345，1243，1217，1174，1090，974，909，878，829，789，753。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C15H13ClF2NO2計算312.0597；發現312.0597。產率(84%)表示二操作(89%(高於)及79%)之平均。
4,5-二氯-6-(對甲氧基苯基)吡啶甲酸異丙酯(11)
使用4,5-二氯-6-(對甲氧基苯基)吡啶甲酸異丙酯(170毫克，0.5毫莫耳，1當量)及無水NMe4F(140毫克，1.5毫莫耳，3當量)依循一般程序D，提供11，呈白色固體(136毫克，89%產率，Rf=0.61，其係於70%己烷/30%Et2O中，mp=37-38℃)。1H、13C，及19F實驗數據與文獻中報導者(Id.)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.04(d,J=8.5Hz,2H)，7.81(dd,J=9.5,5.0Hz,1H)，7.00(d,J=8.5Hz,2H)，5.29(七重態，J=6.0Hz,1H)，3.05(s,3H)，1.41(d,J=6.0Hz,6H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 162.9(d,J=2.6Hz)，161.1，155.9(dd,J=264,12.1Hz)，148.0(d,J=7.4Hz)，146.9(dd,J=276,10.4Hz)，145.1(t,J=6.9Hz)，130.5(d,J=6.2Hz)，126.4(d,J=5.4Hz)，113.9，112.8(d,J=16.4Hz)，69.9，55.3， 21.7。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -145.2(d,J=4.7Hz,1F)，-125.7(m,1F)。IR(cm-1)：1707，1600，1586，1518，1461，1409，1372，1258，1238，1183，1137，1089，1025，971，879，787，760。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C16H16F2NO3計算308.1093；發現308.1091。產率(89%)表示二操作(89%(高於)及88%)之平均。
2-氟喹啉(12)
使用2-氯喹啉(82毫克，0.5毫莫耳，1當量)依循一般程序D，提供12，呈無色油(56毫克，77%產率，Rf=0.51，其係於70%己烷/30%Et2O中)。1H、13C，及19F實驗數據與文獻中報導者(Id.)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.22(t,J=8.5Hz,1H)，7.95(d,J=8.5Hz,1H)，7.83(d,J=8.0Hz,1H)，7.72(t,J=8.0Hz,1H)，7.52(t,J=8.0Hz,1H)，7.07(dd,J=9.0,2.5Hz,1H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 161.7(d,J=242Hz)，145.7(d,J=17.1Hz)，141.9(d,J=10.2Hz)，130.5，128.0，127.5，126.8，126.1(d,J=2.6Hz)，110.1(d,J=42.2Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -61.6(s)。IR(cm-1)：1620，1601，1579，1507，1472，1428，1309，1271，1251，1230，1205，1107，967，815，777，752，706。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C9H7FN計算148.0557；發現148.0555。產率(79%)表示二操作(77%(高於)及80%)之平均。
4-氟-7-(三氟甲基)喹啉(13)
使用4-氯-7-(三氟甲基)喹啉(116毫克，0.5毫莫耳，1當量)依循一般程序D，提供13，呈白色固體(88毫克，82% 產率，Rf=0.38，其係於70%己烷/30%Et2O中，mp=84-86℃)。1H、13C，及19F實驗數據與文獻中報導者(Id.)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.94(dd,J=8.0,5.0Hz,1H)，8.40(s,1H)，8.19(d,J=8.5Hz,1H)，7.75(d,J=9.0Hz,1H)，7.19(dd,J=9.0,4.5Hz,1H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 164.1(d,J=270Hz)，152.9(d,J=8.3Hz)，149.3(d,J=4.0Hz)，132.2(q,J=33.2Hz)，127.0(七重態，J=4.2Hz)，125.9，124.3，122.8，122.5(t,J=1.4Hz)，122.0(d,J=4.7Hz)，121.1(t,J=19.7Hz)，107.3(d,J=14.2Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -111.5(t,J=1.4Hz,1F)，-63.0(s,3F)。IR(cm-1)：1616，1559，1507，1456，1326，1297，1193，1149，1110，1058，905，833。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C10H6F4N計算216.0431；發現216.0430。產率(79%)表示二操作(82%(高於)及75%)之平均。
1-氟異喹啉(14)
使用1-氯喹啉(82毫克，0.5毫莫耳，1當量)依據一般程序D，提供14，呈無色油(59毫克，80%產率，Rf=0.53，其係於70%己烷/30%Et2O中)。1H、13C，及19F實驗數據與文獻中報導者(Ryan,S.J.等人，Org.Lett.2015：17：1866)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.12(d,J=8.0Hz,1H)，8.02(d,J=6.0Hz,1H)，7.82(d,J=8.5Hz,1H)，7.72(t,J=7.5Hz,1H)，7.61(t,J=8.0Hz,1H)，7.49(d,J=6.0Hz,1H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 160.6(d,J=247Hz)，139.6(d,J=5.5Hz)，139.2(d,J=16.4Hz)，131.4，127.8，126.3(d,J=3.3 Hz)，123.0，119.3(d,J=5.4Hz)，117.7(d,J=32.7Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -71.2(s)。IR(cm-1)：1637，1591，1573，1497，1344，1269，1051，819，748，720，658。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C9H7FN計算148.0557；發現148.0555。產率(78%)表示二操作(80%(高於)及76%)之平均。
8-(苯甲氧基)-2-氟喹啉(15)
使用8-(苯甲氧基)-2-氯喹啉(134.5毫克，0.1毫莫耳，1當量)依循一般程序D，提供15，呈白色固體(120毫克，95%產率，Rf=0.38，其係於70%己烷/30%Et2O中，mp=67-69℃)。1H及19F實驗數據與文獻中報導者(Hicken,E.J.等人，ACS Med.Chem.Lett.2014；5：78；WO2014/00730)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.17(t,J=8.5Hz,1H)，7.52(d,J=7.5Hz,2H)，7.36(q,J=7.5Hz,4H)，7.29(q,J=7.5Hz,1H)，7.08(dd,J=7.5,3Hz,2H)，5.40(s,2H)。13C NMR(125.75MHz,CDCl3)：δ 161.5(d,J=242Hz)，153.4，142.0(d,J=9.5Hz)，138.7，137.6(d,J=15.3Hz)，136.8，128.6，128.0(d,J=1.9Hz)，127.0，126.9，126.1(d,J=2.9Hz)，119.6，111.6，110.6(d,J=42.9Hz)，70.7。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -61.07(t,J=1.5Hz,1H)。IR(cm-1)：1600，1507，1475，1426，1378，1341，1260，1239，1087，981，827，754，730，706，693。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C16H13FNO計算，254.0976；發現254.0975。產率(91%)表示二操作(95%(高於)及86%)之平均。
3-氟-6-苯基-噠
Figure 105124647-A0202-12-0047-49
(16)
使用3-氯-6-苯基-噠
Figure 105124647-A0202-12-0048-50
(95毫克，0.5毫莫耳，1當量)依循一般程序D，提供16，呈白色固體(79毫克，91%產率，Rf=0.38，其係於70%己烷/30% Et2O中，mp=129-131℃)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.01-7.98(m,3H)，7.53-7.49(m,3H)，7.29(dd,J=9.5,2.0Hz,1H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 166.7(d,J=245Hz)，159.2(d,J=3.5Hz)，135.1(d,J=2.1Hz)，130.2，129.5(d,J=7.6Hz)，129.0，127.0，116.1(d,J=33.4Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3)：-84.8(d,J=1.5Hz)。IR(cm-1)：1584，1556，1450，1427，1278，1108，852，778，739。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C10H7FN2計算175.0666；發現175.0663。產率(90%)表示二操作(91%(高於)及88%)之平均。
2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(17)
使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(18.1毫克，0.1毫莫耳，1當量)依循一般程序E，提供17，100%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。產物於DCM中於-63.42(3F)及-68.06(1F)ppm顯示19F NMR信號(lit.於DMSO係-60.62(3F)，-63.01(1F)ppm)(Sun,H.等人，Angew.Chem.Int.Ed.2006；45：270)。產物識別藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值使用低分子量方法於6.07分鐘觀察到。產率(97%)表示二操作(100%(高於)及97%)之平均。
2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(18)
使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(18.1毫克，0.1毫莫耳，1當量)依循一般程序E，提供18，95%產率，其係藉由 19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。產物於DCM中於-62.68(3F)及-63.51(1F)ppm顯示19F NMR信號(lit.於DMSO中係-60.62(3F)，-63.01(1F)ppm)(Id.)。產物識別藉由藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值係使用低分子量方法於4.48分鐘觀察到。產率(98%)表示二操作(95%(高於)及100%)之平均。
2-氟-4-氰基吡啶(19)
使用2-氯-4-氰基吡啶(13.8毫克，0.1毫莫耳，1當量)依循一般程序E，提供19，100%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。19F NMR光譜數據與真實樣品者(Synthonix，s，-64.94ppm)相符。產物識別藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於6.13分鐘觀察到。產率(95%)表示二操作(100%(高於)及89%)之平均。
2-氟-3-氰基吡啶(20)
使用2-氯-3-氰基吡啶(13.8毫克，0.1毫莫耳，1當量)依循一般程序E，提供20，93%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。產物於DCM於-62.66ppm顯示19F NMR信號(lit.於CDCl3係-60.0ppm)(Umemoto,T.等人，J.Org.Chem.1989；54：1726)。產物識別藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於7.55分鐘觀察到。產率(91%)表示二操作(93%(高於)及88%)之平均。
2-氟-5-氰基吡啶(21)
使用2-氯-5-氰基吡啶(13.8毫克，0.1毫莫耳，1 當量)依循一般程序E，提供21，87%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。19F NMR光譜數據與真實樣品者(Matrix Scientific，s，-59.41ppm)相符。產物識別係藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於6.95分鐘觀察到。產率(94%)表示二操作(87%(高於)及100%)之平均。
2-氟吡
Figure 105124647-A0202-12-0050-51
(22)
使用2-氯吡
Figure 105124647-A0202-12-0050-52
(11.4毫克，0.1毫莫耳，1當量)依循一般程序E，提供22，99%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。產物於DCM於-81.00ppm顯示19F NMR信號(lit.於DMSO係-80.4ppm)(Sun,H.等人，Angew.Chem.Int.Ed.2006；45：2720)。產物識別藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值係使用低分子量方法於3.93分鐘觀察到。產率(92%)表示二操作(99%(高於)及84%)之平均。
2-氟-3-氯吡啶(23)
使用2-硝基-3-氯吡啶(15.8毫克，0.1毫莫耳，1當量)依循一般程序E，提供23，94%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。產物於DCM於-72.54ppm顯示19F NMR信號(lit.於DMSO係-73.03ppm)(Id.)。產物識別藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於5.48分鐘觀察到。產率(94%)表示二操作(94%(高於)及94%)之平均。
2-氟-5-碘吡啶(24)
使用2-氯-5-碘吡啶(23.9毫克，0.1毫莫耳，1當量) 依循一般程序E，提供24，85%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。19F NMR光譜數據係與真實樣品者(Sigma Aldrich，m，-71.28ppm)相符。產物識別係藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於8.28分鐘觀察到。產率(86%)表示二操作(85%(高於)及87%)之平均。
2-氟-5-硝基吡啶(25)
使用2-氯-5-硝基吡啶(15.8毫克，0.1毫莫耳，1當量)依循一般程序E，提供25，70%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。19F NMR光譜數據係與真實樣品者(Oakwood Chemicals，s，-59.14ppm)相符。產物識別係藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於8.08分鐘觀察到。產率(73%)表示二操作(70%(高於)及76%)之平均。
2-氟-5-溴吡啶(26)
使用2-氯-5-溴吡啶(19.1毫克，0.1毫莫耳，1當量)，依循一般程序E，提供26，100%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。19F NMR光譜數據係與真實樣品者(Oakwood Products，s，-71.69ppm)相符。產物識別係藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於6.54分鐘觀察到。產率(94%)表示二操作(100%(高於)及88%)之平均。
2,6-二氟吡啶(27)
使用2,6-二氯吡啶(14.7毫克，0.1毫莫耳，1當量)及無水NMe4F(28毫克，0.3毫莫耳，3當量)依循一般程序E，提供27，91%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混 合物而判定。19F NMR光譜數據係與真實樣品者(Alfa Aesar，m，-68.91ppm)相符。產物識別係藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值係使用低分子量方法於4.87分鐘觀察到。產率(93%)表示二操作(91%(高於)及95%)之平均。
2-氟苯甲腈(4)
使用2-氯苯甲腈(13.7毫克，0.1毫莫耳，1當量)於80℃依循一般程序E，提供4，98%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。19F NMR光譜數據與真實樣品者(Ark Pharm，m，-108.02ppm)相符。產物識別藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於7.10分鐘觀察到。產率(94%)表示三操作(99%(高於)，83%及100%)之平均。
3-氟苯甲腈(28)
使用3-苯甲腈(13.7毫克，0.1毫莫耳，1當量)於80℃依循一般程序E，提供28，6%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。19F NMR光譜數據與真實樣品者(Oakwood Chemicals，m，-111.18ppm)相符。產物識別藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於6.35分鐘觀察到。產率(7%)表示二操作(6%(高於)及7%)之平均。
4-氟苯甲腈(29)
使用4-氯苯甲腈(13.7毫克，0.1毫莫耳，1當量)於80℃依循一般程序E，提供29，79%產率，其係藉由19F NMR光譜分析粗製反應混合物而判定。19F NMR光譜數據與真實樣品者(Oakwood Chemicals，m，-103.89ppm)相符。產物識別藉由GCMS分析進一步確認，其中，產物峰值於 6.72分鐘觀察到。產率(80%)表示二操作(79%(高於)及81%)之平均。
4-氟苯甲酸乙酯(30)
使用4-硝基苯甲酸乙酯(98毫克，0.5毫莫耳，1當量)依循一般程序D，提供30，無色油(51毫克，61%產率，Rf=0.58，其係於90%己烷/10% EtOAc)。1H、13C，及19F實驗數據與文獻中報導者(Ryan,S.J.等人，Org.Lett.2015；17：1866)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.04(dt,J=5.5,2.0Hz,2H)，7.08(t,J=8.5Hz,2H)，4.36(q,J=7.0Hz,2H)，1.37(t,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 166.3(d,J=253Hz)，165.6,132.0(d,J=9.5Hz)，126.7(d,J=2.6Hz)，115.4(d,J=21.8Hz)，61.0,14.2。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -160.1(m)。IR(cm-1)：1715，1601，1507，1236，1153，1105，1089，1015，853，765，687。HRMS ESI+(m/z)：[M]+對於C9H9FO2計算168.0587；發現168.0584。產率(63%)表示二操作(61%(高於)及65%)之平均。
4-氟二苯甲酮(31)
使用4-硝基二苯甲酮(114毫克，0.5毫莫耳，1當量)依循一般程序D，提供31，呈白色固體(89毫克，89%產率，Rf=0.54，其係於90%己烷/10% EtOAc中，mp=47-48℃)。1H、13C，及19F實驗數據與文獻中報導者(Id.)相符。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 7.85-7.82(m,2H)，7.76(d,J=7.5Hz,2H)，7.58(t,J=7.5Hz,1H)，7.47(t,J=7.5Hz,2H)，7.14(t,J=8.5Hz,2H)。13C NMR(175.95MHz,CDCl3)：δ 195.2，166.0(d,J=254Hz)，137.4，133.7(d,J=2.6Hz)，132.6(d,J= 9.5Hz)，129.8，128.3，115.4(d,J=22.5Hz)。19F NMR(100MHz,CDCl3)：δ -105.9(m)。IR(cm-1)：1645，1594，1500，1297，1279，1223，1148，939，924，849，793，733，678。HRMS ESI+(m/z)：[M+H]+對於C13H10FO計算201.0710；發現201.0708。產率(90%)表示二操作(89%(高於)及90%)之平均。
所附申請專利範圍之材料及方法於範圍係不受此處所述之特別材料及方法所限制，其等係打算作為例示申請專利範圍之某些方面，且功能性相當之任何材料及方法係於本揭露之範圍內。除此處所示及說明書外，此等材料及方法之各種修改係打算落於所附申請專利範圍之範圍內。再者，雖然僅有此等材料及方法之某些代表性材料、方法，及方面被明確描述，其它材料及方法與此等材料及方法之各種特徵的組合係打算落於所附申請專利範圍之範圍內，即使未被明確描述。因此，步驟、元件、組份，或成份之組合可於此處被明確提及；但是，步驟、元件、組件，及成份之所有其它組係被包括，即使未被明確陳述。

Claims (20)

  1. 一種製備經氟化的雜芳基基材之方法，包含：使氟四甲銨與以至少一氯、溴、碘、硝基，或磺酸鹽基團取代之一雜芳基基材於從0℃至55℃組合。
  2. 如請求項1之方法，其中，該氟四甲銨與該雜芳基基材係於從15℃至50℃組合。
  3. 如請求項1之方法，其中，該氟四甲銨與該雜芳基基材係於從20℃至40℃組合。
  4. 如請求項1之方法，其中，該氟四甲銨與該雜芳基基材係於室溫組合。
  5. 如請求項1之方法，其中，該氟四甲銨與該雜芳基基材係組合從1分鐘至24小時。
  6. 如請求項1之方法，其中，該氟四甲銨與該雜芳基基材係組合從1分鐘至3.5小時。
  7. 如請求項1之方法，其中，該氟四甲銨與該雜芳基基材係於一溶劑存在中組合。
  8. 如請求項7之方法，其中，該溶劑係一極性非質子性溶劑。
  9. 如請求項7之方法，其中，該溶劑係二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、環丁碸、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、苯甲腈，或該等之氘化類似物之一或多者。
  10. 如請求項7之方法，其中，該氟四甲銨與該雜芳基基材係於室溫組合，且該溶劑係二甲基甲醯胺。
  11. 如請求項1之方法，其中，每當量之該雜芳基基材係使用從0.5至10當量之該氟四甲銨。
  12. 如請求項1之方法，其中，每當量之該雜芳基基材係使用從1至2當量之該氟四甲銨。
  13. 如請求項1之方法，其中，該氟四甲銨係無水。
  14. 如請求項1之方法，其中，該氟四甲銨與該雜芳基基材係於每當量之該氟四甲銨為最高達2當量之水存在中組合。
  15. 如請求項1之方法，其中，該雜芳基基材具有化學式I-A或I-B：
    Figure 105124647-A0305-02-0058-1
     其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；B係H、Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；C係H、Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；R1係H、CN、SO2R3，或CO2R3，其中，每一R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且R2係經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且該形成之經氟化的產物具有化學式II-A或II-B
    Figure 105124647-A0305-02-0059-2
     其中，D係B或F；且G係C或F。
  16. 如請求項1之方法，其中，該雜芳基基材具有化學式III-A：
    Figure 105124647-A0305-02-0059-3
     其中，X1及X2之一者係N，且另一者係CH或C-A；A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且R4係經取代或未經取代之C1-C12烷基、經取代或未經取代之C2-C12烯基、經取代或未經取代之C2-C12炔基、CN、SO2R3、OR3、CO2R3、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且該經氟化的產物具有化學式II-B
    Figure 105124647-A0305-02-0059-4
  17. 如請求項1之方法，其中，該雜芳基基材具有化學式IV-A：
    Figure 105124647-A0305-02-0060-5
     其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一B彼此獨立地係H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3，或CO2R3；每一C彼此獨立地係H、Cl、Br、I、NO2、SO3R3、SO2R3、CN、R3、COR3，或CO2R3；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且該形成之經氟化的產物具有化學式IV-B
    Figure 105124647-A0305-02-0060-6
     其中，每一D彼此獨立地係選自B或F；且每一G彼此獨立地係選自C或F。
  18. 如請求項1之方法，其中，該雜芳基基材具有化學式VI-A、VI-B，或VI-C：
    Figure 105124647-A0305-02-0061-10
     其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一B彼此獨立地係H、Cl、Br、I、CN、NO2、SO2R3、SO2R3、R3、COR3，或CO2R3；R2係經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且該形成之經氟化的產物具有化學式VI-D、VI-E，或VI-F：
    Figure 105124647-A0305-02-0061-11
     其中，每一D獨立地係選自B或F。
  19. 如請求項1之方法，其中，該雜芳基基材具有化學式VII-A：
    Figure 105124647-A0305-02-0061-7
     其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一R2彼此獨立地係H、鹵、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基；且該形成之經氟化的產物可具有化學式VII-B：
    Figure 105124647-A0305-02-0062-8
  20. 如請求項1之方法，其中，該雜芳基基材具有化學式VIII-A：
    Figure 105124647-A0305-02-0062-9
     其中，A係Cl、Br、I、NO2，或SO3R3；每一R2彼此獨立地係H、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基；且R3彼此獨立地係選擇性經取代之C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、雜環烷基、雜芳基、環烷基，或芳基。
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