KR102500024B1 - 방향족 플루오린화 방법 - Google Patents

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패트릭 에스. 핸리
메간 에이. 시스메시아
사이도니 디. 쉬믈러
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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

반응 혼합물에 아릴 플루오로술포네이트 및 플루오린화 시약을 제공하고; 아릴 플루오로술포네이트와 플루오린화 시약을 반응시켜 플루오린화된 아릴 종을 제공하는 것을 포함하는 플루오린화 방법이 개시된다. 또한, 반응 혼합물에 양이온 및 아릴옥실레이트를 포함하는 염, 및 SO2F2를 제공하고; SO2F2와 암모늄 염을 반응시켜 플루오린화된 아릴 종을 제공하는 것을 포함하는 플루오린화 방법이 개시된다. 추가로, 반응 혼합물에 Ar-OH의 구조를 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 반응 혼합물에 SO2F2를 제공하고; 반응 혼합물에 플루오린화 시약을 제공하고; SO2F2와 플루오린화 시약과 Ar-OH의 구조를 갖는 화합물을 반응시켜 Ar-F의 구조를 갖는 플루오린화된 아릴 종을 제공하는 것을 포함하는 플루오린화 방법이 개시된다.

Description

방향족 플루오린화 방법
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2016년 10월 14일자 미국 가출원 제62/408,270호, 2016년 8월 19일자 미국 가출원 제62/376,967호, 2016년 7월 15일자 미국 가출원 제62/362,721호 및 2016년 5월 2일자 미국 가출원 제62/330,311호의 우선권 혜택을 주장하는 바이다.
탄소-플루오린 (C-F) 결합을 갖는 선택적으로 플루오린화된 방향족 화합물은 종종 생물학적으로 활성이며, 많은 약물 및 농약의 활성 성분으로 사용될 수 있다. 이러한 C-F 결합의 형성을 위한 통상적인 전략은 아릴-X 결합을 대체하는 것에 의한 친핵성 방향족 치환을 통하는 것이며, 여기서 X는 예를 들면 Cl, Br 또는 NO2이다. 최근의 방법론은, 고가의 시약을 필요로 하기는 하지만, 페놀 및 그의 유도체 - 여기서 X는 예를 들면 OH 또는 트리플루오로메탄술포네이트임 -가 사용될 수 있다는 것을 입증한 바 있다.
방향족 화합물을 플루오린화하는 개선된 방법이 요구되고 있다.
광범위한 측면에서, 본 개시내용은 임의로 용매 시스템 중에서, 아릴 플루오로술포네이트 및 플루오린화 시약을 포함하는 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는, 아릴 플루오라이드를 제조하는 방법을 제공한다. 반응은 일정 시간 기간 동안 진행되도록 허용되며, 그 후 원하는 생성물이 단리될 수 있다.
또 다른 광범위한 측면에서, 본 개시내용은 임의로 용매 시스템 중에서, 아릴옥실레이트 염 및 술푸릴 플루오라이드를 포함하는 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는, 아릴 플루오라이드를 제조하는 방법을 제공한다. 생성된 반응 혼합물은 일정 시간 기간 동안 반응하도록 허용되며, 그 후 원하는 생성물이 단리될 수 있다.
또 다른 광범위한 측면에서, 본 개시내용은 임의로 용매 시스템 중에서, Ar이 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 것인 화학식 Ar-OH의 아릴 히드록시 화합물, 술푸릴 플루오라이드 및 플루오린화 시약을 포함하는 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는, 아릴 플루오라이드를 제조하는 방법을 제공한다. 생성된 반응 혼합물은 일정 시간 기간 동안 반응하도록 허용되며, 그 후 원하는 생성물이 단리될 수 있다.
제1 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 반응 혼합물 또는 반응 용기에 용매를 제공하고; 반응 혼합물 또는 용기에 아릴 플루오로술포네이트를 제공하고; 반응 혼합물 또는 용기에 플루오린화 시약을 제공하고; 아릴 플루오로술포네이트와 플루오린화 시약을 반응시켜 플루오린화된 아릴 종을 제공하는 것을 포함하는 플루오린화 방법을 기술한다.
제2 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 반응 혼합물 또는 용기에 용매를 제공하고; 반응 혼합물 또는 용기에 양이온 및 아릴옥실레이트를 포함하는 염을 제공하고; 반응 혼합물 또는 용기에 SO2F2를 제공하고; SO2F2와 암모늄 염을 반응시켜 플루오린화된 아릴 종을 제공하는 것을 포함하는 플루오린화 방법을 기술한다.
제3 실시양태에 있어서, 본 개시내용은 반응 혼합물 또는 반응 용기에 용매를 제공하고; 반응 혼합물 또는 용기에 Ar-OH의 구조를 갖는 화합물을 제공하며, 여기서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고; 반응 혼합물 또는 용기에 SO2F2를 제공하고; 반응 혼합물 또는 용기에 플루오린화 시약을 제공하고; SO2F2와 플루오린화 시약과 Ar-OH의 구조를 갖는 화합물을 반응시켜 Ar-F의 구조를 갖는 플루오린화된 아릴 종을 제공하는 것을 포함하는 플루오린화 방법을 기술한다.
본 명세서에서 사용될 때의 "알킬"은 단독인지 또는 또 다른 기 (예컨대 디알킬아미노)의 일부인지에 관계없이 표시된 탄소 원자 수를 갖는 선형, 고리형 및 분지형 사슬의 지방족 기를 포괄한다. 수가 표시되어 있지 않은 경우라면 (예컨대 아릴-알킬-), 1-12개의 알킬 탄소가 고려된다. 바람직한 알킬 기에는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 tert-옥틸이 포함된다.
"헤테로알킬"이라는 용어는 라디칼 내의 하나 이상의 탄소 원자를 대체한 하나 이상의 헤테로원자 (질소, 산소, 황, 인), 예를 들면 에테르 또는 티오에테르를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
"아릴" 기는 방향족 고리로부터 유래하는 임의의 관능기 또는 치환기를 지칭한다. 일례에서, 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 방향족 잔기를 지칭한다. 일례에서, 아릴 기는 C6-C18 아릴 기이다. 일례에서, 아릴 기는 C6-C10 아릴 기이다. 일례에서, 아릴 기는 C10-C18 아릴 기이다. 아릴 기는 4n+2개의 파이 전자를 포함하며, 여기서 n은 정수이다. 아릴 고리는 하나 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나 달리 결합될 수 있다. 바람직한 아릴에는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 플루오레닐이 포함된다. 달리 표시되지 않는 한, 아릴 기는 본원에서 기술되는 합성에 부합하는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환된다. 그와 같은 치환기에는 술포네이트 기, 붕소-함유 기, 알킬 기, 니트로 기, 할로겐, 시아노 기, 카르복실산, 에스테르, 아미드, C2-C8 알켄 및 다른 방향족 기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기타 치환기들은 관련 기술분야에 알려져 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리로부터 유래하며 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의의 관능기 또는 치환기를 지칭한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 5 또는 6원 고리이다. 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 헤테로아릴 고리, 방향족 또는 비-방향족 탄화수소 고리 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되거나 달리 결합될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예에는 비제한적으로 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴이 포함된다. 헤테로아릴 기는 본원에서 기술되는 합성에 부합하는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다. 그와 같은 치환기에는 플루오로술포네이트 기, 붕소-함유 기, C1-C8 알킬 기, 니트로 기, 할로겐, 시아노 기, 카르복실산, 에스테르, 아미드, C2-C8 알켄 및 다른 방향족 기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 기타 치환기들은 관련 기술분야에 알려져 있다.
"카르복실산 에스테르"는 카르복실산 에스테르 구성요소를 갖는 임의의 관능기 또는 치환기를 지칭하며, 직쇄, 분지형 또는 고리형 알킬, 방향족 또는 퍼플루오로알킬 치환기가 포함될 수 있다.
"알콕시"는 에테르 구성요소를 갖는 임의의 관능기 또는 치환기를 지칭하며, 직쇄, 분지형 또는 고리형 알킬, 방향족, 헤테로방향족 또는 퍼플루오로알킬 치환기가 포함될 수 있다.
본 개시내용은 하기 반응식 I에 의해 기술되는 방향족 화합물을 플루오린화하는 개선된 방법을 기술한다:
Figure 112018118807907-pct00001
반응식 I에서의 반응의 생성물은 플루오린화된 아릴 화합물 ArF이다.
반응식 I에 의해 기술되는 실시양태에서, 술푸릴 플루오라이드 - SO2F2 -는 임의로 용매를 포함하는 반응 용기에 제공된다. 훈증제로서 시중에서 구입가능한 기체인 술푸릴 플루오라이드는 용매 중에 버블링될 수 있다.
반응식 I에 나타나 있는 바와 같이, 염이 반응 용기에 제공된다. 첨가 순서는 무관하지만, 통상적으로 술푸릴 플루오라이드 이후에 염을 첨가하여 반응 혼합물을 형성한다. 염은 양이온 - M으로 식별 - 및 아릴옥실레이트, 바람직하게는 페놀레이트 - ArO로 식별 -를 포함한다. 페놀레이트는 히드록실 형태 또는 이온 형태로 반응 혼합물에 첨가될 수 있으며, 용액은 2종의 형태 사이의 평형에 도달하게 되는 것으로 이해된다. Ar 기는 아릴 또는 헤테로아릴 기이며, 대안적으로는 추가로 치환된다. 페놀레이트를 추가로 치환하기에 적합한 치환기에는 알킬, 헤테로알킬, 시아노, 할로겐화물, 카르복실산 에스테르, 퍼플루오로알킬 또는 알콕시 기가 포함된다.
술푸릴 플루오라이드는 통상적으로 아릴옥실레이트의 양에 대비하여 몰 과량으로 반응식 I에 따른 반응에 사용된다. 적합한 술푸릴 플루오라이드 대 아릴옥실레이트 몰 비는 약 1:1 내지 약 10:1, 또는 1:1 내지 2:1, 또는 1:1 내지 5:1, 또는 2:1 내지 5:1, 또는 2:1 내지 3:1이다.
양이온은 계내에서 플루오린화 시약을 형성시키기에 적합하도록 선택된다. 적합한 양이온의 예에는 테트라알킬암모늄, 소듐, 포타슘, 세슘 또는 이들의 조합이 포함된다. 테트라알킬암모늄의 예에는 테트라메틸암모늄, 트리부틸메틸암모늄 및 테트라부틸암모늄이 포함된다. 일례에서, 테트라알킬암모늄에는 각각 C1-C4인 4개의 알킬 치환기가 포함된다.
반응식 I에서, 반응은 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 대안적으로, 예를 들면 실온에서 개시 물질 및 생성물이 모두 액체인 경우, 생성물의 단리 및 정제를 단순화하기 위하여, 반응은 용매의 부재하에, 즉 순물질(neat)로 수행될 수 있다.
용매가 사용되는 반응에서, 용매는 극성 비양성자성 용매일 수 있다. 적합한 극성 비양성자성 용매의 예에는 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸아세트아미드 (DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘온, 디클로로메탄 (DCM), 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 (HMPT) 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온이 포함된다. 대안적으로, 용매는 알콕시 에테르 용매일 수 있다. 적합한 알콕시 에테르 용매의 예에는 테트라히드로푸란 (THF), 디글라임 및 디메톡시에탄 (DME)이 포함된다. 반응을 위한 다른 적합한 용매로는 니트릴 용매가 있다. 벤조니트릴이 적합한 니트릴 용매의 예이다. 반응에 유용한 다른 용매는 예를 들면 톨루엔과 같은 방향족 용매이다.
반응식 I에 기술되어 있는 플루오린화 반응은 임의로 플루오린화 시약 MF의 존재하에 수행되며, 여기서 M은 상기 정의된 바와 같다. 플루오린화 시약은 아릴옥실레이트 양의 몰 당량 미만인 양으로 사용될 수 있다.
반응식 I에 기술되어 있는 반응은 약 0℃ 내지 200℃, 또는 실온 즉 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도에서 편리하게 진행된다. 다양한 기술을 통하여 반응 진행이 모니터링될 수 있기는 하지만, 반응식 I에 의해 기술되는 반응이 통상적으로 약 12-36시간, 종종 약 24시간 이내에 완료로 진행되기 때문에, 일반적으로 그렇게 할 필요는 없다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 반응식 I에 기술되어 있는 바와 같은 술푸릴 플루오라이드와의 아릴옥실레이트의 반응은 하기 반응식 II (여기서 Ar 및 M은 상기 정의된 바와 같으며, 이와 같은 반응식에서 나타낸 각 M이 동일한 화합물일 필요는 없다는 것에 유념해야 함)에 나타낸 바와 같이 진행되는 것으로 여겨진다:
Figure 112018118807907-pct00002
볼 수 있는 바와 같이, 술푸릴 플루오라이드는 아릴옥실레이트와 반응하여 아릴 플루오로술포네이트를 형성한다. 다음에, 플루오로술포네이트는 이탈기가 되어, 플루오린이 아릴 기의 원래 산소 원자의 위치에 결합되는 것을 가능하게 한다.
바람직하게는, 반응은 실질적으로 무수인 환경에서 수행된다. 반응 중 수분의 양이 증가하면, 생성물 수율은 감소한다.
또 다른 실시양태에서, 반응은 반응식 III (여기서 A 및 M은 상기 정의된 바와 같음)에 나타낸 바와 같이 개시 물질로서 아릴 플루오로술포네이트를 사용하여 수행된다:
Figure 112018118807907-pct00003
반응식 III에서 개시 물질로서 사용되는 아릴 플루오로술포네이트는 상기한 바와 같이 제조될 수 있다. 일례에서, 아릴 플루오로술포네이트는 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같이 SO2F2 및 염기를 포함하는 반응 혼합물 중에서 -OSO2F 기 대신 히드록실 기를 갖는 상응 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 III에 기술되어 있는 유형의 반응은 상기 정의된 바와 같은 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 반응식 III에서, MF는 플루오린화 시약이며, 여기서 M은 상기 정의된 바와 같다. 적합한 플루오린화 시약에는 테트라메틸암모늄 플루오라이드, 소듐 플루오라이드, 포타슘 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 리튬 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 이들의 조합이 포함된다. 특정 실시양태에서, 반응 혼합물은 플루오린화제 이외에도 추가로 클로라이드 기를 포함하며, 예를 들면 테트라메틸암모늄 클로라이드와 포타슘 플루오라이드의 조합이다. 통상적으로, 플루오린화 시약, 예컨대 테트라메틸암모늄 플루오라이드는 반응 용기에 첨가될 때 무수이다.
반응식 III에 기술되어 있는 플루오린화 반응은 몰 과량의 플루오린화 시약 MF의 존재하에 수행된다. 적합한 플루오린화 시약 MF 대 아릴 플루오로술포네이트 몰 비는 약 1.1:1 내지 약 10:1, 또는 2:1 내지 5:1, 또는 2:1 내지 3:1이다.
반응식 III에 기술되어 있는 반응은 약 0℃ 내지 200℃, 또는 실온 즉 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도에서 편리하게 진행된다. 다양한 기술을 통하여 반응 진행이 모니터링될 수 있기는 하지만, 반응식 III에 의해 기술되는 반응이 통상적으로 약 12-36시간, 종종 약 24시간 이내에 완료로 진행되기 때문에, 일반적으로 그렇게 할 필요는 없다.
또 다른 실시양태에서는, A가 아릴 또는 헤테로아릴인 Ar-OH의 화학식을 갖는 개시 물질을 사용하여 반응이 수행됨으로써, Ar-F의 구조를 갖는 화합물이 제조된다. 이와 같은 실시양태에서는, 하기 반응식 IV에 나타낸 바와 같이, 용매, SO2F2 및 플루오린화 시약 이외에도 Ar-OH의 화학식을 갖는 화합물이 반응 혼합물에 제공된다.
Figure 112018118807907-pct00004
적합한 플루오린화 시약 MF에는 테트라메틸암모늄 플루오라이드, 소듐 플루오라이드, 포타슘 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 이들의 조합이 포함된다. 대안적으로, 요구되는 플루오린화 시약의 양을 감소시키기 위하여, 다른 MF, SO2F2 및 Ar-OH가 상이한 루이스 또는 브뢴스테드 염기와 조합될 수 있다. 일례에서, 반응 혼합물은 플루오린화제 이외에도 클로라이드 염 또는 4급 암모늄 클로라이드 화합물을 추가로 포함하며, 예를 들면 테트라메틸암모늄 클로라이드와 포타슘 플루오라이드의 조합이다. 존재할 경우, 용매는 본원에서 기술되는 바와 같은 극성 비양성자성 용매이다.
반응식 IV에 기술되어 있는 플루오린화 반응은 몰 과량의 플루오린화 시약 MF의 존재하에 수행된다. 적합한 플루오린화 시약 MF 대 Ar-OH 몰 비는 약 1.1:1 내지 약 10:1, 또는 약 2:1 내지 5:1, 또는 약 2:1 내지 3:1, 또는 약 3:1 내지 4:1이다.
술푸릴 플루오라이드는 통상적으로 Ar-OH의 양 대비 몰 과량으로 반응식 IV에 따른 반응에 사용된다. 적합한 술푸릴 플루오라이드 대 Ar-OH 몰 비는 약 2:1 내지 약 10:1, 또는 2:1 내지 5:1, 또는 2:1 내지 3:1이다.
반응식 IV에 기술되어 있는 반응은 약 0℃ 내지 200℃, 또는 실온 즉 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도에서 편리하게 진행된다. 다양한 기술을 통하여 반응 진행이 모니터링될 수 있기는 하지만, 반응식 IV에 의해 기술되는 반응이 통상적으로 약 12-36시간, 종종 약 24시간 이내에 완료로 진행되기 때문에, 일반적으로 그렇게 할 필요는 없다.
일례에서, 반응 혼합물은 촉매를 함유하지 않는다. 본원에서 기술되는 반응식의 이점들 중 하나는 촉매의 사용 없이 반응식이 진행된다는 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 구체적인 실시양태 및 그의 다양한 용도를 예시하는 것이다. 그것은 오로지 설명 목적으로 제시되는 것으로써, 본 발명을 제한하는 것으로 받아들여져서는 안 된다.
적절한 보호 기를 도입하는 것에 의한 특정 반응성 관능기의 보호가 본 개시내용 범주 내에서의 전환을 달성하는 데에 필요할 수 있다. 일반적으로, 유기 합성 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 그와 같은 보호 기의 특성 및 필요성은 물론, 그와 같은 기를 결합하고 제거하는 데에 필요한 조건들을 알고 있을 것이다. 훈련된 개업의에게 가용한 많은 대안들을 기술하는 권위있는 설명을 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Third edition, Wiley, New York 1999]에서 찾아볼 수 있다. 보호 기는 편리한 이후의 단계에서 관련 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용하여 제거될 수 있다. 보호 기의 제거 방법이 또한 상기 문헌 [Greene and Wuts]에 기술되어 있다.
[ 실시예 ]
실시예 1
Figure 112018118807907-pct00005
글로브박스에서, 테트라메틸암모늄 4-시아노페놀레이트 (0.05 mmol, 1 당량), 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (0.03 mmol, 0.5 당량) 및 술푸릴 플루오라이드 (DMF 중 0.14 M 용액, 0.10 mmol, 2 당량, DMF에 술푸릴 플루오라이드 기체를 버블링함으로써 제조)를 바이알에 첨가하였다. 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 바이알을 밀봉하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 내부 표준물 (4-플루오로아니솔)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법에 의해 조 반응 혼합물을 분석하였다.
실시예 2
Figure 112018118807907-pct00006
글로브박스에서, 4-시아노페놀 (0.05 mmol, 1 당량), 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (0.15 mmol, 3 당량) 및 술푸릴 플루오라이드 (DMF 중 0.14 M 용액, 0.10 mmol, 2 당량, DMF에 술푸릴 플루오라이드 기체를 버블링함으로써 제조)를 바이알에 첨가하였다. 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 바이알을 밀봉하고, 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 내부 표준물 (4-플루오로아니솔)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법에 의해 조 반응 혼합물을 분석하였다.
실시예 3
Figure 112018118807907-pct00007
글로브박스에서, 4-시아노페놀 (0.05 mmol, 1 당량), 테트라메틸암모늄 클로라이드 (0.25 mmol, 5 당량), 포타슘 플루오라이드 (0.25 mmol, 5 당량) 및 술푸릴 플루오라이드 (DMF 중 0.14 M 용액, 0.10 mmol, 2 당량, DMF에 술푸릴 플루오라이드 기체를 버블링함으로써 제조)를 바이알에 첨가하였다. 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 바이알을 밀봉하고, 140℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 내부 표준물 (4-플루오로아니솔)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법에 의해 조 반응 혼합물을 분석하였다.
실시예 4
Figure 112018118807907-pct00008
글로브박스에서, 표 1에 나타낸 아릴플루오로술포네이트 기재들 중 1종 (0.1 mmol, 1 당량) 및 무수 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (18.6 mg, 0.2 mmol, 표 1에 열거되어 있는 당량 수, 본원에서는 "TMAF"로 지칭됨)를 일련의 4 mL 바이알 (교반막대 포함) 각각에 충전하였다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 각 바이알을 밀봉하였다. 각 바이알을 글로브박스로부터 제거하여, 표 1에 열거되어 있는 온도에서 교반하였다 (여기서 "RT"는 실온을 지칭함). 24시간 후, 각 바이알을 디클로로메탄 (2 mL)으로 희석하고, 내부 표준물 (1,3,5-트리플루오로벤젠)을 첨가하였다. 19F NMR 분광법 및 GCMS에 의해 조 반응 혼합물을 분석함으로써, 표 1에 열거되어 있는 생성물 및 수율을 확인하였다.
표 1의 구조 중 "Ph"는 페닐을 나타낸다.
표 1
Figure 112018118807907-pct00009
Figure 112018118807907-pct00010
Figure 112018118807907-pct00011
실시예 5
Figure 112018118807907-pct00012
글로브박스에서, 표 2에 나타낸 아릴플루오로술포네이트 기재들 중 1종 (0.1 mmol, 1 당량) 및 무수 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (18.6 mg, 0.2 mmol, 2 당량)를 일련의 4 mL 바이알 (교반막대 포함) 각각에 충전하였다. DMF (0.5 mL)를 첨가하고, 테플론-라이닝된 캡을 사용하여 각 바이알을 밀봉하였다. 각 바이알을 글로브박스로부터 제거하여, 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후, 각 바이알을 디클로로메탄 (2 mL)으로 희석하고, 내부 표준물 (1,3,5-트리플루오로벤젠)을 첨가하였다.
표 2
Figure 112018118807907-pct00013
실시예 6
Figure 112018118807907-pct00014
글로브박스에서, 표 3에 나타낸 바와 같은 반응물 (1 당량, 0.2 mmol) 및 TMAF (3 당량, 0.6 mmol)를 교반 막대를 포함하는 6개의 1 드램(dram) 바이알에 첨가하였다. DMF 중 술푸릴 플루오라이드의 0.14 M 용액 (2 당량, 2.9 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 각 바이알을 빠르게 밀봉하였다. 각 바이알을 표 3에 나타낸 온도로 24시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각한 후, 에테르로 희석하였다. 각 반응 혼합물의 유기 층을 물로 4회 세척하고, MgSO4상에서 건조한 후, 여과하여 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (20:1 펜탄:에테르)에 의해 정제하였다. 각 반응 혼합물에서의 생성물 수율을 표 3에 기록하였다.
표 3
Figure 112018118807907-pct00015
실시예 7
Figure 112018118807907-pct00016
글로브박스에서, 표 4에 나타낸 바와 같은 반응물 (1 당량, 0.2 mmol) 및 TMAF (3 당량, 0.6 mmol)를 교반 막대를 포함하는 6개의 1 드램 바이알에 첨가하였다 (여기서 "Me"는 메틸이며, "Ac"는 아세틸임). DMF 중 술푸릴 플루오라이드의 0.14 M 용액 (2 당량, 2.9 mL, 0.4 mmol)을 첨가하고, 각 바이알을 빠르게 밀봉하였다. 각 바이알을 80℃로 24시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각한 후, 에테르로 희석하였다. 각 반응 혼합물의 유기 층을 물로 4회 세척하고, MgSO4상에서 건조한 후, 여과하여 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (20:1 펜탄:에테르)에 의해 정제하였다.
표 4
Figure 112018118807907-pct00017
Figure 112018118807907-pct00018
본 발명, 및 그의 실시 및 사용의 방식 및 방법은 그것이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이를 실시 및 사용할 수 있도록 완전하고 분명하며 간결하고 정확한 용어로 기술하였다. 상기는 본 발명의 바람직한 실시양태를 기술하고 있으며, 청구범위에 제시된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 그 안에서 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명으로 간주되는 대상을 구체적으로 드러내고 명백하게 주장하기 위해, 하기 청구범위로 본 명세서를 종료한다.

Claims (12)

  1. 반응 혼합물에 하기 구조를 갖는 아릴 플루오로술포네이트를 제공하며,
    Figure 112022113602472-pct00019

    여기서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    반응 혼합물에 플루오린화 시약을 제공하고;
    아릴 플루오로술포네이트와 플루오린화 시약을 반응시켜 하기 구조를 갖는 플루오린화된 아릴 종을 제공하는 것
    Figure 112022113602472-pct00020

    을 포함하는 플루오린화 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방법이 반응 혼합물에 용매를 제공하는 것을 추가로 포함하며, 용매가 극성 비양성자성 용매, 알콕시 에테르 용매, 니트릴 용매 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 플루오린화 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 플루오린화 시약이 소듐 플루오라이드, 포타슘 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 리튬 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 플루오린화 방법.
  4. 반응 혼합물에 하기 구조를 갖는 염을 제공하며,
    Figure 112022113602472-pct00021

    여기서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, M은 양이온이고;
    반응 혼합물에 SO2F2를 제공하고;
    SO2F2와 암모늄 염을 반응시켜 하기 구조를 갖는 플루오린화된 아릴 종을 제공하는 것
    Figure 112022113602472-pct00022

    을 포함하는 플루오린화 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 방법이 반응 혼합물에 용매를 제공하는 것을 추가로 포함하며, 용매가 극성 비양성자성 용매, 알콕시 에테르 용매, 니트릴 용매 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 플루오린화 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 양이온이 소듐, 포타슘, 세슘, 테트라메틸암모늄 및 테트라부틸암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 플루오린화 방법.
  7. 반응 혼합물에 Ar-OH의 구조를 갖는 화합물을 제공하며,
    여기서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    반응 혼합물에 SO2F2를 제공하고;
    반응 혼합물에 플루오린화 시약을 제공하고;
    SO2F2와 플루오린화 시약과 Ar-OH의 구조를 갖는 화합물을 반응시켜 Ar-F의 구조를 갖는 플루오린화된 아릴 종을 제공하는 것
    을 포함하는 플루오린화 방법.
  8. 제7항에 있어서, 플루오린화 시약이 소듐 플루오라이드, 포타슘 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 플루오린화 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 방법이 반응 혼합물에 용매를 제공하는 것을 추가로 포함하며, 용매가 극성 비양성자성 용매, 알콕시 에테르 용매, 니트릴 용매 및 방향족 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 플루오린화 방법.
  10. 제4항에 있어서, 반응 혼합물에 용매를 제공하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 삭제
  12. 삭제
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US62/362,721 2016-07-15
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