BR112018002314B1 - Método para preparação de um substrato heteroarila fluorado - Google Patents

Método para preparação de um substrato heteroarila fluorado Download PDF

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Abstract

PROCESSO PARA FLUORAÇÃO DE COMPOSTOS. São divulgadas fluorações de SNAr em temperaturas moderadas (por exemplo, de 0 a 80°C) de uma variedade de substratos de aril e heteroaril substituídos por haleto e sulfonato usando NMe4F.

Description

CAMPO
[0001] A presente invenção se refere, de forma geral, a métodos de fluoração de compostos e a compostos fluorados.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Moléculas orgânicas fluoradas apresentam grande uso em indústrias de ciências naturais. A presença de um substituinte de flúor pode apresentar efeitos positivos sobre as propriedades biológicas de compostos. A substituição de um átomo de hidrogênio por um átomo de flúor em moléculas biologicamente ativas geralmente conferem melhorias na biodisponibilidade e/ou estabilidade metabólica. No entanto, apesar da importância da incorporação do flúor em moléculas orgânicas, há relativamente poucos métodos sintéticos seletivos e moderados para formação da ligação C-F, particularmente em escalas de processo. Assim, técnicas sintéticas para a fluoração de compostos são uma área significativa de interesse.
[0003] Um método para a preparação industrial de fluoretos de ari- la e heteroarila é a fluoração aromática nucleofílica (SNAr) ou fluoração halex (Adams, D.J.; et al., Chem. Soc. Rev. 1999;28:225; Langlois, B.; et al., In Industrial Chemistry Library; Jean-Roger, D.; Serge, R., Eds.; Elsevier: 1996; pp 244-292). Isto envolve a reação de um cloreto de (hetero)arila deficiente em elétrons ou nitroareno com uma fonte de fluoreto nucleofílica para gerar o fluoreto de arila correspondente (Id.; Kuduk, S.D.; et al., Org. Lett. 2005;7:577). Fluoretos de metal alcalino (MF) anidros são mais comumente empregados como a fonte de fluo- reto. No entanto, esses sais são fracamente solúveis em solventes orgânicos; como resultado, são necessárias altas temperaturas e longos tempos de reação para obter altos rendimentos dos produtos fluora- dos. As condições de força podem limitar a tolerância do grupo funcional dessas reações e resultar na formação de produtos colaterais in- desejados (Id.).
[0004] O fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF) tem sido usado como uma fonte de íons fluoreto altamente nucleofílicos para fluorar uma variedade de substratos. Este reagente é preparado pelo tratamento do cianeto de tetrabutilamônio com hexafluorobenzeno em um solvente e sob condições anidras. O TBAF resultante (isto é, TBAFanh ou TBAF*) pode ser usado para fluorar determinadas substâncias. Vide DiMagno, et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050-2051; DiMagno et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2720-2725; Allen, L.; et al., Org. Process. Res. Dev. 2014, 18(8):1045-1055; Allen, L.; et al., J. Org. Chem. 2014, 79(12):5827-5833. Da mesma forma, a combinação de fluoretos ácidos e carbenos N-heterocíclicos (NHCs) produzem reagentes de fluoreto de acil azólio anidro que participam da fluoração de SNAr em temperatura ambiente (Ryan, S.J.; et al., Org. Lett. 2015;17:1866; Tang, P.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2011;133:11482; Fujimoto, T.; et al., Org. Process Res. Dev. 2014;18:1041; Fujimoto, T.; et al. Org. Lett. 2015;17:544).
[0005] Embora esses métodos tenham sido bem sucedidos em determinados sistemas, eles têm limitações, tais como fraca seletividade e reatividade para determinados substratos. Esses métodos também requerem o uso de reagentes estequiométricos caros (C6F6, NHCs) que impedem a implementação em escala industrial. São necessários novos métodos para a fluoração de compostos, especialmente uma ampla variedade de compostos fluorados, e os métodos e compostos divulgados neste documento atendem a essas e outras necessidades.
SUMÁRIO
[0006] O assunto divulgado neste documento se refere a métodos de produção de composições e às composições em si. Em particular, o assunto divulgado neste documento se refere, de forma geral, a métodos de fluoração de compostos e a compostos fluorados. Em determinados aspectos específicos, são divulgados neste documento métodos de fluoração de compostos de arila ou heteroarila e a compostos fluo- rados. Em determinados aspectos específicos, são divulgados, neste documento, métodos de preparação de um substrato arila ou hetero- arila fluorados que compreendem a combinação de fluoreto de tetra- metilamônio e um substrato arila ou heteroarila substituído por pelo menos um cloro, bromo, iodo, nitro ou sulfonato, em de 0°C a 80°C. Os processos divulgados podem ser executados descontinuamente ou como um processo contínuo. Uma vantagem dos métodos divulgados é que uma ou mais etapas podem ser realizadas em ou aproximadamente em temperatura ambiente e a seletividade da reação é relativamente alta.
[0007] Exemplos de substrato heteroarila que podem ser usados têm a Fórmula I-A ou I-B:
Figure img0001
em que A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; B é H, Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; C é H, Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; R1 é H, CN, ou CO2R3, em que cada R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, C2-C12alquinila, he- terocicloalquila, heteroarila, cicloalquila, ou arila opcionalmente substituída; e R2 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída. Outros exemplos de substratos hetero- arila que podem ser usados têm a Fórmula III-A:
Figure img0002
em que um dentre X1 e X2 é N e o outro é C; A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloal- quila, ou arila opcionalmente substituída; e R4 é H, CN, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída, C2-C12 alquinila substituída ou não substituída, OR3, CO2R3, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída.
[0008] Outros exemplos de substratos heteroarila que podem ser usados têm a Fórmula IV-A:
Figure img0003
em que A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; cada B é, independente do outro, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3, CN, R3, COR3, ou CO2R3; cada C é, independente do outro, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3, CN, R3, COR3, ou CO2R3; e R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloalquila, ou arila opcionalmente substituída.
[0009] Outros exemplos de substratos arila que podem ser usados têm a Fórmula V-A:
Figure img0004
em que A é Cl, Br, I, ou SO3R3; n é 0-5; cada B é, independente de qualquer outro, Cl, Br, I, CN, SO2R3, R3, COR3, ou CO2R3; R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloalquila, ou arila opcionalmente substituída.
[00010] Outros exemplos de substratos heteroarila que podem ser usados podem ter a Fórmula VI-A, VI-B, ou VI-C:
Figure img0005
em que A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; cada B é independente do outro H, Cl, Br, I, CN, NO2, SO2R3, SO2R3, R3, COR3, ou CO2R3; R2 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída; R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloal- quila, ou arila opcionalmente substituída.
[00011] Outros exemplos de substratos heteroarila que podem ser usados podem ter a Fórmula VII-A:
Figure img0006
em que A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; cada R2 é, independente um do outro, H, haleto, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída; e R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloal- quila, ou arila opcionalmente substituída.
[00012] Outros exemplos de substratos heteroarila que podem ser usados têm a Fórmula VIII-A:
Figure img0007
A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; cada R2 é, independente um do outro, H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída; e R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2 C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloal- quila, ou arila opcionalmente substituída.
[00013] Em ainda outros aspectos, o assunto divulgado neste documento se refere a produtos preparados pelos métodos divulgados neste documento. Em ainda outros aspectos, o assunto divulgado neste documento se refere a compostos fluorados, tais como aqueles pre- parados pelos métodos divulgados.
[00014] Vantagens adicionais do assunto divulgado serão estabelecidas em parte na descrição que se segue e nas Figuras e, em parte, estão óbvias a partir da descrição, ou poderão ser aprendidas através da prática dos aspectos descritos abaixo. As vantagens descritas abaixo serão realizadas e obtidas por meio dos elementos e combinações particularmente indicadas nas reivindicações anexas. Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a seguinte descrição detalhada são exemplares e explicativas apenas, e não restritivas.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[00015] As figuras anexas, que estão incorporadas e constituem parte deste relatório descritivo, ilustram diversos aspectos descritos abaixo.
[00016] A Figura 1 é um gráfico que mostra perfis de reação para as reações de 3a-e com NMe4F anidro para formar 4. Condições: substrato 3 (0,1 mmol, 1 equiv) e NMe4F anidro (0,2 mmol, 2 equiv) agitados em DMF (0,2 M) em 80°C por um tempo determinado. Rendimentos determinados por espectroscopia 19F RMN usando 1,3,5-tri- fluorobenzeno como um padrão.
[00017] A Figura 2 é um gráfico que mostra perfis de reação para a reação de 5a-e com NMe4F anidro para formar 6. Condições gerais: Substrato (0,1 mmol, 1 equiv) e NMe4F anidro (0,2 mmol, 2 equiv) agitados em DMF (0,2 M) em 80°C pelo tempo determinado. O rendimento foi determinado por espectroscopia 19F RMN usando 1,3,5-trifluo- robenzeno como um padrão.
[00018] A Figura 3 contém um grupo de estruturas que exemplificam substratos dos métodos de fluoração divulgados usando NMe4F anidro. (a) NMe4F anidro (2 equiv) e o substrato (1 equiv) foram agitados em DMF em 25°C por 24 h (b) com 3 equiv de NMe4F anidro. (c) O nitroareno foi usado como o substrato. (d) O rendimento foi determina- do por espectroscopia 19F RMN usando 1,3,5-trifluorobenzeno como um padrão. (e) A reação foi agitada em 80°C por 24 h.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00019] Os materiais, compostos, composições, artigos e métodos descritos neste documento podem ser entendidos mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada dos aspectos específicos do assunto divulgado e dos Exemplos e Figuras incluídas neste.
[00020] Antes de os presentes materiais, compostos, composições e métodos serem divulgados e descritos, deve ser entendido que os aspectos descritos abaixo não estão limitados a métodos sintéticos específicos ou a reagentes específicos, e, portanto, podem variar. Deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem o propósito de descrever aspectos específicos apenas, e não se destina a ser limitante.
[00021] Além disso, por todo este relatório descritivo, serão feitas referências a diversas publicações. As divulgações dessas publicações integrais estão incorporadas, por meio deste, por referência neste pedido a fim de descrever mais completamente o estado da técnica ao qual pertence o tema da divulgação. As referências divulgadas também estão individual e especificamente incorporadas por referência neste documento para o material contido nelas que seja discutido na frase na qual se baseia a referência.
Definições gerais
[00022] Neste relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a inúmeros termos, que devem ser definidos como tendo os seguintes significados:
[00023] Por toda a descrição e reivindicações deste relatório descritivo, a palavra "compreender" e outras formas da palavra, tais como "compreendendo" e "compreende", significa incluindo, mas não limitado a, e não se destina a excluir, por exemplo, outros aditivos, compo- nentes, números inteiros, ou etapas.
[00024] Conforme usado na descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o(a)" incluem as referências plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, uma referência a "uma composição" inclui misturas de duas ou mais dessas composições, uma referência a "o composto" inclui misturas de dois ou mais desses compostos, uma referência a "um agente" inclui uma mistura de dois ou mais desses agentes, e similares.
[00025] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[00026] Intervalos podem ser expressos neste documento como "cerca de" um valor específico, e/ou a "cerca de" outro valor específico. Quando esse intervalo for expresso, outro aspecto inclui desse um valor específico e/ou ao outro valor específico. Da mesma forma, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "cerca de", será entendido que o valor específico forma outro aspecto.
Definições químicas
[00027] Conforme usado neste documento, o termo "substituído" é considerado como incluindo todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permis- síveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, e aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos abaixo. Os substituintes permissíveis pode ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os propósitos desta divulgação, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos neste documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Esta divulgação são se destina a ser limitada em nenhuma forma pelos substituintes permissí- veis dos compostos orgânicos. Além disso, os termos "substituição" ou "substituído por" incluem a ressalva implícita de que essa substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre transformação espontaneamente, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc.
[00028] "Z1," "Z2," "Z3" e "Z4" são usados neste documento como símbolos genéricos para representar diversos substituintes específicos. Esses símbolos podem ser qualquer substituinte, não limitado àqueles divulgados neste documento, e quando eles são definidos como determinados substituintes em um caso, eles podem, em outro caso, ser definidos como alguns outros substituintes.
[00029] O termo "alquila", como usado neste documento, é um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-bu- tila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, dodecila, tetradecila, hexadecila, eicosila, tetracosila e similares. O grupo alquila também pode ser substituído ou não substituído. O grupo alquila pode ser substituído por um ou mais grupos, incluindo, mas não se limitando a, alquila, alquila halogenada, alcóxi, alquenila, alquinila, ari- la, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, nitro, silila, sulfo-oxo, sulfonila, sulfona, sulfonato, sul- fóxido, ou tiol, conforme descrito abaixo.
[00030] Por todo o relatório descritivo, "alquila", é geralmente usado para se referir a grupos alquila não substituídos e a grupos alquila substituídos; no entanto, grupos alquila substituídos também são es- pecificamente referidos neste documento através da identificação do(s) substituinte(s) específico(s) no grupo alquila. Por exemplo, o termo "alquila halogenada" se refere especificamente a um grupo alquila que é substituído por um ou mais haletos, por exemplo, flúor, cloro, bromo, ou iodo. O termo "alcoxialquila" se refere especificamente a um grupo alquila que é substituído por um ou mais grupos alcóxi, conforme descrito abaixo. O termo "alquilamino" se refere especificamente a um grupo alquila que é substituído por um ou mais grupos amino, conforme descrito abaixo, e similares. Quando "alquila" é usada em um caso e um termo específico, tal como "álcool alquílico" é usado em outro, não significa que o termo "alquila" também não se refira a termos específicos, tais como "álcool alquílico" e similares.
[00031] Esta prática também é usada para outros grupos descritos neste documento. Ou seja, embora um termo, tal como "cicloalquila" se refira a porções de cicloalquila substituídas e não substituídas, as porções substituídas podem ser, adicionalmente, especificamente identificadas neste documento; por exemplo, uma cicloalquila substituída específica pode ser referida como, por exemplo, uma "alquilcicloal- quila". Da mesma forma, um alcóxi substituído pode ser especificamente referido como, por exemplo, um "alcóxi halogenado", uma al- quenila substituída específica pode ser, por exemplo, um "álcool al- quenílico", e similares. Novamente, a prática de uso de um termo geral, tal como "cicloalquila", e de um termo específico, tal como "alquil- cicloalquila", não significa que o termo geral também não inclua o ter-mo específico.
[00032] O termo "alcóxi", conforme usado neste documento, é um grupo alquil ligado através de uma ligação éter terminal única; ou seja, um grupo "alcóxi" pode ser definido como -OZ1, em que Z1 é alquila, conforme definido acima.
[00033] O termo "alquenila", conforme usado neste documento, é um grupo hidrocarboneto de 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutural que contém pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono. Estruturas assimétricas, tais como (Z1Z2)C=C(Z3Z4), se destinam a incluir ambos os isômeros E e Z. Isto pode ser presumido nas fórmulas estruturais neste documento, em que um alceno assimétrico está presente, ou pode ser explicitamente indicado pelo símbolo de ligação C=C. O grupo alquenila pode ser substituído por um ou mais grupos, incluindo, mas não se limitando a, alquila, alquila halogenada, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido car- boxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, nitro, silila, sulfo-oxo, sulfonila, sulfona, sulfonato, sulfóxido, ou tiol, conforme descrito abaixo.
[00034] O termo "alquinila", conforme usado neste documento, é um grupo hidrocarboneto de 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutural que contém pelo menos uma ligação tripla de carbono- carbono. O grupo alquinila pode ser substituído por um ou mais grupos, incluindo, mas não se limitando a, alquila, alquila halogenada, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido car- boxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, nitro, silila, sulfo-oxo, sulfonila, sulfona, sulfonato, sulfóxido, ou tiol, conforme descrito abaixo.
[00035] O termo "arila", conforme usado neste documento, é um grupo que contém qualquer grupo aromático à base de carbono, incluindo, mas não se limitando a, benzeno, naftaleno, fenila, bifenila, feno- xibenzeno, e similares. O termo "heteroarila" é definido como um grupo que contém um grupo aromático que tem pelo menos um heteroátomo incorporado no anel do grupo aromático. Exemplos de heteroátomos incluem, mas não estão limitados a, nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo. O termo "não heteroarila", que está incluído no termo "arila", define um grupo que contém um grupo aromático que não contém um he- teroátomo. O grupo arila ou heteroarila pode ser substituído ou não substituído. O grupo arila ou heteroarila pode ser substituído por um ou mais grupos, incluindo, mas não se limitando a, alquila, alquila ha- logenada, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, nitro, silila, sulfooxo, sulfonila, sulfona, sulfonato, sulfóxido, ou tiol, conforme descrito neste documento. O termo "biarila" é um tipo específico de grupo arila e está incluído na definição de arila. Biarila se refere a dois grupos ari- la que estão ligados via uma estrutura de anel fundido, como no nafta- leno, ou que estão ligados via uma ou mais ligações de carbono- carbono, como no bifenila.
[00036] O termo "cicloalquila", conforme usado neste documento, é um anel à base de carbono não aromático composto por pelo menos três átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etc. O termo "heterocicloalquila" é um grupo cicloalquila, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de carbono do anel é substituído por um heteroátomo, tal como, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. O grupo cicloalquila e o grupo hete- rocicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos. O grupo ci- cloalquila e o grupo heterocicloalquila podem ser substituídos por um ou mais grupos, incluindo, mas não se limitando a, alquila, alcóxi, al- quenila, alquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, nitro, silila, sulfo-oxo, sulfonila, sulfona, sulfonato, sulfóxido, ou tiol, conforme descrito neste documento. Em determinados exemplos específicos, o cicloalquil é C3-8 cicloalqui- la.
[00037] O termo "cicloalquenila", conforme usado neste documento, é um anel à base de carbono não aromático composto por pelo menos três átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla, isto é, C=C. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopenta- dienila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, e similares. O termo "hetero- cicloalquenila" é um tipo de grupo cicloalquenila, conforme definido acima, e está incluído no significado do termo "cicloalquenila", em que pelo menos um dos átomos de carbono do anel é substituído por um heteroátomo, tal como, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou fósforo. O grupo cicloalquenila e o grupo heterocicloalquenila podem ser substituídos ou não substituídos. O grupo cicloalquenila e o grupo heterocicloalquenila podem ser substituídos por um ou mais grupos, incluindo, mas não se limitando a, alquila, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidróxi, cetona, nitro, silila, sulfo-oxo, sulfonila, sulfona, sulfonato, sulfóxido, ou tiol, conforme descrito neste documento.
[00038] O termo "grupo cíclico" é usado neste documento para se referir tanto a grupos arila quanto a grupos não arila (isto é, grupos ci- cloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenil), ou a ambos. Grupos cíclicos têm um ou mais sistemas de anel que podem ser substituídos ou não substituídos. Um grupo cíclico pode conter um ou mais grupos arila, um ou mais grupos não arila, ou um ou mais grupos arila e um ou mais grupos não arila.
[00039] O termo "aldeído", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula -C(O)H. Por todo esse relatório descritivo, "C(O)" ou "CO" é uma abreviação para C=O, que também é referido neste documento como "carbonila".
[00040] Os termos "amina" ou "amino", conforme usados neste documento, são representados pela fórmula -NZ1Z2, em que Z1 e Z2 podem, cada um, ser um grupo substituinte, conforme descrito neste documento, tal como hidrogênio, um grupo alquila, alquila halogenada, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rocicloalquila, ou heterocicloalquenila descrito acima. "Amido" é - C(O)NZ1Z2.
[00041] O termo "ácido carboxílico", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula -C(O)OH. Um grupo "carboxilato" ou "carboxila", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula -C(O)O-.
[00042] O termo "éster", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula -OC(O)Z1 ou -C(O)OZ1, em que Z1 pode ser um grupo alquila, alquila halogenada, alquenila, alquinila, arila, hetero- arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, ou heterocicloal- quenila descrito acima.
[00043] O termo "éter", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula Z1OZ2, em que Z1 e Z2 podem ser, independentemente, um grupo alquila, alquila halogenada, alquenila, alquinila, ari- la, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, ou hete- rocicloalquenila descrito acima.
[00044] O termo "cetona", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula Z1C(O)Z2, em que Z1 e Z2 podem ser independentemente, um grupo alquila, alquila halogenada, alquenila, al- quinila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquenila descrito acima.
[00045] O termo "haleto" ou "halogênio", conforme usado neste documento, se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo correspondente "halo", por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo, conforme usado neste documento, se refere ao radical ou íon correspondente.
[00046] O termo "hidroxila", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula -OH.
[00047] O termo "ciano", conforme usado neste documento, é re presentado pela fórmula -CN. Cianeto é usado para se referir ao íon cianeto CN-.
[00048] O termo "nitro", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula -NO2.
[00049] O termo "silila", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula -SiZ1Z2Z3, em que Z1, Z2, e Z3 pode ser, independentemente, hidrogênio, um grupo alquila, alquila halogenada, alcóxi, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquenila descrito acima.
[00050] O termo "sulfonila" é usado neste documento para se referir ao grupo sulfo-oxo representado pela fórmula -S(O)2Z1, em que Z1 pode ser hidrogênio, um grupo alquila, alquila halogenada, alquenila, al- quinila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, ou heterocicloalquenil descrito acima.
[00051] O termo "sulfonato" é usado neste documento para se referir ao grupo sulfo-oxo representado pela fórmula -OSO2Z1, em que Z1 pode ser hidrogênio, um grupo alquila, alquila halogenada, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalqui- la, ou heterocicloalquenil descrito acima.
[00052] O termo "sulfonilamino" ou "sulfonamida", conforme usado neste documento, é representado pela fórmula -S(O)2NH-.
[00053] O termo "tio", conforme usado neste documento, é repre sentado pela fórmula -SH.
[00054] O termo "tio", conforme usado neste documento, é repre sentado pela fórmula -S-.
[00055] "R1," "R2," "R3," "Rn," etc., em que n é algum número inteiro, conforme usado neste documento, pode possuir, independentemente, um ou mais dos grupos listados acima. Por exemplo, se R1 for um grupo alquil de cadeia linear, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila poderá ser opcionalmente substituído por um grupo hidroxila, um grupo alcóxi, um grupo amina, um grupo alquila, um haleto, e similares. Dependendo dos grupos que são selecionados, um primeiro grupo pode ser incorporado no segundo grupo ou, alternativamente, o primeiro grupo pode ser pendente (isto é, ligado) ao segundo grupo. Por exemplo, com a frase "um grupo alquila compreendendo um grupo amino", o grupo amino pode estar incorporado à estrutura principal do grupo alquila. Alternativamente, o grupo amino pode estar ligado à estrutura principal do grupo alquila. A natureza do(s) grupo(s) que é(são) selecionado(s) determinará se o primeiro grupo está fixado ou ligado ao segundo grupo.
[00056] Salvo indicação em contrário, uma fórmula com ligações químicas mostradas apenas como linhas sólidas, e não como cunhas ou linhas tracejadas, considera cada isômero possível, por exemplo, cada enantiômero, diastereômero e composto meso, e uma mistura de isômeros, tal como uma mistura racêmica ou escalêmica.
[00057] Será feita agora, em detalhes, referência aos aspectos específicos dos materiais, compostos, composições, artigos e métodos divulgados, cujos exemplos estão ilustrados nos Exemplos e Figuras anexas.
Métodos
[00058] São divulgados neste documento métodos de fluoração de determinados substratos que usam o fluoreto de tetrametilamônio (NMe4F) como uma fonte de fluoreto anidro solúvel. NMe4F pode oferecer certas vantagens, tais como: (1) pode ser preparado a partir de NMe4Cl e KF ou NMe4OH e HF baratos (Dermeik, S.; et al., J. Org. Chem. 1989;54:4827; Tunder, R.; et al., J. Inorg. Nucl. Chem. 1963:25:1097; Christe, K.O.; et al., J. Am. Chem. Soc. 1990;112:7619; EP 0457966 A1; DE1191813 B, que estão incorporados integralmente neste documento para seus ensinamentos de preparação de NMe4F); e (2) pode ser rigorosamente seco em temperaturas elevadas (diferente de NBu4F, que é susceptível à eliminação mediante aquecimento) (Sharma, R.K.; et al., J. Org. Chem. 1983;48:2112). Há alguns poucos relatórios na literatura sobre o uso de NMe4F anidro em reações de fluoração de (hetero)areno. Por exemplo, Grushin relatou a fluoração de brometos de arila inativados com NMe4F em DMSO a 90-110°C (Grushin, V.V.; et al., Organometallics 2008;27:4825). Essas reações geraram misturas de produtos regiosioméricos em rendimentos modestos (10-65%), e um mecanismo de arino foi proposto para esta transformação. Clark et al. demonstraram inúmeros exemplos de reações de fluorodenitração de SNAr de nitroarenos usando NMe4F anidro (Boechat, N.; et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993;921; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1998;92:127; Clark, J.H.; et al. J. Fluorine Chem. 1995;70:201; Clark, J.H.; et al., Tetrahedron Lett. 1993;34:3901; Clark, J.H.; et al., J. Chem. Res. 1994;478). Essas reações são normalmente realizadas em temperaturas que variam dentre 60-100°C, e uma variedade de produtos colaterais (por exemplo, arilé- teres, fenóis) são formados nesses sistemas (Id., Adams, D.J.; et al., Tetrahedron 1999;55:7725; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1999;94:51; Maggini, M.; et al., J. Org. Chem. 1991;56:6406). Embora a fluorodenitração seja bem estudada usando NMe4F, há apenas um exemplos relatados de seu uso em reações halex de SNAr, e o escopo do substratossas reações não foi extensivamente explorado (Id.; Filatov, A.A.; et al., J. Fluorine Chem. 2012;143:123; Smyth, T.; et al., Tetrahedron 1995;51:8901). De fato, em muitos destes relatórios, a conversão de cloretos de arila em fluoretos de arila foi relatada como uma reação colateral indesejada de reações de fluorodenitração (Adams, D.J.; et al., Tetrahedron 1999;55:7725; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 94:51, 1999). Também há relativamente poucos estudos sobre a taxa de reações de fluoração de SNAr em função de grupos lábeis, e a maioria destes foram realizados no contexto de radiofluoração (Kar- ramakam, M.; et al., Bioorg. Med. Chem. 2003;11:2769; Al-Labadi, A.; et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 2006;270:313; Guo, N.; et al., Appl. Radiat. Isot. 2008;66:1396; Dolci, L.; et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. 1999;42:975).
[00059] São divulgadas neste documento fluorações de SNAr em temperaturas moderadas (por exemplo, de 0 a 80°C) de uma variedade de substratos arila e heteroarila substituídas por haleto e sulfonato usando NMe4F. É mostrado que as taxas de reação variam dramaticamente como uma função do grupo de saída, com nitroarenos e brometos de arila proporcionando as reações mais rápidas. Também é mostrado que NMe4F pode ser usado para a fluoração de uma variedade de cloropicolinatos industrialmente relevantes, bem como outros substratos (hetero)aromáticos deficientes em elétrons. As reações ge-ralmente procedem com rendimento excelente, e a temperatura moderada limita a formação de produtos colaterais derivados da competição das vias de transesterificação e/ou desprotonação. Os métodos divulgados compreendem a combinação de fluoreto de tetrametilamônio e um substrato arila ou heteroarila substituída por pelo menos um grupo cloro, bromo, iodo, nitro ou sulfonato. Exemplos de grupos sulfonato adequados são triflato (OTf), mesilato, esilato, besilato e tosilato, e similares.
[00060] A combinação do fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila pode ser realizada pelos métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, o fluoreto de tetrametilamônio pode ser adicionado ao substrato arila ou heteroarila. Normalmente, a adição pode ser acompanhada por mistura, sacudidas, vibração ou outra forma de agitação. Alternativamente, o substrato arila ou heteroarila pode ser adicionado ao fluoreto de tetrametilamônio. Novamente, esta adição pode ser acompanhada por mistura, sacudidas, vibração ou outra forma de agitação. Em ainda outro exemplo, o fluoreto de tetrametilamô- nio e o substrato arila ou heteroarila podem ser adicionados juntos simultaneamente. Qualquer um desses processos pode ser realizado em um processo descontínuo ou podem ser um processo contínuo.
[00061] A quantidade do fluoreto de tetrametilamônio pode variar dependendo do substrato específico de arila ou heteroarila. Em certos exemplos, de 0,5 a 10 equivalentes do fluoreto de tetrametilamônio podem ser usados por equivalente do substrato arila ou heteroarila. Por exemplo, de 0,5 a 9 equivalentes, de 0,5 a 8 equivalentes, de 0,5 a 7 equivalentes, de 0,5 a 6 equivalentes, de 0,5 a 5 equivalentes, de 0,5 a 4 equivalentes, de 0,5 a 3 equivalentes, de 0,5 a 2 equivalentes, de 1 a 10 equivalentes, de 1 a 9 equivalentes, de 1 a 8 equivalentes, de 1 a 7 equivalentes, de 1 a 6 equivalentes, de 1 a 5 equivalentes, de 1 a 4 equivalentes, de 1 a 3 equivalentes, de 1 a 2 equivalentes, de 2 a 9 equivalentes, de 2 a 8 equivalentes, de 2 a 7 equivalentes, de 2 a 6 equivalentes, de 2 a 5 equivalentes, de 2 a 4 equivalentes, de 2 a 3 equivalentes do fluoreto de tetrametilamônio podem ser usados por equivalente do substrato arila ou heteroarila. Em alguns exemplos específicos, de 0,5 a 5 equivalentes, de 0,5 a 5 equivalentes, ou de 1 a 2 equivalentes do fluoreto de tetrametilamônio podem ser usados por equivalente do substrato arila ou heteroarila.
[00062] A adição desses materiais pode ser combinada em temperaturas de 0°C a 80°C. Por exemplo, o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combinados em acima de 0°C, acima de 10°C, acima de 20°C, acima de 30°C, acima de 40°C, acima de 50°C, acima de 60°C, ou acima de 70°C. Em outros exemplos, o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combinados em abaixo de 80°C, abaixo de 75°C, abaixo de 65°C, abaixo de 55°C, abaixo de 45°C, abaixo de 35°C, abaixo de 25°C, ou abaixo de 15°C. Em ainda outros exemplos, o fluoreto de tetrametila- mônio e substrato arila ou heteroarila podem ser combinados em 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, ou 80°, em que qualquer um dos valores indicados pode formar um parâmetro superior ou inferior de um intervalo. Em ainda outros exemplos, o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combi- nados em de 10°C a 60°C, de 20°C a 40°C, de 25° a 35°C, de 50°C a 80°C, de 55°C a 75°C, de 0°C a 40°C, de 40°C a 70°C, ou de 15°C a 50°C. Em um exemplo específico, o fluoreto de tetrametil amônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combinados em temperatura ambiente.
[00063] O fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou hete- roarila podem ser combinados entre 1 minuto a 24 horas. Por exemplo, o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combinados por mais de 1 minutos, mais de 15 minutos, mais de 30 minutos, mais de 1 hora, mais de 3 horas, mais de 5 horas, mais de 10 horas, mais de 15 horas, ou mais de 20 horas. Em outros exemplo, o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combinados por menos de 24 horas, menos de 20 horas, menos de 12 horas, menos de 8 horas, menos de 6 horas, menos de 4 horas, menos de 2 horas, menos de 45 minutos, ou menos de 20 minutos. Em ainda outros exemplos, o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combinados por 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, ou 24 horas, em que qualquer um dos valores indicados pode formar um parâmetro superior ou inferior de um intervalo. Em ainda outros exemplo, o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combinados por de 1 minuto a 3,5 horas, de 10 minutos a 2 horas, de 1 minuto a 1 hora, ou de 1 hora a 3 horas.
[00064] Solventes também podem ser usados nos métodos divulgados. Por exemplo, o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combinados na presença de um solvente. Os solventes podem ser adicionados aos substratos ou ao fluoreto de te- trametilamônio, ou a qualquer combinação dos mesmos. Solventes adequados podem ser solventes apróticos polares. Em certos exemplos, o solvente pode ser um ou mais dentre dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), sulfolano, dimetilsulfóxido (DMSO), ou análogos deuterados dos mesmos. Outros exemplos de solventes que podem ser usados são o tetra-hidrofurano (THF), N-metilpirrolidona (NMP) e benzonitrila. Qualquer um desses solventes, sozinhos ou em combinação com outros solventes, pode ser usado nos métodos divulgados neste documento.
[00065] Se usado nos métodos divulgados, a quantidade de solvente pode variar dependendo do substrato arila ou heterarila específico. Em certos exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 5 equivalentes do solvente podem ser usados por equivalente do substrato arila ou hetero- arila. Por exemplo, de cerca de 0,5 a cerca de 4,5 equivalentes, de cerca de 0,5 a cerca de 4 equivalentes, de cerca de 0,5 a cerca de 3,5 equivalentes, de cerca de 0,5 a cerca de 3 equivalentes, de cerca de 0,5 a cerca de 2,5 equivalentes, de cerca de 0,5 a cerca de 2 equivalentes, de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 equivalentes, de cerca de 0,5 a cerca de 1 equivalente, de cerca de 1 a cerca de 5 equivalentes, a cerca de 1 a cerca de 4,5 equivalentes, de cerca de 1 a cerca de 4 equivalentes, de cerca de 1 a cerca de 3,5 equivalentes, de cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes, de cerca de 1 a cerca de 2,5 equivalentes, de cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes, de cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalentes, de cerca de 1,5 a cerca de 5 equivalentes, de cerca de 1,5 a cerca de 4,5 equivalentes, de cerca de 1,5 a cerca de 4 equivalentes, de cerca de 1,5 a cerca de 3,5 equivalentes, de cerca de 1,5 a cerca de 3 equivalentes, de cerca de 1,5 a cerca de 2,5 equivalentes, de cerca de 1,5 a cerca de 2 equivalentes, de cerca de 2 a cerca de 5 equivalentes, de cerca de 2 a cerca de 4,5 equivalentes, de cerca de 2 a cerca de 4 equivalentes, de cerca de 2 a cerca de 3,5 equivalentes, de cerca de 2 a cerca de 3 equivalentes, de cerca de 2 a cerca de 2,5 equivalentes, de cerca de 2,5 a cerca de 5 equivalentes, de cerca de 2,5 a cerca de 4,5 equivalentes, de cerca de 2,5 a cerca de 4 equivalentes, de cerca de 2,5 a cerca de 3,5 equivalentes, de cerca de 2,5 a cerca de 3 equivalentes, de cerca de 3 a cerca de 5 equivalentes, de cerca de 3 a cerca de 4,5 equivalentes, de cerca de 3 a cerca de 4 equivalentes, de cerca de 3 a cerca de 3,5 equivalentes, de cerca de 3,5 a cerca de 5 equivalentes, de cerca de 3,5 a cerca de 4,5 equivalentes, de cerca de 3,5 a cerca de 4 equivalentes, de cerca de 4 a cerca de 5 equivalentes, de cerca de 4 a cerca de 4,5 equivalentes, ou de cerca de 4,5 a cerca de 5 equivalentes do solvente podem ser usados por equivalente do substrato arila ou heteroarila.
[00066] Em alguns exemplos, o sistema que compreende o fluoreto de tetrametilamônio, o substrato arila ou heteroarila e o solvente (se presente) é anidro. Assim, o fluoreto de tetrametilamônio pode ser anidro. O substrato arila ou heteroarila também podem ser anidro. O solvente também pode ser anidro. Constatou-se que os métodos divulgados, no entanto, toleram a presença de água. Assim, em alguns exemplos neste documento, o fluoreto de tetrametilamônio, o substrato arila ou heteroarila, solvente, ou qualquer combinação desses pode conter água. Por exemplo, pode haver até 2 equivalentes de água por equivalente de fluoreto de tetrametilamônio. Em outros exemplo, pode haver até 1,5 equivalentes, 1 equivalente, 0,5 equivalente, ou 0,1 equivalente de água por equivalente de fluoreto de tetrametilamônio.
[00067] Em alguns exemplos específicos dos métodos divulgados, o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato arila ou heteroarila podem ser combinados em aproximadamente temperatura ambiente e em di- metilformamida.
Substratos
[00068] Uma vantagem dos métodos divulgados é que eles podem ser eficazes na fluoração de uma ampla variedade de substratos. É particularmente bem adequado para a fluoração de substratos arila e heteroarila. Em exemplos específicos, o fluoreto de tetrametilamônio pode ser combinado com o substrato heteroarila, e o substrato hetero- arila tem a Fórmula I-A ou I-B:
Figure img0008
em que A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; B é H, Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; C é H, Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; R1 é H, CN, SO2R3, ou CO2R3, em que cada R3 é, inde-pendentemente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, C2C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloalquila, ou arila opcio-nalmente substituída; e R2 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída. O produto fluorado resultante pode ter a Fórmula II-A ou II-B
Figure img0009
em que D é B ou F; e G é C ou F.
[00069] Em outros exemplos, o fluoreto de tetrametilamônio pode ser combinado com o substrato heteroarila, e o substrato heteroarila tem a Fórmula III-A:
Figure img0010
em que um dentre X1 e X2 é N e o outro é CH ou C-A; A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, ciclo- alquila, ou arila opcionalmente substituída; e R4 é H, C1-C12 alquila substituída ou não substituída, C2-C12 alquenila substituída ou não substituída, C2-C12 alquinila substi-tuída ou não substituída, CN, SO2R3, OR3, CO2R3, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída. O produto fluorado resultante pode ser conforme observado na Fórmula III-A, em que A é substituído por F, ou conforme mostrado abaixo na Fórmula III-B
Figure img0011
[00070] Em ainda outros exemplos, o fluoreto de tetrametilamônio pode ser combinado com o substrato heteroarila, e o substrato hetero- arila tem a Fórmula IV-A:
Figure img0012
em que A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; cada B é, independente do outro, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3, CN, R3, COR3, ou CO2R3; cada C é, independente do outro, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3, CN, R3, COR3, ou CO2R3; R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloal- quila, ou arila opcionalmente substituída. O produto fluorado resultante pode ter a Fórmula IV-B
Figure img0013
em que cada D é independentemente selecionado dentre B ou F; e cada G é independentemente selecionado dentre C ou F. Com esses substratos, a fluoração pode ocorrer preferencialmente na posição 2. Assim, quando qualquer um dentre B e C forem Cl, Br, I, NO2, SO3R3, o grupo D e G correspondente no produto não será F.
[00071] Em ainda outros exemplos, o fluoreto de tetrametilamônio pode ser combinado com o substrato arila, e o substrato arila tem a Fórmula V-A:
Figure img0014
em que A é Cl, Br, I, ou SO3R3; n é 0-5; cada B é, independente de qualquer outro, Cl, Br, I, CN, SO2R3, R3, COR3, ou CO2R3; R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloal- quila, ou arila opcionalmente substituída. O produto fluorado resultante pode ter a Fórmula V-B
Figure img0015
[00072] Em ainda outros exemplo, o fluoreto de tetrametilamônio pode ser combinado com o substrato heteroarila, e o substrato hetero- arila pode ter a Fórmula VI-A, VI-B, ou VI-C:
Figure img0016
em que A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; cada B é independente do outro H, Cl, Br, I, CN, NO2, SO2R3, SO2R3, R3, COR3, ou CO2R3; R2 é H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída; R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloal- quila, ou arila opcionalmente substituída. O produto fluorado resultante Pode ter a Formula VI-D, VI-E, ou VI-F:
Figure img0017
em que cada D é independentemente selecionado dentre B ou F.
[00073] Em ainda outros exemplo, o fluoreto de tetrametilamônio pode ser combinado com o substrato heteroarila, e o substrato hetero- arila pode ter a Fórmula VII-A:
Figure img0018
em que A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; cada R2 é, independente um do outro, H, haleto, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída; e R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloal- quila, ou arila opcionalmente substituída.
[00074] O produto fluorado resultante pode ter a Fórmula VII-B
Figure img0019
[00075] Em ainda outros exemplos, o fluoreto de tetrametilamônio pode ser combinado com o substrato heteroarila, e o substrato hetero- arila pode ter a Fórmula VIII-A
Figure img0020
A é Cl, Br, I, NO2, ou SO3R3; cada R2 é, independente um do outro, H, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída; e R3 é, independente de qualquer outro, C1-C12 alquila, C2 C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloal- quila, ou arila opcionalmente substituída.
[00076] Em exemplos específicos dos métodos divulgados, o NMe4F foi usado para a fluoração de SNAr de 5-cloropicolinato 1 (um motivo de estrutura encontrado em US 2012-0190548; US 20120190860; US 2015-0025238; US 2012-0190549; US 2009-0088322; US 2007-0220629). Esta transformação foi inicial analisada em temperaturas >100°C, que são as condições comumente empregadas para a fluoração de SNAr (Adams, D.J.; et al., Chem. Soc. Rev. 1999;28:225; Langlois, B.; et al., In Industrial Chemistry Library; Jean-Roger, D.; Serge, R., Eds.; Elsevier: 1996; pp 244-292; Allen, L.J.; et al., Org. Process Res. Dev. 2014;18:1045). Conforme mostrado na Tabela 1, a reação de 1 com 2 equiv de NMe4F anidro em 140°C gerou a conversão completa de 1, mas apenas 66% de rendimento do produto fluoro- picolinato 2 (registro 1). Da mesma forma, em 100°C, a conversão de 1 foi quantitativa, mas o rendimento de 2 foi de apenas 74%. Os produtos colaterais principais observados nessas transformações são o ácido carboxílico 2-CO2H e o éter iso-propílico 1-iPrO (Esquema 1).
Figure img0021
[00077] Quando a temperatura de reação foi reduzida, por exemplo, temperatura ambiente, foram observados a conversão de 1, juntamente com o rendimento quantitativo de 2 (registro 5). Além disso, com apenas 1 equiv de NMe4F anidro, a fluoração de SNAr de 1 procedeu até 80% de rendimento em temperatura ambiente (registro 7). Esses resultados demonstram que o NMe4F anidro tem reatividade comparável aos reagentes de NBu4F anidro (Allen, L.J.; et al., J. Org. Chem. 2014;79:5827) e fluoreto de acil azólio (Ryan, S.J.; et al. Org. Lett. 2015;17:1866) relatados anteriormente. Tabela 1. Fluoração de SNAr de 1 com NMe4F Anidro
Figure img0022
aCondições: O substrato 1 (0,1 mmol) e NMe4F anidro foram agitados em DMF por 24 h. bO rendimento foi determinado por espectroscopia 19F RMN usando 1,3,5-trifluorobenzeno como padrão. c NMe4F^4H2O foi usado no lugar de NMe4F anidro.
[00078] O uso de NMe4F^4H2O sob condições análogas diferentes não gerou nenhum dos produtos fluorados (Tabela 1, registro 6). Com base neste resultado, foi explorado o efeito de H2O sobre a reação em temperatura ambiente de 1 com 2 equiv de NMe4F anidro. Neste estudo, diversas quantidades de água foram adicionadas às reações que foram estabelecidas sob as condições anidras (Tabela 2). A adição de 1 equiv de água resultou em uma redução de aproximadamente 25% no rendimento da reação (de 99% para 76%; registros 1 e 2, respectivamente). No entanto, a adição de >2 equiv de água encerrou a reação, e <1% de rendimento de 2 foi observado sob essas condições (registros 3 e 4). Bifluoreto (HF2-) foi a espécie principal detectada pela análise espectroscópica 19F RMN no final da reação (ressonância 19F RMN em -152,0 ppm em C^Ck). Tabela 2. Efeito da Água sobre a Reação de 1 com NMe4F
Figure img0023
aCondições: O substrato 1 (0,1 mmol) e NMe4F anidro (0,2 mmol) foram combinados em um frasco de 4 mL. DMF (0,2 M) e água foram combinados e adicionados como uma solução aos sólidos. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 h. bO rendimento foi determinado por espectroscopia 19F RMN usando 1,3,5-trifluorobenzeno como um padrão interno.
[00079] O escopo de substrato aril-X (X = Cl, Br, I, OTf, NO2) para a fluoração de SNAr com NMe4F anidro também foi analisado. Foi usada uma série de substratos benzonitrila 2-substituídos comercialmente disponíveis 3a-e. Os compostos 3a-e reagem lentamente com 2 equiv de NMe4F anidro em temperatura ambiente, gerando rendimentos de 4, variando de 2 a 98% após 48 h (Tabela 2). Na maioria dos casos, taxas significativamente mais rápidas foram observadas em 80°C, e 3a-d gerou 4 em 88-99% de rendimento após 3 h em 80°C (Tabela 2, registros 1-4). Em contraste, o triflato de arila 3e mostrou reatividade mínima em 80°C, mesmo em tempos de reação de até 48 h (registro 5). Estudos de tempo foram realizados para obter uma compreensão mais detalhada sobre as taxas relativas de fluoração dos substratos 3a-e. Conforme mostrado na Figura 1, as taxas relativas foram NO2 >> Br > Cl > I >> OTf. 2-Nitrobenzonitrila 3d reagiu para gerar um rendi-mento quase quantitativo de 4 em apenas 5 min em 80°C, enquanto que todos os três substratos haleto geraram uma conversão quantitativa dentro de 3 h sob condições análogas diferentes.
[00080] As reações de 3a-e com NMe4F anidro foram comparadas àquelas com CsF, um reagente mais tradicional para a fluoração de SNAr. Em 80°C, o CsF gerou <5% de rendimento de 4 em todos os casos. Em 140°C (condições mais típicas para as reações halex de CsF) (JP 2011153115 A; WO 2010018857; WO 2009014100; Hyohdoh, I.; et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013;4:1059; Finger, G.C.; et al., J. Am. Chem. Soc. 1956;78:6034), os haletos de arila 3a-c reagiram com CsF para gerar 4 num rendimento moderado de 22-52% (registros 1-3). Em todos esses casos, a matéria-prima não reagida permaneceu após 24 h em 140°C.
[00081] 2-Nitrobenzonitrila 3d produziu 4 em 73% de rendimento em 140°C, o que foi significativamente menor do que o obtido com NMe4F. Uma variedade de produtos colaterais (mais significativamente derivados de éter) foram detectados por GCMS. Esses produtos colaterais são comuns em reações de fluorodenitração uma vez que o íon nitrito deslocado pode agir como um nucleófilo (Boechat, N.; et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993;921; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1998;92:127; Clark, J.H.; et al., J. Fluorine Chem. 1995;70:201l; Clark, J.H.; et al., Tetrahedron Lett. 1993;34:3901; Clark, J.H.; et al., J. Chem. Res. 1994;478; Adams, D.J.; et al., Tetrahedron 1999;55:7725; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1999;94:51; Maggini, M.; et al., J. Org. Chem. 1991;56:6406). Em contraste, o trifla- to de arila 3e gerou um rendimento significativamente melhor com CsF em 140°C (76%) em relação a com NMe4F em 80°C (8%). Esses resultados destacam as vantagens do método atual, bem como sua com- plementariedade a outros processos de fluoração de SNAr. Tabela 3. Fluoração de SNAr de Substratos 3a-e com NMe4F Anidro
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aCondições: Substrato (0,1 mmol) e NMe4F anidro (0,2 mmol) agitados em DMF (0,2 M) em 25°C por 24 h. bCondições: Substrato (0,1 mmol) e NMe4F anidro (0,2 mmol) agitados em DMF (0,2 M) a 80°C por 3h.cCondições: Substrato (0,1 mmol) e CsF (0,2 mmol) agitados em DMF (0,2 M) em 140°C por 24h. Todos os rendimentos foram determinados por espectroscopia F19 RMN usando 1,3,5-trifluorobenzeno como padrão interno.
[00082] Uma série de estudos análogos foram conduzidos com 2 substratos piridina substituídos 5a-c (Finger, G.C.; et al. J. Org. Chem.1963;28:1666). Similar aos resultados que usam 3a-e, as reações de 2-cloro, 2-bromo, 2-iodo e 2-nitropiridina (5a-d) com NMe4F anidro a 80°C gerou 2-fluoropiridina 6 em rendimento bom a excelente (72-98%) (Tabela 4, registros 1-4). Em todos esses casos, os resultados são comparados, de forma favorável, com aqueles obtidos de acordo com as condições de halex tradicionais (2 equiv CsF, 140°C, 9100% de rendimento para 5a-d; Tabela 4). Trifluorometanossulfonato de piridin-2-il (5e) foi submetido à fluoração com NMe4F anidro para gerar 6 em rendimento moderado de 43%. Com esse substrato, foram detectados produtos colaterais (mais significativamente derivados de éter) foram por GCMS. Tabela 4. Fluoração de SNAr de Substratos 5a-e com NMe4F Anidro.
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aCondições: Substrato (0,1 mmol) e NMe4F anidro (0,2 mmol) agitados em DMF (0,2 M) em 80°C por 4h.bCondições: Substrato (0,1 mmol) e CsF (0,2 mmol) agitados em DMF (0,2 M) em 140°C por 24h. Todos os rendimentos foram determinados por espectroscopia 19F RMN usando 1,3,5-trifluorobenzeno como padrão interno.
[00083] Os estudos de tempo para as reações de 5a-e com NMe4F anidro são apresentados na Figura 2. Neste sistema, o impacto sobre o grupo de saída na velocidade da reação é ligeiramente diferente daquele observado para 3a-e, sendo a ordem de reatividade NO2 >;>; Br ~ I >; Cl >; OTf. Curiosamente, a velocidade inicial com substrato trifla- to 5e é realmente comparável à do brometo de arila; no entanto, a reação diminui drasticamente a velocidade após cerca de 20 min. No geral, os estudos de tempo nas Figuras 2 e 3 mostram que os efeitos do grupo de saída sobre as velocidades de reação dependem do substrato.
[00084] Uma variedade de substratos foi testada com os métodos divulgados usando NMe4F anidro. Como mostrado na Figura 3, uma variedade de monocloropicolinatos e dicloropicolinatos reagiu para gerar os produtos mono e difluorados correspondentes 2 e 7-11 em rendimentos isolados bons a excelentes. Notavelmente, estas transformações foram todas conduzidas em temperatura ambiente por mais de 24h e as reações dos substratos dicloropicolinato precisaram de apenas 1,5 equiv de TMAF por cloreto.
[00085] Os substratos cloroquinolina, cloroisoquinolina e cloropiri- dazina foram submetidos à fluoração em temperatura ambiente para formar 12-16 em rendimento excelente. A síntese de alto rendimento de 8-(benzilóxi)-2-fluoroquinolina (15) é particularmente notável, uma vez que 18F-15 foi usado para a geração de imagem PET de placas amiloides. Os substituintes de metóxi, ciano e trifluorometila são com- patíveis com as condições de reação (produtos 8, 11, 13,e 17-21). Além disso, substituintes de haleto (Cl, Br e I) e nitro em posições menos ativadas na molécula são bem tolerados mesmo na presença de NMe4F excedente (produtos 7, 10, e 23-26). Os cloretos de arila menos ativados precisaram de temperaturas mais elevadas para formar o produto desejado em rendimento baixo a excelente (produtos 4, 28, e 29). A fluoração de SNAr com NMe4F produziu 2- e 4-fluorobenzonitrila (4 e 29) em rendimentos excelentes, enquanto que 3-fluorobenzonitrila 28 foi formada em rendimentos baixos. Este resultado é consistente com relatórios anteriores de reações halex usando fluoreto anidro mostrando que substituintes na posição meta não ativam o anel arila para reações de SNAr (Sun, H.; et al. Angew. Chem. Int. Ed.2006; 45:2720). Enquanto 4-clorobenzoato de etila e clorobenzofenona-4 não foram suficientemente ativados para a fluoração de SNAr com NMe4F (mesmo a 80°C), os análogos de nitro reagiram para gerar rendimentos elevados dos produtos fluorados em temperatura ambiente (30 e 31).
[00086] Uma série de experimentos foi realizada para avaliar o efeito de diferentes solventes na fluoração com NMe4F em temperatura ambiente por 24 horas. Os resultados são mostrados na Tabela 5. Tabela 5. Efeitos de solvente sobre reações de SNAr
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EXEMPLOS
[00087] Os exemplos a seguir são indicados abaixo meramente pa- ra ilustrar os métodos, composições e resultados de acordo com o objeto divulgado. Estes exemplos não se destinam a incluir todos os aspectos do objeto divulgado neste documento, mas sim ilustrar os métodos, composições e resultados representativos. Estes exemplos não se destinam a excluir equivalentes e variações da presente invenção, que sejam evidentes para os versados na técnica.
[00088] Foram efeitos esforços para assegurar a precisão em relação aos números (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros e desvios devem ser considerados. Salvo se indicado em contrário, partes são partes por peso, a temperatura está em °C ou em temperatura ambiente e pressão é ou está próxima da atmosférica. Há diversas variações de números e combinações das condições de reação, por exemplo, concentrações, temperaturas, pressões do componente e outras variações e condições da reação que podem ser usadas para otimizar a pureza e o rendimento do produto obtidas a partir do processo descrito. Apenas experimento razoável e rotineiro será necessário para otimizar as condições de tal processo.
[00089] Espectros RMN foram obtidos em espectrômetro Varian MR400 (400,52 MHz para 1H; 376,87 MHz para 19F; 100,71 MHz para 13C), Varian vnmrs 500 (500,01 MHz para 1H; 125,75 MHz para 13C; 470,56 MHz para 19F), Varian vnmrs 700 (699,76 MHz para 1H; 175,95 MHz para 13C), ou Varian Inova500 (499,90 MHz para 1H; 125,70 para 13C). As mudanças químicas de 1H e 13C são relatadas em partes por milhão (ppm) em relação a TMS, com o pico de solvente residual usado como uma referência interna (CDCl3; 1H δ 7,26 ppm; 13C δ 77,16 ppm). Os espectros 19F RMN são referidos com base em 1,3,5- trifluorobenzeno padrão interno, que aparece em - 108,33 ppm. As multiplicidades são relatadas como segue: singleto (s), dupleto (d), tri- pleto (t), quarteto (q), multipleto (m), dupleto de dupletos (dd), dupleto de tripletos (dt). São relatados acoplamentos constantes (J) em Hz. A análise GCMS foi realizada em Shimadzu GCMS-QP2010 mais espec- trômetro de massa de cromatografia de gás. Os produtos foram separados em uma coluna RESTEK XTI-5 id de comprimento de 30 m por 0,25 mm revestida com uma película de 0,25 μm. Hélio foi empregado como o gás transportador, com um fluxo constante da coluna de 1,5 mL/min. A temperatura do injetor foi mantida constante em 250°C. O programa de temperatura do forno GC para compostos de baixo peso molecular foi o seguinte: 32°C mantido por 5 min, eleve 15°C/min até 250°C e mantenha por 1,5 min. O programa de temperatura do forno GC para compostos de peso molecular médio foi o seguinte: 60°C, mantenha por 4 minutos, eleve 15°C/min até 250°C. Salvo se observado em contrário, o método de peso molecular médio foi usado para análise GCMS. Os pontos de fusão foram determinados com Aparelho de Ponto de Fusão Capilar Thomas Hoover Uni-Melt 6427-H10 e não estavam corretos. Os espectros de massa de alta resolução foram registrados em um espectrômetro de massa Micromass AutoSpec Ultima Magnetic Sector.
[00090] Os reagentes comerciais foram usados à medida que foram recebidos, salvo se observado em contrário. Fluoreto de tetrametila- mônio anidro foi obtido da Sigma-Aldrich. N,N-dimetilformamida anidra foi obtida da Alfa Aesar. Cloroarilpicolinatos de isopropil foram preparados usando métodos anteriormente descritos (Allen, L.J.; et al. J. Org. Chem.2014;79:5827). Trifluorometanossulfonato de 2-cianofenil (Qin, L.; et al. Angew. Chem. Int. Ed.2012;51:5915), trifluorometanos- sulfonato de piridina-2-il (Xu, X.-H.; et al.Org. Lett.2012;14:2544) e 8- (benzilóxi)-2-cloroquinolina (JP2011-153115) foram preparados usando procedimentos da literatura e secaram sobre P2O5 antes do uso.
Procedimentos Gerais para Reações de Fluoração Procedimento Geral A: Os Detalhes Experimentais para Reações de Fluoração Relatados na Tabela 1.
[00091] Em uma drybox, substrato 1 (0,1 mmol, 1,0 equiv) e fluoreto tetrametilamônio anidro (NMe4F) foram pesados em um frasco de 4 mL equipado com uma microbarra de agitação. DMF (0,5 mL) foi adicionado e o frasco de reação foi vedado com tampa revestida com Teflon, foi removido da drybox e foi agitado na temperatura designada por 24 horas. Em seguida, a reação foi resfriada até temperatura ambiente, diluída com diclorometano (2,5 mL) e um padrão interno (1,3,5- trifluorobenzeno, 100 μL de 0,5 M de uma solução em tolueno) foi adicionado. Uma alíquota foi removida para análise por espectroscopia 19F RMN.
Procedimento Geral B: Os Detalhes Experimentais para Reações de Fluoração Relatados na Tabela 2.
[00092] Uma solução de DMF anidro (2 mL) e água deionizada que foi borrifada com N2 foi preparada em um frasco Schlenk e borrifada com N2 por 15 minutos. O tubo Schlenk foi então bombeado para uma drybox. Em uma drybox, substrato 1 (0,1 mmol, 1,0 equiv) e NMe 4 F anidro (0,2 mmol, 2,0 equiv) foram pesados em um frasco de 4 mL equipado com uma microbarra de agitação. A solução de água-DMF foi então adicionada (0,5 mL) e o frasco de reação foi vedado com tampa revestida com Teflon, foi removido da drybox e foi agitado em temperatura ambiente por 24 horas. Em seguida, a reação foi diluída com diclorometano (2,5 mL) e um padrão interno (1,3,5- trifluorobenzeno, 100 μL de 0,5 M de uma solução em tolueno) foi adicionado. Uma alíquota foi removida para análise por espectroscopia 19F RMN.
Procedimento Geral C: Os Detalhes Experimentais para Reações de Fluoração Relatados nas Tabelas 3 e 4 e Figuras 1 e 2.
[00093] Para reações com NMe4F anidro: Em uma drybox, substrato 3a-e ou 5a-e (0,1 mmol, 1,0 equiv) e NMe4F anidro (0,2 mmol, 2 equiv) foram pesados em um frasco de 4 mL equipado com uma mi- crobarra de agitação. DMF (0,5 mL) foi adicionado e o frasco de reação foi vedado com tampa revestida com Teflon, foi removido da drybox e foi agitado em uma dada temperatura por um período designado. As reações foram resfriadas em 0°C e foram diluídas com diclo- rometano (2,5 mL) e um padrão interno (1,3,5-trifluorobenzeno, 100 μL de 0,5 M de uma solução em tolueno) foi adicionado. Uma alíquota foi removida para análise por espectroscopia 19F RMN.
[00094] Para reações com CsF (Comparativo): Em uma drybox, substrato 3a-e ou 5a-e (0,1 mmol, 1,0 equiv) e CsF (0,2 mmol, 2 equiv) foram pesados em um frasco de 4 mL equipado com uma microbarra de agitação. DMF (0,5 mL) foi adicionado e o frasco de reação foi vedado com tampa revestida com Teflon, foi removido da drybox e foi agitado a 140°C por 24 horas. As reações foram resfriadas até temperatura ambiente, diluídas com diclorometano (2,5 mL) e um padrão interno (1,3,5-trifluorobenzeno, 100 μL de 0,5 M de uma solução em to- lueno) foi adicionado. Uma alíquota foi removida para análise por es- pectroscopia 19F RMN.
Procedimento Geral D: Detalhes Experimentais para Rendimentos Isolados na Figura 3.
[00095] Em uma drybox, NMe4F anidro (93 mg, 1 mmol, 2 equiv) e o cloreto de arila apropriado ou substrato nitroareno (0,5 mmol, 1 equiv) foram pesados em um frasco de 4 mL equipado com uma microbarra de agitação. DMF (2,5 mL) foi adicionado, e o frasco foi removido da drybox e foi agitado em temperatura ambiente por 24 horas. Em seguida, a reação foi diluída com diclorometano (15 mL) e transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 25 mL) e salmoura (1 x 25 mL) e secou sobre sulfato de magnésio e foi concentrada em vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia flash em coluna em gel de sílica usando gradientes de hexanos e tanto éter dietílico quanto acetato de etila como eluente.
Procedimento Geral E: Detalhes Experimentais Gerais para Rendi-mentos RMN Relatados na Figura 3.
[00096] Em uma drybox, NMe4F anidro (18,6 mg, 0,2 mmol, 2 equiv) e o cloreto de arila apropriado ou substrato nitroareno (0,1 mmol, 1 equiv) foram pesados em um frasco de 4 mL equipado com uma microbarra de agitação. DMF (0,5 mL) foi adicionado, e o frasco foi removido da drybox e foi agitado em temperatura ambiente por 24 horas, salvo se observado em contrário. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e um padrão interno (1,3,5-trifluorobenzeno, 100 μL de 0,5 M de uma solução em tolueno) foi adicionado. Uma alíquota foi removida para análise por espectroscopia 19F RMN e GCMS.
Síntese e Caracterização do Produto 5-Flúor-6-fenilpicolinato de isopropila (2).
[00097] O Procedimento Geral D foi seguido usando 5-cloro-6- fenilpicolinato de isopropila (1) (138 mg, 0,5 mmol, 1 equiv), proporcionando 2 como um óleo incolor (106 mg, rendimento de 82%, Rf = 0,61 em 70% hexanos/30% Et2O). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Allen, L.J.; et al. J. Org. Chem.2014;79:5827). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 7,56 (dd, J = 10,5, 8,5 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 5,32 (septet, J = 6,5 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,0, 6H). 13C RMN (175.95 MHz, CDCl3): δ 163,7, 159,8 (d, J = 267 Hz), 146,2 (d, J = 12,0 Hz), 144,4 (d, J = 4,2 Hz), 134,5 (d, J = 5,4 Hz), 129,6, 129,0 (d, J = 6,2 Hz), 128,4, 125,3 (d, J = 5,4 Hz), 124,6 (d, J = 21,9 Hz), 69,5, 21,8.19F RMN (100 MHz, CDCh): δ -117,5 (d, 2,6 Hz). IR (cm-1): 1734, 1712, 1463, 1438, 1357, 1312, 1285, 1213, 1101, 1052, 795, 725, 692. HRMS ESI+ (m/Z): [M + H]+ calculado para C15H15FNO2 260,1081; encontrado 260,1080. O rendimento (82%) representa uma média de duas execuções (82% (acima) e 81%).
5-Flúor-6-(p-clorofenil)picolinato de isopropila (7).
[00098] O Procedimento Geral D foi seguido usando 5-cloro-6-(p- clorofenil)picolinato de isopropila (122 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) proporcionando 7 como sólido branco (122 mg, rendimento de 83%, Rf = 0,59 em 70% hexanos/30% Et2O, pf = 73-76°C). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Ryan, S.J.; et al.Org. Lett.2015;17:1866). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,07 (dd, J= 8,5, 3,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,57 (dd, J= 10,5, 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,31 (septet, J= 6,0 Hz, 1H), 1,43 (d, J= 6,5 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 163,5, 159,7 (d, J= 267 Hz), 144,8 (d, J= 2,6 Hz), 144,4 (d, J= 4,2 Hz), 135,7, 132,9 (d, J= 5,5 Hz), 130,3 (d, J= 6,7 Hz), 128,6, 125,6 (d, J= 5,5 Hz), 124,8 (d, J= 21,1 Hz), 69,6, 21,8. 19F RMN (100 MHz, CDCl3): δ -117,1 (s). IR (cm-1): 1726, 1597, 1452, 1408, 1386, 1286, 1218, 1142, 1110, 1085, 1047, 866, 839. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C15H14ClFNO2 294,0692; encontrado 294,0689. O rendimento (85%) representa uma média de duas execuções (83% (acima) e 87%).
5-Flúor-6-(p-metoxifenil)picolinato de isopropila (8).
[00099] O Procedimento Geral D foi seguido usando 5-cloro-6-(p- metoxifenil)picolinato de isopropila (153 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) pro-porcionando 8 como sólido branco (138 mg, rendimento de 96%, Rf = 0,38 em 70% hexanos/30% Et2O, pf = 46-48°C). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Id.). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,05 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,98 (dd, J= 8,0, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 10,5, 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,30 (septet, J= 6,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,42 (d, J= 6,5 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3):δ 163,8, 160,7, 159,5 (d, J= 267 Hz), 145,8 (d, J= 10,9 Hz), 144,2 (d, J= 4,8 Hz), 130,4 (d, J= 6,7 Hz), 127,1 (d, J= 6,2 Hz), 124,5 (d, J= 5,5 Hz), 124,4 (d, J= 21,6 Hz), 113,8, 69,4, 55,2, 21,8. 19F RMN (100 MHz, CDCl3): δ -117,7 (s). IR (cm-1): 1703, 1609, 1453, 1359, 1310, 1256, 1213, 1183, 1136, 1101, 1050, 1021, 754. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C16H17FNO3 290,1187; encontrado 290,1185. O rendimento (93%) representa uma média de duas execuções (96% (acima) e 90%).
4,5-Diflúor-6-fenilpicolinato de isopropila (9).
[000100] O Procedimento Geral D foi seguido usando 4,5-dicloro-6- fenilpicolinato de isopropila (155 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) e NMe4F anidro (140 mg, 1,5 mmol, 3 equiv) proporcionando 9 como um óleo incolor (121 mg, rendimento de 87%, Rf = 0,64 em 70% hexanos/30% Et2O). Os dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Allen, L.J.; et al. J. Org. Chem.2014;79:5827).1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 8,03 (d,J= 7,5 Hz, 2H), 7,88 (dd,J= 9,0, 5,0 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 5,30 (septet,J= 6,5 Hz), 1,42 (d,J= 6,5 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 162,8 (d, J= 2,8 Hz), 157,4 (d, J= 13,0 Hz), 155,9 (d, J= 13,0 Hz), 148,4 (d, J= 7,6 Hz), 147,2 (dd, J= 270, 10,2 Hz), 145,4 (t, J= 6,7 Hz), 133,8 (dd, J= 5,3, 3,3 Hz), 130,1, 129,0 (d, J= 6,2 Hz), 128,6 (d, J= 15,0 Hz), 113,5 (d, J= 16,3 Hz), 70,0, 21,7. 19F RMN (100 MHz, CDCI3): δ -144,8 (m, 1F), -125,2 (m, 1F). IR (cm-1): 1744, 1714, 1605, 1471, 1435, 1416, 1371, 1226, 1135, 1094, 974, 879, 786, 737, 714, 691. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C15H14F2NO2 278,0987; encontrado 278,0986. O rendimento (88%) representa uma média de duas execuções (87% (acima) e 88%). 4,5-Diflúor-6-(p-clorofenil)picolinato de isopropila (10).
[000101] O Procedimento Geral D foi seguido usando 4,5-dicloro-6- (p-clorofenil)picolinato de isopropila (172 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) e NMe4F anidro (140 mg, 1,5 mmol, 3 equiv) proporcionando 10 como um óleo branco (138 mg, rendimento de 89%, Rf = 0,69 em 70% hexa- nos/30% Et2O, pf = 74-76°C). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Id.). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,98 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,87 (dd, J= 9,5, 5,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 5,28 (septet, J= 6,5 Hz, 1H), 1,41 (d, J= 6,0 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 162,6 (d, J= 3,3 Hz), 157,5 (d, J= 12,8 Hz), 156,0 (d, J= 12,1 Hz), 147,2 (dd, J= 269, 10,9 Hz), 147,0 (d, J= 7,6 Hz), 145,4 (t, J= 6,2 Hz), 136,4, 132,1 (dd, J= 23,0, 3,5 Hz), 130,2 (d, J= 6,8 Hz), 128,8, 113,7 (d, J= 15,6 Hz), 70,1, 21,7. 19F RMN (100 MHz, CDCh): δ -144,3 (m, 1F), -124,7 (m, 1F). IR (cm-1): 1715, 1594, 1496, 1463, 1419, 1394, 1345, 1243, 1217, 1174, 1090, 974, 909, 878, 829, 789, 753. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C15H13ClF2NO2 312,0597; encontrado 312,0597. O rendimento (84%) representa uma média de duas execuções (89% (acima) e 79%).
4,5-Diflúor-6-(p-metoxifenil)picolinato de isopropila (11).
[000102] O Procedimento Geral D foi seguido usando 4,5-dicloro-6- (p-metoxifenil)picolinato de isopropila (170 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) e NMe4F anidro (140 mg, 1,5 mmol, 3 equiv) proporcionando 11 como um óleo branco (136 mg, rendimento de 89%, Rf = 0,61 em 70% hexa- nos/30% Et2O, pf = 37-38°C). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Id.). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,04 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J= 9,5, 5,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,29 (septet, J= 6,0 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,41 (d, J= 6,0 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 162,9 (d, J= 2,6 Hz), 161,1, 155,9 (dd, J= 264, 12,1 Hz), 148,0 (d, J= 7,4 Hz), 146,9 (dd, J= 276, 10,4 Hz), 145,1 (t, J= 6,9 Hz), 130,5 (d, J= 6,2 Hz), 126,4 (d, J= 5,4 Hz), 113,9, 112,8 (d, J= 16,4 Hz), 69,9, 55,3, 21,7. 19F RMN (100 MHz, CDCh): δ -145,2 (d, J= 4,7 Hz, 1F), -125,7 (m, 1F). IR (cm-1): 1707, 1600, 1586, 1518, 1461, 1409, 1372, 1258, 1238, 1183, 1137, 1089, 1025, 971, 879, 787, 760. HRMS ESI+ (m/Z): [M + H]+ calculado para C16H16F2NO3 308,1093; encontrado 308,1091. O rendimento (89%) representa uma média de duas execuções (89% (acima) e 88%).
2-Fluoroquinolina (12).
[000103] O Procedimento Geral D foi seguido usando 2-cloroqui- nolina (82 mg, 0,5 mmol, 1 equiv), proporcionando 12 como um óleo incolor (56 mg, rendimento de 77%, Rf = 0,51 em 70% hexanos/30% Et2O). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Id.). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,22 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 9,0, 2,5 Hz, 1H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 161,7 (d, J= 242 Hz), 145,7 (d, J= 17,1 Hz), 141,9 (d, J= 10,2 Hz), 130,5, 128,0, 127,5, 126,8, 126,1 (d, J= 2,6 Hz), 110,1 (d, J= 42,2 Hz). 19F RMN (100 MHz, CDCh): δ -61,6 (s). IR (cm-1): 1620, 1601, 1579, 1507, 1472, 1428, 1309, 1271, 1251, 1230, 1205, 1107, 967, 815, 777, 752, 706. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C9H7FN 148,0557; encontrado 148,0555. O rendimento (79%) representa uma média de duas execuções (77% (acima) e 80%).
4-Flúor-7-(trifluorometil)quinolina (13).
[000104] O Procedimento Geral D foi seguido usando 4-cloro-7- (trifluorometil)quinolina (116 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) proporcionando 13 como um sólido branco (88 mg, rendimento de 82%), Rf = 0,38 em 70% hexanos/30% Et2O, pf = 84-86°C). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Id.). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,94 (dd, J= 8,0, 5,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 9,0, 4,5 Hz, 1H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 164,1 (d, J= 270 Hz), 152,9 (d, J= 8,3 Hz), 149,3 (d, J= 4,0 Hz), 132,2 (q, J= 33,2 Hz), 127,0 (quinteto, J= 4,2 Hz), 125,9, 124,3, 122,8, 122,5 (t, J= 1,4 Hz), 122,0 (d, J= 4,7 Hz), 121,1 (t, J= 19,7 Hz), 107,3 (d, J= 14,2 Hz). 19F RMN (100 MHz, CDCh): δ -111,5 (t, J= 1,4 Hz, 1F), -63,0 (s, 3F). IR (cm-1): 1616, 1559, 1507, 1456, 1326, 1297, 1193, 1149, 1110, 1058, 905, 833. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C10H6F4N 216,0431; encontrado 216,0430. O rendimento (79%) representa uma média de duas execuções (82% (acima) e 75%).
1-Fluoroisoquinolina (14).
[000105] O Procedimento Geral D foi seguido usando 1-cloroqui- nolina (82 mg, 0,5 mmol, 1 equiv), proporcionando 14 como um óleo incolor (59 mg, rendimento de 80%, Rf = 0,53 em 70% hexanos/30% Et2O). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Ryan, S.J.; et al.Org. Lett. 2015:17:1866). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 6,0 Hz, 1H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 160,6 (d, J= 247 Hz), 139,6 (d, J= 5,5 Hz), 139,2 (d, J= 16,4 Hz), 131,4, 127,8, 126,3 (d, J= 3,3 Hz), 123,0, 119,3 (d, J= 5,4 Hz), 117,7 (d, J= 32,7 Hz). 19F RMN (100 MHz, CDCI3): δ -71,2 (s). IR (cm- 1): 1637, 1591, 1573, 1497, 1344, 1269, 1051, 819, 748, 720, 658. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C9H7FN 148,0557; encontrado 148,0555. O rendimento (78%) representa uma média de duas execuções (80% (acima) e 76%).
8-(Benzilóxi)-2-fluoroquinolina (15).
[000106] O Procedimento Geral D foi seguido usando 8-(benzilóxi)-2- cloroquinolina (134,5 mg, 0,1 mmol, 1 equiv) proporcionando 15 como sólido branco (120 mg, rendimento de 95%, Rf = 0,38 em 70% hexa- nos/30% Et2O, pf = 67-69°C). Dados experimentais de 1H e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Hicken, E.J.; et al. ACS Med. Chem. Lett.2014;5:78; WO2014/00730). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,17 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,36 (q, J= 7,5 Hz, 4H), 7,29 (q, J= 7,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 7,5, 3 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H). 13C RMN (125,75 MHz, CDCl3): δ 161,5 (d, J= 242 Hz), 153,4, 142,0 (d, J= 9,5 Hz), 138,7, 137,6 (d, J= 15,3 Hz), 136,8, 128,6, 128,0 (d, J= 1,9 Hz), 127,0, 126,9, 126,1 (d, J= 2,9 Hz), 119,6, 111,6, 110,6 (d, J= 42,9 Hz), 70,7. 19F RMN (100 MHz, CDCl3): δ -61,07 (t, J= 1,5 Hz, 1H). IR (cm-1): 1600, 1507, 1475, 1426, 1378, 1341, 1260, 1239, 1087, 981, 827, 754, 730, 706, 693. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C16H13FNO, 254,0976; encontrado 254,0975. O rendimento (91%) representa uma média de duas execuções (95% (acima) e 86%).
3-Flúor-6-fenil-piridazina (16).
[000107] O Procedimento Geral D foi seguido usando 3-cloro-6-fenil- piridazina (95 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) proporcionando 16 como sólido branco (79 mg, rendimento de 91%, Rf = 0,38 em 70% hexanos/30% Et2O, pf = 129-131°C). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,01-7,98 (m, 3H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,29 (dd, J= 9,5, 2,0 Hz, 1H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 166,7 (d, J= 245 Hz), 159,2 (d, J= 3,5 Hz), 135,1 (d, J= 2,1 Hz), 130,2, 129,5 (d, J= 7,6 Hz), 129,0, 127,0, 116,1 (d, J= 33,4 Hz). 19F RMN (100 MHz, CDCI3): -84,8 (d, J= 1,5 Hz). IR (cm-1): 1584, 1556, 1450, 1427, 1278, 1108, 852, 778, 739. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C10H7FN2 175,0666; encontrado 175,0663. O ren-dimento (90%) representa uma média de duas execuções (91% (acima) e 88%).
2-Flúor-3-(trifluorometil)piridina (17).
[000108] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloro-3- (trifluorometil)piridina (18,1 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 17 em rendimento de 100% conforme determinado pela análise espec- troscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. O produto mostrou sinais de 19F RMN em -63,42 (3F) e -68,06 (1F) ppm em DCM (lit. - 60,62 (3F), -63,01 (1F) ppm em DMSO) (Sun, H.; et al. Angew. Chem. Int. Ed.2006;45:270). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 6,07 min usando o método de baixo peso molecular. O rendimento (97%) repre- senta uma média de duas execuções (100% (acima) e 97%).
2-Flúor-5-(trifluorometil)piridina (18).
[000109] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloro-5- (trifluorometil)piridina (18,1 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 18 em rendimento de 95% conforme determinado pela análise espectros- cópica 19F RMN da mistura de reação bruta. O produto mostrou sinais de 19F RMN em -62,68 (3F) e -63,51 (1F) ppm em DCM (lit. - 60,62 (3F), -63,01 (1F) ppm em DMSO)Id.). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 4,48 min usando o método de baixo peso molecular. O rendimento (98%) representa uma média de duas execuções (95% (acima) e 100%).
2-Flúor-4-cianopiridina (19).
[000110] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloro-4- cianopiridina (13,8 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 19 em rendimento de 100% conforme determinado pela análise espectroscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. Os dados espectrais 19F RMN foram compatíveis com aqueles de uma amostra autêntica (Synthonix, s, -64,94 ppm). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 6,13 min. O rendimento (95%) representa uma média de duas execuções (100% (acima) e 89%).
2-Flúor-3-cianopiridina (20).
[000111] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloro-3- cianopiridina (13,8 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 20 em rendimento de 93% conforme determinado pela análise espectroscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. O produto mostrou um sinal de 19F RMN em -62,66 ppm em DCM (lit. -60,0 ppm em CDCh) (Umemo- to, T.; et al.J. Org. Chem.1989;54:1726). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi obser- vado em 7,55 min. O rendimento (91%) representa uma média de duas execuções (93% (acima) e 88%).
2-Flúor-5-cianopiridina (21).
[000112] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloro-5- cianopiridina (13,8 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 21 em rendimento de 87% conforme determinado pela análise espectroscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. Os dados espectrais 19F RMN foram compatíveis com aqueles de uma amostra autêntica (Matrix Scientific, s, -59,41 ppm). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 6,95 min. O rendimento (94%) representa uma média de duas execuções (87% (acima) e 100%).
2-Fluoropirazina (22).
[000113] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloropirazina (11,4 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 22 em rendimento de 99% conforme determinado pela análise espectroscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. O produto mostrou sinais de 19F RMN em - 81,00 ppm em DCM (lit. - -80,4 ppm em DMSO) (Sun, H.; et al. Angew. Chem. Int. Ed.2006;45:2720). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 3,93 min usando o método de baixo peso molecular. O rendimento (92%) representa uma média de duas execuções (99% (acima) e 84%).
2-Flúor-3-cloropiridina (23).
[000114] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-nitro-3- cloropiridina (15,8 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 23 em rendimento de 94% conforme determinado pela análise espectroscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. O produto mostrou sinais de 19F RMN em -72,54 ppm em DCM (lit. -73,03 ppm em DMSO)Id.). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 5,48 min. O rendimento (94%) representa uma média de duas execuções (94% (acima) e 94%).
2-Flúor-5-iodopiridina (24).
[000115] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloro-5- iodopiridina (23,9 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 24 em rendimento de 85% conforme determinado pela análise espectroscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. Os dados espectrais 19F RMN foram compatíveis com aqueles de uma amostra autêntica (Sigma Aldrich, m, -71,28 ppm). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 8,28 min. O rendimento (86%) representa uma média de duas execuções (85% (acima) e 87%).
2-Flúor-5-nitropiridina (25).
[000116] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloro-5-nitro- piridina (15,8 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 25 em rendimento de 70% conforme determinado pela análise espectroscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. Os dados espectrais 19F RMN foram compatíveis com aqueles de uma amostra autêntica (Oakwood Chemicals, s, -59,14 ppm). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 8,08 min. O rendimento (73%) representa uma média de duas execuções (70% (acima) e 76%).
2-Flúor-5-bromopiridina (26).
[000117] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloro-5- bromopiridina (19,1 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), proporcionando 26 em rendimento de 100% conforme determinado pela análise espectroscó- pica 19F RMN da mistura de reação bruta. Os dados espectrais 19F RMN foram compatíveis com aqueles de uma amostra autêntica (Oakwood Products, s, -71,69 ppm). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 6,54 min. O rendimento (94%) representa uma média de duas execuções (100% (acima) e 88%).
2, 6-Difluoropiridina (27).
[000118] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2,6-diclo- ropiridina (14,7 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), e NMe4F anidro (28 mg, 0,3 mmol, 3 equiv) proporcionando 27 em rendimento de 91% conforme determinado pela análise espectroscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. Os dados espectrais 19F RMN foram compatíveis com aqueles de uma amostra autêntica (Alfa Aesar, m, -68,91 ppm). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 4,87 min usando o método de baixo peso molecular. O rendimento (93%) representa uma média de duas execuções (91% (acima) e 95%).
2-Fluorobenzonitrila (4).
[000119] O Procedimento Geral E foi seguido usando 2-cloro- benzonitrila (13,7 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), a 80°C, proporcionando 4 em rendimento de 98% conforme determinado pela análise espectros- cópica 19F RMN da mistura de reação bruta. Os dados espectrais 19F RMN foram compatíveis com aqueles de uma amostra autêntica (Ark Pharm, m, -108,02 ppm). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 7,10 min. O rendimento (94%) representa uma média de três execuções (99% (acima), 83% e 100%).
3-Fluorobenzonitrila (28).
[000120] O Procedimento Geral E foi seguido usando 3-benzonitrila (13,7 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), a 80°C, proporcionando 28 em rendimento de 6% conforme determinado pela análise espectroscópica 19F RMN da mistura de reação bruta. Os dados espectrais 19F RMN foram compatíveis com aqueles de uma amostra autêntica (Oakwood Chemicals, m, -111,18 ppm). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 6,35 min. O rendimento (7%) representa uma média de duas execuções (6% (acima) e 7%).
4-Fluorobenzonitrila (29).
[000121] O Procedimento Geral E foi seguido usando 4-cloro- benzonitrila (13,7 mg, 0,1 mmol, 1 equiv), a 80°C, proporcionando 29 em rendimento de 79% conforme determinado pela análise espectros- cópica 19F RMN da mistura de reação bruta. Os dados espectrais 19F RMN foram compatíveis com aqueles de uma amostra autêntica (Oakwood Chemicals, m, -103,89 ppm). A identidade do produto foi confirmada ainda por análise GCMS, onde o pico do produto foi observado em 6,72 min. O rendimento (80%) representa uma média de duas execuções (79% (acima) e 81%).
4-Fluorobenzoato de Etila (30).
[000122] O Procedimento Geral D foi seguido usando 4-nitroben- zoato de etila (98 mg, 0,5 mmol, 1 equiv), proporcionando 30 como um óleo incolor (51 mg, rendimento de 61%,Rf =0,58 em 90% hexa- nos/10% EtOAc). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Ryan, S.J.; et al.Org. Lett.2015;17:1866). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,04 (dt, J= 5,5, 2,0 Hz, 2H), 7,08 (t, J= 8,5 Hz, 2H), 4,36 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,37 (t, J= 7,0 Hz, 3H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 166,3 (d, J= 253 Hz), 165,6, 132,0 (d, J= 9,5 Hz), 126,7 (d, J= 2,6 Hz), 115,4 (d, J= 21,8 Hz), 61,0, 14,2. 19F RMN (100 MHz, CDCh): δ -160,1 (m). IR (cm-1): 1715, 1601, 1507, 1236, 1153, 1105, 1089, 1015, 853, 765, 687. HRMS ESI+ (m/z) [M]+ calculado para C9H9FO2 168,0587; encontrado 168,0584. O rendimento (63%) representa uma média de duas execuções (61% (acima) e 65%).
4-Fluorobenzofenona (31).
[000123] O Procedimento Geral D foi seguido usando 4-nitroben- zofenona (114 mg, 0,5 mmol, 1 equiv) proporcionando 31 como sólido branco (89 mg, rendimento de 89%, Rf=0,54 em 90% hexanos/10% EtOAc, pf = 47-48°C). Dados experimentais de 1H,13C e 19F são compatíveis com aqueles relatados na literatura (Id.). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 7,85-7,82 (m, 2H), 7,76 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,58 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,14 (t, J= 8,5 Hz, 2H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCl3): δ 195,2, 166,0 (d, J= 254 Hz), 137,4, 133,7 (d, J= 2,6 Hz), 132,6 (d, J= 9,5 Hz), 129,8, 128,3, 115,4 (d, J= 22,5 Hz). 19F RMN (100 MHz, CDCI3): δ -105,9 (m). IR (cm-1): 1645, 1594, 1500, 1297, 1279, 1223, 1148, 939, 924, 849, 793, 733, 678. HRMS ESI+ (m/z): [M + H]+ calculado para C13H10FO 201,0710; encontrado 201,0708. O rendimento (90%) representa uma média de duas execuções (89% (acima) e 90%).
[000124] Os materiais e métodos das reivindicações apensas não estão limitados no escopo pelos materiais e métodos específicos descritos neste documento, que se destinam a ilustrar alguns aspectos das reivindicações e quaisquer materiais e métodos que sejam funcionalmente equivalentes se destinam a estar dentro do escopo desta divulgação. Várias modificações dos materiais e métodos além daquelas mostradas e descritas neste documento destinam-se a estar dentro do escopo das reivindicações anexas. Além disso, embora apenas determinados materiais, métodos e aspectos representativos desses materiais e métodos sejam especificamente descritos, outros materiais e métodos e combinações de vários recursos dos materiais e métodos também se destinam a estar dentro do escopo das reivindicações anexas, ainda que não declarado especificamente. Assim, uma combinação de etapas, elementos, componentes ou constituintes pode ser explicitamente mencionada neste documento; no entanto, todas as outras combinações de etapas, elementos, componentes e constituintes estão incluídas, ainda que não declarado explicitamente.

Claims (13)

1. Método para preparação de um substrato heteroarila fluorado, caracterizado pelo fato de que compreende combinar fluoreto de tetrametilamônio e um substrato heteroarila em uma temperatura de 0°C a 55°C, em que o fluoreto de tetrametilamônio é anidra tendo até 1 equivalente de água por equivalente de fluoreto de tetrametilamônio, e em que o substrato heteroarila tem a Fórmula I-A ou I-B:
Figure img0029
na qual é CI, Br, I, NO2, ou SO3R3; é H, CI, Br, I, NO2, ou SO3R3; é H, CI, Br, I, NO2, ou SO3R3; é CN, SO2R3 ou CO2R3, sendo que cada R3 é, de qualquer outro, C1-C12 alquila opcionalmente substituída, C2-C12 alquenila, C2-C12 alquinila, heterocicloalquila, heteroarila, cicloalquila, ou arila; e R2 é arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, e o substrato heteroarila fluorado resultante apresenta a Fórmula II-A ou II-B
Figure img0030
nas quais D é B ou F; e G é C ou F.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato heteroarila são combinados em uma temperatura de 15°C a 50°C.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato heteroarila são combinados em uma temperatura de 20°C a 40°C.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato heteroarila são combinados em temperatura ambiente.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato heteroarila são combinados por um período de 1 minuto a 24 horas.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato heteroarila são combinados por um período de 1 minuto a 3,5 horas.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato heteroarila são combinados na presença de um solvente.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente é um solvente aprótico polar.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente é um ou mais dentre dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfolano, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, tetra- hidrofurano, benzonitrila, ou análogos deuterados dos mesmos.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de tetrametilamônio e o substrato heteroarila são combinados a temperatura ambiente, e sendo que o solvente é a dimetilformamida.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que são usados de 0,5 a 10 equivalentes do fluoreto de tetrametilamônio por equivalente do substrato heteroarila.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que são usados de 1 a 2 equivalentes do fluoreto de tetrametilamônio por equivalente do substrato heteroarila.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fluoreto de tetrametilamônio é anidro.
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