CN107001272A - 用于合成烷基化甲吡酮类似物的一步法 - Google Patents

用于合成烷基化甲吡酮类似物的一步法 Download PDF

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Abstract

本文一般地描述了用于制备甲吡酮型化合物的方法。具体而言，本文描述了用于制备甲吡酮型化合物的一步法。此类方法通常包括在钯催化剂和膦配体的存在下3‑异丁酰基吡啶和3‑卤代吡啶化合物之间的α‑碳芳基化偶联反应，以形成甲吡酮型化合物。

Description

用于合成烷基化甲吡酮类似物的一步法
技术领域
所公开的本发明涉及通过酮α碳原子的钯催化的芳基化来制备具有季α碳原子的多杂环化合物的方法。
背景
本领域已知的用于合成甲吡酮的方法通常包括两步。第一步涉及通常由两当量的3-乙酰基吡啶底物形成的频哪醇底物的制备。在涉及形成两个相邻四级中心的反应中形成对称化合物2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇。一般而言，在潜在的季碳原子上存在大的取代基基团会使四级中心的形成更加困难。在上述反应的情况下，除了甲基基团之外，每个潜在的季碳都带有吡啶取代基和羰基氧。此类取代基(特别是像吡啶一样大的基团)阻碍四级中心的形成。因此有必要使用另一种方法，其中形成两个彼此相邻的此类中心的第一步通常在极端或异常条件下运行。涉及汞或汞盐的电化学步骤或化学步骤是最常用的。
第二步涉及2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇的重排反应。与第一步一样，第二步伴随着降低产率的很多问题。在重排反应中，取代基转移碳中心。在2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇的情况下，可在两个基团(吡啶、甲基)中的一个发生转移。所需产物甲吡酮与显著量的酮副产物一起形成，这降低了甲吡酮产率和纯度。所得混合物的分离是必要的。一种分离方法是通过色谱法分离甲吡酮和酮副产物。另一种方法包括衍生化为肟，然后进行衍生物的结晶，经最终水解步骤得到甲吡酮。两种分离方法均导致甲吡酮的产率降低。
2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇的形成和随后的重排反应如下所示：
20世纪90年代末期的文献出版物表明，可以使用卤代芳族化合物的钯催化反应制得碳-碳键连接。已经尝试了制备类似化合物的各种方法。例如，由Kawatsura和Hartwig编写的出版物(J.Am Chem.Soc.，第121卷第7期，1999)公开了使用含钯催化剂的酮与芳基溴的α芳基化。该参考文献还公开了季碳中心的形成，不过没有使用杂环反应物。
然而，由于至少两个原因，酮α碳原子的钯催化的芳基化(特别是在α碳上形成四级中心)被不可预测性所困扰。首先，已知钯催化剂参与与含氮杂环芳基基团的配体络合物的形成。此外，已知由于“螯合效应”，一些含有多个配体形成杂环的化合物(例如吡啶)与含钯催化剂形成特别稳定的络合物。甲吡酮是该基团的一部分，因为甲吡酮包括两个吡啶基团。此类络合物预计会干扰或防止形成涉及钯催化剂和反应物分子的必需中间体络合物。螯合效应是指螯合络合物(源自多齿配体的金属/配体络合物)与源自一个或多个单齿配体的络合物相比增强的稳定性。在其完全键合状态下，螯合配体至少部分围绕中心原子。配体不需要具有与键合金属轨道数量相同数量的连接基团。例如，镍的显著稳定的二甲基乙二肟络合物是源自二甲基乙二肟的阴离子的合成大环。镍具有四个键合位点，而配体由各自具有两个配体的两个二甲基乙二肟分子组成。螯合结构是环结构中心处的中心原子。通常认识到，螯合效应相对于含单配体的络合物大大稳定螯合物，并且增强的稳定性有利于较少量多齿配体置换多个单齿配体。在使用就形成甲吡酮而言的反应的情况下，所指出的反应将是3-异丁酰基吡啶与3-卤代吡啶的α芳基化。本领域技术人员根据常见的化学知识将认识到，甲吡酮产物可以是合适的螯合配体，所述甲吡酮产物是具有两个吡啶的分子，每个分子能够键合到六个钯键合轨道中的一个。在这种情况下，由于产物的第一分子会与催化剂形成稳定的络合物，抵抗了单齿反应物分子的置换，所以预计反应不会进行。
另一个预计有助于产品使用其所有吡啶基团的能力的因素是它们的相对位置。吡啶基团之间的连接基团的长度可能太短或太大而不能有效地配位所有的吡啶基团。
钯催化的芳基化结果可能难以预测的第二个原因在于钯催化剂的使用受到空间限制，对这些限制不太了解。即使在芳基化完全发生的情况下，钯催化剂影响芳基化的程度仍可严重依赖于特定的钯催化剂、辅助配体、待芳基化的链烷基(alkanyl)取代基的大小，以及碱，甚至溶剂。因此，无论产物/催化剂相互作用的可能性如何，反应可能仅产生微量的产物(如果有的话)。例如，实施例Ib的实验基本上重现了(Briscoe&Buchwald，OrganicLetters，11,1773(2009))的运行，不过使用3-异丁酰基吡啶(而不是参考文献中所用的3-乙酰基吡啶)作为反应物(试图形成甲吡酮)。尽管事实上参考反应确实形成产物，然而没有观察到产物。在取代的情况下，即使使用与参考文献中所用的相同催化剂和在相同条件下，反应也完全没有进行。此外，缺乏产物往往表明反应不足不是由于催化剂螯合导致的，而是由于在形成甲吡酮形成所必需的四级中心方面存在困难导致的。因此，反应成功可取决于两种反应物的空间特征。
目前，通过上述两步法制备了在上述偶联方法公开之前很久高价值的商业产品甲吡酮，不过产率相对较低且副产物杂质的量较高。可通过将酮的α碳原子芳基化以在其上形成四级中心来制备多元杂环化合物(诸如甲吡酮)的方法将会是本领域中的进步。
简述
我们已经发现，通过钯催化的3-异丁酰基吡啶的烯醇化物与3-溴吡啶的偶联，可以在一个步骤中制备甲吡酮，2-甲基-1,2-二-3-吡啶基-1-丙酮。该步骤的产率较高，并避免了异构副产物。反应可总结如下：
通常，已经发现，在钯催化剂和膦配体的存在下，在3-异丁酰基吡啶和3-卤代吡啶化合物之间可实现α-碳芳基化偶联反应以制备甲吡酮型化合物。
因此，提供了用于制备以下通式的产物化合物的方法：
所述方法包括：
1)形成包含以下的反应混合物
i)以下结构的卤代吡啶：
ii)以下结构的取代的吡啶：
iii)选自以下的含钯催化剂
乙酸钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦基)钯(0)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；
iv)膦或卡宾配体；
v)布朗斯台德碱(Bronstedbase)；和
vi)溶剂；
和
2)将反应混合物加热至约30至约110C范围内的一个或多个温度，使得形成产物化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立地是包含一至四个碳原子范围内的烷基基团；R5和R6各自独立地是包含一至三个碳原子范围内的烷基基团，并且X选自由氯、溴和碘组成的组。在其它方面，X是磺酸盐、三氟甲磺酸盐(triflate)、全氟丁基磺酸盐(nonaflate)或重氮盐。
根据以下发明详述和所附的方面，本发明的这个和其它方面和特征将变得更显而易见。
详述
卤代吡啶反应物可以是氯-、溴-或碘吡啶，优选溴-或碘吡啶，且最优选是溴吡啶。在其它方面，X是磺酸盐、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐或重氮盐。在本发明的一些方面，可以使用3-羟基吡啶的磺酸酯。在本发明的一些方面，R1、R2、R3和R4各自独立地是氢或包含一至四个碳原子范围内的烷基基团。在其它方面，卤代吡啶是氯吡啶，且在另外的方面，卤代吡啶是未取代的卤代吡啶。
在该方法中使用的取代的吡啶包括叔α碳原子，使得在芳基化后在α碳上建立四级中心。在本发明的一个方面，R5和R6各自独立地是具有一至五个或在其它方面具有一至三个碳原子范围内的烷基基团。在又一方面，R5和R6各为甲基。在本发明的一个方面，R7、R8、R9和R10各自独立地是氢或包含在一至四个碳原子范围内的烷基基团。在又一方面，R7、R8、R9和R10各自为氢，并且在另一方面，另外地，R5和R6各自为甲基基团。在优选的方面，卤代吡啶是溴吡啶；卤代吡啶的R1、R2、R3和R4以及取代的吡啶的R7、R8、R9和R10各自为氢；且R5和R6各自为甲基基团。
卤代吡啶和取代的吡啶的结构分别描绘相对于氮处于间位的卤素和酰基取代基。然而，据认为邻位或对位关系(特别是关于卤代吡啶)可能会产生可行的反应。
膦配体选自以下组的一个或多个：
a)包含独立地选自以下的取代基的三烷基/芳基膦：叔丁基-、环己基-、金刚烷基或其它大的取代基。三烷基/芳基意指由烷基基团和芳基基团的任意组合组成的三个配体。三烷基/芳基类别中也包括布赫瓦尔德型(Buchwald-type)配体或预催化剂，诸如二烷基联芳基单磷杂环戊二烯，诸如例如二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基(XphosTM)。其它布赫瓦尔德型包括2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基(tBuXPhosTM)；(2-联苯基)二叔丁基膦(JohnPhosTM)；(2-联苯基)二环己基膦(CyJohnPhosTM)；2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基(SphosTM)；2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯基(RuPhosTM)；2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯基(DavePhosTM)；2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯基(tBuMePhosTM)；2-二环己基膦基-2'-甲基联苯基(MePhosTM)；优选的是三叔丁基膦和三环己基膦；
b)选自以下组的膦配体：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(XantphosTM)、9,9-二甲基-4,5-双(二叔丁基膦基)呫吨(t-Bu-XantphosTM)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(BINAP)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁(QPhosTM)；
c)含有N-杂环卡宾的配体或催化剂，其选自由以下组成的组：诸如例如1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑鎓四氟硼酸盐(SIPr-HBF4)；1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)咪唑啉鎓氯化物；1,3-二均三甲苯基咪唑烷鎓氯化物，4,5-二氢-1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1H-咪唑鎓氯化物；1,3-双(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1H-咪唑鎓四氟硼酸盐；1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓氯化物；(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)亚咪唑基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)；(PEPPSITM-SIPr催化剂)；[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(Ⅱ)；和二氯化物(PEPPSITM-IPr催化剂)。
应当注意，一些N-杂环卡宾配体还含有钯，并因此添加时为催化剂/配体络合物。对于布赫瓦尔德配体来说可能情况也是如此。在这样的情况下，钯催化剂已经存在，并且下面的单独的钯催化剂并不是绝对必要的。
钯催化剂选自由以下组成的组：乙酸钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦基)钯(0)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。在优选的方面，催化剂是乙酸钯(II)。在其它方面，催化剂可以是上述两种或更多种的混合物。
碱选自叔丁氧化锂、叔丁氧化钠、叔丁氧化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂，二环己基氨基锂、碳酸铯和磷酸钾。也可以使用氢化物，诸如氢化钠和氢化钾，以及碳酸盐，诸如例如碳酸钠。在优选的方面，碱是叔丁氧化钠。在其它方面，碱可以是上述两种或更多种的混合物。
溶剂选自四氢呋喃；2-甲基四氢呋喃；1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷；和甲苯。在优选的方面，溶剂是四氢呋喃。在其它方面，溶剂可以是上述两种或更多种的混合物。
反应物和溶剂可以以任何顺序合并以制备反应混合物。可以方便地将钯催化剂、膦配体和碱在反应容器中合并以形成无水混合物，将卤代吡啶、取代的吡啶和溶剂加入到无水混合物的上面。
如果在适合的温度下加热足够的时间，反应通常将进行到基本完成。因此，可以使用化学计量当量的卤代吡啶和取代的吡啶。钯催化剂和膦配体优选以每摩尔钯催化剂约1至约5摩尔配体的范围内的摩尔比使用，优选每摩尔钯催化剂约1至约2摩尔配体范围内的比例。通常，配体和催化剂各包含基于底物的摩尔数约.05至约10摩尔％，优选约.1至约5摩尔％。所用溶剂的量应足以使无水成分溶剂化，并且除了这一点以外，所用的量不被认为是关键的。通常，有效负载(即相对于溶剂量合并的两种反应物的量)最方便地在约1至约30重量％的范围内。
然后加热反应混合物。在反应期间可以方便地加热至溶剂的回流温度。通常，将反应混合物加热至约30至约110范围内的一个或多个温度，持续约0.5至约24小时范围内的时间。在本发明的一个方面，将反应混合物加热至约45至约100C范围内的一个或多个温度。在本发明的另一方面，加热时间在约1至约6小时范围内。在又一方面，加热时间在约2至约4小时的范围内。在优选的方面，将反应混合物加热至约80至约110C范围内的一个或多个温度，持续约2至约4小时范围内的时间。
反应完成后，可以诸如用氯化铵、水或其它去除或灭活碱的试剂来猝灭反应，优选在稍稍冷却反应诸如冷却至室温之后猝灭。
可以使用诸如用乙酸乙酯萃取来分离产物。通常，基于卤代吡啶的重量，产率可以在约70％至约90％的范围内。纯化后，纯度可以在约90％至大于99％的GC面积％的范围内。
下面的实施例Ib是重现了Briscoe&Buchwald，Organic Letters，11,1773(2009)的运行，除了使用3-异丁酰基吡啶(而不是参考文献中所用的3-乙酰基吡啶)作为反应物(预计会形成甲吡酮)。尽管事实上参考反应确实形成产物，但没有观察到产物。在取代的情况下，即使使用与参考文献中所用的相同催化剂和在相同条件下，反应也完全没有进行。因此，即使在不存在螯合的情况下，在形成甲吡酮形成所必需的四级中心方面存在困难仍可防止产物的形成。
实施例Ia
用Pd(OAc)2催化剂制备甲吡酮
将Pd(OAC)2(15mg，0.067mmol)；P(–t-Bu)3(15mg，0.074mmol)；和NaO-t–Bu(199mg，2.07mmol)称重到氮气吹扫箱内的圆底烧瓶中。从吹扫箱中取出烧瓶，并加入THF(10mL)、3-溴吡啶(0.17mL，279mg，1.76mmol)和3-异丁酰基吡啶(251mg，1.68mmol)。将反应物加热回流3.5小时。将反应物冷却至室温，并用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。用EtOAc(2x 10mL)萃取混合物。将有机相合并，并用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩以得到GC-MS纯度为80％的甲吡酮粗品。
实施例Ib
将XPhos预催化剂(32mg，0.043mmol)和KOt-Bu(348mg，3.10mmol)称重到氮气吹扫箱内的圆底烧瓶中。从吹扫箱中取出烧瓶，并加入3-氯吡啶(0.17mL，202mg，1.79mmol)、3-异丁酰基吡啶(255mg，1.71mmol)和甲苯(7mL)。将反应物加热至60℃持续3小时。除去0.15mL等分试样，并通过GC-MS检查反应进展。GC-MS仅显示未反应的起始材料。将反应物加热至80℃并在那保持3小时，然后加热至90℃并在那保持16小时。将反应物冷却至室温，并用饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭。用EtOAc(2x 10mL)萃取混合物。将有机相合并，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过GC-MS的反应混合物粗品(365mg)的分析显示在反应期间没有产生甲吡酮，并且混合物是主要回收的起始材料。
在本说明书或其方面中任何地方以化学名称或化学式提及的组分(无论是以单数还是复数提及)均被认定为它们在与以化学名称或化学类型提及的另一种物质(例如，另一种组分、溶剂等)发生接触之前就存在。在所得混合物或溶液中发生什么样的化学变化、转变和/或反应(如果有的话)并不重要，因为这种变化、转变和/或反应是在根据本发明公开所要求的条件下将指定的组分合在一起所产生的自然结果。因此将所述组分认定为与进行所需操作有关或在形成所需组合物时要放在一起的成分。此外，即使下文的方面可以现在时(“包含”，“是”等)来提及物质、组分和/或成分，该提及也是指该物质、组分或成分在它第一次即将与一种或多种其它物质、组分和/或成分根据本公开接触、掺混或混合之前时存在的形式。因此，在接触、掺混或混合操作(如果根据本公开并利用化学家的一般技能来进行)的过程中物质、组分或成分可能会因化学反应或转变而失去其初始特性的事实不具有实际重要性。
本发明可以包含本文陈述的材料和/或程序、由本文陈述的材料和/或程序构成或基本上由本文陈述的材料和/或程序构成。
如本文中所用，修饰本发明组合物中的成分的量或本发明方法中使用的术语"约"是指可发生的数量变化，例如由于在现实世界中用于制备浓缩物或使用溶液的典型的测量和液体处置程序；由于这些程序中的疏忽性误差；由于用于制备所述组合物或实施所述方法的成分的制造、来源或纯度的差异等。术语约还涵盖由于用于组合物的由特定初始混合物引起的不同平衡条件而不同的量。不论是否由术语"约"修饰，这些方面均包括所述量的等效物。
除了如可能另外明确指出外，如果用在本文中和如用在本文中的冠词“一个(a)”或“一种(an)”并非意在进行限制，并且不应解释为将说明书或方面限定于该冠词所指的单个要素。相反，冠词“一个(a)”或“一种(an)”(如果在本文中使用以及如本文所用)旨在涵盖一个或多个这种要素，除非文中另外明确指出的情形。
本说明书任何部分中所提及的每个和每一个专利或其它出版物或公开文件均以引用方式全部并入本公开中，如同被本文完全陈述一般。
在实践中可易于对本发明作出相当大的改动。因此，前述说明书并非旨在使本发明限于上文给出的具体示例，并且不应解释为使本发明限于上文给出的具体示例。

Claims (5)

1.一种用于制备具有下式的化合物的方法，
所述方法包括以下步骤：
1)至少从以下制备反应混合物：
i)以下结构的卤代吡啶：
ii)以下结构的取代的吡啶，
iii)含钯催化剂，如果iv)不包含钯；
iv)膦或卡宾配体；
v)布朗斯台德碱；和
vi)溶剂；
2)将所述反应混合物加热至约30至约110℃范围内的一个或多个温度，从而形成产物化合物；
其中，R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10各自独立地是包含一至四个碳原子范围内的烷基基团，R5和R6各自独立地是包含一至三个碳原子范围内的烷基基团，并且X选自由以下组成的组：氯、溴和碘、磺酸盐、三氟甲磺酸盐、全氟丁基磺酸盐或重氮盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述膦配体选自由以下组成的组：
a)三烷基/芳基膦，其包含独立地选自由以下组成的组的取代基：叔丁基-、环己基和金刚烷基-，或选自以下的布赫瓦尔德配体或预催化剂：二烷基联芳基单磷杂环戊二烯，诸如例如二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基(XphosTM)。其它布赫瓦尔德类型包括2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基(tBuXPhosTM)；(2-联苯基)二叔丁基膦(JohnPhosTM)；(2-联苯基)二环己基膦(CyJohnPhosTM)；2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基(SphosTM)；2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯基(RuPhosTM)；2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯基(DavePhosTM)；2-二叔丁基膦基-2'-甲基联苯基(tBuMePhosTM)；2-二环己基膦基-2'-甲基联苯基(MePhosTM)；优选的是三叔丁基膦和三环己基膦；
b)选自由以下组成的组：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、9,9-二甲基-4,5-双(二叔丁基膦基)呫吨(t-Bu-Xantphos)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联二萘(BINAP)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁(QPhos)；
和
c)含有N-杂环卡宾的配体或催化剂，其选自由以下组成的组：诸如例如1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑鎓四氟硼酸盐(SIPr-HBF4)；1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)咪唑啉鎓氯化物；1,3-二甲基咪唑烷鎓氯化物，4,5-二氢-1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1H-咪唑鎓氯化物；1,3-双(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)-1-H咪唑鎓四氟硼酸盐；1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑啉鎓氯化物；(1,3-双(2,6-二异丙基苯基)亚咪唑基)(3-氯吡啶基)二氯化钯(II)；(PEPPSITM-SIPr催化剂)；[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(Ⅱ)；和二氯化物(PEPPSITM-IPr催化剂)。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述钯催化剂选自由下组成的组：乙酸钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦基)钯(0)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述碱选自由下组成的组：叔丁氧化锂、叔丁氧化钠、叔丁氧化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、碳酸铯和磷酸钾。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷和甲苯。
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