JP6563391B2

JP6563391B2 - 化合物をフッ素化するための方法

Info

Publication number: JP6563391B2
Application number: JP2016529877A
Authority: JP
Inventors: アレン，ローラ; サンフォード，メラニー; ヒーリー，シン; ブランド，ダグラス; チェン，イェン; ロス，ギャリー; ムフヒ，ジョセック
Original assignee: ダウアグロサイエンシィズエルエルシー; ザリージェンツオブザユニヴァシティオブミシガン
Priority date: 2013-11-12
Filing date: 2014-11-12
Publication date: 2019-08-21
Anticipated expiration: 2034-11-12
Also published as: CN105899488B; PL3068764T3; HUE043300T2; EP3068764B1; US9493415B2; CN105899488A; ES2720234T3; IL245542A0; US20150141654A1; JP2016538278A; TW201609652A; UY35831A; BR102014028162A2; AR098398A1; IL245542B; CA2929940A1; EP3068764A1; WO2015073525A1

Description

関連出願の相互参照
本出願は、開示の全体が、参照により本明細書に明らかに組み込まれる、２０１３年１１月１２日出願の米国仮特許出願第６１／９０２，９８９号の優先権を主張する。

本出願は、化合物をフッ素化する方法およびフッ素化化合物に、一般に関する。

フッ素化有機分子は、生命科学産業において使用が増えつつある。フッ素置換基が存在することで、化合物の生物学的特性にプラスの効果を与えることができる。したがって、化合物をフッ素化するための合成技術は、興味深い、重要な分野である。

アリールおよびヘテロアリール基質の選択的フッ素化は、困難な合成の問題である。一例として、モノ−およびジ−クロロ置換ピコリン酸エステルはフッ素化が難しく、許容される収率を生み出すために、より高価な金属フッ化物（例えば、フッ化セシウム（ＣｓＦ））を必要とする。フッ化カリウムを使用するハレックス（ハロゲン交換）条件下、化学収率は、しばしば、かなり低い（２０％未満）。また、ハレックス条件は通常、相間移動触媒、高沸点溶媒、および高温を必要とする。かかる条件のため、多くの系においてハレックス条件の使用が避けられる可能性がある。必要なのは、化合物をフッ素化するための新規の方法、特に、広範な種類のフッ素化化合物であり、本明細書に開示される方法および化合物は、これらのおよびその他のニーズに応える。

本明細書に開示される主題は、組成物を作る方法およびその組成物自体に関する。特に、本明細書に開示される主題は一般に、化合物をフッ素化する方法およびフッ素化化合物に関する。ある特定の態様において、本明細書に開示されているのは、フッ素化基質を調製する方法であって、フッ化カリウム、１種または複数種の第四級アンモニウム塩、および少なくとも１つのクロロ、ブロモ、スルホニル、またはニトロ基で置換されている基質を組み合わせ、それによってフッ素化基質を生成することを含む、方法である。開示される方法において、フッ化カリウム、第四級アンモニウム塩、および／または基質は、溶媒の存在下で組み合わせることができる。

開示される方法は、式ＩＡまたはＩＢ

（式中、Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
を有するヘテロアリール基質をフッ素化するのに、特によく適している。かかる基質は、フッ素化が特に難しい。式ＩＡまたはＩＢを有する基質についての開示される方法の結果として生じる生成物の１つは、式ＩＩＡまたはＩＩＢ

（式中、Ｄは、上に定義されているＢ、またはＦであり、Ｇは、上に定義されているＢ、またはＦである）
を有する化合物である。

式ＩＩＡまたはＩＩＢによって表される、開示される生成物は、二フッ素化またはパラフッ素化生成物より高い収率で得られることが多く、このことは、本明細書で開示されるフッ素化方法が比較的選択的であることを示している。

様々な第四級アンモニウム塩、例えば、式^＋Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）を有する第四級アンモニウムカチオンを含む第四級アンモニウム塩が、開示される方法において使用でき、式中、Ｒ^２０〜Ｒ^２３は、互いに独立して、置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２〜Ｃ_４０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２〜Ｃ_４０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル、または置換もしくは非置換アリールである。本明細書に開示される、ある例において、Ｒ^２０〜Ｒ^２３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルであり得る。さらにその他の例において、第四級アンモニウム塩は、式ＩＩＩ

（式中、Ｒ^１０〜Ｒ^１２は、互いに独立して、置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである）
を有するトリアルキルベンジルアンモニウムカチオンを含むことができる。ある例において、Ｒ^１０は、Ｃ_１０〜Ｃ_４０アルキルであり得、Ｒ^１１およびＲ^１２は、置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

その他の態様において、本明細書に開示される主題は、フッ素化ヘテロアリール基質を調製する方法であって、フッ化カリウム、第四級アンモニウム塩、溶媒、および式ＩＡまたはＩＢ（式中、式ＩＡまたはＩＢにおけるＡは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり；Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり；Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）を有するヘテロアリール基質を混合することを含む、方法に関する。

さらに他の態様において、本明細書に開示される主題は、本明細書に開示される方法によって調製された生成物に関する。さらに他の態様において、本明細書に開示される主題は、フッ素化化合物、例えば、開示される方法によって調製されたフッ素化化合物に関する。

開示される主題のさらなる利点は、次の記載および図面において一部は記述され、一部は記載から明らかであり、または下に記載されている態様の実行によって知ることができる。下に記載されている利点は、添付の特許請求の範囲で特に指摘される要素および組合せを用いて実現および達成されることになる。前述の一般的な記載と以下の詳細な記載の両方ともが、例示および単なる説明であり、制限的ではないと理解されるべきである。

本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、下に記載されているいくつかの態様を例証する。

フッ化セシウム（ＣｓＦ）またはフッ化カリウム（ＫＦ）による、モデル基質、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２）またはエチル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−１）についてのフッ素化収率（パーセント（％））を示すグラフである。ＣｓＦと比較した、テトラブチルアンモニウムクロリドの存在下でＫＦを使用する、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２）についてのフッ素化収率（％）を示すグラフである。様々なテトラブチルアンモニウム塩の存在下でＫＦを使用する、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２）についてのフッ素化収率（％）を示すグラフである。様々な量のテトラブチルアンモニウムクロリドの存在下でＫＦを使用する、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２）についてのフッ素化収率（％）を示すグラフである。様々な第四級アンモニウム塩の存在下でＫＦを使用する、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２）についてのフッ素化収率（％）を示すグラフである。４時間（図６Ａ）および２４時間（図６Ｂ）でとられた様々な溶媒中でＫＦおよびテトラブチルアンモニウムクロリドを使用する、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２）のフッ素化の反応混合物の液体クロマトグラフィー（ＬＣ）トレースを示す図および表である。異なる溶媒中で、テトラブチルアンモニウムクロリドの存在下でＫＦを使用する、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２）についてのフッ素化収率（％）を示すグラフである。

本明細書に記載された材料、化合物、組成物、物品、および方法は、開示される主題の特定の態様の以下の詳細な記載、ならびにそこに含まれる実施例および図面を参照することによって、より容易に理解され得る。

本材料、化合物、組成物、および方法が、開示され、記載される前に、下に記載されている態様は、もちろん変えてもよいので、特定の合成方法または特定の試薬に限定されないことが理解されるべきである。本明細書に使用されている用語は、特定の態様のみを記載する目的のためにあり、限定することを意図していないこともまた、理解されるべきである。

また、本明細書全体を通じて、様々な公表文献が参照される。これらの公表文献全体としての開示は、開示内容が属する技術の現状をより完全に説明するために、ここ本出願に、参照により組み込まれる。開示される参考文献はまた、参考文献が依拠する文章において検討される、参考文献中に含有される材料のために、本明細書に参照により、個別におよび具体的に組み込まれる。

一般的定義
本明細書および次の特許請求の範囲において、いくつかの用語が言及され、以下の意味を有すると定義される。

本明細書の記載および特許請求の範囲の全体を通じて、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびにこの語のその他の変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、例えば、その他の添加剤、成分、整数またはステップを含むが限定されないことを意味し、それらを除外することを意図しない。

本記載および添付の特許請求の範囲で使用されている通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「ａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（組成物）」への言及は、２つ以上のかかる組成物の混合物を含み、「ｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄ（化合物）」への言及は、２つ以上のかかる化合物の混合物を含み、「ａｎａｇｅｎｔ（剤）」への言及は、２つ以上のかかる剤の混合物を含む、等である。

「任意の」または「任意選択で」は、その後に記載される現象または状況が、起こり得るまたは起こり得ないこと、ならび現象または状況が起こる場合および起こらない場合を、記載が含むことを意味する。

範囲は、「約」を付した１つの特定の値から、および／または「約」を付した別の特定の値までとして、本明細書に表すことができる。かかる範囲が表される場合、別の態様は、一方の特定の値からおよび／または他方の特定の値までを含む。同様に、値が、近似値として表される場合、先行語「約」の使用によって、特定の値が、別の態様を形成すると理解されることになる。

化学的定義
本明細書に使用されている通り、用語「置換（置換されている）」は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むことが想定される。広い態様において、許容できる置換基は、有機化合物の非環状および環状、分枝状および非分枝状、炭素環式およびヘテロ環式、ならびに芳香族および非芳香族の置換基を含む。例となる置換基は、例えば、下に記載されている置換基を含む。許容できる置換基は、好適な有機化合物にとって、１つまたは複数であり、同じまたは異なり得る。この開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載された有機化合物の水素置換基および／またはいずれかの許容できる置換基を有することができる。この開示は、有機化合物の許容できる置換基によって、どのような形でも限定されることを意図されない。また、用語「置換」または「で置換されている」は、かかる置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が、安定した化合物を、例えば、転位、環化、脱離等などによって自然に転換しない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。

「Ｚ^１」、「Ｚ^２」、「Ｚ^３」、および「Ｚ^４」は、様々な特定の置換基を表す包括記号として、本明細書で使用されている。これらの記号は、いずれの置換基でもあり得、本明細書に開示されている置換基に限定されず、これらの記号は、１つの例で、ある置換基であると定義されるとき、別の例では、いくつかのその他の置換基として定義され得る。

本明細書に使用されている用語「脂肪族の」は、非芳香族の炭化水素基を指し、分枝状および非分枝状、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む。

本明細書に使用されている用語「アルキル」は、１から２４個の炭素原子の分枝状または非分枝状飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等である。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。アルキル基は、下に記載されている通り、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。

明細書全体を通じて、「アルキル」は、非置換アルキル基と置換アルキル基の両方を指すために一般に使用されているが、しかし、置換アルキル基はまた、アルキル基上の特定の置換基（１つまたは複数）を特定することによって、本明細書中で特定して表す。例えば、用語「ハロゲン化アルキル」は、１つまたは複数のハライド、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を特に指す。用語「アルコキシアルキル」は、下に記載されている通り、１つまたは複数のアルコキシ基で置換されているアルキル基を特に指す。用語「アルキルアミノ」は、下に記載されている通り、１つまたは複数のアミノ基等で置換されているアルキル基を特に指す。「アルキル」が１つの例で使用され、「アルキルアルコール」などの特定の用語が別の例で使用されている場合、用語「アルキル」はまた、「アルキルアルコール」等などの特定の用語を指さないと暗示することを意味しない。

この慣行はまた、本明細書に記載されたその他の基についても使用される。つまり、「シクロアルキル」などの用語は、非置換シクロアルキル部分と置換シクロアルキル部分の両方を指し、さらに、置換部分は、本明細書で具体的に特定できる。例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称することができる。同様に、置換アルコキシは特に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と称することができ、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」であり得る、等である。この場合も先と同様に、「シクロアルキル」などの一般的な用語および「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する慣行は、一般的な用語がまた、特定の用語を含まないと暗示することを意味しない。

本明細書に使用されている用語「アルコキシ」は、単一の、末端のエーテル結合によって結合しているアルキル基である。つまり、「アルコキシ」基は、−ＯＺ^１として定義でき、式中、Ｚ^１は、上に定義されているアルキルである。

本明細書に使用されている用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ｚ^１Ｚ^２）Ｃ＝Ｃ（Ｚ^３Ｚ^４）などの非対称の構造は、Ｅ異性体とＺ異性体の両方を含むことが意図される。これは、非対称のアルケンが存在する、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明確に示すことができる、本明細書中の構造式で推定できる。アルケニル基は、下に記載されている通り、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。

本明細書に使用されている用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、下に記載されている通り、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。

本明細書に使用されている用語「アリール」は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等を含むが、これらに限定されない、いずれかの炭素をベースとする芳香族基を含有する基である。用語「ヘテロアリール」は、芳香族基の環中に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する、芳香族基を含有する基として定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」中に含まれる、用語「非ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリールまたはヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。アリールまたはヘテロアリール基は、本明細書に記載された、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。用語「ビアリール」は、特定の種類のアリール基であり、アリールの定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンのように、縮合環構造によって一緒に結合している、またはビフェニルのように、１つまたは複数の炭素−炭素結合によって付着している、２種のアリール基を指す。

本明細書に使用されている用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子から成る、非芳香族の炭素をベースとする環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、環の炭素原子の少なくとも１個が、限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されている、上に定義されているシクロアルキル基である。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。ある特定の例において、シクロアルキルは、Ｃ_３〜_８シクロアルキルである。

本明細書に使用されている用語「シクロアルケニル」は、少なくとも３個の炭素原子から成り、少なくとも１つの二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する、非芳香族の炭素をベースとする環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」は、上に定義されているシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルケニル」の意味の中に含まれ、環の炭素原子の少なくとも１つが、限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置換されている。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載された、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホオキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１つまたは複数の基で置換され得る。

用語「環状基」は、アリール基、非アリール基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニル基）のいずれか、または両方を指すために本明細書で使用されている。環状基は、置換もしくは非置換であり得る、１つまたは複数の環系を有する。環状基は、１つもしくは複数のアリール基、１つもしくは複数の非アリール基、または１つもしくは複数のアリール基および１つもしくは複数の非アリール基を含有し得る。

本明細書に使用されている用語「アルデヒド」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」または「ＣＯ」は、Ｃ＝Ｏの簡便な表記法であり、これは本明細書で「カルボニル」とも称する。

本明細書に使用されている用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＺ^１Ｚ^２によって表され、式中、Ｚ^１およびＺ^２は、それぞれ、本明細書に記載された置換基、例えば、上に記載された、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ^１Ｚ^２である。

本明細書に使用されている用語「カルボン酸」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。本明細書に使用されている「カルボキシレート」または「カルボキシル」基は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻によって表される。

本明細書に使用されている用語「エステル」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ｚ^１または−Ｃ（Ｏ）ＯＺ^１によって表され、式中、Ｚ^１は、上に記載された、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

本明細書に使用されている用語「エーテル」は、式Ｚ^１ＯＺ^２によって表され、式中、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、上に記載された、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

本明細書に使用されている用語「ケトン」は、式Ｚ^１Ｃ（Ｏ）Ｚ^２によって表され、式中、Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、上に記載された、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

本明細書に使用されている用語「ハライド」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。対応する用語「ハロ」、例えば、本明細書に使用されている、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードは、対応する基またはイオンを指す。

本明細書に使用されている用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨによって表される。

本明細書に使用されている用語「シアノ」は、式−ＣＮによって表される。シアン化物は、シアン化物イオンＣＮ⁻を指すために使用される。

本明細書に使用されている用語「ニトロ」は、式−ＮＯ_２によって表される。

本明細書に使用されている用語「シリル」は、式−ＳｉＺ^１Ｚ^２Ｚ^３によって表され、式中、Ｚ^１、Ｚ^２およびＺ^３は、独立して、上に記載された、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

用語「スルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）_２Ｚ^１によって表されるスルホオキソ基を指すために本明細書で使用され、式中、Ｚ^１は、上に記載された、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。

本明細書に使用されている用語「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」は、式−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−によって表される。

本明細書に使用されている用語「チオール」は、式−ＳＨによって表される。

本明細書に使用されている用語「チオ」は、式−Ｓ−によって表される。

本明細書に使用されている、「Ｒ^１」、「Ｒ^２」、「Ｒ^３」、ｎが何らかの整数である「Ｒ^ｎ」等は、独立して、上の掲載された基の１つまたは複数を有し得る。例えば、Ｒ^１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子の１個は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミン基、アルキル基、ハライド等で、任意選択で置換され得る。選択される基に応じて、第一の基は、第二の基の中に組み込まれることができる、または、代替として、第一の基は、第二の基につり下がる（つまり、付着する）ことができる。例えば、句「アミノ基を含むアルキル基」によって、アミノ基は、アルキル基の骨格中に組み込まれることができる。代替として、アミノ基は、アルキル基の骨格に付着することができる。選択される基（１つまたは複数）の性質によって、第一の基は、包埋されるのか、または第二の基に付着するのかが決まることになる。

反対の記述がない限り、くさび形または破線でなく、実線のみで示される化学結合を有する式は、それぞれのあり得る異性体、例えば、それぞれの鏡像異性体、ジアステレオマー、およびメソ化合物、ならびに異性体の混合物、例えばラセミまたはスケールミック（scalemic）混合物を想定する。

開示されている材料、化合物、組成物、物品、および方法の特定の態様について、詳細にわたって今ここで言及されることになり、その例は、添付の実施例および図面において例証される。

方法
本明細書に開示されているのは、フッ化カリウム（ＫＦ）と組み合わせて特定の第四級アンモニウム塩を使用し、対照物ＣｓＦとしばしば同様またはよりよい収率で、所望のフッ素化生成物を生成する基質をフッ素化する方法である。開示される方法は、ＫＦ、１つまたは複数の第四級アンモニウム塩、および少なくとも１つのクロロ、ブロモ、スルホニル、またはニトロ基で置換されている基質を組み合わせ、それによってフッ素化基質を生成することを含む。

開示される方法において、ＫＦおよび基質を組み合わせ、続いて、第四級アンモニウム塩を添加できる。代替として、第四級アンモニウム塩および基質を組み合わせ、続いて、ＫＦを添加できる。別の代替方法において、ＫＦ、基質、および第四級アンモニウム塩を、同時に組み合わせることができる。これらの材料を組み合わせることは、当技術分野において既知の方法によって達成できる。例えば、ＫＦを基質に、または逆に、基質にＫＦを添加できる。典型的には、添加に、混合、撹拌、振動またはかき混ぜるその他の形態を伴うことができる。代替として、第四級アンモニウム塩を基質に、または逆に、基質に第四級アンモニウム塩を添加できる。この場合もまた、この添加に、混合、撹拌、振動またはかき混ぜるその他の形態を伴うことができる。さらに別の例において、第四級アンモニウム塩をＫＦに、または逆に、ＫＦに第四級アンモニウム塩を添加でき、添加に、混合、撹拌、振動またはかき混ぜるその他の形態を伴うことができる。

さらに、これらの材料の組合せは、高温で、例えば、約３０℃〜約２２５℃、約５０℃〜約２００℃、約１００℃〜約１５０℃、約１００℃〜約２２５℃、約１５０℃〜約２２５℃、約３０℃〜約１００℃、約５０℃〜約１００℃、約３０℃〜約５０℃、または約７５℃〜約２００℃で行うことができる。ある例において、材料は、室温で組み合わせることができる。

またさらに、いったん組み合わされると、ＫＦ、基質、第四級アンモニウム塩、および任意の溶媒の結果として生じた組合せは、加熱できる。熱量は、基質および反応の進行に応じて調整でき、当技術分野において既知の方法によってモニターできる。一般に、組合せは、約５０℃〜約２５０℃、約７５℃〜約２２５℃、約１００℃〜約２００℃、約１２５℃〜約１７５℃、約５０℃〜約１５０℃、約７５℃〜約１２５℃、約１５０℃〜約２５０℃、または約１００℃〜約１５０℃に加熱できる。

ＫＦの量は、特定の基質に応じて変えることができる。ある例において、基質１当量当たり約０．５〜約１０当量のＫＦを使用できる。例えば、基質１当量当たり、約０．５〜約９当量、約０．５〜約８当量、約０．５〜約７当量、約０．５〜約６当量、約０．５〜約５当量、約０．５〜約４当量、約０．５〜約３当量、約０．５〜約２当量、約１〜約１０当量、約１〜約９当量、約１〜約８当量、約１〜約７当量、約１〜約６当量、約１〜約５当量、約１〜約４当量、約１〜約３当量、約２〜約１０当量、約２〜約９当量、約２〜約８当量、約２〜約７当量、約２〜約６当量、約２〜約５当量、約２〜約４当量、約２〜約３当量、約３〜約１０当量、約３〜約９当量、約３〜約８当量、約３〜約７当量、約３〜約６当量、約３〜約５当量、約３〜約４当量、約４〜約１０当量、約４〜約９当量、約４〜約８当量、約４〜約７当量、約４〜約６当量、約４〜約５当量、約５〜約１０当量、約５〜約９当量、約５〜約８当量、約５〜約７当量、約５〜約６当量、約６〜約１０当量、約６〜約９当量、約６〜約８当量、約６〜約７当量、約７〜約１０当量、約７〜約９当量、約７〜約８当量、約８〜約１０当量、約８〜約９当量、約９〜約１０当量、または約０．５〜約１当量のＫＦを使用できる。

第四級アンモニウム塩
開示される方法において、様々な第四級アンモニウム塩が使用できる。ある例において、第四級アンモニウム塩は、式^＋Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）（式中、Ｒ^２０〜Ｒ^２３は、互いに独立して、置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_２〜Ｃ_４０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ_２〜Ｃ_４０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニルである）を有するテトラアルキルアンモニウムカチオンを含むことができる。特定の例において、それぞれのＲ^２０〜Ｒ^２３は、互いに独立して、置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり得る。その他の例において、それぞれのＲ^２０〜Ｒ^２３は、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、または２−メチルペンチルであり得る。特定の例において、テトラアルキルアンモニウムカチオンは、ジ−ドデシルジメチルアンモニウム、ジ−テトラデシルジメチルアンモニウム、ジヘキサデシルジメチルアンモニウム、セチルトリメチルアンモニウム、ラウリルトリメチルアンモニウム、ミリスチルトリメチルアンモニウム、ステアリルトリメチルアンモニウム、アラキジルトリメチルアンモニウム、セチルジメチルエチルアンモニウム、ラウリルジメチルエチルアンモニウム、ミリスチルジメチルエチルアンモニウム、ステアリルジメチルエチルアンモニウム、もしくはアラキジルジメチルエチルアンモニウム、またはそれらの混合物であり得る。その他の例において、テトラアルキルアンモニウムカチオンは、テトラブチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、またはテトラメチルアンモニウムである。

さらなる例において、第四級アンモニウム塩は、式ＩＩＩ

（式中、Ｒ^１０〜Ｒ^１２は、互いに独立して、置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキル、置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_４０アルケニル、置換または非置換Ｃ_２〜Ｃ_４０アルキニル、置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニルである）
を有するトリアルキルベンジルアンモニウムカチオンを含むことができる。その他の例において、それぞれのＲ^１０〜Ｒ^１２は、互いに独立して、置換もしくは非置換Ｃ_１〜Ｃ_４０アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり得る。その他の例において、それぞれのＲ^１０〜Ｒ^１２は、互いに独立して、置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_１８アルキルであり得る。

さらにその他の例において、式ＩＩＩのトリアルキルベンジルアンモニウムカチオンは、長鎖アルキル基（すなわち、Ｃ_１１〜Ｃ_４０）としてのＲ^１０ならびに短鎖アルキル基（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１０）としてのＲ^１１およびＲ^１２を有することができる。例えば、式ＩＩＩ中のＲ^１０は、ドデシル（ラウリル）、テトラデシル（ミリスチル）、ヘキサデシル（パルミチルもしくはセチル）、オクタデシル（ステアリル）、またはエイコシル（アラキジル）基であり得、Ｒ^１１〜Ｒ^１２はそれぞれ、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシル基であり得る。特定の例において、トリアルキルベンジルアンモニウムカチオンは、セチルジメチルベンジルアンモニウム、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、ミリスチルジメチルベンジルアンモニウム、ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、アラキジルジメチルベンジルアンモニウム、セチルメチルエチルベンジルアンモニウム、ラウリルメチルエチルベンジルアンモニウム、ミリスチルメチルエチルベンジルアンモニウム、ステアリルメチルエチルベンジルアンモニウム、またはアラキジルメチルエチルベンジルアンモニウムであり得る。

第四級アンモニウム塩は、アンモニウムカチオンと組み合わせて、様々なアニオンを有することができる。例えば、第四級アンモニウム塩は、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、およびＣ_１〜Ｃ_６ＣＯ_２ ⁻から選択されるアニオンを有することができる。その他の適切なアニオンとしては、ＯＨ⁻、Ｉ⁻、ＣＮ⁻、ＳＣＮ⁻、ＯＣＮ⁻、ＣＮＯ⁻、Ｎ_３ ⁻、ＣＯ_３ ^２−、ＨＣＯ_３ ⁻、ＨＳ⁻、ＮＯ_２ ⁻、ＮＯ_３ ⁻、ＳＯ_４ ^２−、ＰＯ_４ ^３−、ＰＦ_６ ⁻、ＣｌＯ⁻、ＣｌＯ_２ ⁻、ＣｌＯ_３ ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＣＦ_３ＣＯ_２ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、ＢＦ_４ ⁻、およびＣ_６Ｈ_６ＣＯ_２ ⁻が挙げられるが、これらに限定されない。特定の例において、第四級アンモニウム塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、乳酸、およびピルビン酸から選択される１つまたは複数のＣ_１〜Ｃ_６ＣＯ_２ ⁻アニオンを含む。硫酸アニオン、例えば、トシル酸、メシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロエタンスルホン酸、ジ−トリフルオロメタンスルホニルアミノはまた、イミダゾリウム塩中で、適切なアニオンとして使用できる。

ある例において、第四級アンモニウム塩は、テトラブチルアンモニウムクロリドである。

第四級アンモニウム塩の量は、特定の基質に応じて変えることができる。ある例において、基質１当量当たり約０．５〜約１０当量の第四級アンモニウム塩を使用できる。例えば、基質１当量当たり、０．５〜約９当量、約０．５〜約８当量、約０．５〜約７当量、約０．５〜約６当量、約０．５〜約５当量、約０．５〜約４当量、約０．５〜約３当量、約０．５〜約２当量、約１〜約１０当量、約１〜約９当量、約１〜約８当量、約１〜約７当量、約１〜約６当量、約１〜約５当量、約１〜約４当量、約１〜約３当量、約２〜約１０当量、約２〜約９当量、約２〜約８当量、約２〜約７当量、約２〜約６当量、約２〜約５当量、約２〜約４当量、約２〜約３当量、約３〜約１０当量、約３〜約９当量、約３〜約８当量、約３〜約７当量、約３〜約６当量、約３〜約５当量、約３〜約４当量、約４〜約１０当量、約４〜約９当量、約４〜約８当量、約４〜約７当量、約４〜約６当量、約４〜約５当量、約５〜約１０当量、約５〜約９当量、約５〜約８当量、約５〜約７当量、約５〜約６当量、約６〜約１０当量、約６〜約９当量、約６〜約８当量、約６〜約７当量、約７〜約１０当量、約７〜約９当量、約７〜約８当量、約８〜約１０当量、約８〜約９当量、約９〜約１０当量、または約０．５〜約１当量の第四級アンモニウム塩を使用できる。

基質
開示される方法の利点は、この方法が、広範な種類の基質をフッ素化するのに有効であり得ることである。この方法は、アリールおよびヘテロアリール基質をフッ素化するのに、特によく適している。開示される方法の特定の例において、基質は、式ＩＡまたはＩＢ

（式中、
Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
を有することができる。

結果として生じるフッ素化生成物は、式ＩＩＡまたはＩＩＢ

（式中、Ｄは、上に定義されているＢ、またはＦであり、Ｇは、上に定義されているＢ、またはＦである）
を有することができる。

開示される方法は、競合する生成物、二フッ素化またはパラフッ素化生成物が、式ＩＩＡまたはＩＩＢの生成物の量より少ない量で存在するという点で、選択的であり得る。例えば、ビスフッ素化またはパラフッ素化生成物の量は、上に定義されている通り、ＤがＢであり、ＧがＢである場合、式ＩＩＡまたはＩＩＢの生成物の量より少ない。

溶媒
溶媒もまた、開示される方法において使用できる。溶媒は、基質、ＫＦ、第四級アンモニウム塩、またはこれらのいずれかの組合せに添加できる。適切な溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり得る。ある例において、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、スルホラン、およびそれらの重水素化類似体の１種または複数種であり得る。特定の例において、溶媒は、アセトニトリルまたはその重水素化類似体であり得る。その他の例において、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはその重水素化類似体であり得る。これらの溶媒のいずれも、単独でまたはその他の溶媒と組み合わせて、本明細書に開示される方法において使用できる。

開示される方法において使用される場合、溶媒の量は、特定の基質に応じて変えることができる。ある例において、基質１当量当たり約０．５〜約５当量の溶媒を使用できる。例えば、基質１当量当たり、約０．５〜約４．５当量、約０．５〜約４当量、約０．５〜約３．５当量、約０．５〜約３当量、約０．５〜約２．５当量、約０．５〜約２当量、約０．５〜約１．５当量、約０．５〜約１当量、約１〜約５当量、約１〜約４．５当量、約１〜約４当量、約１〜約３．５当量、約１〜約３当量、約１〜約２．５当量、約１〜約２当量、約１〜約１．５当量、約１．５〜約５当量、約１．５〜約４．５当量、約１．５〜約４当量、約１．５〜約３．５当量、約１．５〜約３当量、約１．５〜約２．５当量、約１．５〜約２当量、約２〜約５当量、約２〜約４．５当量、約２〜約４当量、約２〜約３．５当量、約２〜約３当量、約２〜約２．５当量、約２．５〜約５当量、約２．５〜約４．５当量、約２．５〜約４当量、約２．５〜約３．５当量、約２．５〜約３当量、約３〜約５当量、約３〜約４．５当量、約３〜約４当量、約３〜約３．５当量、約３．５〜約５当量、約３．５〜約４．５当量、約３．５〜約４．０当量、約４〜約５当量、約４〜約４．５当量、または約４．５〜約５当量の溶媒を使用できる。

開示される方法の特定の例において、フッ素化ヘテロアリール基質は、ＫＦ、１種または複数種のテトラアルキルアンモニウム塩、溶媒、および式ＩＡまたはＩＢ

（式中、
Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ_２Ｒ^３、またはＮＯ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ_２Ｒ^３であり、それぞれのＲ^３が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ^２は、Ｈ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
を有する基質を混合することを含むステップによって調製できる。

式^＋Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２１）（Ｒ^２２）（Ｒ^２３）（式中、Ｒ^２０〜Ｒ^２３が、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、または２−メチルペンチルである）を有するテトラアルキルアンモニウムカチオン、ならびにＣｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｃ_１〜Ｃ_６ＣＯ_２ ⁻、ＯＨ⁻、Ｉ⁻、ＣＮ⁻、ＳＣＮ⁻、ＯＣＮ⁻、ＣＮＯ⁻、Ｎ_３ ⁻、ＣＯ_３ ^２−、ＨＣＯ_３ ⁻、ＨＳ⁻、ＮＯ_２ ⁻、ＮＯ_３ ⁻、ＳＯ_４ ^２−、ＰＯ_４ ^３−、ＣｌＯ⁻、ＣｌＯ_２ ⁻、ＣｌＯ_３ ⁻、ＣｌＯ_４ ⁻、ＣＦ_３ＣＯ_２ ⁻、ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、およびＣ_６Ｈ_６ＣＯ_２ ⁻から選択されるアニオンを有するテトラアルキルアンモニウム塩が、方法において使用できる。

以下の実施例は、開示される主題による、方法、組成物、および結果を例証するために、下に記述されている。これらの実施例は、本明細書に開示される主題の全ての態様を包括することを意図せず、むしろ、代表となる方法、組成物、および結果を例証するためにある。これらの実施例は、当業者にとって明白である、本発明の均等物および変更例を除外することを意図しない。

数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を保証する努力がなされてきたが、いくつかの誤りおよび偏差は、説明されるはずである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は、大気圧またはほぼ大気圧である。反応条件、例えば、成分濃度、温度、圧力、ならびに記載されたプロセスから得られた、生成物の純度および収率を最適化するために使用できる、その他の反応範囲および条件の多数の変更例および組合せがある。合理的で通例の実験方法のみが、かかる方法の条件を最適化するために必要となるであろう。

別段の指示がない限り、全ての反応材料／溶媒は、窒素（Ｎ_２）雰囲気下、グローブボックス中で検量した。全ての基質／溶媒を、使用前に乾燥させた。収率は、内部標準物質としてトリフルオロトルエン（反応当たり１０マイクロリットル（μＬ／ｒｘｎ））を使用する核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって測定した。ＤＳ−１／ＤＳ−２についての収率を、内部標準物質として２−フェニルピリジン（２０μＬ／ｒｘｎ）および較正曲線を使用するガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって測定した。ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ５００（^１９Ｆについて４７０．５６ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎＭＲ４００（^１９Ｆについて３７６ＭＨｚ）分光計で得た。ガスクロマトグラフィーを、ＲｅｓｔｅｋＲｔｘ−５（Ｃｒｏｓｓｂｏｎｄ５％ジフェニル−９５％ジメチルポリシロキサン；１５メートル（ｍ）、０．２５ミリメートル（ｍｍ）ＩＤ、０．２５ミクロン（μｍ）ｄｆ（膜厚））カラムを使用するＳｈｉｍａｄｚｕ１７Ａで実行した。

イソプロピル５，６−ジクロロピコリネート

四つ口５００ミリリットル（ｍＬ）丸底フラスコに、熱電対／Ｊ−ＫＥＭコントローラー、機械式撹拌機、ノックアウトポットへ、次に１２％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）スクラバーへの通気孔を付けたコンデンサー、および栓を取り付けた。この容器に、濃硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４；２７．０グラム（ｇ）、０．２８モル（ｍｏｌ））およびスルホラン（２８．９ｇ）を添加した。この混合物を、１３０℃に加温して、次に、固体トリクロロメチル−ピリジン（７０．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、約１時間（ｈ）かけて小分けで添加した。腐食トラップへの活発な脱気を観察した。添加が完了した後、混合物を、２ｈ、１３０℃で撹拌し、次に、一晩、撹拌しながら室温に冷却させ、濃いタフィー状物を結果として得た。混合物を７０℃に加温し、試料を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析のために取り出し、この分析は、対応するカルボン酸への非常にきれいな変換を示した。７０℃でポットへ、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ；８３．２ｇ、１．３９ｍｏｌ）を、約４５分（ｍｉｎ）かけて小分けで慎重に添加した。最初は、ＮａＯＨ／腐食トラップへの活発な脱気があった。添加が完了した後、透明な茶色の溶液を、１ｈ、７０℃で撹拌した。７０℃の溶液を、フラスコを旋回させながら、砕いた氷（３６１ｇ）に添加した。添加の終わりに、スラリー中にはほとんど氷がなかった。スラリーを、１ｈ、冷蔵庫で冷却し、固体を、濾過を通じて収集した。ケークを、ＩＰＡ／水（３１ｇ／３１ｇ）で、次に水（６５ｇ）で洗浄した。材料を、一定重量まで、フード中で風乾させて、淡いベージュの固体としての生成物を得た（５５ｇ、約８９％）。ＨＰＬＣ純度は、９８．５％であった；ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ２３５、２３３（Ｍ^＋、１％、２％）、２２０、２１８、１９４、１９２、１７６、１７４、１４９、１４７（１００％）；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) 7.98, 7.91 (ABq, J=8.0Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 1.41(d, J=4.0Hz, 6H).

イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２）

機械式オーバーヘッド撹拌機を装備した５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、フッ化カリウム二水和物（ＫＦ・２Ｈ_２Ｏ；１８．１ｇ、１９２．６ミリモル（ｍｍｏｌ）、水道水（７０ｍＬ）、およびアセトニトリル（２８０ｍＬ）を充填した。混合物を、全ての固体が溶解するまで撹拌した。この二相性混合物に、フェニルボロン酸（９．３９ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を、次に、イソプロピル５，６−ジクロロピコリネート（１５．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた懸濁液に、１５ｍｉｎ、Ｎ_２ガスを散布し、次に、ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。鮮やかな黄色の懸濁液に、さらに１５ｍｉｎ、Ｎ_２を散布し、次に、混合物を、６５℃に加熱した。６ｈ、混合物を撹拌後、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したとみなした。加熱マントルを取り除き、混合物を、周囲温度に冷却した。混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させて、有機層にシリカゲル（ＥＭＤシリカゲル６０；４８ｇ）を添加した。次に、溶媒を、ロータリーエバポレーターによって取り除いた。生成物を、溶出溶媒としてヘキサン／酢酸エチルを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー（勾配条件：１５分以内でヘキサン／酢酸エチル９５／５から８０／２０）によって精製して、クロマトグラフィー溶媒の蒸発後、濃い油状物（１５．６３ｇ、８８％）を得た。結晶試料（crystalline spec）を添加し、生成物を、ＨＰＬＣによる見積もりによると純度９９％超、重量（１５．０３ｇ、８５％）の乳白色のロウ様の結晶性固体として単離した。先の実験からの濃い油状物の少量を引っかき、試験管中で冷却し、最終的に白色の固体を形成した。この固体を、ＩＰＡ（１５ｍＬ）中に溶解した油状物（４ｇ）の溶液に添加した。引っかいて結晶化を誘発した後で、濃い混合物を、冷蔵庫で１ｈ冷却し、濾過し、低温のＩＰＡ（３ｍＬ）で洗浄して、白色の固体（３．３０ｇ）を得た。固体を、一晩、フード中で風乾させて、白色の固体（３．１６ｇ）を得た：ｍｐ４３〜４５℃；¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 5.31 (七重線, J=6.4Hz, 1H), 1.41 (d, J=6.4Hz, 6H, CH₃); ¹³C NMR (100.6MHz, CDCl₃) δ 163.9, 156.6, 146.7, 138.7, 137.4, 133.4, 129.6, 129.1, 128.0, 124.0, 69.7, 21.8;ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）Ｃ_１５Ｈ_１４ＣｌＮＯ_３についてのｍ／ｚ計算値：（Ｍ^＋）２７５．７。検出値：２７５（Ｍ^＋）、２１６［（Ｍ^＋−ＯｉＰｒ）］、１８９［（Ｍ^＋−ＣＯ_２ｉＰｒ）］。

比較例１
ＣｓＦによるイソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネートのフッ素化

反応は、グローブボックス中で実行した。撹拌子を装備したガラスビンに、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２；１．１０３ｇ、４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ；１．２１５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、無水グレード；８．５ｇ）を添加した。混合物を、１９ｈ加熱ブロックで１２０℃に加熱した。試料を取り出し、この反応が完了したことを示したＧＣによって分析した。混合物を、室温に冷却した。塩を、濾過によって取り除き、少量のＤＭＳＯによって洗浄した。混合物を、水と分液ロートに注ぎ、酢酸エチルによって抽出した。次に、有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）上で乾燥させた。溶媒を、ロータリーエバポレーターによって取り除いた。濃縮された粗生成物を、溶出剤として酢酸エチル／ヘキサン混合物（１／５）を有するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭＰＳｉｌｉＴｅｃｈ３２−６３Ｄ）を使用して精製し、淡黄色の液体として所望の生成物を得た（０．８６ｇ、８１％、約１００％ＧＣ純度、９８％ＬＣ純度）：
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.06 (m, 3H), 7.56 (dd, J=10.4, 8.5Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 3H), 5.32 (七重線, J=6.3Hz, 1H), 1.43 (d, J=6.3Hz, 6H); ¹³C NMR (101MHz, CDCl₃) δ 163.78 (s), 160.42 (s), 157.77 (s), 146.28 (d, J=11.7Hz), 144.49 (d, J=4.8Hz), 134.58 (d, J=5.6Hz), 129.66 (s), 129.08 (s), 129.03 (s), 128.49 (s), 125.32 (d, J=5.5Hz), 124.55 (d, J=21.4Hz), 69.58 (s), 21.90 (s); ¹⁹F NMR (376MHz, CDCl₃) δ -117.82 (s);ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ２５９（８．３％）、１７４（１２．５％）、１７３（１００％）、１７２（３５．４％）、１４５（９．４％）。ポット内収率（in-pot yield）は、標準として精製されたイソプロピル５−フルオロ−６−フェニルピコリネートおよび対照としてフタル酸ジプロピルを使用することにより測定された、８３％（ＧＣ）であった。

比較例２
ＫＦによるイソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネートのフッ素化

反応は、グローブボックス中で実行した。撹拌子を装備したガラスビンに、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２；０．５５１ｇ、２ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．１０６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＦ（０．２３２ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（無水グレード；４ｇ）を添加した。１８−クラウン−６のないフッ素化を、並行して同じ規模で用意した。混合物を、２３ｈ加熱ブロックで１２０℃に加熱した。試料を取り出し、ＬＣおよび／またはＧＣによって分析した。ＬＣは、１８−クラウン−６を有する反応が、９％の生成物（イソプロピル５−フルオロ−６−フェニルピコリネート）および９１％の出発材料（イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート）によって、完了しなかったことを示した。ＧＣは、１８−クラウン−６のない反応が、５％の生成物（イソプロピル５−フルオロ−６−フェニルピコリネート）および９５％の出発材料（イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート）によって、完了しなかったことを示した。

比較例３および４
エチル５−クロロ−６−フェニルピコリネートのフッ素化
基質イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２）を、エチル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−１）で置き換えたことを除いて、比較例１および２と類似の反応を実施した。比較例１〜４についての結果を図１に示す。

ＤＳ−１より高いＤＳ−２の反応性を観察した。ＣｓＦ（２当量（ｅｑｕｉｖ））による反応は、所望のフッ素化ピリジンの収率８０％まで進み、ＫＦ（２ｅｑｕｉｖ）は、収率１０％を超えなかった（図１）。

実施例５
テトラブチルアンモニウムクロリドおよびＫＦを使用するフッ素化

ＣｓＦおよびＫＦについて確認された基準のフッ素化によって、ＤＳ−２の効率的なフッ素化を、ＫＦとテトラブチルアンモニウムクロリド（ＮＢｕ_４Ｃｌ）との組合せを使用して実証した。特に、ＤＳ−２（５０ｍｇ）、および全てのその他の固体（金属フッ化物／第四級アンモニウム塩／添加剤）を、マイクロ撹拌子を装備した４ｍＬのバイアルに、計量して入れた。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、バイアルを、テフロンライナー付きねじキャップで密封した。反応用バイアルを、Ｎ_２ドライボックスから取り出し、アルミニウム加熱ブロックを装備した、温度プローブ付きのＩＫＡ（登録商標）加熱／撹拌プレートに載せた。反応物を、所与の時間（一般に２４ｈ）、特定の温度（一般に１３０℃または１５０℃）で加熱／撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温に冷却させ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、内部標準物質（１つまたは複数）を添加した。収率を、^１９ＦＮＭＲ分光法およびＧＣによって測定した。

この方法は、フッ化カリウムより著しく高価なフッ化セシウムを使用する方法に匹敵することが分かった。ＮＢｕ_４Ｃｌの化学量論的量（２．０ｅｑｕｉｖ、収率８６％）でも準化学量論的量（０．５ｅｑｕｉｖ、収率７１％）でも、１３０℃で高収率を達成した（図２）。

実施例６
様々なテトラブチルアンモニウム塩およびＫＦを使用するフッ素化
例５と同様の手順で、ＫＦ（２．０ｅｑｕｉｖ）による様々なテトラブチルアンモニウム塩（２．０ｅｑｕｉｖ）を、ＣｓＦによるＤＳ−２の反応性に見合うまたは超えるように、スクリーニングした。テトラブチルアンモニウムクロリド（ＮＢｕ_４Ｃｌ）が、スクリーニングしたテトラブチルアンモニウム塩の全てに対して最高の結果をもたらした（図３）。

実施例７
様々な当量のテトラブチルアンモニウムクロリドおよびＫＦを使用するフッ素化
次に、ＮＢｕ_４Ｃｌの当量を評価した。図２に示した通り、ＮＢｕ_４Ｃｌの当量が低下するにつれて、所望のフッ素化ピリジンの収率は減少した。しかし、１３０℃で、ＤＭＳＯ中、ＫＦ（２．０ｅｑｕｉｖ）と一緒のわずか０．５ｅｑｕｉｖのＮＢｕ_４Ｃｌによって、収率５０％超を達成することができると分かった（図４）。

実施例８
様々なテトラメチルアンモニウム塩およびＫＦを使用するフッ素化
テトラメチルアンモニウム塩を使用したことを除いて、上の例６に類似する手順を実施した。テトラメチルアンモニウム塩をＤＳ−２のフッ素化のために試験した場合、塩化物塩が、より優秀であると再び分かった。ＮＭｅ_４Ｘ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を見ると、テトラメチルアンモニウムクロリド（ＮＭｅ_４Ｃｌ）が、最高の活性を示したが、しかし、２．０ｅｑｕｉｖの投入で収率５４％を生成しただけであった。その他のハロゲン対アニオンは、２０％を超える収率でフッ素化することができなかった（図５）。

実施例９
様々な溶媒を使用するフッ素化
ＤＭＳＯの代わりに、様々な溶媒を使用したことを除いて、例５と同様の手順を実施した。例えば、ねじキャップおよび磁気撹拌子付きの３０ｍＬのガラスバイアルに、イソプロピル５−クロロ−６−フェニルピコリネート（ＤＳ−２；約２８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（約１１８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、および乾燥テトラブチルアンモニウムクロリド（約５６４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（約３．３ｇ、４５．１５ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を、１２０℃に加熱し、一定時間、撹拌した。約４ｈで、反応混合物のＬＣ分析は、７２．５％（相対面積）の出発物質ＤＳ−２および２６．８％（相対面積）の所望のイソプロピル５−フルオロ−６−フェニルピコリネートを示した（図６Ａ参照）。２４ｈ後、反応混合物のＬＣ分析は、２０．４％（相対面積）の出発物質ＤＳ−２および７４．９％（相対面積）の所望のイソプロピル５−フルオロ−６−フェニルピコリネートを示した（図６Ｂ参照）。反応混合物を、フィルターディスクを通じて濾過し、ケークを、未使用のアセトニトリルですすいで、淡い黄色の溶液（５．４ｇ）を得た。単離された混合物のＬＣ分析（内部標準物質としてフタル酸ジプロピルを使用する）は、イソプロピル５−フルオロ−６−フェニルピコリネートのポット内収率７８％を示した。

したがって、その他の極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）が、１３０℃でのテトラブチルアンモニウムクロリド／ＫＦ（それぞれ２．０ｅｑｕｉｖ）による所望のフッ素化にかなり効率的に影響を与えることが分かった。ＤＭＦとＤＭＡｃの両方とも、２４ｈ以内で、所望のフッ素化生成物へＤＳ−２を完全に変換させた（図７）。

評価した第四級アンモニウム塩の全てにおいて、塩化物アニオンを有する第四級アンモニウム塩は、他の全てより優れていた。さらに、３種類の塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラフェニルホスホニウムクロリド、およびビス（トリフェニルホスホラニリデン）アンモニウムクロリドは、２．０ｅｑｕｉｖおよび１３０℃で、７５％超の収率をもたらした。０．１ｅｑｕｉｖの塩のスクリーニングは、いずれの場合も１３０℃で２５％超の収率をもたらさなかった。温度が上昇した場合、収率は、低い投入量で上昇したが（０．１ｅｑｕｉｖの塩の投入で約４０％）、しかし、１．０〜２．０ｅｑｕｉｖの間の投入量で、全ての３種の塩について、収率の減少を観察した。

添付の特許請求の範囲の材料および方法は、本明細書に記載された特定の材料および方法によって範囲を限定されず、特許請求の範囲の少数の態様の例証として意図され、機能的に同等であるいずれの材料および方法も、この開示の範囲内にある。本明細書に示され、記載された材料および方法に加えて、材料および方法の様々な改変例が、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。さらに、ある代表的な材料、方法、ならびにこれらの材料および方法の態様のみが、特に記載されているが、特に述べられていないとしても、その他の材料および方法ならびに材料および方法の様々な特徴の組合せは、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。したがって、ステップ、要素、成分、または構成物の組合せは、本明細書に明確に言及できるが、しかし、明確に述べられていないとしても、ステップ、要素、成分、および構成物の全てのその他の組合せが含まれる。

Claims

フッ素化生成物を調製する方法であって、フッ化カリウム、１種または複数種の第四級アンモニウム塩、および基質を組み合わせ、それによってフッ素化生成物を生成することを含み、
前記基質が、式ＩＡまたはＩＢ
（式中、
Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ ₂ Ｒ ³ 、またはＮＯ ₂ であり、
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ ₂ Ｒ ³ 、またはＮＯ ₂ であり、
Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ ₂ Ｒ ³ 、またはＮＯ ₂ であり、
Ｒ ¹ は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ ₂ Ｒ ³ であり、それぞれのＲ ³ が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ ₁ 〜Ｃ ₁₂ アルキル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂ アルケニル、Ｃ ₂ 〜Ｃ ₁₂ アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ ² は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
を有し、
前記フッ素化生成物が、式ＩＩＡまたはＩＩＢ
（式中、Ｄは、ＢまたはＦであり、Ｇは、ＢまたはＦである）
を有する方法。
前記第四級アンモニウム塩が、式⁺Ｎ（Ｒ²⁰）（Ｒ²¹）（Ｒ²²）（Ｒ²³）（式中、Ｒ²⁰〜Ｒ²³は、互いに独立して、置換もしくは非置換Ｃ₁〜Ｃ₄₀アルキル、置換もしくは非置換Ｃ₂〜Ｃ₄₀アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ₂〜Ｃ₄₀アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルケニルである）を有するアンモニウムカチオンを含む、請求項１に記載の方法。
それぞれのＲ²⁰〜Ｒ²³が、互いに独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−エチルブチル、または２−メチルペンチルである、請求項２に記載の方法。
前記第四級アンモニウム塩が、式ＩＩＩ
（式中、それぞれのＲ¹⁰〜Ｒ¹²は、互いに独立して、置換もしくは非置換Ｃ₁〜Ｃ₄₀アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキルである）
を有するトリアルキルベンジルアンモニウムカチオンを含む、請求項１に記載の方法。
Ｒ¹⁰が、Ｃ₁₀〜Ｃ₄₀アルキルであり、Ｒ¹¹およびＲ¹²が、互いに独立して、置換または非置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである、請求項４に記載の方法。
前記第四級アンモニウム塩が、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、およびＣ₁〜Ｃ₆ＣＯ₂ ^-から選択されるアニオンを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
前記第四級アンモニウム塩が、ＯＨ^-、Ｉ^-、ＣＮ^-、ＳＣＮ^-、ＯＣＮ^-、ＣＮＯ^-、Ｎ₃ ^-、ＣＯ₃ ^2-、ＨＣＯ₃ ^-、ＨＳ^-、ＮＯ₂ ^-、ＮＯ₃ ^-、ＳＯ₄ ^2-、ＰＯ₄ ^3-、ＰＦ₆ ^-、ＣｌＯ^-、ＣｌＯ₂ ^-、ＣｌＯ₃ ^-、ＣｌＯ₄ ^-、ＣＦ₃ＣＯ₂ ^-、ＣＦ₃ＳＯ₃ ^-、ＢＦ₄ ^-、およびＣ₆Ｈ₆ＣＯ₂ ^-から選択されるアニオンを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
前記フッ化カリウムおよび基質を組み合わせ、続いて、前記第四級アンモニウム塩を添加する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
前記第四級アンモニウム塩および基質を組み合わせ、続いて、フッ化カリウムを添加する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
溶媒を添加することをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、またはそれらの重水素化類似体の１種または複数種を含む、請求項１０に記載の方法。
前記溶媒が、アセトニトリルまたはその重水素化類似体を含む、請求項１０に記載の方法。
前記溶媒が、ジメチルスルホキシドまたはその重水素化類似体を含む、請求項１０に記載の方法。
フッ化カリウム、前記第四級アンモニウム塩、および前記基質の組合せを７５〜２００℃に加熱することをさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
前記基質１当量当たり０．５〜１０当量の前記第四級アンモニウム塩が使用される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
前記基質１当量当たり０．５〜１０当量のフッ化カリウムが使用される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
前記第四級アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウムクロリドである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
二フッ素化またはパラフッ素化生成物が、式ＩＩＡまたはＩＩＢの量よりより少ない量で存在する、請求項１に記載の方法。
フッ素化ヘテロアリール生成物を調製する方法であって、フッ化カリウム、１種または複数種のテトラアルキルアンモニウム塩、溶媒、および式ＩＡまたはＩＢ
（式中、
Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ₂Ｒ³、またはＮＯ₂であり、
Ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ₂Ｒ³、またはＮＯ₂であり、
Ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ₂Ｒ³、またはＮＯ₂であり、
Ｒ¹は、Ｈ、ＣＮ、またはＣＯ₂Ｒ³であり、それぞれのＲ³が、互いに独立して、任意選択で置換されているＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₁₂アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ｒ²は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）
を有する基質を混合することを含む、方法。
前記テトラアルキルアンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウムクロリドである、請求項１９に記載の方法。