JP2015157790A - （１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物の製造法であって、取り扱いに際し特別な注意及び特殊な反応容器が必要としない安価なフッ素化剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）（Ｒ１はハロゲン基又はトリメチルシリル基を表わす。）で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］芳香族化合物を、フッ化カリウムの存在下、式（ＩＩ）で示されるハロゲン化アルキル（Ｒ２はＣ１〜３アルキルを、Ｘはハロゲン基を表わす。）と反応させることによる、式（ＩＩＩ）で示される（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物の安価かつ安全な製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物の製造方法に関する。

（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物は、医農薬中間体として重要である（例えば、特許文献１参照）。該化合物の代表的な製造方法としては、
１）芳香族ケトンおよびその等価体に対し、四フッ化硫黄（ＳＦ_４）や三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）等のフッ素化剤を作用させて得る方法（例えば、非特許文献１参照）、
２）芳香族アセチレン類または１−クロロ−１−芳香環置換エテン類にフッ化水素、フッ化水素ピリジン錯体またはフッ化水素トリエチルアミン錯体を作用させて得る方法（例えば、特許文献２、非特許文献２および非特許文献３参照）、
３）芳香族ケトン触媒およびセレクトフルオル(Selectfluor、登録商標）存在下、アルキル置換ベンゼンに可視光を照射する方法（例えば、非特許文献４参照）などが挙げられる。

国際公開第２０１１／１５４２９８号 特開２０１３−１８０９７５号公報

第５版実験化学講座１３ 有機化合物の合成１ 炭化水素・ハロゲン化物、３５７−３５９頁（２００４年） シンレット（Synlett）、２００８年、第３号、４３８−４４２頁 シンレット（Synlett）、１９９６年、第６号、５２９−５３０頁 ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc.）、第１３５巻、第４６号、１７４９４−１７５００頁（２０１３年）

（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物の従来の製造法として挙げた、特許文献１〜２および非特許文献１〜４に記載の方法に共通する問題点は、工業的スケールでの製造に向かないことである。
この理由としては、
１）使用するＳＦ_４、ＤＡＳＴ、フッ化水素およびフッ化水素ピリジン錯体といったフッ素化剤を使用する際に、特別な注意および特殊な反応容器が必要なこと、および、
２）ＳＦ_４、ＤＡＳＴ、フッ化水素ピリジン錯体およびセレクトフルオル(登録商標）といったフッ素化剤は高価であることが挙げられる。
このため、（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物を、安価な試薬を用いて安全に大量製造できる方法が強く望まれていた。

本発明者らは、鋭意検討した結果、安価な（トリフルオロメチル）芳香族化合物から容易に誘導できる［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］芳香族化合物を、フッ化カリウムの存在下ハロゲン化アルキルと反応させることにより、（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物が製造できることを見出だし、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、以下を特徴とするものである。

（１）
式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１はハロゲン基またはトリメチルシリル基を表わす。］
で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］ベンゼン化合物を、フッ化カリウムの存在下、
式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^２はＣ_１−３アルキル基を、Ｘはハロゲン基を表わす。］
で示されるハロゲン化アルキルと反応させることによる、
式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ^２は、式（ＩＩ）における定義と同じである。］
で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物の製造方法。
（２）
式（Ｉ）で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］ベンゼン化合物が、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）における定義と同じである。］
で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］ベンゼン化合物であり、式（ＩＩＩ）で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物が、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式（ＩＩＩ）における定義と同じである。］
で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物である、（１）に記載の方法。
（３）
式（ＩＩ）で示されるハロゲン化アルキルがヨウ化メチルであり、式（Ｖ）で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物が、式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ^１は、式（Ｖ）における定義と同じである。］
で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物である、（２）に記載の方法。
（４）
Ｒ^１がブロモ基またはトリメチルシリル基である、（１）乃至（３）のいずれかに記載の方法。

本発明により、（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物の合成に使用されてきた、取り扱いに際し特別な注意および特殊な反応容器が必要なフッ素化剤（ＳＦ_４、ＤＡＳＴ、フッ化水素やフッ化水素ピリジン錯体等）の使用を回避した製造方法を提供できる。しかも、使用する試薬は安価である。このように、本発明は、（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物の工業的な製造方法として非常に有用である。

本明細書における「ｎ−」はノルマルを意味する。

「Ｃ_１−３アルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味する。

「ハロゲン基」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。

本発明の合成反応について詳細に説明する。

式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は前記と同じ意味を表わす。）で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］ベンゼン化合物を、フッ化カリウムの存在下、式（ＩＩ）で示されるハロゲン化アルキル（式中、Ｒ^２は前記と同じ意味を表わす。）と反応させることにより、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同じ意味を表わす。）で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物を製造することができる。

本発明において、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する際の溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、スルホキシド系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、ウレア系溶媒（例えば、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はシクロペンチルメチルエーテルなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、又は１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル又はプロピオニトリルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなど）、又はエステル系溶媒（例えば、酢酸エチルなど）が挙げられる。
好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが挙げられる。
さらに好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。
なお、本製造では、これらの溶媒は単独で用いても、これらのうちの２種類以上を混合して用いてもよい。

本発明において、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する際の溶媒の使用量としては、式（Ｉ）で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］芳香族化合物１molに対して、0.5Ｌ（リットル）以上を用いればよく、0.5〜５Ｌが好ましく、１〜２Ｌがより好ましい。

本発明において、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する際の、フッ化カリウムの使用量としては、１当量の式（Ｉ）で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］芳香族化合物に対して、１当量から２０当量を用いることができ、好ましい量は１当量から５当量であり、より好ましい量は、１当量から２当量である。

本発明において、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する際の、式（ＩＩ）で示されるハロゲン化アルキルの使用量としては、１当量の式（Ｉ）で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］ベンゼン化合物に対して、１当量から２０当量を用いることができ、好ましい量は１当量から５当量であり、より好ましい量は、１当量から２当量である。

本発明において、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する際の反応温度は、特に制限されるものではないが、反応溶媒の融点から沸点までの温度が挙げられる。好ましい温度としては０℃から８０℃が挙げられ、より好ましい温度としては、０℃から４０℃が挙げられる。

本発明において、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する際の反応時間は、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴などの分析手段により、反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少がほとんど認められなくなった時点を終点とすることが望ましい。

本発明にて開示された製造法により得られた、式（ＩＩＩ）で示される化合物は、必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することができる。

以下に参考合成例、合成例、試験例、製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例中、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を、「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィー／質量分析を意味する。

^１Ｈ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ−ＥＣＰ３００または日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ−ＥＣＸ３００を用いて室温にて測定し、化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準（０.０ｐｐｍ）としたときのδ値（ｐｐｍ）で示した。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、ｖａｒｉａｎ社製ＩＮＯＶＡ４００を用いて室温にて測定し、化学シフトは、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準（−１６２．２ｐｐｍ）としたときのδ値（ｐｐｍ）で示した。
また、ＮＭＲスペクトルの記載において、「ｓ」はシングクレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｊ」はカップリング定数、「Ｈｚ」はヘルツ、「ＣＤＣｌ_３」は重クロロホルムを意味する。

ＧＣ／ＭＳスペクトルは、以下の装置・条件を用いて測定した。
装置：Ｗａｔｅｒｓ社製ＧＣＴ ｐｒｅｍｉｅｒ
ＧＣ条件：
使用カラム：ジーエルサイエンス製TC-17（長さ：20ｍ，内径0.25ｍｍ，膜厚0.25μｍ）
注入量：１μＬ（スプリット２０：１）
キャリアガス：ヘリウム
オーブン条件：50℃（５min）→ 20℃/min → 300℃（7.5min）
ＭＳ条件：
測定モード：ＥＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
イオン源温度：２５０℃
溶媒待ち時間：１０分
スキャンレンジ１００−１０００ａｍｕ

参考合成例１

{(4-ブロモフェニル)ジフルオロメチル}トリメチルシランの製造
[ジフルオロ{4-(トリメチルシリル)フェニル}メチル]トリメチルシラン（3.68g、13.5 mmol、Tetrahedron, 2012, 1085-1091 記載の方法により合成した。）を酢酸（29 mL）とメタノール（7.0 mL）の混合溶媒に懸濁し、N-ブロモコハク酸イミド（2.88g, 16.2 mmol）を加えた。反応混合物を60℃にて8.5時間撹拌した後、室温まで冷却し、水（70mL）に注いだ。反応混合物にn-ヘキサン（70mL）を加えたのち、有機層を分離し、亜硫酸ナトリウム（0.20ｇ）の水（70mL）溶液と炭酸水素ナトリウム（0.57ｇ）の水（70mL）溶液とで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム（3.0g）で乾燥したのち、綿栓ろ過にて不溶物を取り除き、ろ液を減圧下濃縮乾固して、{(4-ブロモフェニル)ジフルオロメチル}トリメチルシラン（3.71ｇ、収率98％）を淡黄色液体として得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.13 (9H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz).
¹⁹F-NMR (376MHz, CDCl₃) δ: -112.98 (2F, s).
ＧＣ／ＭＳ；m/z = 278.00 (Ｍ^＋・), 保持時間13.9分

合成実施例１

{4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル}トリメチルシランの製造
フッ化カリウム（26 mg、0.44 mmol）を脱水N,N-ジメチルアセトアミド（0.50 mL）に懸濁し、１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（34 μL、0.55 mmol）と、[ジフルオロ{4-(トリメチルシリル)フェニル}メチル]トリメチルシラン（100mg、0.37 mmol、Tetrahedron, 2012, 1085-1091 記載の方法により合成した。）とを加えた。反応混合物を38時間撹拌した後、n-ヘキサン（1.5 mL）、酢酸エチル（0.5 mL）および水（1.0 mL）を加えて良く振とうした。得られた有機層を水（1.0 mL）で洗浄した後、減圧下濃縮乾固して淡黄色油状物（64 mg）を得た。この油状物を¹H-NMRによる内部標準法（内部標準物質；ニトロメタン）で定量したところ、{4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル}トリメチルシランが0.23 mmol含まれていた（収率63%）。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 0.28 (9H, s), 1.91 (3H, t, J = 18.1 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz).
¹⁹F-NMR (376MHz, CDCl₃) δ: -88.3 (2F, t, J = 18.1 Hz).
ＧＣ／ＭＳ；m/z = 214.10 (Ｍ^＋・), 保持時間11.4分

合成実施例２

1-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼンの製造
フッ化カリウム（25 mg、0.43 mmol）を脱水N,N-ジメチルアセトアミド（0.50 mL）に懸濁し、１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（33 μL、0.54 mmol）と、参考例１で得られた{(4-ブロモフェニル)ジフルオロメチル}トリメチルシラン（100mg、0.36 mmol）とを加えた。反応混合物を24時間撹拌した後、n-ヘキサン（2.0 mL）および水（1.0 mL）を加えて良く振とうした。得られた有機層を水（1.0 mL）で洗浄した後、減圧下濃縮乾固して淡黄色油状物（71 mg）を得た。この油状物を¹H-NMRによる内部標準法（内部標準物質；ニトロメタン）で定量したところ、1-ブロモ-4-(1,1-ジフルオロエチル)ベンゼンが0.22 mmol含まれていた（収率62%）。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ: 1.90 (3H, t, J = 18.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.6 Hz).
¹⁹F-NMR (376MHz, CDCl₃) δ: -88.3 (2F, q, J = 18.1 Hz).
ＧＣ／ＭＳ；m/z = 219.97 (Ｍ^＋・), 保持時間12.3分

本発明により、医農薬中間体として重要である（１，１−ジフルオロアルキル）芳香族化合物を、安価かつ安全に製造することができる。

Claims (4)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１はハロゲン基またはトリメチルシリル基を表わす。］
   で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］ベンゼン化合物を、フッ化カリウムの存在下、
   式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^２はＣ_１−３アルキル基を、Ｘはハロゲン基を表わす。］
   で示されるハロゲン化アルキルと反応させることによる、
   式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｒ^２は、式（ＩＩ）における定義と同じである。］
   で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物の製造方法。
2. 式（Ｉ）で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］ベンゼン化合物が、式（ＩＶ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、式（Ｉ）における定義と同じである。］
   で示される［ジフルオロ（トリメチルシリル）メチル］ベンゼン化合物であり、式（ＩＩＩ）で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物が、式（Ｖ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式（ＩＩＩ）における定義と同じである。］
   で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物である、請求項１に記載の方法。
3. 式（ＩＩ）で示されるハロゲン化アルキルがヨウ化メチルであり、式（Ｖ）で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物が、式（ＶＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、式（Ｖ）における定義と同じである。］
   で示される（１，１−ジフルオロアルキル）ベンゼン化合物である、請求項２に記載の方法。
4. Ｒ^１がブロモ基またはトリメチルシリル基である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。