JP6563392B2 - 化合物をフッ素化するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、開示の全体が、参照により本明細書に明らかに組み込まれる、2013年11月12日出願の米国仮特許出願第61/902,979号、および2014年4月28日出願の米国仮特許出願第61/985,224号の優先権を主張する。
(式中、Aは、Cl、Br、SO2R3、またはNO2であり;Bは、H、Cl、Br、SO2R3、またはNO2であり;Cは、H、Cl、Br、SO2R3、またはNO2であり;R1は、H、CN、またはCO2R3であり、それぞれのR3が、互いに独立して、任意選択で置換されているC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり;R2は、H、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)
を有するヘテロアリール基質をフッ素化するのに、特によく適している。かかる基質は、フッ素化が特に難しい。式IAまたはIBを有する基質についての開示される方法の結果として生じる生成物の1つは、式IIAまたはIIB
(式中、Dは、上に定義されているB、またはFであり、Gは、上に定義されているB、またはFである)
を有する化合物である。式IIAまたはIIBによって表される、開示される生成物は、二フッ素化またはパラフッ素化生成物より高い収率で得られることが多く、このことは、本明細書で開示されるフッ素化方法が比較的選択的であることを示している。
本明細書および次の特許請求の範囲において、いくつかの用語が言及され、以下の意味を有すると定義される。
本明細書に使用されている通り、用語「置換(置換されている)」は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むことが想定される。広い態様において、許容できる置換基は、有機化合物の非環状および環状、分枝状および非分枝状、炭素環式およびヘテロ環式、ならびに芳香族および非芳香族の置換基を含む。例となる置換基は、例えば、下に記載されている置換基を含む。許容できる置換基は、好適な有機化合物にとって、1つまたは複数であり、同じまたは異なり得る。この開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載された有機化合物の水素置換基および/またはいずれかの許容できる置換基を有することができる。この開示は、有機化合物の許容できる置換基によって、どのような形でも限定されることを意図されない。また、用語「置換」または「で置換されている」は、かかる置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従い、置換が、安定した化合物を、例えば、転位、環化、脱離等などによって自然に転換しない化合物をもたらすという暗黙の条件を含む。
本明細書に開示されているのは、予備形成を必要とせず、無水テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF*)のその場生成によって、アリールまたはヘテロアリール基質をフッ素化する方法である。これらの方法は、様々な溶媒において要求にかない、伝統的なハレックス法によって合成するのが難しいクロロピリジンをフッ素化するために、有効に使用できる。この技術の別の利点は、室温でフッ素化を実施する能力である。
(式中、
Aは、Cl、Br、SO2R3、またはNO2であり、
Bは、H、Cl、Br、SO2R3、またはNO2であり、
Cは、H、Cl、Br、SO2R3、またはNO2であり、
R1は、H、CN、またはCO2R3であり、それぞれのR3が、互いに独立して、任意選択で置換されているC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
R2は、H、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)
のヘテロアリール基質と組み合わせることができ、フッ素化生成物は、式IIAまたはIIB
(式中、Dは、上に定義されているBまたはFであり、Gは、上に定義されているBまたはFである)
を有する。
(式中、
Aは、Cl、Br、SO2R3、またはNO2であり、
Bは、H、Cl、Br、SO2R3、またはNO2であり、
Cは、H、Cl、Br、SO2R3、またはNO2であり、
R1は、H、CN、またはCO2R3であり、それぞれのR3が、互いに独立して、任意選択で置換されているC1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
R2は、H、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)
を有するヘテロアリール基質を混合することによって調製できる。この方法において、試薬は、TBAF*が、事前ではなくその場で、基質の存在下で生成されるように組み合わせる。この方法において使用できる第四級アンモニウムシアニドは、上に開示されている通りであり、例えば、第四級アンモニウムシアニドは、テトラブチルアンモニウムシアニドまたはテトラメチルアンモニウムシアニドであり得る。同様に、ここで使用される溶媒は、上に開示された、1種または複数種の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはそれらの重水素化類似体であり得る。さらにまた、これらの試薬を、上に述べたのと同じ方法、同じ温度、同じ量で混合できる。しかし、この方法の利点は、混合することが、室温で実施できることである。
12時間(h)、40℃、真空下で乾燥させたテトラブチルアンモニウムシアニド(TBACN;2.0〜4.0当量(equiv))を、4ミリリットル(mL)のバイアル(バイアル1)に、計量して入れた。ジメチルスルホキシド(DMSO;x mL)を添加し、混合物を、全てのTBACNが溶解するまで(5分(min)未満)、室温で撹拌した。ヘキサフルオロベンゼン(C6F6;0.033〜0.0667equiv)を添加し、急速な色の変化を観察した。この溶液を、1h、室温(rt)で撹拌した。クロロピリジン基質(1.0equiv)を、マイクロ撹拌子を装備した別の4mLのバイアルに計量して入れ、好適な量の予備形成されたTBAF*(バイアル1から)を、シリンジによって添加した。バイアルを、テフロンライナー付きねじキャップで密封し、反応用バイアルを、窒素(N2)ドライボックスから取り出した。反応物を、IKA(登録商標)加熱/撹拌プレートに載せ、所与の時間(24h)、室温で撹拌した。反応が完了した後、反応物をジクロロメタン(DCM)で希釈し、内部標準物質を添加した。収率を、19F核磁気共鳴(NMR)分光法によって測定した。
クロロピリジン基質(1.0equiv)およびTBACN(2.0〜4.0equiv)を、マイクロ撹拌子を装備した4mLのバイアルに添加した。DMSOを添加し、混合物を、全ての固体が溶解するまで(5min未満)、室温で撹拌した。C6F6(0.033〜0.0667equiv)を添加し、急速な色の変化を観察した。バイアルを、テフロンライナー付きねじキャップで密封し、反応用バイアルを、N2ドライボックスから取り出した。反応物を、IKA(登録商標)加熱/撹拌プレートに載せ、所与の時間(24h)、室温で撹拌した。反応が完了した後、反応物をDCMで希釈し、内部標準物質を添加した。収率を、19F NMR分光法によって測定した。アリール基質による手順は、類似のステップに従う。
クロロピコリネート核を含む基質DS−2を、モデル基質として使用した。DiMagnoら(J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050-2051; Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2720-2725)に類似した条件を適用して、24h以内に、フルオロピコリネートDS−2への完全な転換をもたらした。収率の増加を、予備形成されたTBAF*の当量を増加することで観察した(図1)。
TBAF*の予備備形成は、室温でのフッ素化を推進するのに必要でないことが分かった。基質およびTBACN、続いて、DMSOおよび好適な量のC6F6を、計量して反応容器に入れることで、優秀な収率で所望の生成物を得た(表1)。
DMSOに加えて、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMAc)およびアセトニトリル(MeCN)は、上に記載された、その場TBAF*方法によって、室温で高い反応性を有する所望のフッ素化を促進した(表2)。
モデル基質DS−2に加えて、その他のクロロピコリネート、および単純なクロロピリジンが、開示された方法によってフッ素化を起こした。5−クロロピコリネートは、スキーム2(上段)において実証された通り完全な転換に進んだ。しかし、5−フルオロピコリン酸は、フッ化物により脱プロトン化し、それによって、求核芳香族置換に対して基質を不活化したことにおそらく起因して、少量で形成されただけであった。より単純なクロロピリジンは、DiMagnoらによって観察された反応性によるこの方法のための基質ほど有効でなかった。全収率は、望まれないビス−シアノピコリネート生成物の生成に起因して減少したが、4,5−ジクロロ−6−アリールピコリネート(スキーム2、下段)は、最初に、より活性化されている4位でのフッ素化、続いて、それほど活性化されていない5位でのフッ素化を実証した。
表4について、反応スキームに示された通り、その場生成されたTBAF*についての収率を、1番の実験項目において示す。記述された最初のパーセント収率は、フッ素NMRによるものであり、カッコ内のパーセント収率は、単離収率である。これらの結果を、記述の通り、様々なその他の条件を使用するフッ素化に関して、表4に示す。反応の全てを、DMSO中で行った。
非対称第四級アンモニウムシアニド、すなわちテトラブチル(メチル)−アンモニウムシアニドを、スキーム4に示された通り、対応するアンモニウムクロリドおよびシアン化ナトリウムから調製した。室温で、DMSO中、ヘキサフルオロベンゼンでの処理による、その場生成されたフッ化物塩は、収率80%でスキーム4のフッ素化基質をもたらす。
[1] フッ素化アリールまたはヘテロアリール基質を調製する方法であって、
(a)第四級アンモニウムシアニドおよび少なくとも1つのクロロ、ブロモ、スルホニル、またはニトロ基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール基質を組み合わせ、それによって混合物を生成することと
(b)ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を組み合わせ、それによってフッ素化アリールまたはヘテロアリール基質を生成することと
を含む、方法。
[2] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラブチルアンモニウムシアニドである、上記[1]に記載の方法。
[3] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラメチルアンモニウムシアニドである、上記[1]または[2]に記載の方法。
[4] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラヘキシルアンモニウムシアニド、テトラペンチルアンモニウムシアニド、テトラプロピルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド、トリブチル(メチル)アンモニウムシアニド、トリブチル(エチル)アンモニウムシアニド、ベンジルトリメチルアンモニウムシアニド、ビス(トリフェニルホスホラニリデン)アンモニウムシアニド、トリエチル(メチル)アンモニウムシアニド、およびトリメチル(エチル)アンモニウムシアニド、ジメチルピロリジニウムシアニド、ならびにジエチルピロリジニウムシアニドから選択される、上記[1]から[3]のいずれか一項に記載の方法。
[5] 前記第四級アンモニウムシアニドおよび前記アリールまたはヘテロアリール基質を、溶媒の存在下で組み合わせる、上記[1]から[4]のいずれか一項に記載の方法。
[6] 前記ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を、溶媒の存在下で組み合わせる、上記[1]から[5]のいずれか一項に記載の方法。
[7] 前記混合物をヘキサフルオロベンゼンと組み合わせる前に、溶媒を前記混合物に添加することをさらに含む、上記[1]から[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8] 前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、上記[5]から[7]のいずれか一項に記載の方法。
[9] 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、またはそれらの重水素化類似体の1種または複数種である、上記[5]から[7]のいずれか一項に記載の方法。
[10] 前記溶媒が、アセトニトリルまたはその重水素化類似体である、上記[5]から[7]のいずれか一項に記載の方法。
[11] 前記溶媒が、ジメチルスルホキシドまたはその重水素化類似体である、上記[5]から[7]のいずれか一項に記載の方法。
[12] 前記アリールまたはヘテロアリール基質1当量当たり約0.5〜約5当量の前記溶媒が使用される、上記[5]から[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13] 前記第四級アンモニウムシアニドおよび前記アリールまたはヘテロアリール基質を、ほぼ室温で組み合わせる、上記[1]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[14] 前記ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を、ほぼ室温で組み合わせる、上記[1]から[13]のいずれか一項に記載の方法。
[15] 前記アリールまたはヘテロアリール基質1当量当たり約0.5〜約10当量の前記第四級アンモニウムシアニドが使用される、上記[1]から[14]のいずれか一項に記載の方法。
[16] 前記アリールまたはヘテロアリール基質1当量当たり約0.1〜約5当量のヘキサフルオロベンゼンが使用される、上記[1]から[15]のいずれか一項に記載の方法。
[17] 前記第四級アンモニウムシアニドを、前記ヘテロアリール基質と組み合わせ、前記ヘテロアリール基質が、式IAまたはIB
Aは、Cl、Br、SO 2 R 3 、またはNO 2 であり、
Bは、H、Cl、Br、SO 2 R 3 、またはNO 2 であり、
Cは、H、Cl、Br、SO 2 R 3 、またはNO 2 であり、
R 1 は、H、CN、またはCO 2 R 3 であり、それぞれのR 3 が、互いに独立して、任
意選択で置換されているC 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12
アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリール
であり、
R 2 は、H、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール
である)
を有し、
前記フッ素化生成物が、式IIAまたはIIB
を有する、上記[1]から[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18] 二フッ素化またはパラフッ素化生成物が、式IIAまたはIIBの量よりより少ない量で存在する、上記[17]に記載の方法。
[19] フッ素化ヘテロアリール基質を調製する方法であって、第四級アンモニウムシアニド、ヘキサフルオロベンゼン、溶媒、および式IAまたはIB
Aは、Cl、Br、SO 2 R 3 、またはNO 2 であり、
Bは、H、Cl、Br、SO 2 R 3 、またはNO 2 であり、
Cは、H、Cl、Br、SO 2 R 3 、またはNO 2 であり、
R 1 は、H、CN、またはCO 2 R 3 であり、それぞれのR 3 が、互いに独立して、任
意選択で置換されているC 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12
アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリール
であり、
R 2 は、H、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール
である)
を有するヘテロアリール基質を混合することを含む、方法。
[20] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラブチルアンモニウムシアニドまたはテトラメチルアンモニウムシアニドである、上記[19]に記載の方法。
[21] 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラヘキシルアンモニウムシアニド、テトラペンチルアンモニウムシアニド、テトラプロピルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド、トリブチル(メチル)アンモニウムシアニド、トリブチル(エチル)アンモニウムシアニド、ベンジルトリメチルアンモニウムシアニド、ビス(トリフェニルホスホラニリデン)アンモニウムシアニド、トリエチル(メチル)アンモニウムシアニド、およびトリメチル(エチル)アンモニウムシアニド、ジメチルピロリジニウムシアニド、ならびにジエチルピロリジニウムシアニドから選択される、上記[19]に記載の方法。
[22] 前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、上記[19]または[20]に記載の方法。
[23] 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはそれらの重水素化類似体の1種または複数種である、上記[19]から[22]のいずれか一項に記載の方法。
[24] 混合することが、ほぼ室温で行われる、上記[19]から[23]のいずれか一項に記載の方法。
[25] 上記[1]から[24]のいずれか一項に記載の方法によって形成される、化合物。
Claims (17)
- フッ素化ヘテロアリール基質を調製する方法であって、
(a)第四級アンモニウムシアニド、および式IAまたはIB:
(式中、
Aは、Cl、Br、SO 2 R 3 、またはNO 2 であり、
Bは、H、Cl、Br、SO 2 R 3 、またはNO 2 であり、
Cは、H、Cl、Br、SO 2 R 3 、またはNO 2 であり、
R 1 は、H、CN、またはCO 2 R 3 であり、それぞれのR 3 が、互いに独立して、任意選択で置換されているC 1 〜C 12 アルキル、C 2 〜C 12 アルケニル、C 2 〜C 12 アルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアリールであり、
R 2 は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)
を有するヘテロアリール基質を組み合わせ、それによって混合物を生成することと
(b)ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を組み合わせ、それによって式IIAまたはIIB
を有するフッ素化ヘテロアリール基質を生成することと
を含む、方法。 - 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラブチルアンモニウムシアニドである、請求項1に記載の方法。
- 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラメチルアンモニウムシアニドである、請求項1に記載の方法。
- 前記第四級アンモニウムシアニドが、テトラヘキシルアンモニウムシアニド、テトラペンチルアンモニウムシアニド、テトラプロピルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド、トリブチル(メチル)アンモニウムシアニド、トリブチル(エチル)アンモニウムシアニド、ベンジルトリメチルアンモニウムシアニド、ビス(トリフェニルホスホラニリデン)アンモニウムシアニド、トリエチル(メチル)アンモニウムシアニド、およびトリメチル(エチル)アンモニウムシアニド、ジメチルピロリジニウムシアニド、ならびにジエチルピロリジニウムシアニドから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記第四級アンモニウムシアニドおよび前記ヘテロアリール基質を、溶媒の存在下で組み合わせる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を、溶媒の存在下で組み合わせる、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合物をヘキサフルオロベンゼンと組み合わせる前に、溶媒を前記混合物に添加することをさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、極性非プロトン性溶媒である、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、スルホラン、またはそれらの重水素化類似体の1種または複数種である、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリルまたはその重水素化類似体である、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、ジメチルスルホキシドまたはその重水素化類似体である、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール基質1当量当たり0.5〜5当量の前記溶媒が使用される、請求項5から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第四級アンモニウムシアニドおよび前記ヘテロアリール基質を、室温で組み合わせる、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘキサフルオロベンゼンおよび前記混合物を、室温で組み合わせる、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール基質1当量当たり0.5〜10当量の前記第四級アンモニウムシアニドが使用される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヘテロアリール基質1当量当たり0.1〜5当量のヘキサフルオロベンゼンが使用される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- DがBであり、かつ、GがBである場合、二フッ素化またはパラフッ素化生成物が、式IIAまたはIIBの量より少ない量で存在する、請求項1に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361902979P | 2013-11-12 | 2013-11-12 | |
US61/902,979 | 2013-11-12 | ||
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