JP2015231961A

JP2015231961A - ジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法

Info

Publication number: JP2015231961A
Application number: JP2014118756A
Authority: JP
Inventors: 木村　芳一; Yoshiichi Kimura; 芳一木村
Original assignee: Ihara Nikkei Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Ihara Nikkei Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2014-06-09
Filing date: 2014-06-09
Publication date: 2015-12-24
Anticipated expiration: 2034-06-09
Also published as: JP6399814B2

Abstract

【課題】安全で取扱い易く、環境にも影響の少ない、ジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式［１］で表されるホルムアニリド化合物の存在下、下記一般式［２］で表されるギ酸エステル化合物と下記一般式［Ｐ］で表されるクロリド化合物とを反応させる、一般式［３］で表されるジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法。
【化１】

（式中、Ｘはメチル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表す。Ｒ’は低級アルキル基またはハロゲン原子を表す。ｍは０〜５の整数を表す。Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。ｎは１または２を表す。）
【選択図】なし

Description

本発明は、ジクロロメチルアルキルエーテル化合物を効率的に製造する方法に関する。

１，１−ジクロロメチル−２−アルキルエーテルは、他の塩素化剤ではできない反応を行うことができる特殊な塩素化剤として利用される（非特許文献１参照）。あるいは、幅広い芳香族化合物等のホルミル化剤としても反応活性が高く有用な化合物である（非特許文献２参照）。一方、その合成方法はこれまで限られており、例えばギ酸エステルに五塩化リンまたはホスゲンを反応させる方法が知られている（非特許文献３、特許文献１参照）。

特開平０８−２３９３３８号公報

Organic Syntheses, Coll. Vol.7, p.467 (1990), Vol.61, p.1 (1983) Chemical Berichte Jahrg.93, pp.88-94 (1955) Organic Syntheses, Coll. Vol.5, p.365 (1973); Vol.47, p.51 (1967)

五塩化リンはそれ自体の毒性が高く、使用後のリンの廃棄処理が問題となる。ホスゲンも毒性の極めて高い化学品であることが知られている。時代の要請は、有用な化合物を環境に優しい安全な方法で製造することである。そのような観点から、本発明は、安全で取扱い易く、環境にも影響の少ない、ジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法の提供を目的とする。また、それにより、農薬、医薬、香料、機能性高分子材料などの分野で有用な塩素化化合物やホルミル化化合物の提供に資することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討し、Ｎ−フェニルホルムアミド触媒の存在下、ギ酸エステル化合物とシュウ酸ジクロリド等のクロリド化合物とを反応させることで、安全に収率良く１，１−ジクロロメチル−２−アルキルエーテル（以下、「ＤＣＭＡＥ」と略称することがある）を製造できることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の手段を有する。

〔１〕下記一般式［１］で表されるホルムアニリド化合物の存在下、下記一般式［２］で表されるギ酸エステル化合物と下記一般式［Ｐ］で表されるクロリド化合物とを反応させる、一般式［３］で表されるジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法。

（式中、Ｘはメチル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表す。Ｒ’は低級アルキル基またはハロゲン原子を表す。ｍは０〜５の整数を表す。Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。ｎは１または２を表す。）
〔２〕前記ホルムアニリド化合物を前記ギ酸エステル化合物に対して０．０５〜０．２当量用いる〔１〕に記載のジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法。
〔３〕前記ギ酸エステル化合物と前記クロリド化合物との反応を無溶媒で行う〔１〕または〔２〕に記載のジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法。
〔４〕前記ギ酸エステル化合物のＲの炭素数が３〜６であり、当該ギ酸エステル化合物と前記クロリド化合物とを反応させる反応温度を６０℃以上８０℃以下とする〔１〕〜〔３〕のいずれか１つに記載のジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法。
〔５〕〔１〕〜〔４〕のいずれか１つに記載の製造方法でジクロロメチルアルキルエーテル化合物を得た後、当該ジクロロメチルアルキルエーテル化合物と原料化合物とを反応させ、当該原料化合物のホルミル化化合物を得るホルミル化化合物の製造方法。
〔６〕前記原料化合物が、芳香族化合物および複素芳香族化合物から選ばれる〔５〕に記載のホルミル化化合物の製造方法。

本発明の製造方法により、安全で取扱い易く、環境にも影響の少ない、ジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法を提供することができる。また、それにより、農薬、医薬、香料、機能性高分子材料などの分野で有用な塩素化化合物やホルミル化化合物の提供に貢献することができる。

以下、本発明について、その好ましい実施形態を中心に詳細に説明する。

・ホルムアニリド化合物
本発明の製造方法において、ホルムアニリド化合物は下記一般式［１］で表され、触媒として用いられる。好ましい適用量は、ギ酸エステル化合物を基準として、０．０１当量以上が好ましく、０．０３当量以上がより好ましく、０．０５当量以上が特に好ましい。上限としては、１当量以下が好ましく、０．５当量以下がさらに好ましく、０．２当量以下が特に好ましい。詳細は後述するが、上記上下限の範囲内とすることで、目的化合物を得る生成反応の逆反応を抑え、一方で十分な反応の活性（触媒作用）を得ることができる。

式中、Ｘはメチル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表す。Ｒ’は低級アルキル基（炭素数１〜６が好ましく、１〜３がより好ましい。）またはハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子）を表す。Ｒ’はなかでも、メチル基、エチル基、プロピル基、ハロゲン原子（塩素原子、フッ素原子）が好ましい。ｍは０〜５の整数を表し、０〜２が好ましく、０または１がより好ましい。
置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、上記Ｒ’が挙げられる。置換基を有していてもよいフェニル基は下記式（Ｔ−１）で表されることが好ましく、式（Ｔ−２）で表される置換基であることがより好ましい。Ｒ’は前記式（１）と同義である。Ｒ”は水素原子またはＲ’で表される置換基である。＊はＮとの結合位置を表す。

・ギ酸エステル化合物
本発明の製造方法における基質の１つは下記式［２］で表されるギ酸エステル化合物である。その適用量は任意に調節すればよく、典型的には化学量論量で適用することができる。

Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｒの炭素数は３以上が好ましい。上限としては、５以下が好ましい。

ギ酸メチルまたはギ酸エチルはともに引火点がマイナス２０℃と低く大量に扱うことが難しいことがある。この観点で、ギ酸ブチルは引火点１６℃の液体であり、塩素化剤またはホルミル化剤としても活性を有する。本発明の好ましい実施形態においては、炭素数３〜５のギ酸エステル化合物を選定し、かつ、クロリド化合物としてもシュウ酸ジクロリド（塩化オキサリル）を用いることで、安全性及び取扱い性のきわめて高い製造方法を提供することができる。
原料に用いるギ酸エステル化合物はその沸点が６０℃以上のものが好ましい。市販品の入手、次工程の反応後の副生物を考慮すると式［２］のＲは上記のとおり炭素数３〜５のアルキル基であることが好ましい。

・クロリド化合物
本発明の製造方法におけるもう１つの基質は、下記式［Ｐ］で表されるクロリド化合物である。当該クロリド化合物は、ｎ＝１のときホスゲン、ｎ＝２のときシュウ酸ジクロリドとなる。本発明においては、なかでも、ｎ＝２のシュウ酸ジクロリドが安全性、取扱い性の観点で特に好ましい。

式中、ｎは１または２を表し、ｎは２が好ましい。

・ジクロロメチルアルキルエーテル化合物

Ｒは前記式［２］と同義である。

以下に、反応スキームに基づく対比により、従来技術と本発明との相違についてより詳しく明らかにする。
特許文献１には、ギ酸メチルまたはギ酸エチルを１，１−ジクロロメチル−２−メチルエーテルまたは１，１−ジクロロメチルー２−エチルエーテルに限定した製造法を開示している。実施例で開示しているのはトリフェニルホスフィンオキシド（ＴＰＰＯ）またはＮ，Ｎ−ジブチルホルムアミド（ＤＢＦ）を触媒としホスゲンを原料とする方法である。それらの触媒はホスゲンによりクロリド化合物に変化し、これがギ酸メチルあるいはギ酸エチルと反応すると解される（スキーム１）。
しかしながら、特許文献１の実施例５によるとＤＢＦを触媒とした場合にはジクロロメチルメチルエーテルの収率は３１％に留まっていた。また特許文献１にはシュウ酸ジクロリドが本文中で記載されているが、実施例はなく収率その他の詳細は不明である。

後記実施例の項で示したとおり、シュウ酸ジクロリドを用いた追試の結果では、ＴＰＰＯを触媒とする反応（比較例１）のＧＣによる収率は７４％であった。しかし、膨潤した固体が析出し蒸留することができなかった。ＤＢＦを触媒とする方法（比較例２）では反応系が汚濁し収率も低かった。もっとも、汎用されるジメチルホルムアミドを触媒とする方法（比較例３）では、さらに反応系が汚濁し目的物を単離することができなかった。このように、ジメチルホルムアミドとシュウ酸ジクロリドを用いる方法では、１，１−ジクロロメチル−２−ブチルエーテルを十分な収率と純度で与えない。
それらの問題点を、本発明においては、ホルムアミド触媒にフェニル基を導入することにより解決した。この改善効果がもたらされる理由として、系内に生じたイミドイルクロリド中間体の熱安定性がフェニル基の導入により向上し、触媒の分解による副反応の増加および反応速度の低下を阻止できることが考えられる。
本発明の好ましい実施形態に係る合成反応をその過程について分解した式で表すと、下記スキーム２のように示される。ここでＲ_１、Ｒ_２は少なくとも１つが置換基を有していてもよいフェニル基である。本発明者の実験事実からの考察によると、以下のように説明することができる。式（１）は室温付近で速やかに反応が進行する。これに対して、式（２）の化合物［ｉｉｉ］は非常に反応性が高く、その逆反応が進行しやすい。式（２）の逆反応の抑制のみを考慮すると、化合物［ｉ］の使用量は少なければ少ないほどよい。しかし、過度に減量すると、式（１）の反応が遅くなるので実用的ではない。両者を考慮し、反応成分の中でも、化合物［ｉ］（上記式（１）で表されるホルムアニリド化合物）の使用量が好適な範囲に調節されることが好ましい。

前記ギ酸エステル化合物と前記クロリド化合物とを反応させる反応温度は、２０℃以上が好ましく、４０℃以上がより好ましく、６０℃以上がさらに好ましい。上限としては、８０℃以下が好ましい。この温度設定は、式［２］で表されるギ酸エステル化合物のＲの炭素数が３〜６であるときに、特に好適である。

本発明においては、反応溶媒を不要化することができる。溶媒を使用してもよいが、容積効率の低下、生成物と溶媒との分離、溶媒の回収など余分な労力を要することが多く、溶媒を用いずに反応を行うことができることが好ましい。
式（１）の反応は速いので、化合物［ｉｖ］は滴下することが好ましい。一酸化炭素と二酸化炭素と発生を伴うので、一度に加えるとガスの発生が激しく反応が過度に進行することがある。

本発明によれば、精製操作を要さずに、ジクロロメチルアルキルエーテルを９０〜９５％の純度で得ることができる。上限としては、ジクロロメチルアルキルエーテルの逆反応により限定されるため、この観点からも上述したようにホルムアミド化合物の量を好適な範囲に調節することが好ましい。生成物は、そのまま芳香族化合物のホルミル化に用いることができる。芳香族化合物との反応は、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６０、９３、８８−９４に記載している通り幅広い芳香族化合物に適応することができる。触媒として既知のチタン、スズ、アルミの代わりに安価な塩化亜鉛、塩化鉄（ＩＩＩ）などを用いても収率良くホルミル化反応が進行する。その実例としてピペロナールの合成を参考例１として記載する。ピペロナールは高級香料として産業界で有用な化合物であるが、多段階の合成法で実施されており、ジクロロメチルブチルエーテルと塩化鉄の反応により高収率で実施できることは興味深いことである。

塩素化反応の例としては、アルキルスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）もしくはその塩等のスルホン酸化合物と、１，１−ジクロロメチル−２−アルキルエーテル（ＤＣＭＡＥ）を反応させて、アルキルスルホニルクロリド（例えばメタンスルホニルクロリド）を得る反応が知られている（Rieche, A and Gross, H.Chem.Ber. 1959, 92, pp.83-91）。また、ケトン化合物（ＲＣＯＲ’）とＤＣＭＡＥとを反応させて、ジクロロアルキル化合物を得る反応が知られている（Ottenheijim, H.C.J. and Tijhuis, M.W, OS VII p.467 (1970), Ottenheijim, H.C.J and Deman, J.H.M. Synthesis 1975, pp.163-164）。
ホルミル化反応の例としては、上記のとおり、芳香族化合物や複素芳香族化合物とＤＣＭＡＥを反応させてホルミル化し、各種の（複素）芳香族ホルミル化化合物を得る方法が知られている（前記非特許文献２、Rieche, A, Gross, H, and Hoft, E.OS V p.49, Rieche, A, Gross, H, and Hoft,E.Chem.Ber. 1960, 93, pp.88-94 参照）。この合成法で得られる化合物としては、例えば、ベンズアルデヒド、クミンアルデヒド、３，４−ジメチルベンズアルデヒド、メシチルアルデヒド、フェニルベンズアルデヒド、ナフトアルデヒド、フルオレンアルデヒド、アントラセンアルデヒド、フェナントレンアルデヒド、ピレンアルデヒド、フルオロベンズアルデヒド、メトキシベンズアルデヒド、ベラトラムアルデヒド、メトキシニトロベンズアルデヒド、メトキシナフトアルデヒド、チオフェンアルデヒドなどが挙げられる。
この反応を応用することにより、上述のように、ピロナールなどの複雑な構造の化合物の合成も可能となる。あるいは、フルオロベンゼンのように官能基の導入が難しい化合物であっても、これとＤＣＭＡＥを反応させることで、簡便に、フルオロベンズアルデヒドを得ることができる（ＵＳ５，１３８，０９９）。

以下に、実施例を通じて本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明がこれにより限定して解釈されるものではない。

実施例１
Ｎ−メチルホルムアニリド１．４０ｇ（１０．４ミリモル）、ギ酸ブチル１０．２ｇ（１００ミリモル）を６０℃のオイルバスにつけ撹拌しながらシュウ酸ジクロリド１６．２ｇ（１２８ミリモル）を１時間３０分かけて滴下した。その後、同じ温度で気体の発生がなくなるまで７時間３０分撹拌を続けた。ＧＣ分析で８７％のジクロロメチルブチルエーテルが生成していることを確認した。反応液は薄い褐色であった。反応液を減圧蒸留し、２０ｔｏｒｒ、５９℃の留分、１３．０ｇ（粗収率８３％）ＧＣ純度９２％を得た。（文献値４８−４９℃／１５ｔｏｒｒ：Ｒｉｅｃｈｅ，Ａ，Ｇｒｏｓｓ，Ｈ，ａｎｄＨｏｆｔ，Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６０，９３，８８―９４）ＧＣＭＳで標品と一致することを確認した。ｍ／ｚ＝１１３、８３、５７（最大）、４１．
ＧＣ純度はモレキュラーシーブスで乾燥したジクロロメタンでジクロロメチルブチルエーテルを希釈し、その溶液を直接ＧＣに導入し測定した。

実施例２〜４
実施例１のギ酸ブチルの代わりに、炭素数３〜６のギ酸エステルを使用した以外は同様に反応し、それぞれジクロロメチルアルキルエーテルを製造した。それらの結果を他の例の結果と合わせて表１に示す。

反応条件：原料（１００ミリモル）、Ｎ−メチルホルムアニリド（１０ミリモル）、シュウ酸ジクロリド（１３０ミリモル）滴下６０℃で２時間、その後６０℃で７時間撹拌

実施例５
Ｎ，Ｎ−ジフェニルホルムアミド１．９７ｇ（４．９ミリモル）、ギ酸ブチル１０．２ｇ（１００ミリモル）を６０℃のオイルバスにつけ撹拌しながらシュウ酸ジクロリド１６．２ｇ（１２８ミリモル）を１時間３０分かけて滴下した。その後、同じ温度で２時間撹拌を続けた。ＧＣ分析で８０％のジクロロメチルブチルエーテルが生成していることを確認した。その後、反応を続けたが生成量の変化はなかった。反応液は薄い褐色であった。

実施例６
実施例５のＮ，Ｎ−ジフェニルホルムアミドの量を半分０．９６ｇ（４．９ミリモル）とした以外は実施例５と同様に反応した。滴下１時間、撹拌３時間での分析ではジクロロメチルブチルエーテルの生成は６０％であり、さらに４時間撹拌しても生成量の変化はなかった。シュウ酸ジクロリドを１．０ｇ（７．９ミリモル）追加して２時間撹拌すると、ジクロロメチルブチルエーテルの生成は６７％となった。

実施例７
Ｎ−メチルホルムアニリド２．７２ｇ（２０．１ミリモル）、ギ酸メチル１２．０ｇ（２００ミリモル）を３０℃のオイルバスにつけ撹拌しながらシュウ酸ジクロリド３２．０ｇ（２５２ミリモル）を６時間かけて滴下した。その間、穏やかな還流が認められた。その後、同じ温度で気体の発生がなくなるまで３時間撹拌を続けた。ＧＣ分析でギ酸メチルがほとんど残っていないことを確認した。反応液は薄い褐色であった。これを蒸留し沸点７０―７２℃の留分を１４ｇ得た。ＧＣＭＳ分析すると、５７％のジクロロメチルメチルエーテルと４３％のシュウ酸ジクロリドの混合物であった。それぞれは標品のマススペクトルと完全に一致した。初留分には３６％のジクロロメチルメチルエーテルが含まれていた。それらを合計すると純分換算でジクロロメチルメチルエーテルの単離収率は５２％であった。

実施例８
Ｎ−メチルホルムアニリド１．３８ｇ（１０．２ミリモル）、ギ酸ブチル１０．２ｇ（１００ミリモル）を２５−３０℃のオイルバスにつけ撹拌しながらシュウ酸ジクロリド１６．０ｇ（１２６ミリモル）を１時間３０分かけて滴下した。その後、同じ温度で気体の発生がなくなるまで２７時間撹拌を続けた。ＧＣ分析で８０％のジクロロメチルブチルエーテルが生成していることを確認した。反応液は薄い褐色であった。

比較例１
トリフェニルホスフィンオキシド２．８６ｇ（１０．０ミリモル）、ギ酸ブチル１０．４ｇ（１０２ミリモル）の混合物にシュウ酸ジクロリド１６．２ｇ（１２８ミリモル）を６０℃にて２時間かけて滴下し、続いて７時間撹拌した。滴下の途中から白色結晶が析出し最後までスラリーのままであった。ＧＣ分析をすると７４％のジクロロメチルブチルエーテルが生成していたが、トリフェニルホスフィンオキシドと思われる白色の結晶が大量に析出し蒸留は困難であった。

比較例２
Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド１．５７ｇ（１０．０ミリモル）、ギ酸イソブチル８．２３ｇ（８０．７ミリモル）を５０℃のオイルバスにつけ撹拌しながらシュウ酸ジクロリド１３．４ｇ（１０６ミリモル）を３時間かけて滴下した。その後、７０℃にて５時間撹拌を続けＧＣ分析すると、全面積で４３％のジクロロメチルイソブチルエーテルが生成しているが、５７％のギ酸イソブチルが残存していた。反応液は濃い褐色であった。

比較例３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７７ｇ（１０．５ミリモル）、ギ酸イソプロピル８．８ｇ（１００ミリモル）を６０℃のオイルバスにつけ撹拌しながらシュウ酸ジクロリド１６ｇ（１２６ミリモル）を１時間３０分かけて滴下した。その後、６０℃にて６時間３０分撹拌した。静置すると、濃い褐色成分が底に沈み、上層部は透明な薄い褐色であった。上層部をＧＣ分析すると原料のギ酸イソプロピルは消失し、ジクロロメチルイソプロピルエーテルの生成を確認したが、蒸留するとほとんど目的物が得られなかった。

参考例１
１，２−メチレンジオキシベンゼン１．２０ｇ（１０ミリモル）、塩化鉄（ＩＩＩ）１．６ｇ（１０ミリモル）をジクロロメタン５ｍＬに懸濁させた液を氷浴で冷却し、実施例１で得られたジクロロメチルジブチルエーテル１．９０ｇ（１２ミリモル）を加え０．５時間撹拌した。その後、室温にて０．５時間撹拌したのち、２Ｍ−ＨＣｌを加え反応を停止した。有機層をＧＣＭＳ分析すると、ピペロナールが９１％収率で生成していることを確認した。ｍ／ｚ＝１５０（Ｍ^＋）で標品のマススペクトルと一致した。ジクロロメタン層を分離し、クーゲルロール（１８０℃／５ｔｏｒｒ）にて蒸留し１．０ｇ（収率６７％）の白色ピペロナールを単離した。融点３６．１℃（文献値、３６℃ 日本化学会誌１９４０年６１巻５８３−５９１頁）。

Claims

下記一般式［１］で表されるホルムアニリド化合物の存在下、下記一般式［２］で表されるギ酸エステル化合物と下記一般式［Ｐ］で表されるクロリド化合物とを反応させる、一般式［３］で表されるジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法。

（式中、Ｘはメチル基または置換基を有していてもよいフェニル基を表す。Ｒ’は低級アルキル基またはハロゲン原子を表す。ｍは０〜５の整数を表す。Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を表す。ｎは１または２を表す。）
前記ホルムアニリド化合物を前記ギ酸エステル化合物に対して０．０５〜０．２当量用いる請求項１に記載のジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法。
前記ギ酸エステル化合物と前記クロリド化合物との反応を無溶媒で行う請求項１または２に記載のジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法。
前記ギ酸エステル化合物のＲの炭素数が３〜６であり、当該ギ酸エステル化合物と前記クロリド化合物とを反応させる反応温度を６０℃以上８０℃以下とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のジクロロメチルアルキルエーテル化合物の製造方法。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法でジクロロメチルアルキルエーテル化合物を得た後、当該ジクロロメチルアルキルエーテル化合物と原料化合物とを反応させ、当該原料化合物のホルミル化化合物を得るホルミル化化合物の製造方法。
前記原料化合物が、芳香族化合物および複素芳香族化合物から選ばれる請求項５に記載のホルミル化化合物の製造方法。