JP6310939B2 - ４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法 - Google Patents

４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、その開示が参照により本明細書に明確に組み込まれている、２０１２年１２月１３日出願の米国仮特許出願第６１／７３６，８３５号の利益を主張する。
４−アミノ−５−フルオロ−３−ハロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。より詳細には、非ピリジン源から、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。
米国特許第６，７８４，１３７（Ｂ２）号および同第７，３１４，８４９（Ｂ２）号には、とりわけ、ある種の４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（アリール）ピコリネート化合物、および除草剤としてのそれらの使用が記載されている。米国特許第７，４３２，２２７（Ｂ２）号には、とりわけ、ある種の４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロ−６−（アルキル）ピコリネート化合物、および除草剤としてのそれらの使用が記載されている。これらの特許の各々には、対応する５−無置換ピリジンの、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）を用いるフッ素化による、４−アミノ−３−クロロ−５−フルオロピコリネート出発原料の製造が記載されている。これらの特許の各々には、ピコリン環の６位に易脱離基または金属誘導体のどちらかを有するピコリンが関与するカップリング反応に由来する、６−（アリール）−４−アミノピコリネートの製造も記載されている。金属支援カップリングに頼る必要なく、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば有利であると思われる。非ピリジン源から効果的かつ高収率で、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば有利であると思われる。１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤を用いた、ピリジン環の５位の直接フッ素化に頼る必要なく、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成できれば、やはり有利であると思われる。
金属支援カップリングを使用せず、かつ１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）のような高価なフッ素化剤を用いたフッ素化を伴うことなく、非ピリジン源から４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを調製する方法が本明細書において提供される。より詳細には、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネート

（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニルを表し、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
を調製する方法であって、
以下のステップ：
ａ） 四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をｐ−メトキシアニリンと接触させて、式Ａの塩化アセトイミドイル

を生成するステップ、
ｂ） 極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、式Ａの塩化アセトイミドイルを３，３−ジアルコキシプロパ−１−イン（式Ｂ）

（式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）
と接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタール

（式中、Ｒ３は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｃ） 極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタールを式Ｄのアミン

（式中、Ｒ１は、先に定義した通りである）
により環化させて、式Ｅの４−（４−メトキシフェニル）アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタール

（式中、Ｒ１およびＲ３は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｄ） 極性溶媒中、式Ｅの４−（４−メトキシフェニル）アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）

により塩素化して、式Ｇの保護４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタール

（式中、Ｒ１およびＲ３は先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｅ） 極性溶媒中、式Ｇの保護４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを無機酸により脱保護および加水分解して、式Ｈの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリンアルデヒド

（式中、Ｒ１は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、
ｆ） 水性アルコール溶媒中、無機酸および次亜塩素酸捕捉剤の存在下、式Ｈの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをアルカリ金属亜塩素酸塩により酸化して、式Ｊの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリン酸

（式中、Ｒ１は、先に定義した通りである）
を生成するステップ、および
ｇ） 式Ｊの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリン酸を以下の式の化合物
Ｒ２Ｘ
（式中、
Ｘは、ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
Ｒ２は、先に定義した通りである）
でエステル化することにより、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
を含む
方法が本明細書において提供される。
別の実施形態は、式Ｃの化合物

（式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
である。
別の実施形態は、式Ｅの化合物

（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
である。
別の実施形態は、式Ｇの化合物

Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
である。
別の実施形態は、式Ｈの化合物

（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニルを表す）
である。
用語「アルキル」および「アルケニル」、ならびにアルコキシなどの派生用語は、本明細書で使用する場合、それらの範囲内において、直鎖および分岐鎖部位を含む。
用語「アリールアルキル」とは、本明細書で使用する場合、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、２−メチルナフチル（−ＣＨ２Ｃ１０Ｈ７）、および１−または２−フェネチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ６Ｈ５）などの、合計７〜１１個の炭素原子を有するフェニル置換アルキル基を指す。このフェニル基は、それ自体、無置換であってもよく、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、もしくは−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ−（２つの隣接置換基が一緒になっている場合であり、ｎ＝１または２である）から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により置換されていてもよいが、ただし、これらの置換基は、立体的に共存可能であり、かつ化学結合および歪みエネルギーの規則を満足する条件とする。
特に具体的に限定しない限り、用語「ハロゲン」および「ハロ」などの派生用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１〜４つの置換基により置換されているフェニル基は、任意の配向であってもよいが、４−置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３，４−三置換フェニル、２，４，５−三置換フェニル、および２，３，４，６−四置換フェニル異性体が好ましい。
４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートが、トリフルオロ酢酸、ｐ−メトキシアニリン、３，３−ジアルコキシプロパ−１−インおよび置換メチレンアミンから、一連のステップにより調製される。
ステップａ）では、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をｐ−メトキシアニリンおよび四塩化炭素と反応させると、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドが生成する。トリフルオロ酢酸の各当量に対し、１当量のｐ−メトキシアニリンが必要であるが、過剰量のアニリン、通常、１０〜２０％の過剰量を使用するのが好都合であることが多い。類似の過剰量のトリアルキルアミン塩基も好ましい。かなり大過剰量のトリアリールホスフィン（通常２〜４倍の過剰量の範囲）を使用するのが好都合であることが多い。四塩化炭素は、反応剤として働くが、最初の反応にとっての溶媒として使用するのも好都合である。反応は発熱であり、外部冷却、ならびに四塩化炭素中のトリフルオロ酢酸、トリアルキルアミンおよびトリアリールホスフィンの混合物へのｐ−メトキシアニリンの四塩化炭素溶液の添加を制御することにより、発熱を制御するのが都合がよい。初期の発熱がおさまった後、この反応混合物を一般に、変換が完了するまで加熱還流する。
典型的な反応では、四塩化炭素中、約３当量のトリフェニルホスフィンおよびトリフルオロ酢酸の混合物を氷浴中、約０℃まで冷却し、２０％過剰量のトリエチルアミンを加える。冷却を継続しながら、四塩化炭素中、約２０％過剰量のｐ−メトキシアニリンをゆっくり加える。添加終了後、この混合物を約７０℃で数時間加熱する。冷却後、反応混合物をヘキサンにより抽出し、溶媒を蒸発させると、粗製２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドが得られる。
ステップｂ）では、極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドを３，３−ジアルコキシプロパ−１−インとカップリングさせると、Ｎ−（５，５−ジアルコキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−４−メトキシアニリンが生成する。塩化アセトイミドイルの各当量に対し、１当量の３，３−ジアルコキシプロパ−１−インが必要であるが、過剰量の３，３−ジアルコキシプロパ−１−イン、通常、１０〜２０％の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。同様に、１０〜２０モル％過剰量のアルカリ金属ヨウ化物およびアルカリ金属リン酸塩が一般に好ましい。反応は、ヨウ化銅（Ｉ）に触媒的であるが、通常、約０．１〜約０．３当量が使用される。このカップリング反応は、極性非プロトン性溶媒中、約４０℃〜約１００℃の温度で行われる。好ましい極性非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンのようなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドが含まれる。無水溶媒が好ましく、無水アセトニトリルがとりわけ好ましい。
典型的な反応では、無水アセトニトリル中、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリドおよびわずかに過剰量の３，３−ジエトキシプロパ−１−インを、約０．３当量のヨウ化銅（Ｉ）およびわずかに過剰量のリン酸カリウムおよびヨウ化カリウムと混合する。この混合物を、窒素雰囲気下、反応が完了するまで、約６０℃に加熱する。冷却後、この混合物に、ハロゲン化炭化水素のような抽出溶媒を水と一緒に加える。有機層を回収し、ブラインにより洗浄して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−イリデン）−４−メトキシアニリンが得られる。
ステップｃ）では、極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−イリデン）−４−メトキシアニリンを、アルキル、シクロプロピル、アルケニル、または（置換）フェニル基により置換されているメチレンアミンと反応させると、４−（４−メトキシフェニル）アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールが生成する。Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−イリデン）−４−メトキシアニリンの各当量に対し、１当量の置換メチレンアミンが必要であるが、過剰量の置換メチレンアミン、通常２〜４倍の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。適切な無機アルカリ金属塩基には、水酸化物、炭酸およびリン酸のリチウム、ナトリウム、カリウムおよびセシウム塩が含まれる。炭酸セシウムが特に好ましい。一般に、２〜４倍過剰量の無機アルカリ金属塩基を使用するのが好都合である。好ましい極性非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンのようなアミド、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシドが含まれる。無水溶媒が好ましく、無水テトラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドがとりわけ好ましい。この反応は、通常、およそ周囲温度から約１００℃の温度で行われる。
典型的な反応では、無水テトラヒドロフラン中で、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−イリデン）−４−メトキシアニリンを、約２．５〜３倍過剰量のｐ−クロロベンジルアミンおよび約２．５〜３倍過剰量の炭酸セシウムと混合する。この混合物を、反応が完了するまで、約８０℃に加熱する。冷却後、この混合物に、ハロゲン化炭化水素のような抽出溶媒を水と一緒に加える。有機層を回収し、ブラインにより洗浄して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−アミンが得られる。
ステップｄ）では、極性溶媒中、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、４−（４−メトキシフェニル）アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンにより塩素化すると、４−（（３−クロロ−６−（置換）−２−（ジアルコキシメチル）−５−フルオロピリジン−４−イル）イミノ）シクロヘキサ−２，５−ジエノンが生成する。各当量の４−（４−メトキシフェニル）アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールに対し、１当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンが必要であるが、過剰量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、通常２〜４倍の過剰量を使用するのが好都合なことが多い。塩素化は、アセトニトリルなどの極性溶媒と水との混合物中で行うのが好都合である。
典型的な反応では、アセトニトリル／水混合物中、粗製２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−アミンを、２当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンと処理する。この混合物を反応が完了するまで、周囲温度で撹拌する。固体生成物をろ過により採集し、追加のアセトニトリル／水混合物により洗浄して乾燥すると、粗製４−（（３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロピリジン−４−イル）イミノ）シクロヘキサ−２，５−ジエノンが得られる。
ステップｅ）では、４−（（３−クロロ−６−（置換）−２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロピリジン−４−イル）イミノ）シクロヘキサ−２，５−ジエノンを、極性溶媒中、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、無機酸と処理すると、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリンアルデヒドが生成する。適切な無機酸には、硫酸およびリン酸が含まれ、硫酸が好ましい。無機酸は、水溶液として通常使用される。およそ１当量の無機酸が必要であるが、１０〜３０％過剰量が好ましい。脱保護／加水分解は、水を含むアセトニトリルなどの極性溶媒の混合物中で行うのが好都合である。
典型的な反応では、アセトニトリル／水の混合物中で、４−（（３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロピリジン−４−イル）イミノ）シクロヘキサ−２，５−ジエノンを１Ｍ（モル濃度）の硫酸溶液により処理する。この混合物を、反応が完了するまで、加熱して還流する。この混合物を塩化メチレンに加え、有機層を分離してブラインにより洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリンアルデヒドが得られる。
ステップｆ）では、水性アルコール溶媒中、無機酸および次亜塩素酸捕捉剤の存在下、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをアルカリ金属亜塩素酸塩により酸化すると、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリン酸が生成する。アルデヒドのカルボン酸への酸化には、１当量の亜塩素酸ナトリウムが必要であるが、２〜８当量を使用するのが好都合なことが多い。酸化は、わずかに酸性の条件（ｐＨ３〜５）下、水とアセトニトリルまたはｔ−ブチルアルコールなどの有機溶媒との混合物中で行われ、リン酸水素二ナトリウムなどの無機酸塩を２〜１０当量添加することにより達成される。酸化中に形成する次亜塩素酸に由来する望ましくない反応を回避するため、２−メチル−２−ブテン、レゾルシノールまたはスルファミン酸などの捕捉剤を２〜３０当量添加する。
典型的な反応では、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリンアルデヒドは、ｔ−ブチルアルコール／水混合物中で、過剰量の亜塩素酸ナトリウム、２０〜３０当量の間の２−メチル−２−ブテン、および約５当量のリン酸水素二ナトリウムにより酸化される。この混合物を、反応が完了するまで、約８０℃に加熱する。冷却後、この混合物を希塩酸により処理して、酢酸エチルにより抽出する。有機層を分離して乾燥する。溶媒を蒸発させると、粗製４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリン酸が得られる。
ステップｇ）では、４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリン酸をエステル化する。ピコリン酸のエステルは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのペプチドカップリングに使用されるものなどの、任意の数の適切な活性化剤を使用する、ピコリン酸とアルコールとのカップリングにより、または酸触媒の存在下、対応する酸を適切なアリールアルキルアルコールと反応させることにより調製する。あるいは、このエステルは、塩基の存在下で、ピコリン酸をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールアルキルと反応させることにより調製することができる。これらの手順は有機化学者に周知であり、例えば、米国特許出願公開第２０１２／０１９０５５１（Ａ１）号に記載されている。
典型的な反応では、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−ピコリン酸をわずかに過剰量の臭化ベンジルおよび約２当量の炭酸カリウムを反応させる。ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネートは、酢酸エチルと水との間にこの反応混合物を分配し、有機相を分離して乾燥し、溶媒を蒸発させることにより回収する。
これらの方法のいずれかにより得られる生成物は、蒸発または抽出などの従来手段によって回収することができ、再結晶化またはクロマトグラフィーによるものなどの標準的手順によって精製することができる。
記載されている実施形態および以下の実施例は、例示を目的とするものであり、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書に記載されている組成に関する他の修正、使用または組合せは、特許請求されている主題の主旨および範囲から逸脱することなく、当業者に明らかになろう。
［実施例１］
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリド
トリフェニルホスフィン（３４．６グラム（ｇ）、１３２．０ミリモル（ｍｍｏｌ））、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３．３７ミリリットル（ｍＬ）、４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３８ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２１．３３ｍＬ、２２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴により冷却しながら、磁気撹拌した。１０分間（ｍｉｎ）後、ｐ−メトキシアニリン（６．５３ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２１．３３ｍＬ、２２０．０ｍｍｏｌ）に溶解して、ゆっくりと加えた（発熱）。氷浴を取り除き、この反応混合物を４時間（ｈ）還流して撹拌した。室温まで冷却し、この反応混合物をヘキサン（３ｘ１００ｍＬ）により洗浄した。回転式蒸発器を用いて溶媒を除去すると、９．８ｇのオレンジ色油状物が得られた。蒸留により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトイミドイルクロリド（９．３１ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、８９％収率）が淡黄色液体として得られた。ｂｐ７５〜７７℃／０．３ｍｍＨｇ；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.56 (s), 135.45 (s), 127.98 (q), 124.35 (s), 117.05 (q), 114.25 (s), 55.50 (s)。
［実施例２］
Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−４−メトキシアニリン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトイミドイルクロリド（２．３７６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）および３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（１．５３８ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の磁気撹拌したアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．６６０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のすりつぶした混合物を加えた。窒素下、６０℃で１６時間加熱後、この反応混合物を塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２；１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液により洗浄して乾燥（硫酸マグネシウム；ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去すると３．３５ｇの黄色液体が残留した。５％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−４−メトキシアニリン（２．７５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ、８２％収率）が黄色液体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 1.22 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.00 (s), 139.55 (s), 134.98 (s), 134.59 (s), 124.65 (s), 113.98 (s), 94.64 (s), 91.21 (s), 74.83 (s), 61.55 (s), 55.50 (s), 15.00 (s); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -70.91 (s)；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３、計算値３２９．１２３９；測定値３２９．１２２５。
［実施例３］
２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−アミン
Ｎ−（５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロペンタ−３−イン−２−イリデン）−４−メトキシアニリン（０．６５９ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｐ−クロロベンジルアミン（０．８５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．６２９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１０ｍＬ）溶液を、マイクロ波中、１００℃で８時間加熱した。この反応混合物をエーテル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去すると、１．４２ｇの黄色固体が残留した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリジン−４−アミン（０．６８９ｇ、１．６００ｍｍｏｌ、８０％収率）がオフホワイトの固体として得られた。ｍｐ１１０〜１１１℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -150.95；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ３、計算値４３０．１４５９；測定値４３０．１４５７。
［実施例４］
４−（（３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロピリジン−４−イル）イミノ）シクロヘキサ−２，５−ジエノン
１：１アセトニトリル／水（２０ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）−６−（ジエトキシメチル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）ピリジン−４−アミン（０．８６２ｇ、２ｍｍｏｌ）と１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．７８８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）との混合物を室温で撹拌した。２時間後、オレンジ色固体をろ過により採集し、１：１アセトニトリル／水（５ｍＬ）により洗浄して室温で乾燥し、エーテル／ヘキサンから再結晶した。４−（（３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロピリジン−４−イル）イミノ）シクロヘキサ−２，５−ジエノン（０．２７２ｇ、３０％収率）をオレンジ色結晶として単離した。ｍｐ１３４〜１３６℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 6.76 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -134.18；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３、計算値４４８．０７５７；測定値４４８．０７６１。
［実施例５］
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリンアルデヒド
アセトニトリル／水（４ｍＬ）の１：１混合物中の４−（（３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロピリジン−４−イル）イミノ）シクロヘキサ−２，５−ジエノン（１８０ミリグラム（ｍｇ）、０．４０１ｍｍｏｌ）と０．１モル濃度（Ｍ）の硫酸（Ｈ２ＳＯ４；０．５ｍＬ）との混合物を１時間、８０℃まで加熱した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を除去すると４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（８２ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、６８％収率）がオフホワイトの固体として残留した。ｍｐ１６６〜１６９℃；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.99 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -137.68；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ２８５．６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例６］
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリン酸
４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリンアルデヒド（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（２．２ｍＬ）に溶解した。水（８００μＬ）、２−メチル−２−ブテン（１．０ｍＬ、７００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４；２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、クリンプシール型マイクロ波用バイアルに加えた。この反応物を混合し、この反応容器を密封して、１６時間、８０℃に加熱した。次に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、この混合物を１規定（Ｎ）塩酸（ＨＣｌ；５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）により希釈した。５分間撹拌した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固すると９５ｍｇの油状茶色固体が得られた。この固体を最少量の水性１Ｎ 水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）に溶解し、白色／茶色の沈殿物が現われるまで、水性４Ｎ ＨＣｌによりゆっくり中和した。この沈殿物を採集して乾燥すると、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（７８ｍｇ、７２％収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.5 (br s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.59 - 7.75 (m, 2H), 6.1 (br s, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -141.07;ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ２９９。４（［Ｍ−Ｈ］−）。
［実施例８］
ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリネート
クリンプシール型マイクロ波用バイアル中で、４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロピコリン酸（２３．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８００μＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２３．４ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を臭化ベンジル（１０μＬ、１４．４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と共に加えた。この反応容器を密封し、この反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。次に、この反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を水（３×４ｍＬ）により洗浄し、ブライン（２ｍＬ）により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発乾固すると、２６．１ｍｇの白色固体が得られた。この粗生成物を、１６分間かけた０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントにより溶出した、４ｇのＩＳＣＯシリカカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。粗生成物を最少量の塩化メチレンを用いて、上記のカラムに負荷した。ベンジル４−アミノ−３−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−ピコリネート（８．３ｍｇ、２５％収率）が、淡色ワックス油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.91 (s, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53-7.35 (m, 7H), 5.46 (s, 2H), 4.94-4.87 (br m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -144.88；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ３９１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。

Claims (5)

  1. 式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネート

    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニルを表し、
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または無置換もしくは置換Ｃ７〜Ｃ１１アリールアルキルを表す）
    を調製する方法であって、
    以下のステップ：
    ａ） 四塩化炭素溶媒中、トリアリールホスフィンおよびトリアルキルアミン塩基の存在下、トリフルオロ酢酸をｐ−メトキシアニリンに接触させて、式Ａの塩化アセトイミドイル

    を生成するステップ、
    ｂ） 極性非プロトン性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、アルカリ金属ヨウ化物、およびアルカリ金属リン酸塩の存在下、式Ａの塩化アセトイミドイルを３，３−ジアルコキシプロパ−１−イン（式Ｂ）

    （式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）
    に接触させて、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタール

    （式中、Ｒ３は先に定義した通りである）
    を生成するステップ、
    ｃ） 極性非プロトン性溶媒中、無機アルカリ金属塩基の存在下、およそ周囲温度から約１００℃の温度で、式Ｃの（イミノ）ペンタ−２−インジアルキルアセタールを式Ｄのアミン

    （式中、Ｒ１は先に定義した通りである）
    により環化させて、式Ｅの４−（４−メトキシフェニル）アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタール

    （式中、Ｒ１およびＲ３は先に定義した通りである）
    を生成するステップ、
    ｄ） 極性溶媒中、式Ｅの４−（４−メトキシフェニル）アミノ−５−フルオロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（式Ｆ）

    により塩素化して、式Ｇの保護４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタール

    （式中、Ｒ１およびＲ３は先に定義した通りである）
    を生成するステップ、
    ｅ） 極性溶媒中、式Ｇの保護４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピリジン−２−ジアルキルアセタールを無機酸により脱保護および加水分解して、式Ｈの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリンアルデヒド

    （式中、Ｒ１は先に定義した通りである）
    を生成するステップ、
    ｆ） 水性アルコール溶媒中、無機酸および次亜塩素酸捕捉剤の存在下、式Ｈの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリンアルデヒドをアルカリ金属亜塩素酸塩により酸化して、式Ｊの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリン酸

    （式中、Ｒ１は先に定義した通りである）
    を生成するステップ、および
    ｇ） 式Ｊの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリン酸を以下の式の化合物
    Ｒ２Ｘ
    （式中、
    Ｘは、ＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
    Ｒ２は先に定義した通りである）
    でエステル化することにより、式Ｉの４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートを生成するステップ、
    を含む
    方法。
  2. 式Ｃの化合物

    （式中、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）。
  3. 式Ｅの化合物

    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニルを表し、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）。
  4. 式Ｇの化合物

    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニルを表し、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表す）。
  5. 式Ｈの化合物

    （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ ２〜Ｃ４アルケニル、または１〜４つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される置換基により置換されたフェニルを表す）。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2931043T3 (pl) * 2012-12-13 2018-01-31 Dow Agrosciences Llc Sposób wytwarzania 4-amino-5-fluoro-3-chloro 6-(podstawionych) pikolinianów
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TW201609651A (zh) 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（一）
BR102014028164A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
TWI726900B (zh) 2015-08-04 2021-05-11 美商陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程
CN108495845A (zh) * 2016-01-22 2018-09-04 美国陶氏益农公司 制备4-烷氧基-3-乙酰氧基吡啶甲酸的方法
KR102384529B1 (ko) * 2016-07-07 2022-04-08 코르테바 애그리사이언스 엘엘씨 4-알콕시-3-(아실 또는 알킬)옥시피콜린아미드의 제조 방법

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU680613A3 (ru) * 1971-12-07 1979-08-15 Циба-Гейги Аг (Фирма) Средство борьбы с насекомыми и клещами
PT1246802E (pt) * 2000-01-14 2007-06-18 Dow Agrosciences Llc 4-aminopicolinatos e sua utilização como herbicidas.
AR037228A1 (es) 2001-07-30 2004-11-03 Dow Agrosciences Llc Compuestos del acido 6-(aril o heteroaril)-4-aminopicolinico, composicion herbicida que los comprende y metodo para controlar vegetacion no deseada
TW200307669A (en) * 2002-04-15 2003-12-16 Nippon Soda Co Novel oxime o-ether compound, production process thereof, and agricultural or horticultural bactericide
UA82358C2 (uk) * 2003-04-02 2008-04-10 Дау Агросайенсиз Ллс 6-алкіл або алкеніл-4-амінопіколінати гербіцидна композиція, спосіб боротьби з небажаною рослинністю
WO2006062979A1 (en) * 2004-12-06 2006-06-15 E.I. Dupont De Nemours And Company Herbicidal 6-cyclopropyl-substitute 4-aminopicolinic acid derivatives
CN102731382B (zh) 2006-01-13 2015-09-02 美国陶氏益农公司 6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
PL2621903T3 (pl) * 2010-09-29 2017-08-31 Intervet International B.V. Związki n-heteroarylu
TWI596088B (zh) 2011-01-25 2017-08-21 陶氏農業科學公司 ４－胺基－６－（經取代的苯基）吡啶甲酸酯及６－胺基－２－（經取代的苯基）－４－嘧啶羧酸酯之芳烷酯以及其等作為除草劑之用途
TWI529163B (zh) * 2011-01-25 2016-04-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法
PL2931043T3 (pl) * 2012-12-13 2018-01-31 Dow Agrosciences Llc Sposób wytwarzania 4-amino-5-fluoro-3-chloro 6-(podstawionych) pikolinianów

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