ES2901984T3 - Procedimiento para fluorar compuestos - Google Patents

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Yang Cheng
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Abstract

Un método para preparar un sustrato heteroarílico fluorado, que comprende: combinar fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico a una temperatura de 0ºC a 55ºC, en el que el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se combinan en presencia de hasta 1,5 equivalentes de agua por equivalente del fluoruro de tetrametilamonio, en el que el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula I-A o I-B: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que A es Cl, Br, I, NO2, o SO3R3; B es H, Cl, Br, I, NO2, o SO3R3; C es H, Cl, Br, I, NO2, o SO3R3; R1 es H, CN o SO2R3 o CO2R3, en el que cada R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y el producto fluorado resultante tiene la Fórmula II-A o II-B **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que D es B o F; y G es C o F; o en el que el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula III-A: **(Ver fórmula)** en la que uno de X1 y X2 es N, y el otro es CH o C-A; A es Cl, Br, I, NO2, o SO3R3; R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y R4 es H, alquilo de C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C12 sustituido o no sustituido, CN, SO2R3, OR3, CO2R3, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y el producto fluorado tiene la Fórmula III-B **(Ver fórmula)** o en el que el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula IV-A: **(Ver fórmula)** en la que A es Cl, Br, I, NO2, o SO3R3; cada B es, independiente del otro, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3, CN, R3, COR3, o CO2R3; cada C es, independiente del otro, H, Cl, Br, I, NO2, SO3R3, SO2R3, CN, R3, COR3, o CO2R3; R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y el producto fluorado resultante tiene la Fórmula IV-B **(Ver fórmula)** en la que cada D se selecciona independientemente de B o F; y cada G se selecciona independientemente de C o F; o en el que tiene la Fórmula VI-A, VI-B o VI-C: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en la que A es Cl, Br, I, NO2, o SO3R3; cada B, es independiente del otro, H, Cl, Br, I, CN, NO2, SO2R3, SO2R3, R3, COR3, o CO2R3; R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y el producto fluorado resultante puede tener la Fórmula VI-D, VI-E o VI-F: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** en las que cada D se selecciona independientemente de B o F; o en el que el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula VII-A: **(Ver fórmula)** en la que A es Cl, Br, I, NO2, o SO3R3; cada R2 es, independiente entre sí, H, haluro, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y el producto fluorado resultante puede tener la Fórmula VII-B **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para fluorar compuestos
CAMPO
Esta solicitud se refiere en general a métodos para fluorar compuestos heteroarílicos.
ANTECEDENTES
Las moléculas orgánicas fluoradas se utilizan cada vez más en las industrias de las ciencias de la vida. La presencia de un sustituyente de flúor puede tener efectos positivos sobre las propiedades biológicas de los compuestos. La sustitución de un átomo de hidrógeno por un átomo de flúor en moléculas biológicamente activas a menudo imparte mejoras en la biodisponibilidad y/o estabilidad metabólica. Sin embargo, a pesar de la importancia de la incorporación de flúor en moléculas orgánicas, existen relativamente pocos métodos sintéticos selectivos y suaves para la formación de enlaces C-F, particularmente a escala de procedimiento. De este modo, las técnicas sintéticas para fluorar compuestos son un área de interés significativa.
Un método para la preparación industrial de fluoruros de arilo y heteroarilo es la fluoración nucleófila aromática (SNAr) o fluoración halex (Adams, D.J.; et al., Chem. Soc. Rev. 1999; 28:225; Langlois, B.; et al., In Industrial Chemistry Library; Jean-Roger, D.; Serge, R., Eds.; Elsevier: 1996; p. 244-292). Esto implica la reacción de un cloruro de (hetero)arilo deficiente en electrones o nitroareno con una fuente de fluoruro nucleófilo para generar el correspondiente fluoruro de arilo (Id.; Kuduk, S.D.; et al., Org. Lett. 2005; 7:577). Los fluoruros de metales alcalinos (MF) anhidros se emplean con mayor frecuencia como fuente de fluoruro. Sin embargo, estas sales son poco solubles en disolventes orgánicos; como resultado, son necesarias altas temperaturas y tiempos de reacción prolongados para obtener altos rendimientos de los productos fluorados. Las condiciones de forzamiento pueden limitar la tolerancia del grupo funcional de estas reacciones y dar como resultado la formación de productos secundarios no deseados (Id.). El documento US 6.274.770 B1 describe la fluoración de 4,4’-dinitrodifenilmetano usando fluoruro de tetrametilamonio (TMAF) a 100°C. El documento CN 101812015 A describe la fluoración de p-nitropiridina usando TMAF en DMSO o una mezcla de dimetilsulfóxido y tetrahidrofurano a reflujo.
El fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) se ha utilizado como una fuente de iones fluoruro altamente nucleófila para fluorar una variedad de sustratos. Este reactivo se prepara tratando cianuro de tetrabutilamonio con hexafluorobenceno en un disolvente y en condiciones anhidras. El TBAF resultante (es decir, TBAFanh o TBAF*) se pueden usar para fluorar ciertos sustratos. See DiMagno, et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2050-2051; DiMagno et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2720-2725; Allen, L.; et al., Org. Process. Res. Dev. 2014, 18(8): 1045-1055; Allen, L.; et al., J. Org. Chem. 2014, 79(12):5827-5833. Del mismo modo, la combinación de fluoruros de ácido y N-carbenos heterocíclicos (NHC) producen reactivos de fluoruro de acil azolio anhidros que participan en la fluoración SNAr a temperatura (Ryan, S.J.; et al., Org. Lett. 2015;17:1866; Tang, P.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2011 ;133:11482; Fujimoto, T.; et al., Org. Process Res. Dev. 2014;18:1041; Fujimoto, T.; et al. Org. Lett. 2015;17:544).
Si bien estos métodos han tenido éxito en ciertos sistemas, tienen limitaciones, tales como una pobre selectividad y reactividad para ciertos sustratos. Estos métodos también requieren el uso de reactivos estequiométricos costosos (C6 F6 , NHCs) que impiden la implementación a escala industrial. Lo que se necesita son nuevos métodos para fluorar compuestos, especialmente una amplia variedad de compuestos fluorados, y los métodos descritos aquí abordan estas y otras necesidades.
Sumario
La materia objeto descrita aquí se refiere a métodos para preparar composiciones. En particular, la materia objeto descrita aquí se refiere generalmente a métodos para fluorar compuestos heteroarílicos. Se describen aquí métodos para preparar un sustrato heteroarílico fluorado, que comprenden combinar fluoruro de tetrametilamonio y un sustrato heteroarílico sustituido con al menos un cloro, bromo, yodo, nitro, o sulfonato, de 0°C a 55°C, como se define adicionalmente en la reivindicación 1 anexa. Los procedimientos descritos se pueden llevar a cabo por lotes o como un procedimiento continuo. Una ventaja de los métodos descritos es que una o más de las etapas pueden realizarse a temperatura ambiente o aproximadamente, y la selectividad de la reacción es relativamente alta.
Los ejemplos de sustrato heteroarílico que se pueden usar tienen la Fórmula I-A o I-B:
Figure imgf000003_0001
en las que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
B es H, Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
C es H, Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
R1 es H, CN o CO2R3 , en el que cada R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido.
Otros ejemplos de sustratos heteroarílicos que se pueden usar tienen la Fórmula III-A:
Figure imgf000003_0002
I I I -A
en la que
uno de X 1 y X2 es N y el otro es C;
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y
R4 es H, CN, alquilo de C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C12 sustituido o no sustituido, OR3 , CO2R3 , arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido.
Otros ejemplos de sustratos heteroarílicos que se pueden usar tienen la Fórmula IV-A:
Figure imgf000003_0003
en la que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
cada B es, independiente del otro, H, Cl, Br, I, NO2 , SO3R3 , SO2 R3 , CN, R3 , COR3 , o CO2R3 ;
cada C es, independiente del otro, H, Cl, Br, I, NO2 , SO3R3 , SO2R3 , CN, R3 , COR3 , o CO2R3 ; y
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido.
Otros ejemplos de sustratos heteroarílicos que se pueden usar pueden tener la Fórmula VI-A, VI-B o VI-C:
Figure imgf000004_0001
en las que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
cada B, es independiente del otro, H, Cl, Br, I, CN, NO2 , SO2R3 , SO2 R3 , R3 , COR3 , o CO2R3 ;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido.
Otros ejemplos de sustratos heteroarílicos que se pueden usar pueden tener la Fórmula VII-A:
Figure imgf000004_0002
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
cada R2 es, independiente entre sí, H, haluro, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido.
Las ventajas adicionales de la materia objeto descrita se expondrán en parte en la descripción que sigue y en las Figuras, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o se pueden aprender mediante la práctica de los aspectos descritos a continuación. Las ventajas descritas a continuación se realizarán y alcanzarán mediante los elementos y combinaciones señalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son únicamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las figuras adjuntas, que se incorporan y forman parte de esta memoria descriptiva, ilustran varios aspectos que se describen a continuación.
La Figura 1 es un gráfico que muestra los perfiles de reacción para las reacciones de 3a-e con NMe4 F anhidro para formar 4. Condiciones: sustrato 3 (0,1 mmoles, 1 equiv) y NMe4 F anhidro (0,2 mmoles, 2 equiv.) agitados en DMF (0,2 M) a 80°C durante el tiempo dado. Rendimientos determinados por espectroscopia de RMN 19F usando 1,3,5-trifluorobenceno como patrón.
La Figura 2 es un gráfico que muestra los perfiles de reacción para la reacción 5a-e con NMe4 F anhidro para formar 6. Condiciones generales: Sustrato (0,1 mmoles, 1 equiv.) y NMe4 F anhidro (0,2 mmoles, 2 equiv.) agitados en DMF (0,2 M) a 80°C durante el tiempo dado. El rendimiento se determinó por espectroscopia de RMN 19F usando 1,3,5-trifluorobenceno como patrón.
La Figura 3 contiene un grupo de estructuras que ejemplifican los sustratos de los métodos de fluoración descritos usando NMe4 F anhidro. (a) NMe4 F anhidro (2 equiv) y sustrato (1 equiv) se agitaron en DMF a 25°C durante 24 h (b) con 3 equiv de NMe4 F anhidro. (c) Se utilizó nitroareno como sustrato. (d) El rendimiento se determinó por espectroscopia de RMN 19F usando 1,3,5-trifluorobenceno como patrón. (e) La reacción se agitó a 80°C durante 24 h.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los materiales, compuestos, composiciones, artículos y métodos descritos aquí pueden entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de aspectos especificos de la materia objeto descrita y los Ejemplos y Figuras incluidos en ella.
Antes de que se divulguen y describan los presentes materiales, compuestos, composiciones y métodos, debe entenderse que los aspectos descritos a continuación no se limitan a métodos sintéticos específicos o reactivos específicos, ya que, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada aquí tiene el fin de describir únicamente aspectos particulares, y no pretende ser limitativa.
Definiciones generales
En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a una serie de términos, que se definirán para que tengan los siguientes significados:
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva, la palabra “comprender” y otras formas de la palabra, tales como “que comprende” y “comprende”, significa que incluye, pero sin limitarse a, y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, números enteros, o etapas.
Como se usa en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, la forma “el/la” incluye referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a “el compuesto” incluye mezclas de dos o más de tales compuestos, y similares.
“Opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no.
Los intervalos se pueden expresar aquí desde “alrededor de” un valor particular, y/o hasta “alrededor de” otro valor particular. Cuando se expresa tal intervalo, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente “alrededor de”, se entenderá que el valor particular forma otro aspecto.
Definiciones químicas
Como se usa aquí, se contempla que el término “sustituido” incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, y aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los que se describen a continuación. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para los compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta descripción, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos aquí que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Esta descripción no pretende estar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Además, los términos “sustitución” o “sustituido con” incluyen la condición implícita de que dicha sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo un compuesto que no sufre una transformación espontánea, tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación, etc.
‘Z 1”, “Z2”, “Z3” y “Z4” se utilizan aquí como símbolos genéricos para representar diversos sustituyentes específicos. Estos símbolos pueden ser cualquier sustituyente, sin limitarse a los descritos aquí, y cuando se definen como ciertos sustituyentes en un caso, pueden definirse, en otro caso, como algunos otros sustituyentes.
El término “alquilo”, como se usa aquí, es un grupo hidrocarbonado saturado ramificado o no ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, f-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo, y similares. El grupo alquilo también puede estar sustituido o no sustituido. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfonato, sulfóxido, o tiol, como se describe a continuación.
En toda la memoria descriptiva, “alquilo” se usa generalmente para referirse tanto a grupos alquilo no sustituidos como a grupos alquilo sustituidos; sin embargo, los grupos alquilo sustituidos también se denominan específicamente aquí identificando el sustituyente o sustituyentes específicos en el grupo alquilo. Por ejemplo, la expresión “alquilo halogenado” se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más haluros, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo. El término “alcoxialquilo” se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxi, como se describe a continuación. El término “alquilamino” se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos amino, como se describe a continuación, y similares. Cuando en un caso se usa “alquilo” y en otro se usa un término específico como “alcohol de alquilo”, no significa que el término “alquilo” no se refiera también a términos específicos como “alcohol de alquilo”, y similares.
Esta práctica también se usa para otros grupos descritos aquí. Es decir, mientras que un término tal como “cicloalquilo” se refiere tanto a restos cicloalquílicos sustituidos como no sustituidos, los restos sustituidos pueden identificarse, además, específicamente aquí; por ejemplo, un cicloalquilo sustituido particular puede denominarse, por ejemplo, un “alquilcicloalquilo”. De manera similar, un alcoxi sustituido se puede denominar específicamente como, por ejemplo, un “alcoxi halogenado” ; un alquenilo sustituido particular puede ser, por ejemplo, un “alcohol alquenílico” ; y similares. De nuevo, la práctica de usar un término general, tal como “cicloalquilo”, y un término específico, tal como “alquilcicloalquilo”, no significa que el término general no incluya también el término específico.
El término “alcoxi”, como se usa aquí, es un grupo alquilo unido a través de un enlace éter terminal único; es decir, un grupo “alcoxi” se puede definir como -OZ1, en el que Z1 es alquilo como se definió anteriormente.
El término “alquenilo”, como se usa aquí, es un grupo hidrocarbonado de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Estructuras asimétricas tales como (Z1Z2)C=C(Z3Z4) pretenden incluir tanto los isómeros E como los Z. Esto se puede suponer en las fórmulas estructurales aquí en las que está presente un alqueno asimétrico, o se puede indicar explícitamente mediante el símbolo de enlace C=C. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más grupos, que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfonato, sulfóxido, o tiol, como se describe a continuación.
El término “alquinilo”, como se usa aquí, es un grupo hidrocarbonado de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfonato, sulfóxido, o tiol, como se describe a continuación.
El término “arilo”, como se usa aquí, es un grupo que contiene cualquier grupo aromático basado en carbono, que incluye, pero no se limita a, benceno, naftaleno, fenilo, bifenilo, fenoxibenceno, y similares. El término “heteroarilo” se define como un grupo que contiene un grupo aromático que tiene al menos un heteroátomo incorporado dentro del anillo del grupo aromático. Los ejemplos de heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El término “no heteroarilo”, que se incluye en el término “arilo”, define un grupo que contiene un grupo aromático que no contiene un heteroátomo. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o no sustituido. El grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más grupos, que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfonato, sulfóxido, o tiol, como se describe aquí. El término “biarilo” es un tipo específico de grupo arilo, y está incluido en la definición de arilo. Biarilo se refiere a dos grupos arilo que están unidos entre sí vía una estructura anular condensada, tal como en naftaleno, o están unidos vía uno o más enlaces carbonocarbono, tal como en bifenilo.
El término “cicloalquilo”, como se usa aquí, es un anillo basado en carbono no aromático compuesto por al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. El término “heterocicloalquilo” es un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente, en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo está sustituido por un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfonato, sulfóxido, o tiol, como se describe aquí. En ciertos ejemplos específicos, el cicloalquilo es un cicloalquilo de C3-8.
El término “cicloalquenilo”, como se usa aquí, es un anillo a base de carbono no aromático compuesto por al menos tres átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace, es decir, C=C. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, y similares. El término “heterocicloalquenilo” es un tipo de grupo cicloalquenilo como se define anteriormente, y está incluido dentro del significado del término “cicloalquenilo”, en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo está sustituido por un heteroátomo tal como, pero no se limita a, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos que incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfonato, sulfóxido, o tiol, como se describe aquí.
La expresión “grupo cíclico” se usa aquí para referirse a grupos arilo, grupos no arílicos (es decir, grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo), o ambos. Los grupos cíclicos tienen uno o más sistemas anulares que pueden estar sustituidos o no sustituidos. Un grupo cíclico puede contener uno o más grupos arilo, uno o más grupos no arílicos, o uno o más grupos arilo y uno o más grupos no arílicos.
El término “aldehído”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -C(O)H. A lo largo de esta memoria descriptiva, “C(O)” o “CO” es una notación abreviada de C=O, que también se denomina aquí “carbonilo”.
Los términos “amina” o “amino”, como se usan aquí, están representados por la fórmula -NZ1Z2, en la que Z1 y Z2 pueden ser cada uno un grupo sustituyente como se describe aquí, tal como hidrógeno, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, descrito anteriormente. "Amido" es -C(O)NZ1Z2.
La expresión “ácido carboxílico”, como se usa aquí, está representada por la fórmula -C(O)OH. Un grupo “carboxilato” o “carboxilo”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -C(O)O-.
El término “éster”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -OC(O)Z1 o -C(O)OZ1, en la que Z1 puede ser un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, descrito anteriormente.
El término “éter”, como se usa aquí, está representado por la fórmula Z1OZ2, en la que Z1 y Z2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, descrito anteriormente.
El término “cetona”, como se usa aquí, está representado por la fórmula Z1C(O)Z2, en la que Z1 y Z2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, descrito anteriormente.
El término “haluro” o “halógeno”, como se usa aquí, se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término correspondiente “halo”, por ejemplo fluoro, cloro, bromo y yodo, como se usan aquí, se refieren al radical o ion correspondiente.
El término “hidroxilo”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -OH.
El término “ciano”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -CN. El cianuro se usa para referirse al ion cianuro CN-.
El término “nitro”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -NO2.
El término “sililo”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -SiZ1Z2Z3, en la que Z1, Z2, y Z3 pueden ser, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, descrito anteriormente.
El término “sulfonilo” se usa aquí para referirse al grupo sulfo-oxo representado por la fórmula -S(O)2Z1, en la que Z1 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, descrito anteriormente.
El término “sulfonato” se usa aquí para referirse al grupo sulfo-oxo representado por la fórmula -OSO2Z1, en la que Z1 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, descrito anteriormente.
El término “sulfonilamino” o “sulfonamida”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -S(O)2NH-.
El término “tiol”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -SH.
El término “tio”, como se usa aquí, está representado por la fórmula -S-.
“R1”, “R2”, “R3”, “Rn”, etc., en el que n es algún número entero, como se usa aquí, puede poseer, independientemente, uno o más de los grupos enumerados anteriormente. Por ejemplo, si R1 es un grupo alquilo de cadena lineal, uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo amina, un grupo alquilo, un haluro, y similares. Dependiendo de los grupos que se seleccionen, un primer grupo puede incorporarse dentro del segundo grupo o, alternativamente, el primer grupo puede ser colgante (es decir, unido) al segundo grupo. Por ejemplo, con la frase “un grupo alquilo que comprende un grupo amino”, el grupo amino puede incorporarse dentro de la cadena principal del grupo alquilo. Alternativamente, el grupo amino se puede unir a la cadena principal del grupo alquilo. La naturaleza del grupo o grupos que se seleccionan determinará si el primer grupo está integrado o unido al segundo grupo.
A menos que se indique lo contrario, una fórmula con enlaces químicos que se muestran solo como líneas continuas y no como cuñas o líneas discontinuas contempla cada isómero posible, por ejemplo cada enantiómero, diastereómero, y compuesto meso, y una mezcla de isómeros, tal como una mezcla racémica o escalémica.
Ahora se hará referencia en detalle a aspectos específicos de los materiales, compuestos, composiciones, artículos y métodos descritos, cuyos ejemplos se ilustran en los Ejemplos y Figuras que se acompañan.
Métodos
Se describen aquí métodos para fluorar ciertos sustratos que usan fluoruro de tetrametilamonio (NMe4F) como fuente de fluoruro anhidro soluble. NMe4F puede ofrecer ciertas ventajas tales como: (1) se puede preparar a partir de NMe4Cl barato y KF, o NMe4OH y h F (véanse Dermeik, S.; et al., J. Org. Chem. 1989; 54:4827; Tunder, R.; et al., J. Inorg. Nucl. Chem. 1963:25:1097; Christe, K.O.; et al., J. Am. Chem. Soc. 1990;112:7619; EP 0457966 A1; DE1191813 B, por sus enseñanzas para preparar NMe4F); y (2) se puede secar rigurosamente a temperaturas elevadas (a diferencia de NBu4F, que es susceptible de eliminación por calentamiento) (Sharma, R.K.; et al., J. Org. Chem. Chem. 1983;48:2112). Hay algunos informes bibliográficos sobre el uso de NMe4F anhidro en reacciones de fluoración de (hetero)arenos. Por ejemplo, Grushin dio a conocer la fluoración de bromuros de arilo inactivados con NMe4F en DMSO a 90-110°C (Grushin, V.V.; et al., Organometallics 2008; 27:4825). Estas reacciones produjeron mezclas de productos regioisoméricos con rendimientos modestos (10-65%), y se propuso un mecanismo de arino para esta transformación. Clark et al. han demostrado numerosos ejemplos de reacciones de fluorodesnitración SNAr de nitroarenos usando NMe4F anhidro (Boechat, N.; et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993 ;921; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1998;92:127; Clark, J.H.; et al. J. Fluorine Chem. 1995;70:201; Clark, J.H.; et al., Tetrahedron Lett. 1993;34:3901; Clark, J.H.; et al., J. Chem. Res. 1994;478). Por lo general, estas reacciones se llevan a cabo a temperaturas que oscilan de 60-100°C, y en estos sistemas se forma una variedad de productos secundarios (por ejemplo, ariléteres, fenoles) (Id., Adams, D.J.; et al., Tetrahedron 1999; 55:7725; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem.
1999;94:51; Maggini, M.; et al., J. Org. Chem. 1991 ;56:6406). Si bien la fluorodesnitración está bien estudiada con NMe4F, hay solo unos pocos ejemplos dados a conocer de su uso en reacciones halex SNAr, y el alcance del sustrato de tales reacciones no se ha explorado extensamente (Id.; Filatov, A.A.; et al., J. Fluorine Chem. 2012; 143:123; Smyth, T.; et al., Tetrahedron 1995; 51:8901). De hecho, en muchos de estos informes, la conversión de cloruros de arilo en fluoruros de arilo se dio a conocer como una reacción secundaria no deseada de las reacciones de fluorodesnitración (Adams, D.J.; et al., Tetrahedron 1999; 55:7725; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 94:51, 1999). También hay relativamente pocos estudios sistemáticos de la velocidad de reacciones de fluoración de SNAr en función del grupo saliente, y la mayoría de ellas se han llevado a cabo en el contexto de la radiofluoración (Karramakam, M.; et al., Bioorg. Med. Chem. 2003; 11:2769; Al-Labadi, A.; et al., J. Radioanal. Med. Chem. 2003; 11:2769; Al-Labadi, A.; et al., J. Radioanal. Nucl. Chem. 2006;270:313; Guo, N.; et al., Appl. Radiat. Isot. 2008;66:1396; Dolci, L.; et al., J. Labelled Compd. Radiopharm. 1999;42:975).
Se describen aquí fluoraciones SNAr a temperaturas suaves (de 0 a 55°C) de una variedad de sustratos heteroarílicos sustituidos con haluros y sulfonatos usando NMe4F. Se muestra que las velocidades de reacción varían drásticamente en función del grupo saliente, proporcionando los nitroarenos y bromuros de arilo las reacciones más rápidas. También se muestra que NMe4F puede usarse para la fluoración de una variedad de cloropicolinatos industrialmente relevantes, así como otros sustratos heteroaromáticos deficientes en electrones. Las reacciones generalmente transcurren con un rendimiento excelente, y la temperatura suave limita la formación de productos secundarios derivados de las rutas de transesterificación y/o desprotonación en competencia. Los métodos descritos comprenden combinar fluoruro de tetrametilamonio y un sustrato heteroarílico sustituido con al menos un grupo cloro, bromo, yodo, nitro, o sulfonato. Ejemplos de grupos sulfonato adecuados son triflato (OTf), mesilato, esilato, besilato, y tosilato, y similares.
La combinación del fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se puede lograr mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el fluoruro de tetrametilamonio se puede añadir al sustrato heteroarílico. Normalmente, la adición puede ir acompañada de mezclamiento, agitación mecánica, agitación manual, u otra forma de agitación. Alternativamente, el sustrato heteroarílico se puede añadir al fluoruro de tetrametilamonio. De nuevo, esta adición puede ir acompañada de mezclamiento, agitación mecánica, agitación manual, u otra forma de agitación. En todavía otro ejemplo, fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden añadir juntos simultáneamente. Cualquiera de estos procedimientos se puede realizar en un procedimiento por lotes, o pueden ser un procedimiento continuo.
La cantidad del fluoruro de tetrametilamonio puede variar dependiendo del sustrato heteroarílico particular. En ciertos ejemplos, se pueden usar de 0,5 a 10 equivalentes del fluoruro de tetrametilamonio por equivalente del sustrato heteroarílico. Por ejemplo, se pueden usar de 0,5 a 9 equivalentes, de 0,5 a 8 equivalentes, de 0,5 a 7 equivalentes, de 0,5 a 6 equivalentes, de 0,5 a 5 equivalentes, de 0,5 a 4 equivalentes, de 0,5 a 3 equivalentes, de 0,5 a 2 equivalentes, de 1 a 10 equivalentes, de 1 a 9 equivalentes, de 1 a 8 equivalentes, de 1 a 7 equivalentes, de 1 a 6 equivalentes, de 1 a 5 equivalentes, de 1 a 4 equivalentes, de 1 a 3 equivalentes, de 1 a 2 equivalentes, de 2 a 9 equivalentes, de 2 a 8 equivalentes, de 2 a 7 equivalentes, de 2 a 6 equivalentes, de 2 a 5 equivalentes, de 2 a 4 equivalentes, de 2 a 3 equivalentes del fluoruro de tetrametilamonio por equivalente del sustrato heteroarílico. En algunos ejemplos específicos, se pueden usar de 0,5 a 5 equivalentes, de 0,5 a 5 equivalentes, o de 1 a 2 equivalentes del fluoruro de tetrametilamonio por equivalente del sustrato heteroarílico.
La adición de estos materiales se puede combinar a temperaturas de 0°C a 552C. Por ejemplo, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar por encima de 0°C, por encima de 10°C, por encima de 20°C, por encima de 30°C, por encima de 40°C, o por encima de 50°C. En otros ejemplos, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar por debajo de 55°C, por debajo de 45°C, por debajo de 35°C, por debajo de 25°C, o por debajo de 15°C. En todavía otros ejemplos, fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar a 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, o 55°C, en el que cualquiera de los valores indicados puede formar un punto final superior o inferior o un intervalo. En todavía otros ejemplos, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar a una temperatura de 20°C a 40°C, de 25°C a 35°C, de 0°C a 40°C, o de 15°C a 50°C. En un ejemplo específico, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar a temperatura ambiente.
El fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar durante 1 minuto a 24 horas. Por ejemplo, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar durante más de 1 minuto, más de 15 minutos, más de 30 minutos, más de 1 hora, más de 3 horas, más de 5 horas, más de 10 horas, más de 15 horas, o más de 20 horas. En otros ejemplos, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar durante menos de 24 horas, menos de 20 horas, menos de 12 horas, menos de 8 horas, menos de 6 horas, menos de 4 horas, menos de 2 horas, menos de 45 minutos, o menos de 20 minutos. En todavía otros ejemplos, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar durante 1 minuto, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, o 24 horas, en el que cualquiera de los valores establecidos puede formar un punto final superior 0 inferior de un intervalo. En todavía otros ejemplos, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar durante 1 minuto a 3,5 horas, 10 minutos a 2 horas, 1 minuto a 1 hora, o 1 hora a 3 horas.
También se pueden usar disolventes en los métodos descritos. Por ejemplo, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar en presencia de un disolvente. Los disolventes se pueden añadir a los sustratos o al fluoruro de tetrametilamonio, o cualquier combinación de estos. Los disolventes adecuados pueden ser disolventes apróticos polares. En ciertos ejemplos, el disolvente puede ser uno o más de dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), sulfolano, dimetilsulfóxido (DMSO), o análogos deuterados de los mismos. Otros ejemplos de disolventes que se pueden utilizar son tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidona (NMP), y benzonitrilo. Cualquiera de estos disolventes, solo o en combinación con otros disolventes, puede usarse en los métodos descritos aquí.
Si se usa en los métodos descritos, la cantidad de disolvente puede variar dependiendo del sustrato heteroarílico particular. En ciertos ejemplos, se pueden usar de alrededor de 0,5 a alrededor de 5 equivalentes del disolvente por equivalente del sustrato heteroarílico. Por ejemplo, se pueden usar de alrededor de 0,5 a alrededor de 4,5 equivalentes, de alrededor de 0,5 a alrededor de 4 equivalentes, de alrededor de 0,5 a alrededor de 3,5 equivalentes, de alrededor de 0,5 a alrededor de 3 equivalentes, de alrededor de 0,5 a alrededor de 2,5 equivalentes, de alrededor de 0,5 a alrededor de 2 equivalentes, de alrededor de 0,5 a alrededor de 1,5 equivalentes, de alrededor de 0,5 a alrededor de 1 equivalente, de alrededor de 1 a alrededor de 5 equivalentes, de alrededor de 1 a alrededor de 4,5 equivalentes, de alrededor de 1 a alrededor de 4 equivalentes, de alrededor de 1 a alrededor de 3,5 equivalentes, de alrededor de 1 a alrededor de 3 equivalentes, de alrededor de 1 a alrededor de 2,5 equivalentes, de alrededor de 1 a alrededor de 2 equivalentes, de alrededor de 1 a alrededor de 1,5 equivalentes, de alrededor de 1,5 a alrededor de 5 equivalentes, de alrededor de 1,5 a alrededor de 4,5 equivalentes, de alrededor de 1,5 a alrededor de 4 equivalentes, de alrededor de 1,5 a alrededor de 3,5 equivalentes, de alrededor de 1,5 a alrededor de 3 equivalentes, de alrededor de 1,5 a alrededor de 2,5 equivalentes, de alrededor de 1,5 a alrededor de 2 equivalentes, de alrededor de 2 a alrededor de 5 equivalentes, de alrededor de 2 a alrededor de 4,5 equivalentes, de alrededor de 2 a alrededor de 4 equivalentes, de alrededor de 2 a alrededor de 3,5 equivalentes, de alrededor de 2 a alrededor de 3 equivalentes, de alrededor de 2 a alrededor de 2,5 equivalentes, de alrededor de 2,5 a alrededor de 5 equivalentes, de alrededor de 2,5 a alrededor de 4.5 equivalentes, de alrededor de 2,5 a alrededor de 4 equivalentes, de alrededor de 2,5 a alrededor de 3,5 equivalentes, de alrededor de 2,5 a alrededor de 3 equivalentes, de alrededor de 3 a alrededor de 5 equivalentes, de alrededor de 3 a alrededor de 4,5 equivalentes, de alrededor de 3 a alrededor de 4 equivalentes, de alrededor de 3 a alrededor de 3,5 equivalentes, de alrededor de 3,5 a alrededor de 5 equivalentes, de alrededor de 3,5 a alrededor de 4.5 equivalentes, de alrededor de 3,5 a alrededor de 4 equivalentes, de alrededor de 4 a alrededor de 5 equivalentes, de alrededor de 4 a alrededor de 4,5 equivalentes, o de alrededor de 4,5 a alrededor de 5 equivalentes del disolvente por equivalente del sustrato heteroarílico.
En algunos ejemplos, el sistema que comprende el fluoruro de tetrametilamonio, el sustrato heteroarílico y el disolvente (si está presente) es anhidro. De este modo, el fluoruro de tetrametilamonio puede ser anhidro. El sustrato heteroarílico también puede ser anhidro. El disolvente también puede ser anhidro. Sin embargo, se ha encontrado que los métodos descritos toleran la presencia de agua. De este modo, en algunos ejemplos aquí, el fluoruro de tetrametilamonio, el sustrato heteroarílico, el disolvente, o cualquier combinación de estos pueden contener agua. Por ejemplo, puede haber hasta 1,5 equivalentes, 1 equivalente, 0,5 equivalentes, o 0,1 equivalentes de agua por equivalente de fluoruro de tetrametilamonio.
En algunos ejemplos específicos de los métodos descritos, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se pueden combinar alrededor de la temperatura ambiente y en dimetilformamida.
Sustratos
Una ventaja de los métodos descritos es que pueden ser eficaces para fluorar una amplia variedad de sustratos heteroarílicos. En ejemplos particulares, el fluoruro de tetrametilamonio se puede combinar con el sustrato heteroarílico, y el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula I-A o I-B:
Figure imgf000010_0001
en la que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
B es H, Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
C es H, Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
R1 es H, CN o SO2 R3 o CO2R3 , en el que cada R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido.
El producto fluorado resultante puede tener la Fórmula II-A o II-B
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en la que D es B o F; y G es C o F.
En otros ejemplos, el fluoruro de tetrametilamonio se puede combinar con el sustrato heteroarílico, y el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula III-A:
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III-A
en la que
uno de X1 y X2 es N, y el otro es CH o C-A;
A es Cl, Br, I, NO2, o SO3R3;
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y
R4 es H, alquilo de C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C12 sustituido o no sustituido, CN, SO2R3 , OR3 , CO2 R3 , arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido. El producto fluorado resultante puede ser como se indica en la Fórmula III-A, en la que A se reemplaza por F, o como se muestra a continuación en la Fórmula III-B
Figure imgf000011_0001
III-B
En todavía otros ejemplos, el fluoruro de tetrametilamonio se puede combinar con el sustrato heteroarílico, y el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula IV-A:
Figure imgf000011_0002
en la que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
cada B es, independiente del otro, H, Cl, Br, I, NO2 , SO3R3 , SO2 R3 , CN, R3 , COR3 , o CO2 R3 ;
cada C es, independiente del otro, H, Cl, Br, I, NO2 , SO3R3 , SO2R3 , CN, R3 , COR3 , o CO2R3 ;
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido. El producto fluorado resultante puede tener la Fórmula IV-B
Figure imgf000011_0003
en la que cada D se selecciona independientemente de B o F; y cada G se selecciona independientemente de C o F. Con estos sustratos, la fluoración puede ocurrir preferentemente en la posición 2. Entonces, cuando cualquiera de B y C son Cl, Br, I, NO2 , SO3R3 , el grupo D y G correspondiente en el producto no es F.
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en la que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
cada B, es independiente del otro, H, Cl, Br, I, CN, NO2 , SO2R3 , SO2 R3 , R3 , COR3 , o CO2R3 ;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido. El producto fluorado resultante puede tener la Fórmula VI-D, VI-E o VI-F:
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en las que cada D se selecciona independientemente de B o F.
En todavía otros ejemplos, el fluoruro de tetrametilamonio se puede combinar con el sustrato heteroarílico, y el sustrato heteroarílico puede tener la Fórmula VII-A:
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en la que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
cada R2 es, independiente entre sí, H, haluro, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido.
El producto fluorado resultante puede tener la Fórmula VII-B
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En ejemplos específicos de los métodos descritos, NMe4 F se utilizó para la fluoración SNAr de 5-cloropicolinato 1 (un motivo de estructura que se encuentra en los documentos US 2012-0190548; US 2012-0190860; US 2015-0025238; US 2012-0190549; US 2009-0088322; US 2007-0220629). Esta transformación se examinó inicialmente a temperaturas >100°C, que son condiciones comúnmente empleadas para la fluoración SNAr (Adams, D.J.; et al., Chem. Soc. Rev. 1999; 28:225; Langlois, B.; et al., In Industrial Chemistry Library; Jean-Roger, D.; Serge, R., Eds.; Elsevier: 1996; pp 244-292; Allen, L.J.; et al., Org. Process Res. Dev. 2014;18:1045). Según el método reivindicado, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se combinan a de 0°C a 55°C. Como se muestra en la Tabla 1, la reacción de 1 con 2 equivalentes de NMe4 F anhidro a 140°C proporcionó una conversión completa de 1, pero solo un rendimiento del 66% del producto de fluoropicolinato 2 (entrada 1). De manera similar, a 100°C, la conversión de 1 fue cuantitativa, pero el rendimiento de 2 fue solamente 74%. Los principales productos secundarios observados en estas transformaciones son el ácido carboxílico 2 -CO2 H y el éter /so-propílico 1-/Pro (Esquema 1).
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Cuando se disminuyó la temperatura de reacción, por ejemplo a temperatura ambiente, se observó la conversión completa de 1, junto con el rendimiento cuantitativo de 2 (entrada 5). Además, con solo 1 equiv de NMe4F anhidro, la fluoración SNAr de 1 transcurrió a un rendimiento del 80% a temperatura ambiente (entrada 7). Estos resultados demuestran que el NMe4F anhidro tiene una reactividad comparable a NBu4F (Allen, L.J.; et al., J. Org. Chem. Chem.
2014; 79:5827) y los reactivos de fluoruro de acil azolio (Ryan, S.J.; et al. Org. Lett. Lett. 2015; 17:1866).
Tabla 1. Fluoración SNAr de 1 con NMe4F anhidro
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El uso de NMe4F^4H2O en condiciones de otro modo análogas no proporcionó nada del producto fluorado (Tabla 1, entrada 6). En base a este resultado, se exploró el efecto de F2O en la reacción a temperatura ambiente de 1 con 2 equiv de NMe4F anhidro. En este estudio, se añadieron diversas cantidades de agua a las reacciones que se establecieron en condiciones anhidras (Tabla 2). Según el método reivindicado, el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se combinan en presencia de hasta 1,5 equivalentes de agua por equivalente de fluoruro de tetrametilamonio. La adición de 1 equiv de agua dio como resultado una reducción de aproximadamente 25% en el rendimiento de la reacción (de 99% a 76%; entradas 1 y 2, respectivamente). Sin embargo, la adición de >2 equiv de agua interrumpió la reacción, y se observó un rendimiento de <1% de 2 en estas condiciones (entradas 3 y 4). El bifluoruro (HF2-) fue la principal especie detectada por análisis espectroscópico de RMN 19F al final de la reacción (Resonancia r Mn 19F a -152,0 ppm en CH2Cl2).
Tabla 2. Efecto del a ua sobre la reacción de 1 con NMe4F
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Se reivindica aquí un método para fluorar un sustrato heteroarílico, que comprende combinar fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico a de 0°C a 55°C. No obstante, también se examinó el alcance de los sustratos de aril-X (X = Cl, Br, I, OTf, NO2) para la fluoración SNAr con NMe4F anhidro. Se usó una serie de sustratos de benzonitrilo sustituido en 23a-e comercialmente disponibles. Los compuestos 3a-e reaccionan lentamente con 2 equiv de NMe4F anhidro a temperatura ambiente, dando rendimientos de 4 que oscilan de 2 a 98% después de 48 h (Tabla 2). En la mayoría de los casos, se observaron velocidades significativamente más rápidas a 80°C, y 3a-d dieron 4 con un rendimiento de 88-99% después de 3 h a 80°C (Tabla 2, entradas 1-4). Por el contrario, el triflato de arilo 3e mostró una reactividad mínima a 80°C, incluso en tiempos de reacción de hasta 48 h (entrada 5). Se realizaron estudios de tiempo para obtener información más detallada sobre las velocidades relativas de fluoración de los sustratos 3a-e. Como se muestra en la Figura 1, las velocidades relativas fueron NO2 >> Br > Cl > I >> OTf. El 2-nitrobenzonitrilo 3d reaccionó para proporcionar un rendimiento casi cuantitativo de 4 en solo 5 min a 80°C, mientras que los tres sustratos de haluro proporcionaron conversión cuantitativa en 3 h bajo condiciones por lo demás análogas.
Las reacciones de 3a-e con NMe4F anhidro se compararon con aquellas con CsF, un reactivo más tradicional para la fluoración SNAr. A 80°C, CsF proporcionó <5% de rendimiento de 4 en todos los casos. A 140°C (condiciones más típicas para las reacciones halex de CsF) (documentos JP 2011153115 A; WO 2010018857; WO 2009014100; Hyohdoh, I.; et al., ACS Med. Chem. Lett. Chem. Lett. 2013;4:1059; Finger, G.C.; et al., J. Am. Chem. Soc. 1956; 78:6034), los haluros de arilo 3a-creaccionaron con CsF para dar 4 con un rendimiento moderado de 22-52% (entradas 1-3). En todos estos casos, el material de partida sin reaccionar permaneció después de 24 h a 140°C.
El 2-nitrobenzonitrilo 3d produjo 4 con un rendimiento de 73% a 140°C, que es significativamente menor que el obtenido con NMe4F. Se detectó mediante GCMS una variedad de productos secundarios (muy significativamente, derivados de éter). Estos productos secundarios son comunes en las reacciones de fluorodesnitración, ya que el ion nitrito desplazado puede actuar como nucleófilo (Boechat, N.; et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993;921; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1998;92:127; Clark, J.H.; et al., J. Fluorine Chem. 1995;70:2011; Clark, J.H.; et al., Tetrahedron Lett. 1993;34:3901; Clark, J.H.; et al., J. Chem. Res. 1994;478; Adams, D.J.; et al., Tetrahedron 1999;55:7725; Adams, D.J.; et al., J. Fluorine Chem. 1999;94:51; Maggini, M.; et al., J. Org. Chem. 1991;56:6406). Por el contrario, el triflato de arilo 3e proporcionó un rendimiento significativamente mejor con CsF a 140°C (76%) que con NMe4F a 80°C (8%). Estos resultados destacan las ventajas del método actual, así como su complementariedad con otros procedimientos de fluoración SNAr.
Tabla 3. Fluoración SNAr de sustratos 3a-e con NMe4F anhidro
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Se realizó una serie análoga de estudios con los sustratos de piridina 2-sustituidos 5a-c (Finger, G.C.; et al., J. Org. Chem. 1963; 28:1666). Similar a los resultados usando 3a-e, las reacciones de 2-cloro, 2-bromo, 2-yodo y 2-nitropiridina (5a-d) con NMe4F anhidro a 80°C dieron 2-fluoropiridina 6 con un rendimiento bueno a excelente (72-98%) (Tabla 4, entradas 1-4). En todos estos casos, los resultados se comparan favorablemente con los obtenidos en condiciones halex tradicionales (2 equiv de CsF, 140°C; rendimiento del 9-100% para 5a-d; Tabla 4). Trifluorometanosulfonato de piridin-2-ilo (5e) se sometió a fluoración con NMe4F anhidro para dar 6 con un rendimiento moderado del 43%. Con este sustrato, los productos secundarios (muy significativamente, derivados de éter) se detectaron por GCMS.
Tabla 4. Fluoración SNAr de sustratos 5a-e con NMe4F anhidro.
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En la Figura 2 se muestran estudios de tiempos para las reacciones de 5a-e con NMe4F anhidro. En este sistema, el impacto en el grupo saliente en la velocidad de reacción es ligeramente diferente al observado para 3a-e, siendo el orden de reactividad NO2 >> Br = I > Cl > OTf. De forma interesante, la velocidad inicial con sustrato de triflato 5e es realmente comparable con la del bromuro de arilo; sin embargo, la reacción se ralentiza drásticamente después de alrededor de 20 min. En general, los estudios de tiempo en las Figuras 2 y 3 muestran que los efectos del grupo saliente sobre las velocidades de reacción dependen del sustrato.
Se ensayaron una variedad de sustratos con los métodos descritos usando NMe4F anhidro. Como se muestra en la Figura 3, una variedad de monocloropicolinatos y dicloropicolinatos reaccionaron para producir los correspondientes productos mono- y difluorados 2 y 7-11 con rendimientos aislados buenos a excelentes. En particular, estas transformaciones se realizaron todas a temperatura ambiente durante 24 h, y las reacciones de los sustratos de dicloropicolinato requirieron solo 1,5 equiv de TMAF por cloruro.
Los sustratos de cloroquinolina, cloroisoquinolina y cloropiridazina también se sometieron a fluoración a temperatura ambiente para formar 12-16 con excelentes rendimientos. La sintesis de alto rendimiento de 8-(benciloxi)-2-fluoroquinolina (15) es particularmente digna de mención, ya que 18F-15 se ha utilizado para la obtención de imágenes PET de placas amiloides. Los sustituyentes metoxi, ciano y trifluorometilo son compatibles con las condiciones de reacción (productos 8, 11, 13, y 17-21). Además, los sustituyentes haluro (Cl, Br e I) y nitro en posiciones menos activadas en la molécula son bien tolerados, incluso en presencia de un exceso de NMe4F (productos 7, 10, y 23-26).
Se realizó una serie de experimentos para evaluar el efecto de diferentes disolventes sobre la fluoración con NMe4F a temperatura ambiente durante 24 horas. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Efectos de disolventes sobre reacciones SNar
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EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos se exponen a continuación para ilustrar los métodos, composiciones y resultados de acuerdo con la materia objeto descrita. Estos ejemplos no pretenden incluir todos los aspectos de la materia objeto descrita aqui, sino más bien ilustrar métodos, composiciones y resultados representativos.
Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C o está a la temperatura ambiente, y la presión está en o cerca de la atmosférica. Existen numerosas variaciones y combinaciones de condiciones de reacción, por ejemplo concentraciones de componentes, temperaturas, presiones, y otros intervalos y condiciones de reacción que pueden usarse para optimizar la pureza del producto y el rendimiento obtenido a partir del procedimiento descrito. Solo se requerirá una experimentación razonable y de rutina para optimizar tales condiciones de procedimiento.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Varian MR400 (400,52 MHz para 1H; 376,87 MHz para 19F; 100,71 MHz para 13C), un Varian vnmrs 500 (500,01 MHz para 1H; 125,75 MHz para 13C; 470,56 MHz para 19F), un Varian vnmrs 700 (699,76 MHz para 1H; 175,95 MHz para 13C), o un Varian Inova 500 (499,90 MHz para 1H; 125,70 para 13C). Los desplazamientos químicos 1H y 13C se dan en partes por millón (ppm) con respecto a TMS, con el pico de disolvente residual utilizado como referencia interna (CDCta; 1H 57,26 ppm; 13C 577,16 ppm). Los espectros de RMN 19F se referencian en base al patrón interno 1,3,5-trifluorobenceno, que aparece a -108,33 ppm. Las multiplicidades se dan como sigue: singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuartete (q), multiplete (m), doblete de dobletes (dd), doblete de tripletes (dt). Las constantes de acoplamiento (J) se expresan en Hz. El análisis de GCMS se realizó en un cromatógrafo de gases-espectrómetro de masas Shimadzu GCMS-QP2010. Los productos se separaron en una columna RESTEK XTI-5 de 30 m de longitud por 0,25 mm de d.i., revestida con una película de 0,25 pm. Se empleó helio como gas portador, con un caudal de columna constante de 1,5 ml/min. La temperatura del inyector se mantuvo constante a 250°C. El programa de temperatura del horno de GC para compuestos de bajo peso molecular fue el siguiente: 32°C mantenidos 5 min, aumento de 15°C/min hasta 250°C, y mantener durante 1,5 min. El programa de temperatura del horno de GC para compuestos de peso molecular medio fue el siguiente: 60°C, mantener durante 4 minutos, aumentar 15°C/min hasta 250°C. A menos que se indique lo contrario, se utilizó el método de peso molecular medio para el análisis de GCMS. Los puntos de fusión se determinaron con un aparato de punto de fusión capilar a Thomas Hoover Uni-Melt 6427-H10, y están sin corregir. Los espectros de masas de alta resolución se registraron en un espectrómetro de masas Micromass AutoSpec Ultima Magnetic Sector.
Los reactivos comerciales se utilizaron tal como se recibieron, a menos que se indique lo contrario. El fluoruro de tetrametilamonio anhidro se obtuvo de Sigma Aldrich. La N,N-dimetilformamida anhidra se obtuvo de Alfa Aesar. Los cloroarilpicolinatos de isopropilo se prepararon utilizando métodos descritos anteriormente (Allen, L.J.; et al., J. Org. Chem. 2014; 79:5827). Trifluorometanosulfonato de 2-cianofenilo (Qin, L.; et al., Chem. Int. Ed. 2012; 51:5915), trifluorometanosulfonato de piridin-2-ilo (Xu, X.-H.; et al., Org. Lett. 2012; 51:5915), trifluorometanosulfonato de piridin-2-ilo (Xu, X.-H.; et al., Org. Lett. 2012;14:2544), y 8-(benciloxi)-2-cloroquinolina (documento JP2011-153115) se prepararon utilizando procedimientos de la bibliografía, y se secaron sobre P2O5antes de su uso.
Procedimientos generales para reacciones de fluoración
Procedimiento general A: Detalles experimentales para reacciones de fluoración dadas en la Tabla 1.
En una caja seca, sustrato 1 (0,1 mmolwa, 1,0 equiv) y fluoruro de tetrametilamonio anhidro (NMe4F) se pesaron en un vial de 4 ml equipado con una microbarra de agitación. Se añadió DMF (0,5 ml), y el vial de reacción se selló con una tapa revestida de teflón, se retiró de la caja seca, y se agitó a la temperatura designada durante 24 horas. Después, la reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (2,5 ml), y se añadió un patrón interno (1,3,5-trifluorobenceno, 100 pl de una disolución 0,5 M en tolueno). Se extrajo una alícuota para su análisis mediante espectroscopia de RMN 19F.
Procedimiento general B: Detalles experimentales para reacciones de fluoración dadas en la Tabla 2.
Una disolución de DMF anhidra (2 ml) y agua desionizada que se roció con N2 se preparó en un matraz Schlenk y se roció con N2 durante 15 minutos. A continuación, el tubo Schlenk se bombeó a una caja seca. En una caja seca, sustrato 1 (0,1 mmoles, 1,0 equiv) y NMe4F anhidro (0,2 mmoles, 2,0 equiv) se pesaron en un recipiente de 4 ml equipado con una microbarra de agitación. A continuación, se añadió la disolución de agua-DMF (0,5 ml), y el vial de reacción se selló con una tapa revestida de teflón, se retiró de la caja seca, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la reacción se diluyó con diclorometano (2,5 ml), y se añadió un patrón interno (1,3,5-trifluorobenceno, 100 pl de una disolución 0,5 M en tolueno). Se extrajo una alícuota para su análisis mediante espectroscopía de RMN 19F.
Procedimiento general C: Detalles experimentales para las reacciones de fluoración dadas en las Tablas 3 y 4 y las Figuras 1 y 2.
Para reacciones con NMe4F anhidro: En una caja seca, sustrato 3a-e o 5a-e (0,1 mmoles, 1,0 equiv) y NMe4F anhidro (0,2 mmoles, 2 equiv) se pesaron en un vial de 4 ml equipado con una microbarra de agitación. Se añadió DMF (0,5 ml), y el vial de reacción se selló con un tapón revestido de teflón, se retiró de la caja seca, y se agitó a la temperatura indicada durante el tiempo indicado. Las reacciones se enfriaron a 0°C, se diluyeron con diclorometano (2,5 ml), y se añadió un patrón interno (1,3,5-trifluorobenceno, 100 pl de una disolución 0,5 M en tolueno). Se extrajo una alícuota para su análisis mediante espectroscopía de RMN 19F.
Para reacciones con CsF (Comparativo): En una caja seca, sustrato 3a-e o 5a-e (0,1 mmoles, 1,0 equiv) y CsF (0,2 mmoles, 2 equiv) se pesaron en un vial de 4 ml equipado con una microbarra de agitación. Se añadió DMF (0,5 ml), y el vial de reacción se selló con una tapa revestida de teflón, se retiró de la caja seca, y se agitó a 140°C durante 24 horas. Las reacciones se enfriaron a temperatura ambiente, se diluyeron con diclorometano (2,5 ml), y se añadió un patrón interno (1,3,5-trifluorobenceno, 100 pl de una disolución 0,5 M en tolueno). Se extrajo una alícuota para su análisis mediante espectroscopia de RMN 19F.
Procedimiento general D: Detalles experimentales para rendimientos aislados dados en la Figura 3.
En una caja seca, NMe4F anhidro (93 mg, 1 mmol, 2 equiv) y el sustrato de cloruro de arilo o nitroareno apropiado (0,5 mmoles, 1 equiv) se pesaron en un vial de 4 ml equipado con una microbarra de agitación. Se añadió DMF (2,5 ml), y el vial se retirío de la caja seca, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después, la reacción se diluyó con diclorometano (15 ml), y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando gradientes de hexanos y éter dietílico o acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento general E: Detalles experimentales generales para los rendimientos de RMN dados en la Figura 3.
En una caja seca, NMe4F anhidro (18,6 mg, 0,2 mmoles, 2 equiv) y el sustrato de cloruro de arilo o nitroareno apropiado (0,1 mmoles, 1 equiv) se pesaron en un vial de 4 ml equipado con una microbarra de agitación. Se añadió DMF (0,5 ml), y el vial se retiró de la caja seca, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, a menos que se indique lo contrario. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió un patrón interno (1,3,5-trifluorobenceno, 100 pl de una disolución 0,5 M en tolueno). Se extrajo una alícuota para su análisis mediante espectroscopía de RMN 19F y GCMS.
Síntesis y caracterización de productos
5-Fluoro-6-fenilpicolinato de isopropilo (2).
Se siguió el procedimiento general D usando 5-cloro-6-fenilpicolinato de isopropilo (1) (138 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv), proporcionando 2 como un aceite incoloro (106 mg, rendimiento del 82%, Rf = 0,61 en 70% de hexanos/30% de Et2Ü). Los datos experimentales de 1H, 13C, y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Allen, L.J.; et al., J. Org. Chem. 2014;79:5827). 1H RMN (500 MHz, CDCla): 58,06 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 7,56 (dd, J= 10,5, 8,5 Hz, 1H), 7,51 -7,44 (m, 3H), 5,32 (septet, J = 6,5 Hz, 1H), 1,43 (d, J= 6,0, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCla): 5 163,7, 159,8 (d, J= 267 Hz), 146,2 (d, J = 12,0 Hz), 144,4 (d, J = 4,2 Hz), 134,5 (d, J = 5,4 Hz), 129,6, 129,0 (d, J= 6,2 Hz), 128,4, 125,3 (d, J= 5,4 Hz), 124,6 (d, J= 21,9 Hz), 69,5, 21,8.19F RMN (100 MHz, CDCh): 5 -117,5 (d, 2,6 Hz). IR (cm-1): 1734, 1712, 1463, 1438, 1357, 1312, 1285, 1213, 1101, 1052, 795, 725, 692. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C15H15FNO2260,1081; encontrado 260,1080. El rendimiento (82%) representa un promedio de dos experimentos (82% (arriba) y 81%).
5-Fluoro-6-(p-clorofenil)picolinato de isopropilo (7).
Se siguió el procedimiento general D usando 5-cloro-6-(p-clorofenil)picolinato de isopropilo (122 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv), proporcionando 7 como un sólido blanco (122 mg, rendimiento del 83%, Rf = 0,59 en 70% de hexanos/30% de Et2O, p.f. = 73-76°C). Los datos experimentales de 1H, 13C, y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Ryan, S.J.; et al., Org. Lett. 2015;17:1866). 1H RMN (500 MHz, CDCh): 58,07 (dd, J= 8,5, 3,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7,57 (dd, J= 10,5, 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,31 (septet, J= 6,0 Hz, 1H), 1,43 (d, J= 6,5 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCh): 5 163,5, 159,7 (d, J= 267 Hz), 144,8 (d, J= 2,6 Hz), 144,4 (d, J= 4,2 Hz), 135,7, 132,9 (d, J= 5,5 Hz), 130,3 (d, J= 6,7 Hz), 128,6, 125,6 (d, J= 5,5 Hz), 124,8 (d, J= 21,1 Hz), 69,6, 21,8. 19F RMN (100 MHz, CDCh): 5 -117,1 (s). IR (cm-1): 1726, 1597, 1452, 1408, 1386, 1286, 1218, 1142, 1110, 1085, 1047, 866, 839. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C15H14CFNO2 294,0692; encontrado 294,0689. El rendimiento (85%) representa un promedio de dos experimentos (83% (arriba) y 87%).
5-Fluoro-6-(p-metoxifenil)picolinato de isopropilo (8).
Se siguió el procedimiento general D usando 5-cloro-6-(p-metoxifenil)picolinato de isopropilo (153 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv), proporcionando 8 como un sólido blanco (138 mg, rendimiento del 96%, Rf = 0,38 en 70% de hexanos/30% de Et2O p.f. = 46-48°C). Los datos experimentales de 1H, 13C, y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Id). 1H RMN (500 MHz, CDCh): 58,05 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,98 (dd, J= 8,0, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 10,5, 8,5 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 5,30 (septet, J= 6,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,42 (d, J= 6,5 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCh):5 163,8, 160,7, 159,5 (d, J= 267 Hz), 145,8 (d, J= 10,9 Hz), 144,2 (d, J= 4,8 Hz), 130,4 (d, J= 6,7 Hz), 127,1 (d, J= 6,2 Hz), 124,5 (d, J= 5,5 Hz), 124,4 (d, J= 21,6 Hz), 113,8, 69,4, 55,2, 21,8. 19F RMN (100 MHz, CDCh): 5 -117,7 (s). IR (cm- 1): 1703, 1609, 1453, 1359, 1310, 1256, 1213, 1183, 1136, 1101,1050, 1021,754. HRMS ESI+ (m/z):
[M H]+ calculado para C16H17FNO3290,1187; encontrado 290,1185. El rendimiento (93%) representa un promedio de dos experimentos (96% (arriba) y 90%).
4,5-Difluoro-6-fenilpicolinato de isopropilo (9).
Se siguió el procedimiento general D usando 4,5-dicloro-6-fenilpicolinato de isopropilo (155 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv) y NMe4F anhidro (140 mg, 1,5 mmoles, 3 equiv), proporcionando 9 como un aceite incoloro (121 mg, rendimiento del 87%, Rr = 0,64 en 70% de hexanos/30% de Et2O). 1H, 13C, y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Allen, L.J.; et al., J. Org. Chem. 2014;79:5827). Chem. 2014;79:5827).1H RMN (500 MHz, CDCls): 58,03 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 5,30 (septet, J = 6,5 Hz), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCls): 5 162,8 (d, J = 2,8 Hz), 157,4 (d, J = 13,0 Hz), 155,9 (d, J = 13,0 Hz), 148,4 (d, J = 7,6 Hz), 147,2 (dd, J = 270, 10,2 Hz), 145,4 (t, J = 6,7 Hz), 133,8 (dd, J = 5,3, 3,3 Hz), 130,1, 129,0 (d, J = 6,2 Hz), 128,6 (d, J = 15,0 Hz), 113,5 (d, J = 16,3 Hz), 70,0, 21,7. 19F RMN (100 MHz, CDCla): 5 -144,8 (m, 1F), -125,2 (m, 1F). IR (cm-1): 1744 , 1714 , 1605, 1471, 1435, 1416, 1371, 1226, 1135, 1094, 974, 879, 786, 737, 714, 691. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C15H14F2NO2278,0987; encontrado 278,0986. El rendimiento (88%) representa un promedio de dos experimentos (87% (arriba) y 88%).
4.5- Difluoro-6-(p-clorofenil)picolinato de isopropilo (10).
Se siguió el procedimiento general D usando 4,5-dicloro-6-(p-clorofenil)picolinato de isopropilo (172 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv) y NMe4F anhidro (140 mg, 1,5 mmoles, 3 equiv), proporcionando 10 como un sólido blanco (138 mg, rendimiento del 89%, Rf = 0,69 en 70% de hexanos/30% de Et2O, p.f. = 74-76°C). Los datos experimentales de 1H, 13C, y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Id). 1H RMN (500 MHz, CDCta): 57,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (dd, J = 9,5, 5,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,28 (septet, J = 6,5 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCh): 5162,6 (d, J = 3,3 Hz), 157,5 (d, J = 12,8 Hz), 156,0 (d, J = 12,1 Hz), 147,2 (dd, J = 269, 10.9 Hz), 147,0 (d, J = 7,6 Hz), 145,4 (t, J = 6,2 Hz), 136,4, 132,1 (dd, J = 23,0, 3,5 Hz), 130,2 (d, J = 6,8 Hz), 128,8, 113,7 (d, J = 15,6 Hz), 70,1,21,7. 19F RMN (100 MHz, CDCh): 5 -144,3 (m, 1F), -124,7 (m, 1F). IR (cm-1): 1715, 1594, 1496, 1463, 1419, 1394, 1345, 1243, 1217, 1174, 1090, 974, 909, 878, 829, 789, 753. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C15H13ClF2NO2312,0597; encontrado 312,0597. El rendimiento (84%) representa un promedio de dos experimentos (89% (arriba) y 79%).
4.5- Difluoro-6-(p-metoxifenil)picolinato de isopropilo (11).
Se siguió el procedimiento general D usando 4,5-dicloro-6-(p-metoxifenil)picolinato de isopropilo (170 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv), y NMe4F anhidro (140 mg, 1,5 mmoles, 3 equiv), proporcionando 11 como un sólido blanco (136 mg, rendimiento del 89%, Rf = 0,61 en 70% de hexanos/30% de Et2O p.f. = 37-38°C). Los datos experimentales de 1H, 13C, y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Id). 1H RMN (500 MHz, CDCta): 58,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 9,5, 5,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,29 (septet, J = 6,0 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,0 Hz, 6H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCh): 5162,9 (d, J = 2,6 Hz), 161,1, 155,9 (dd, J = 264, 12,1 Hz), 148,0 (d, J = 7,4 Hz), 146.9 (dd, J = 276, 10,4 Hz), 145,1 (t, J = 6,9 Hz), 130,5 (d, J = 6,2 Hz), 126,4 (d, J = 5,4 Hz), 113,9, 112,8 (d, J = 16,4 Hz), 69,9, 55,3, 21,7. 19F RMN (100 MHz, CDCh): 5 -145,2 (d, J= 4,7 Hz, 1F), -125,7 (m, 1F). IR (cm-1): 1707, 1600, 1586, 1518, 1461, 1409, 1372, 1258, 1238, 1183, 1137, 1089, 1025, 971,879, 787, 760. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C16H16F2NOa 308,1093; encontrado 308,1091. El rendimiento (89%) representa un promedio de dos experimentos (89% (arriba) y 88%).
2-Fluoroquinolina (12).
Se siguió el procedimiento general D usando 2-cloroquinolina (82 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv), proporcionando 12 como un aceite incoloro (56 mg, rendimiento del 77%, Rf = 0,51 en 70% de hexanos/30% de Et2O). Los datos experimentales de 1H, 13C, y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Id). 1H RMN (500 MHz, CDCta): 58,22 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCh): 5 161,7 (d, J = 242 Hz), 145,7 (d, J = 17,1 Hz), 141,9 (d, J = 10,2 Hz), 130,5, 128,0, 127,5, 126,8, 126,1 (d, J = 2,6 Hz), 110,1 (d, J = 42,2 Hz). 19F RMN (100 MHz, CDCh): 5 -61,6 (s). IR (cm-1): 1620, 1601, 1579, 1507, 1472, 1428, 1309, 1271, 1251, 1230, 1205, 1107, 967, 815, 777, 752, 706. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C9H7FN 148,0557; encontrado 148,0555. El rendimiento (79%) representa un promedio de dos experimentos (77% (arriba) y 80%).
4-Fluoro-7-(trifluorometil)quinolina (13).
Se siguió el procedimiento general D usando 4-cloro-7-(trifluorometil)quinolina (116 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv), proporcionando 13 como un sólido blanco (88 mg, rendimiento del 82%, Rf = 0,38 en 70% de hexanos/30% de Et2O, p.f. = 84-86°C). Los datos experimentales de 1H, 13C, y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Id).
1H RMN (500 MHz, CDCh): 58,94 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCh): 5164,1 (d, J = 270 Hz), 152,9 (d, J = 8,3 Hz), 149,3 (d, J = 4,0 Hz), 132,2 (c, J = 33,2 Hz), 127,0 (quintuplete, J = 4,2 Hz), 125,9, 124,3, 122,8, 122,5 (t, J = 1,4 Hz), 122,0 (d, J = 4,7 Hz), 121,1 (t, J = 19,7 Hz), 107,3 (d, J = 14,2 Hz). 19F RMN (100 MHz, CDCh): 5 -111,5 (t, J = 1,4 Hz, 1F), -63,0 (s, 3F). IR (cm-1): 1616, 1559, 1507, 1456, 1326, 1297, 1193, 1149, 1110, 1058, 905, 833. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C10H6F4N 216,0431; encontrado 216,0430. El rendimiento (79%) representa un promedio de dos experimentos (82% (arriba) y 75%).
1-Fluoroisoquinolina (14).
Se siguió el procedimiento general D usando 1-cloroquinolina (82 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv), proporcionando 14 como un aceite incoloro (59 mg, rendimiento del 80%, Rf = 0,53 en 70% de hexanos/30% de Et2O). Los datos experimentales de 1H, 13C, y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Ryan, S.J.; et al., Org. Lett. 2015:17:1866). 1H RMN (500 MHz, CDCh): 58,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCh): 5 160,6 (d, J = 247 Hz), 139,6 (d, J = 5,5 Hz), 139,2 (d, J = 16,4 Hz), 131,4, 127,8, 126,3 (d, J = 3,3 Hz), 123,0, 119,3 (d, J = 5,4 Hz), 117,7 (d, J = 32,7 Hz). 19F RMN (100 MHz, CDCla): 5 -71,2 (s). IR (cm-1): 1637, 1591, 1573, 1497, 1344, 1269, 1051,819, 748, 720, 658. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C9H7 FN 148,0557; encontrado 148,0555. El rendimiento (78%) representa un promedio de dos experimentos (80% (arriba) y 76%).
8-(Benciloxi)-2-fluoroquinolina (15).
Se siguió el procedimiento general D usando 8-(benciloxi)-2-cloroquinolina (134,5 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 15 como un sólido blanco (120 mg, rendimiento del 95%, Rf = 0,38 en 70% de hexanos/30% de Et2O, p.f. = 67-69°C). 1H y 19F coinciden con los dados a conocer en la bibliografía (Hicken, E.J.; et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014;5:78; WO2014/00730). 1H RMN (500 MHz, CDCla): 58,17 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,36 (c, J = 7,5 Hz, 4H), 7,29 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,5, 3 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H). 13C RMN (125,75 MHz, CDCh): 5 161,5 (d, J = 242 Hz), 153,4, 142,0 (d, J = 9,5 Hz), 138,7, 137,6 (d, J = 15,3 Hz), 136,8, 128,6, 128,0 (d, J = 1,9 Hz), 127.0, 126,9, 126,1 (d, J = 2,9 Hz), 119,6, 111,6, 110,6 (d, J = 42,9 Hz), 70,7. 19F RMN (100 MHz, CDCh): 5 -61,07 (t, J = 1,5 Hz, 1H). IR (cm-1): 1600, 1507, 1475, 1426, 1378, 1341, 1260, 1239, 1087, 981,827, 754, 730, 706, 693. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C ^ H ^ N O , 254,0976; encontrado 254,0975. El rendimiento (91%) representa un promedio de dos experimentos (95% (arriba) y 86%).
3-Fluoro-6-fenilpiridazina (16).
Se siguió el procedimiento general D usando 3-cloro-6-fenilpiridazina (95 mg, 0,5 mmoles, 1 equiv), proporcionando 16 como un sólido blanco (79 mg, rendimiento del 91%, Rf = 0,38 en 70% de hexanos/30% de Et2O, p.f. = 129-131 °C).
1H RMN (500 MHz, CDCh): 58,01-7,98 (m, 3H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H). 13C RMN (175,95 MHz, CDCta): 5166,7 (d, J = 245 Hz), 159,2 (d, J = 3,5 Hz), 135,1 (d, J = 2,1 Hz), 130,2, 129,5 (d, J = 7,6 Hz), 129,0, 127.0, 116,1 (d, J = 33,4 Hz). 19F RMN (100 MHz, CDCh): -84,8 (d, J = 1,5 Hz). IR (cm-1): 1584, 1556, 1450, 1427, 1278, 1108, 852, 778, 739. HRMS ESI+ (m/z): [M H]+ calculado para C10H7 FN2 175,0666; encontrado 175,0663. El rendimiento (90%) representa un promedio de dos experimentos (91% (arriba) y 88%).
2-Fluoro-3-(trifluorometil)piridina (17).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (18,1 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 17 con un rendimiento del 100% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. El producto mostró señales de RMN 19F a -63,42 (3F) y -68,06 (IF) ppm en DCM (bibl. -60.62 (3F), -63,01 (IF) ppm en DMSO) (Sun, H.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006; 45:270). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis de GCMS, en el que el pico de producto se observó a 6,07 min utilizando el método de bajo peso molecular. El rendimiento (97%) representa un promedio de dos experimentos (100% (arriba) y 97%).
2-Fluoro-5-(trifluorometil)piridina (18).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (18,1 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 18 con un rendimiento del 95% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. El producto mostró señales de RMN 19F a -62,68 (3F) y -63,51 (IF) ppm en DCM (bibl. -60.62 (3F), -63,01 (IF) ppm en DMSO) (Id.). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis de GCMS, en el que el pico de producto se observó a 4,48 min utilizando el método de bajo peso molecular. El rendimiento (98%) representa un promedio de dos experimentos (95% (arriba) y 100%).
2-Fluoro-4-cianopiridina (19).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-cloro-4-cianopiridina (13,8 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 19 con un rendimiento del 100% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. Los datos espectrales de RMN 19F coincidieron con los de una muestra auténtica (Synthonix, s, -64,94 ppm). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis GCMS, en el que el pico del producto a se observó 6,13 min. El rendimiento (95%) representa un promedio de dos experimentos (100% (arriba) y 89%).
2-Fluoro-3-cianopiridina (20).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-cloro-3-cianopiridina (13,8 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 20 con un rendimiento del 93% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. El producto mostró una señal NMR 19F a -62,66 ppm en DCM (bibl. -60,0 ppm en CDCta) (Umemoto, T.; et al., J. Org. Chem. 1989;54:1726). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis GCMS, en el que el pico del producto a se observó 7,55 min. El rendimiento (91%) representa un promedio de dos experimentos (93% (arriba) y 88%).
2-Fluoro-5-cianopiridina (21).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-cloro-5-cianopiridina (13,8 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 21 con un rendimiento del 87% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. Los datos espectrales de RMN 19F coincidieron con los de una muestra auténtica (Matrix Scientific, s, -59,41 ppm). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis GCMS, en el que el pico del producto a se observó 6,95 min. El rendimiento (94%) representa un promedio de dos experimentos (87% (arriba) y 100%).
2-Fluoropirazina (22).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-cloropirazina (11,4 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 22 con un rendimiento del 99% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. El producto mostró una señal de RMN 19F a -81,00 ppm en DCM (bibl. - 80,4 ppm en DMSO) (Sun, H.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006; 45:2720). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis de GCMS, en el que el pico de producto se observó a 3,93 min utilizando el método de bajo peso molecular. El rendimiento (92%) representa un promedio de dos experimentos (99% (arriba) y 84%).
2-Fluoro-3-cloropiridina (23).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-nitro-3-cloropiridina (15,8 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 23 con un rendimiento del 94% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. El producto mostró una señal de RMN 19F a -72,54 ppm en DCM (bibl. -73,03 ppm en DMSO) (Id.). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis GCMS, en el que el pico del producto a se observó 5,48 min. El rendimiento (94%) representa un promedio de dos experimentos (94% (arriba) y 94%).
2-Fluoro-5-yodopiridina (24).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-cloro-5-yodopiridina (23,9 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 24 con un rendimiento del 85% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. Los datos espectrales de RMN 19F coincidieron con los de una muestra auténtica (Sigma Aldrich, m, -71.28 ppm). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis GCMS, en el que el pico del producto a se observó 8,28 min. El rendimiento (86%) representa un promedio de dos experimentos (85% (arriba) y 87%).
2-Fluoro-5-nitropiridina (25).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-cloro-5-nitropiridina (15,8 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 25 con un rendimiento del 70% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F, P52670EP_DESC new filed_030221.docx /Pw, Dow AgroSciences LLC, de la mezcla de reacción bruta. Los datos espectrales de RMN 19F coincidieron con los de una muestra auténtica (Oakwood Chemicals, s, -59,14 ppm). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis GCMS, en el que el pico del producto a se observó 8,08 min. El rendimiento (73%) representa un promedio de dos experimentos (70% (arriba) y 76%).
2-Fluoro-5-bromopiridina (26).
Se siguió el procedimiento general E usando 2-cloro-5-bromopiridina (19,1 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), proporcionando 26 con un rendimiento del 100% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. Los datos espectrales de RMN 19F coincidieron con los de una muestra auténtica (Oakwood Products, s, -71,69 ppm). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis GCMS, en el que el pico del producto a se observó 6,54 min. El rendimiento (94%) representa un promedio de dos experimentos (100% (arriba) y 88%).
2,6-Difluoropiridina (27).
Se siguió el procedimiento general E usando 2,6-dicloropiridina (14,7 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv), y NMe4F (28 mg, 0,3 mmoles, 3 equiv), proporcionando 27 con un rendimiento del 91% según lo determinado por análisis espectroscópico de RMN 19F de la mezcla de reacción bruta. Los datos espectrales de RMN 19F coincidieron con los de una muestra auténtica (Alfa Aesar, m, -68,91 ppm). La identidad del producto se confirmó adicionalmente mediante análisis de GCMS, en el que el pico de producto se observó a 4,87 min utilizando el método de bajo peso molecular. El rendimiento (93%) representa un promedio de dos experimentos (91% (arriba) y 95%).
Los materiales y métodos de las reivindicaciones adjuntas no están limitados en su alcance por los materiales y métodos específicos descritos aquí, que pretenden ser ilustraciones de algunos aspectos de las reivindicaciones. Se pretende que diversas modificaciones de los materiales y métodos, además de los mostrados y descritos aquí, caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, aunque solo se describen específicamente ciertos materiales, métodos y aspectos representativos de estos materiales y métodos, se pretende que otros materiales y métodos y combinaciones de diversas características de los materiales y métodos estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, incluso si no se cita específicamente. De este modo, se puede mencionar explícitamente aquí una combinación de etapas, elementos, componentes, o constituyentes; sin embargo, se incluyen todas las demás combinaciones de etapas, elementos, componentes, y constituyentes, aunque no se indiquen explícitamente.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar un sustrato heteroarílico fluorado, que comprende:
combinar fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico a una temperatura de 0°C a 55°C,
en el que el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se combinan en presencia de hasta 1,5 equivalentes de agua por equivalente del fluoruro de tetrametilamonio,
en el que el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula I-A o I-B:
Figure imgf000023_0001
en la que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
B es H, Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
C es H, Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
R1 es H, CN o SO2R3 o CO2R3 , en el que cada R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y el producto fluorado resultante tiene la Fórmula II-A o II-B
Figure imgf000023_0002
en la que D es B o F; y G es C o F;
o en el que el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula III-A:
Figure imgf000023_0003
en la que
uno de X 1 y X2 es N, y el otro es CH o C-A;
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3R3 ;
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido; y
R4 es H, alquilo de C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C12 sustituido o no sustituido, CN, SO2R3 , OR3 , CO2R3 , arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y el producto fluorado tiene la Fórmula III-B
Figure imgf000024_0001
lll-B;
o en el que el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula IV-A:
Figure imgf000024_0002
en la que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3 R3 ;
cada B es, independiente del otro, H, Cl, Br,
Figure imgf000024_0003
COR3 , o CO2R3; cada C es, independiente del otro, H, Cl, Br, I, NO2 , SO3R3 , SO2 R3
Figure imgf000024_0004
R3 , o CO2R3 ;
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido;
y el producto fluorado resultante tiene la Fórmula IV-B
Figure imgf000024_0005
en la que cada D se selecciona independientemente de B o F; y cada G se selecciona independientemente de C o F; o en el que tiene la Fórmula VI-A, VI-B o VI-C:
Figure imgf000024_0006
en la que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3 R3 ;
cada B, es independiente del otro, H, Cl, Br, I, CN, NO2 , SO2R3 , SO2R3 , R3 , COR3 , o CO2R3 ;
R2 es H, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido;
y el producto fluorado resultante puede tener la Fórmula VI-D, VI-E o VI-F:
Figure imgf000025_0001
en las que cada D se selecciona independientemente de B o F;
o en el que el sustrato heteroarílico tiene la Fórmula VII-A:
Figure imgf000025_0002
en la que
A es Cl, Br, I, NO2 , o SO3 R3 ;
cada R2 es, independiente entre sí, H, haluro, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido; y R3 es, independiente de cualquier otro, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, heterocicloalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, o arilo, opcionalmente sustituido;
y el producto fluorado resultante puede tener la Fórmula VII-B
Figure imgf000025_0003
2. El método de la reivindicación 1, en el que el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se combinan a de 15°C a 50°C, o a de 20°C a 40°C, o a temperatura ambiente.
3. El método de la reivindicación 1, en el que el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se combinan durante 1 minuto a 24 horas, o durante 1 minuto a 3,5 horas.
4. El método de la reivindicación 1, en el que el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se combinan en presencia de un disolvente, en el que el disolvente es preferiblemente un disolvente aprótico polar, y más preferiblemente es uno o más de dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfolano, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, benzonitrilo, o análogos deuterados de los mismos, y en el que incluso más preferiblemente el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se combinan a alrededor de la temperatura ambiente, y el disolvente es dimetilformamida.
5. El método de la reivindicación 1, en el que se utilizan de 0,5 a 10 equivalentes o de 1 a 2 equivalentes del fluoruro de tetrametilamonio por equivalente del sustrato heteroarílico.
6. El método de la reivindicación 1, en el que el fluoruro de tetrametilamonio es anhidro.
7. El método de la reivindicación 1, en el que el fluoruro de tetrametilamonio y el sustrato heteroarílico se combinan en presencia de hasta 1 equivalente de agua por equivalente del fluoruro de tetrametilamonio.
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