ES2806123T3 - Procedimiento para la preparación de bencenos halo-sustituidos - Google Patents

Procedimiento para la preparación de bencenos halo-sustituidos Download PDF

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ES2806123T3 ES15787482T ES15787482T ES2806123T3 ES 2806123 T3 ES2806123 T3 ES 2806123T3 ES 15787482 T ES15787482 T ES 15787482T ES 15787482 T ES15787482 T ES 15787482T ES 2806123 T3 ES2806123 T3 ES 2806123T3
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Paul Knochel
Thomas Klatt
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)**, en donde R1 es halógeno y R2 es hidrógeno o R1 es cloro y R2 es halógeno; que comprende a) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R1 es halógeno y R2 es hidrógeno, hacer reaccionar el compuesto de fórmula II **(Ver fórmula)**en un disolvente orgánico aprótico en presencia de un co-disolvente polar aprótico seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de fórmula VI**(Ver fórmula)** , en donde R8 y R9 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o alcoxilalquilo C1-C6 y los dos R10 juntos representan una cadena -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; con una base de amida de magnesio que es un compuesto de fórmula IV**(Ver fórmula)**complejado con cloruro de litio; en donde R3 y R4 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C1-C6; y X es halógeno, seguido por un agente halogenante, para dar el compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)**en donde R1 es halógeno y R2 es hidrógeno; y b) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es halógeno, hacer reaccionar el 1compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es hidrógeno, en un disolvente orgánico aprótico en presencia de un co-disolvente polar aprótico seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de fórmula VI**(Ver fórmula)**en donde R8 y R9 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C1-C6 y los dos R10 juntos representan una cadena -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; con una base de amida de magnesio que es un compuesto de fórmula IV**(Ver fórmula)** complejado con cloruro de litio; en donde R3 y R4 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C1-C6; y X es halógeno, seguido por un agente halogenante, para dar un compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es halógeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de bencenos halo-sustituidos
La presente invención se refiere a la preparación de halobencenos d
Figure imgf000002_0001
en donde R1 es halógeno y R2 es halógeno o hidrógeno.
Derivados de benceno halogenados de fórmula general I son compuestos intermedios útiles para la preparación de compuestos biológicamente activos tanto en la industria farmacéutica como en la agroquímica tal como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2009/126668 y WO 2012/173689.
La síntesis conocida de halobencenos de una fórmula general I implica muchas etapas de reacción y la introducción de grupos funcionales que permiten sustituciones aromáticas electrofílicas en las posiciones de anillo deseadas, seguido de la separación de esos grupos tal como se describe, por ejemplo, en Prakash, G. K. S.; Mathew, T.; Hoole, D.; Esteves, P. M.; Wang, Q.; Rasul, G.; Olah, G. A. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15770; documentos WO 2003/099824 y GB 2191484 para 4-bromo-1-fluoro-2-yodo-benceno
(Esquema 1).
Figure imgf000002_0002
Por lo tanto , sería ventajoso tener disponible una ruta más eficiente y económica para estos compuestos intermedios.
1-bromo-4-fluoro-benceno sería un material de partida ideal para producir compuestos de una fórmula general I por halogenación selectiva adyacente al átomo de flúor. Sin embargo, la clásica halogenación electrofílica aromática de 1 -bromo-4-fluoro-benceno transcurre con una regioselectividad muy baja, produciendo así mezclas difíciles de separar de regioisómeros y especies sobrecloradas.
Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I en menos etapas de reacción y con una alta regioselectividad.
Una alternativa potencial a la halogenación electrofílica sería una desprotonación selectiva adyacente al átomo de flúor, seguida del tratamiento del anión formado con un agente halogenante electrofílico adecuado. Desprotonaciones de este tipo, que habitualmente requieren bases de litio fuertes, tales como n-butil-litio, diisopropilamida de litio y tetrametilpiperirida de litio son bien conocidas en la bibliografía (por ejemplo, documento US20100041721). Sin embargo, para un compuesto de una fórmula general I, en donde R2 es cloro, a pesar de numerosos ensayos, la regioselectividad de la desprotonación entre la posición adyacente al flúor y la posición entre el cloro y el bromo son invariablemente pobres (véase la parte experimental). Un método selectivo para la halogenación adicional de bencenos poli halogenados por desprotonación con bases de amida de magnesio se ha descrito en Unsinn, A.; Rohbogner, C. J.; Knochel, P. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 1553.
Utilizando TMPMgCl • LiCl (cloruro de tetrametilpiperidilmagnesio) como base de amida de magnesio se puede lograr una alta selectividad para la desprotonación. Sin embargo, una desventaja importante es el uso de una base derivada de una amina compleja y costosa, lo que aumenta considerablemente la complejidad y los costos de síntesis a gran escala. También se ha informado del uso de iPr2NMgCkLiCl y Cihexil2NMgCkLiCl más baratos y más accesibles para una desprotonación selectiva de sistemas aromáticos. Sin embargo, la desventaja principal es la baja solubilidad de esas bases que requiere una dilución desfavorablemente alta de los medios de reacción. Además, para lograr una alta conversión, se debe utilizar un exceso importante de una base.
Sorprendentemente, se encontró que la adición de un co-disolvente aprótico altamente polar (permitividad relativa superior a 25), tal como HMPA (hexametilfosforamida), DMPU (1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona) o N,N-tetrametiletilendiamina (TMEDA) a la mezcla de reacción permite realizar la reacción no solo mucho más concentrada, sino también con una regioselectividad y un rendimiento global significativamente incrementados. La presente invención permite la desprotonación altamente selectiva adyacente a un átomo de flúor con una base más simple y más fácilmente disponible, al tiempo que conserva todas las ventajas de una base más compleja descrita anteriormente, como una concentración más alta, sin la necesidad de un exceso significativo de la base, tiempos de reacción cortos y conversión completa en el producto deseado. Adicionalmente, se descubrió que es ventajoso realizar el procedimiento en condiciones de flujo continuo, lo cual reduce aún más los tiempos de reacción y el exceso de reactivos.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 es halógeno y R2 es hidrógeno o
R1 es cloro y R2 es halógeno; que comprende
a) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R1 es halógeno y R2 es hidrógeno, hacer reaccionar
el compuesto de fórmula
Figure imgf000003_0002
disolvente orgánico aprótico en presencia de un co-disolvente polar
aprótico seleccionado del grupo que consiste en los compuestos donde R8 y R9 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cic
Figure imgf000003_0003
juntos representan una cadena -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; con una base de amida de magnesio que es un * 3 (IV),
.M
Figure imgf000003_0004
compuesto de fórmula IV ^4 Mg complejado con cloruro de litio; en donde R3 y R4 son, independientemente entre sí, alquilo C 1-C 6 , cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C 1-C 6 ; y X es halógeno, seguido por un
agente halogenante, para dar el compuesto de fórmula
Figure imgf000003_0005
en donde R1 es halógeno y R2 es hidrógeno; y
b) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es halógeno, hacer reaccionar el compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es hidrógeno, en un disolvente orgánico aprótico en presencia de un co-disolvente polar aprótico seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de fórmula VI
Figure imgf000003_0006
n donde Rs y R9 son, independientemente entre sí, alquilo C 1-C 6 , cicloalquilo C4-C7
o alcoxialquilo Ci-C6y los dos R10 juntos representan una cadena -C H 2 -C H 2 - o -C H 2-C H 2 -C H 2 -; con una base de amida Rs (IV),
,I\L ,X
R4 Mg
de magnesio que es un compuesto de fórmula IV complejado con cloruro de litio; en donde R3 y R4 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C1-C6; y X es halógeno, seguido por un agente halogenante, para dar el compuesto de fórmula I en donde R1 es cloro y R2 es halógeno. El siguiente esquema describe las reacciones de la invención con más detalle.
Esquema 2
Figure imgf000004_0001
El compuesto de fórmula I, en donde Ri es halógeno y R2 es hidrógeno puede prepararse ventajosamente haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II primero con una base de amida de magnesio de una fórmula IV
Figure imgf000004_0002
complejada con cloruro de litio; en donde
R3 y R4 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C1-C6 y
X es halógeno;
seguido de la reacción con un agente halogenante electrofílico.
Compuestos preferidos de fórmula IV son aquellos en donde X es Cl. Bases de amida de magnesio especialmente preferidas son los compuestos de fórmulas IVa y IVb. (los radicales libres representan grupos metilo):
M CI LiCI
Figure imgf000004_0003
Agentes halogenantes adecuados incluyen, pero no se limitan a cloro, bromo, yodo, amidas N-halogenadas, tales como N-clorosuccinimida, cloruros de sulfonilo, tales como PhSO2Cl y Me2NSO2Cl, hidrocarburos polihalogenados, tales como tetrabromometano, hexacloroetano, freon 113, cloruro de sulfurilo y hexacloroacetona. Típicamente, la reacción se realiza en un disolvente orgánico aprótico adecuado para solubilizar la base. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a éteres orgánicos, tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietiléter y terc.- butilmetil éter. Los disolventes más preferidos son tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano.
Co-disolventes polares apróticos preferidos para el procedimiento de esta invención muestran una permisividad relativa (constante dieléctrica s) de más de 25 a una temperatura de 25°C.
Los co-disolventes polares apróticos se seleccionan de ureas cíclicas de fórmula VI
Figure imgf000004_0004
en donde Rs y R9 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C1-C6 y los dos R10 juntos forman una cadena -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; en particular, se prefieren co-disolventes de fórmula Via:
Figure imgf000004_0005
Los radicales libres representan grupos metilo.
Preferiblemente, la parte de desprotonación de la reacción se realiza en condiciones de flujo continuo que permite un tiempo de reacción mínimo.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -40 °C a 70 °C, preferiblemente de 0 °C a 25 °C.
Etapa (b)
El compuesto de fórmula I, en donde Ri es cloro y R2 es halógeno puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es hidrógeno, primero con una base de amida de magnesio de una
Figure imgf000005_0001
fórmula IV ^4 lv|y complejada con cloruro de litio; en donde
R3 y R4 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C1-C6; o y
X es halógeno;
seguido de la reacción con un agente halogenante electrofílico.
Compuestos preferidos de fórmula IV son aquellos en donde X es Cl. Bases de amida de magnesio especialmente preferidas son los compuestos de fórmulas IVa y IVb (los radicales libres representan grupos metilo):
Figure imgf000005_0002
Agentes halogenantes adecuados incluyen, pero no se limitan a cloro, bromo, yodo, amidas N-halogenadas, tales como N-clorosuccinimida, cloruros de sulfonilo, tales como PhSO2Cl y Me2NSO2Cl, hidrocarburos polihalogenados, tales como tetrabromometano, hexacloroetano, freon 113, cloruro de sulfurilo y hexacloroacetona.
Típicamente, la reacción se realiza en un disolvente orgánico aprótico adecuado con el fin de solubilizar la base. Disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a éteres orgánicos, tales como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietiléter y terc.- butilmetil éter. Los disolventes más preferidos son tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano.
Co-disolventes polares apróticos preferidos para el procedimiento de esta invención muestran una permisividad relativa (constante dieléctrica) de más de 25 a una temperatura de 25°C.
Los co-disolventes polares apróticos se seleccionan de ureas cíclicas de fórmula VI
Figure imgf000005_0003
en donde Rs y R9 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C1-C6 y los dos R10 juntos forman una cadena -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; especialmente preferidos son co-disolventes apróticos
polares de fórmula Via
Figure imgf000005_0004
Preferiblemente, la parte de desprotonación de la reacción se realiza en condiciones de flujo continuo que permite un tiempo de reacción mínimo.
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -40 °C a 70 °C, preferiblemente de 0 °C a 25 °C.
En una realización preferida de la invención, la base de amida de magnesio de las etapas de reacción a) y b) es idéntica.
En una realización preferida adicional de la invención, el disolvente orgánico aprótico y el co-disolvente polar aprótico son idénticos para las etapas a) y b).
Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones de los sustituyentes de fórmula IV pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, iso-butilo o terc.- butilo, pentilo, hexilo y sus isómeros ramificados. Los grupos alcoxialquilo tienen preferentemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, npropoxietilo, isopropoximetilo o isopropoxietilo. Los grupos cicloalquilo tienen de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Ejemplos de preparación:
Ejemplo 1: Preparación de 5-bromo-1.3-dicloro-2-fluoro-benceno
Figure imgf000006_0001
Un matraz Schlenk seco, lavado con argón, equipado con un agitador magnético y un tabique se cargó con 20 mL de iPrMgClLiCl recién titulado (1,24 M en THF, 1,0 equiv.) a los que se añadieron gota a gota 3,8 mL de diisopropilamina (1,1 equiv.). a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura hasta que se completó el desprendimiento de gas (aprox. 48 h). El precipitado formado se disolvió con THF seco adicional. La solución reciente de iPr2NMgClLiCl en THF se tituló a 25 °C con ácido benzoico y 4-(fenilazo)difenilamina como indicador. Se obtuvo una concentración de 0,59 M. A una solución de 4-bromo-2-cloro-1-fluoro-benceno (0,209 g, 1,00 mmol) en THF (1 mL) se añadió iPr2NMgClLiCl (0,59 M, 3,39 ml, 2,00 mmol) a 25 °C y la mezcla resultante se agitó durante 15 min a 25 °C. Se añadió hexacloro-2-propanona (0,397 g, 1,50 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla resultante se enfrió luego bruscamente con NH4Cl sat. ac., se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. Después de la filtración, el disolvente se separó en vacío. La medición por GC cuantitativa demostró que la relación entre 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro-benceno y regioisómero es de aproximadamente 12:1. La purificación por cromatografía instantánea en columna (SiÜ2 , i-hexano) proporcionó 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro-benceno (0,190 g) en forma de un aceite incoloro.
Diisopropilamina (3,1 ml, 21 mmol) se añadió gota a gota a iPrMgCI. LiCI 1,3 M en THF (15,0 ml, 19,5 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió DMPU (1,5 ml, 12 mmol), dando como resultado una solución transparente. La solución reciente de iPr2NMgClLiCl en THF, con DMPU como aditivo, se tituló a 25 °C con ácido benzoico y 4-(fenilazo)difenilamina como indicador. Se obtuvo una concentración de 1,10 M.
A una solución de 4-bromo-2-cloro-1-fluoro-benceno (0,993 g, 4,74 mmol) en THF (4,7 mL) se añadió la solución de iPr2NMgClLiCl (1,10 M, 4,70 ml, 5,21 mmol) preparada anteriormente a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. Esta mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución de hexacloroacetona (1,90 g, 7,11 mmol) en THF (2 ml) y la agitación continuó durante 15 min. El análisis cuantitativo de LC/MS utilizando decafluorobifenilo como patrón interno indicó que la mezcla de reacción contiene 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluorobenceno (0,957 g) y 4-bromo-2-cloro-1-fluoro-benceno (0,150 g). No se observó ningún producto regioisomérico en estas condiciones. Está claro por los experimentos anteriores que la adición de un aditivo aprótico polar proporciona una ventaja al hacer la reacción utilizando solo una base de magnesio fácilmente disponible, ya que proporciona una regioselectividad mejorada y evita el uso de un gran exceso de base (1,1 eq frente a 2,0 eq sin aditivo). Además, se logró una concentración más alta de los medios de reacción, lo cual es beneficioso para la producción a gran escala.
Preparación de 5-bromo-1.3-d¡cloro-2-fluoro-benceno bajo condiciones de flujo
El sistema de flujo (FlowSyn, Uniqsis) se secó enjuagándolo con THF seco (caudal de todas las bombas: 1,00 mL/min; tiempo de proceso: 30 min). El bucle de inyección A se cargó con 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno (0,425 g, 2,03 mmol, 1,00 M en THF seco 10% en vol de DMPU; 3,0 mL) y el bucle de inyección B se cargó con (diisopropilamida de magnesio)^UCl (1,10 M en THF seco 10% en vol de DMPU; 2,23 mmol, 3,0 mL). Las soluciones se inyectaron simultáneamente en corrientes de THF separadas (bombas A y B; caudales: 0,25 mL/min cada una) y se mezclaron en un conector de tubo en forma de T. Las corrientes combinadas se hicieron pasar por un reactor tubular y un tubo (2,5 mL; tiempo de permanencia: 5 min; 25 °C) y se recogieron en un matraz seco, con descarga de argón, equipado con un agitador magnético y un tabique que contiene hexacloroacetona (2,03 M en THF seco, 1,10 mL; 2.23 mmol). Después de recoger el compuesto intermedio de magnesio , las bombas se desconectaron y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h adicionales. La reacción se enfrió bruscamente con NH4Cl sat. ac. (30 mL) y la capa ac. se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y el disolvente se separó in vacuo. La purificación por cromatografía en columna de resolución instantánea (SiO2 , i-hexano) proporcionó un aceite incoloro (0,440 g) que contenía 5-bromo-1,3-dicloro-2-fluoro-benceno, así como aprox. 10% de 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenceno. No se observó producto regioisomérico en estas condiciones.
Ejemplo 2: Preparación de 5-bromo-1-cloro-2-fluoro-3-yodo-benceno
Figure imgf000007_0001
A una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,266 g, 1,86 mmol) en THF (4,3 mL) se añadió gota a gota a -20 ° C n-butil-litio en hexanos (2,5 M, 0,69 ml, 1,72 mmol). El medio de reacción se agitó a -20 °C durante 15 min antes de enfriarse a -78 °C. Se añadió gota a gota 4-bromo-2-cloro-1-fluoro-benceno (0,300 g, 1,43 mmol) y se continuó agitando durante 2 h. Luego se añadió gota a gota una solución de yodo (0,40 g, 1,58 mmol) en THF (1,4 ml). Después de agitar durante otros 10 min la reacción se enfrió bruscamente con NaHCO3 ac. y la capa acuosa se extrajo con ciclohexano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida. El análisis de la mezcla bruta por 1H RMN cuantitativo utilizando trimetoxibenceno como patrón interno dio 53% de 5-bromo-1 -cloro-2-fluoro-3-yodo-benceno, 32% de regioisómero que contiene un yodo, 11,5% de material de partida y 3,6% de subproducto que contiene dos yodos.
Este ejemplo de preparación demuestra que un uso de bases fuertes de litio, tales como tetrametilpiperidina de litio (LiTMP) no es adecuado para obtener compuestos de fórmula I cuando R2 es cloro con alto rendimiento y regioselectividad.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
Figure imgf000008_0001
, en donde
Ri es halógeno y R2 es hidrógeno o
Ri es cloro y R2 es halógeno; que comprende
a) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R1 es halógeno y R2 es hidrógeno, hacer reaccionar el
compuesto de fórmula II
Figure imgf000008_0002
en un disolvente orgánico aprótico en presencia de un co-disolvente polar aprótico
seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de fórmula son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6, cicloalquilo C4-C7 o
Figure imgf000008_0003
una cadena -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; con una base de amida de magnesio que es un compuesto de fórmula IV
Figure imgf000008_0004
complejado con cloruro de litio; en donde R3 y R4 son, independientemente entre sí, alquilo
C 1-C 6 , cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C 1-C 6 ; y X es halógeno, seguido por un agente halogenante, para dar el
Figure imgf000008_0005
compuesto de fórmula I F en donde R1 es halógeno y R2 es hidrógeno; y
b) para la preparación de un compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es halógeno, hacer reaccionar el compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es hidrógeno, en un disolvente orgánico aprótico en presencia de un co-disolvente polar aprótico seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de fórmula VI
Figure imgf000008_0006
, en donde Rs y R9 son, independientemente entre sí, alquilo C 1-C 6 , cicloalquilo C4-C7 o
alcoxialquilo C 1-C 6 y los dos R10 juntos representan una cadena -C H 2-C H 2 - o -C H 2-C H 2 -C H 2 -; con una base de amida de
Figure imgf000008_0007
magnesio que es un compuesto de fórmula IV^ 4 lv|y complejado con cloruro de litio; en donde R3 y R4 son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C4-C7 o alcoxialquilo C1-C6 ; y X es halógeno, seguido por un agente halogenante, para dar un compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es halógeno.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que la base de amida de magnesio de las etapas de reacción a) y b) es idéntica.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el agente halogenante en la etapa a) se selecciona de cloro, bromo, yodo, amidas N-halogenadas, cloruros de sulfonilo, hidrocarburos polihalogenados, cloruro de sulfurilo y hexacloroacetona.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el agente halogenante en la etapa b) se selecciona de cloro, bromo, yodo, amidas N-halogenadas, cloruros de sulfonilo, hidrocarburos polihalogenados, cloruro de sulfurilo y hexacloroacetona.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el disolvente orgánico aprótico y el codisolvente polar aprótico son idénticos para las etapas a) y b).
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula
Figure imgf000009_0001
disolvente orgánico aprótico seleccionado de éteres
orgánicos en presencia de un co-disolvente polar aprótico que es el compuesto de fórmula Via
Figure imgf000009_0002
con una base de amida de magnesio seleccionada de los compuestos de fórmulas IVa y IVb,
Figure imgf000009_0003
seguido por un agente halogenante seleccionado de cloro, bromo, yodo,
amidas N-halogenadas, cloruros de sulfonilo, hidrocarburos polihalogenados, cloruro de sulfurilo y hexacloroacetona; para
Figure imgf000009_0004
dar el compuesto de fórmula I, en donde Ri es halógeno y R2 es hidrógeno r y
b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es hidrógeno en un disolvente orgánico aprótico seleccionado de éteres orgánicos en presencia de un co-disolvente polar aprótico que es el compuesto de fórmula Via
Figure imgf000009_0005
, , ,
amidas N-halogenadas, cloruros de sulfonilo, hidrocarburos polihalogenados, cloruro de sulfurilo y hexacloroacetona; para dar el compuesto de fórmula I, en donde R1 es cloro y R2 es halógeno.
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