JP2017531001A

JP2017531001A - ハロ置換ベンゼンを調製するプロセス

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Publication number: JP2017531001A
Application number: JP2017519837A
Authority: JP
Inventors: ヘルマーズスミッツ; パウルクネッヒェル; トーマスクラット; マティアスベッカー
Original assignee: シンジェンタパーティシペーションズアーゲー
Priority date: 2014-10-14
Filing date: 2015-10-08
Publication date: 2017-10-19
Anticipated expiration: 2035-10-08
Also published as: CN106795070A; DK3207009T3; PL3207009T3; EP3207009A1; US20170297981A1; CN106795070B; JP6683693B2; HUE050000T2; WO2016058895A1; ES2806123T3; US10087126B2; SI3207009T1; EP3207009B1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1はハロゲンであり、およびＲ2はハロゲンまたは水素である）の化合物を調製するプロセスであって、ａ）式（ＩＩ）の化合物を非プロトン性有機溶媒中において非プロトン性極性共溶媒の存在下でマグネシウムアミド塩基と、続いてハロゲン化剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ1はハロゲンであり、およびＲ2は水素である）の化合物を得るステップ、およびｂ）式（Ｉ）（式中、Ｒ1はクロロであり、およびＲ2は水素である）の化合物を非プロトン性有機溶媒中において非プロトン性極性共溶媒の存在下でマグネシウムアミド塩基と、続いてハロゲン化剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ1はクロロであり、およびＲ2はハロゲンである）の化合物を得るステップを含むプロセスに関する。

Description

本発明は、式Ｉ

（式中、Ｒ₁はハロゲンであり、およびＲ₂はハロゲンまたは水素である）
のハロベンゼンの調製に関する。

一般式Ｉのハロゲン化ベンゼン誘導体は、例えば国際公開第２００９／１２６６６８号および国際公開第２０１２／１７３６８９号に記載されているように、薬学および農芸化学産業の両方における生物学的に有効な化合物の調製に有用な中間体である。

一般式Ｉのハロベンゼンの公知の合成は多くの反応ステップを含み、所望の環位置における求電子性芳香族置換を可能にする官能基の導入と、それに続くこれらの基の除去とが行われる（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ，Ｇ．Ｋ．Ｓ．；Ｍａｔｈｅｗ，Ｔ．；Ｈｏｏｌｅ，Ｄ．；Ｅｓｔｅｖｅｓ，Ｐ．Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｑ．；Ｒａｓｕｌ，Ｇ．；Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，１５７７０；国際公開第２００３／０９９８２４号、および英国特許２１９１４８４号明細書（４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨード−ベンゼン（スキーム１））に記載されている）。

従って、これらの中間体へのより効率的でかつより原子効率が高い経路を実現することが有利であろう。１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンは、フッ素原子に隣接する位置での選択的なハロゲン化により、一般式Ｉの化合物を生成する理想的な出発材料であろう。しかしながら、１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼンの古典的な求電子性芳香族ハロゲン化は、進行に伴う位置選択性がかなり低く、そのため、位置異性体および過塩化種の混合物を分離することが困難となる。

従って、本発明の目的は、反応ステップが少なくかつ位置選択性が高い、式Ｉの化合物を調製するプロセスを提供することである。

求電子性ハロゲン化に対する潜在的な代替は、フッ素原子に隣接する位置での選択的脱プロトン化と、それに続く形成されたアニオンの好適な求電子性ハロゲン化剤による処理とであろう。ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムテトラメチルピペリドなどの強リチウム塩基が通常必要とされるこのような脱プロトン化は、文献（例えば、米国特許出願公開第２０１０００４１７２１号明細書）において周知である。しかしながら、Ｒ₂がクロロである一般式Ｉの化合物については、多くの試行にもかかわらず、フッ素に隣接する位置に対する塩素と臭素との間の位置に係る脱プロトン化の位置選択性は変わらず劣っている（実験パートを参照されたい）。マグネシウムアミド塩基を伴う脱プロトン化によるポリハロゲン化ベンゼンのさらなるハロゲン化に係る選択的な方法は、Ｕｎｓｉｎｎ，Ａ．；Ｒｏｈｂｏｇｎｅｒ，Ｃ．Ｊ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１３，３５５，１５５３に記載されている。

ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（テトラメチルピペリジル塩化マグネシウム）をマグネシウムアミド塩基として用いることで、脱プロトン化に係る高い選択性を達成することができる。しかしながら、錯体および高価なアミンから誘導される塩基の使用が主な欠点であり、そのため、複雑さおよび大規模での合成費用が相当に増大する。芳香族系の選択的脱プロトン化に対する、より安価でありかつより容易に入手可能であるｉＰｒ₂ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌおよびＣｙｈｅｘｙｌ₂ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの使用も報告されている。しかしながら、これらの塩基の溶解度が低いことが主な欠点であり、これにより、反応媒体の希釈度を高める必要性があり好ましくない。さらに、高い転換率を達成するために、相当に過剰な量の塩基を用いる必要性がある。

驚くべきことに、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）またはＮ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの非プロトン性強極性共溶媒（２５超の比誘電率）を反応混合物に添加することで、より高濃度であるだけではなく、位置選択性および全収率も相当に高い反応を行うことが可能になることが見いだされた。本発明は、より高い濃度、相当に過剰な量の塩基が不要であること、短い反応時間、および所望の生成物への完全な転換率などの既述のより複雑な塩基による利点をすべて確保しながら、より簡単でありかつより容易に入手可能な塩基によってフッ素原子に隣接した位置における高選択的脱プロトン化を可能にする。さらに、反応時間および試薬の過剰量をさらに低減させる連続流条件下でこのプロセスを実施することが有利であることが見いだされた。

従って、本発明によれば、式Ｉ

（式中、
Ｒ₁はハロゲンであり、およびＲ₂は水素であり、または
Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂はハロゲンである）
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式Ｉ（式中、Ｒ₁はハロゲンであり、およびＲ₂は水素である）の化合物の調製のために、式ＩＩ

の化合物を非プロトン性有機溶媒中において非プロトン性極性共溶媒の存在下でマグネシウムアミド塩基と、続いてハロゲン化剤と反応させて、式Ｉ

（式中、Ｒ₁はハロゲンであり、およびＲ₂は水素である）
の化合物を得るステップ、および
ｂ）式Ｉ（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂はハロゲンである）の化合物の調製のために、式Ｉ（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂は水素である）の化合物を非プロトン性有機溶媒中において非プロトン性極性共溶媒の存在下でマグネシウムアミド塩基と、続いてハロゲン化剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂はハロゲンである）の化合物を得るステップ
を含むプロセスが提供される。

以下のスキームは本発明の反応をより詳細に説明するものである。

ステップ（ａ）：
式Ｉ（式中、Ｒ₁はハロゲンであり、およびＲ₂は水素である）の化合物は、式ＩＩの化合物を、まず塩化リチウムと錯化された式ＩＶ

（式中、
Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、および
Ｘはハロゲンである）
のマグネシウムアミド塩基と、続いて求電子性ハロゲン化剤と反応させることにより、有利に調製することができる。

好ましい式ＩＶの化合物は、ＸがＣｌであるものである。特に好ましいマグネシウムアミド塩基は、式ＩＶａおよびＩＶｂ

の化合物である（フリーラジカルはメチル基を表す）。

好適なハロゲン化剤としては、これらに限定されないが、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのＮ−ハロゲンアミド、ＰｈＳＯ₂ＣｌおよびＭｅ₂ＮＳＯ₂Ｃｌなどの塩化スルホニル、テトラブロモメタン、ヘキサクロロエタン、フレオン１１３、塩化スルフリルおよびヘキサクロロアセトンなどのポリハロゲン化炭化水素が挙げられる。典型的には、この反応は、塩基の可溶化に好適な非プロトン性有機溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルおよびｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテルなどの有機エーテルが挙げられる。最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランである。

本発明のプロセスに好ましい非プロトン性極性共溶媒は、２５℃の温度で２５を超える比誘電率（誘電率ε）を示す。

特に好ましい非プロトン性極性共溶媒としては、これらに限定されないが、式Ｖ

（式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、またはＲ₅、Ｒ₆もしくはＲ₇は一緒になってＣ₄〜Ｃ₇炭素環を形成する）
のホスホラミド；
式ＶＩ

（式中、Ｒ₈およびＲ₉は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、および両方のＲ₁₀は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−鎖を形成する）
の環式尿素；
式ＶＩＩ

（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、または両方のＲ₁₁もしくは両方のＲ₁₂は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−鎖を形成する）
のアルキル化ジアミンが挙げられる。

式ＶａおよびＶＩａ：

の共溶媒が特に好ましい。

フリーラジカルはメチル基を表す。

この反応の脱プロトン化部は、反応時間を最小限とする連続流条件下で行われることが好ましい。

この反応は、−４０℃〜７０℃、好ましくは０℃〜２５℃の温度で実施され得る。

ステップ（ｂ）
式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂はハロゲンである）は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂は水素である）を、まず塩化リチウムで錯化された式ＩＶ

（式中、
Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、または
およびＸはハロゲンである）
のマグネシウムアミド塩基と反応させ、続いて求電子性ハロゲン化剤と反応させることにより調製することができる。

好ましい式ＩＶの化合物はＸがＣｌであるものである。特に好ましいマグネシウムアミド塩基は、式ＩＶａおよびＩＶｂ

の化合物である（フリーラジカルはメチル基を表す）。

好適なハロゲン化剤としては、これらに限定されないが、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのＮ−ハロゲンアミド、ＰｈＳＯ₂ＣｌおよびＭｅ₂ＮＳＯ₂Ｃｌなどの塩化スルホニル、テトラブロモメタン、ヘキサクロロエタン、フレオン１１３、塩化スルフリルおよびヘキサクロロアセトンなどのポリハロゲン化炭化水素が挙げられる。

典型的には、この反応は、塩基を可溶化するために非プロトン性有機溶媒中で行われる。好適な溶媒としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルおよびｔｅｒｔブチルメチルエーテルなどの有機エーテルが挙げられる。最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランおよび２−メチルテトラヒドロフランである。

本発明のプロセスに好適な非プロトン性極性共溶媒は、２５℃の温度で２５を超える比誘電率（誘電率）を示す。

好適な非プロトン性極性共溶媒としては、これらに限定されないが、式Ｖ

（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルを表し、または両方のＲ₁₁もしくは両方のＲ₁₂は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−鎖を表す）
のアルキル化ジアミンが挙げられる。

式ＶａおよびＶＩａ：

の非プロトン性極性共溶媒が特に好ましい。

本発明の好ましい実施形態において、反応ステップａ）およびｂ）のマグネシウムアミド塩基は同一である。

本発明のさらに好ましい実施形態において、非プロトン性有機溶媒および非プロトン性極性共溶媒は、ステップａ）およびｂ）について同一である。

式ＩＶの置換基の定義中に記載のアルキル基は、直鎖または分岐であり得、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの分岐異性体である。アルコキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子の鎖長を有することが好ましい。アルコキシアルキルは、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシメチルまたはイソプロポキシエチルである。シクロアルキル基は３〜７個の環炭素原子を有し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。

調製例：
実施例１：５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンの調製

磁気スターラおよびセプタムを備えた、乾燥したアルゴンでフラッシュしたシュレンク−フラスコに２０ｍＬの新たに滴定したｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中に１．２４Ｍ、１．０当量）を仕込み、これに３．８ｍＬのジイソプロピルアミン（１．１当量）を２５℃で滴下した。この反応混合物を、この温度でガスの発生が完了するまで撹拌した（約４８時間）。形成された沈殿物を追加の乾燥ＴＨＦで溶解させた。ｉＰｒ₂ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌのＴＨＦ中の新たな溶液を、指示薬としての安息香酸および４−（フェニルアゾ）ジフェニルアミンにより２５℃で滴定した。０．５９Ｍの濃度を達成した。

４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（０．２０９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液にｉＰｒ₂ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．５９Ｍ、３．３９ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、得られた混合物を２５℃で１５分間にわたり撹拌した。ヘキサクロロ−２−プロパノン（０．３９７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物を１５分間にわたり撹拌した。次いで、得られた混合物を飽和水性ＮＨ₄Ｃｌで失活させ、酢酸エチルで抽出し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧中で除去した。定量ＧＣ計測により、５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンと位置異性体との比が約１２：１であることが示された。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ｉ−ヘキサン）による精製で、５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼン（０．１９０ｇ）を無色の油として得た。

ジイソプロピルアミン（３．１ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を１．３ＭｉＰｒＭｇＣｌに滴下した。ＴＨＦ中のＬｉＣｌ（１５．０ｍｌ、１９．５ｍｍｏｌ）および得られた懸濁液を周囲温度で２０時間にわたり撹拌した。ＤＭＰＵ（１．５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加したところ、清透な溶液が得られた。ｉＰｒ₂ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの添加剤としてのＤＭＰＵを伴うＴＨＦ中の新たな溶液を、指示薬としての安息香酸および４−（フェニルアゾ）ジフェニルアミンにより２５℃で滴定した。１．１０Ｍの濃度を達成した。

４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（０．９９３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７ｍＬ）中の溶液に、周囲温度より高い温度で調製したｉＰｒ₂ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．１０Ｍ、４．７０ｍｌ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を２０分間にわたり撹拌した。この反応混合物をヘキサクロロアセトン（１．９０ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液に滴下し、攪拌を１５分間にわたり継続した。デカフルオロビフェニルを内標準として用いる定量ＬＣ／ＭＳ分析は、反応混合物が５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼン（０．９５７ｇ）および４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（０．１５０ｇ）を含有することを示していた。これらの条件下では位置異性体生成物は観察されなかった。

上記の実験から、極性非プロトン性添加剤を添加することで、位置選択性が向上し、かつ大過剰量の塩基（添加剤を含まずに１．１当量対２．０当量）を使用する必要性がないため、入手が容易であるマグネシウム塩基のみを用いた反応の実施により利点がもたらされることが明らかである。さらに、大規模での生産に有益であるより高濃度の反応媒体も達成された。

流動条件下での５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンの調製
乾燥ＴＨＦ（すべてのポンプの流量：１．００ｍＬ／分；実施時間：３０分間）をフラッシュすることにより流動系（ＦｌｏｗＳｙｎ，Ｕｎｉｑｓｉｓ）を乾燥させた。注入ループＡに４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（０．４２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、乾燥ＴＨＦ中に１．００Ｍ＋１０ｖｏｌ％ＤＭＰＵ；３．０ｍＬ）を仕込み、注入ループＢに（マグネシウムジイソプロピルアミド）・ＬｉＣｌ（乾燥ＴＨＦ中に１．１０Ｍ＋１０ｖｏｌ％ＤＭＰＵ；２．２３ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）を仕込んだ。溶液を別々のＴＨＦ流（ポンプＡおよびＢ；流量：それぞれ０．２５ｍＬ／分）に同時に注入し、Ｔ字状のチューブコネクタで混合した。組み合わせた流れをコイルおよびチューブ反応器（２．５ｍＬ；滞留時間：５分間；２５℃）に流過させ、磁気スターラおよびセプタムを備え、ヘキサクロロアセトン（乾燥ＴＨＦ中に２．０３Ｍ、１．１０ｍＬ；２．２３ｍｍｏｌ）を含有する、乾燥させたアルゴンでフラッシュしたフラスコに回収した。マグネシエート化した（ｍａｇｎｅｓｉａｔｅｄ）中間体を回収した後、これらのポンプを停止させ、反応混合物をさらに１．５時間にわたり撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（３０ｍＬ）で失活させ、水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ｉ−ヘキサン）による精製で、５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼン、および約１０％の４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼンを含有する無色の油（０．４４０ｇ）を得た。これらの条件下では位置異性体生成物は観察されなかった。

実施例２：５−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−３−ヨード−ベンゼンの調製

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．２６６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３ｍｌ）中の溶液に、−２０℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．６９ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応媒体を−２０℃で１５分間にわたり撹拌し、その後、−７８℃に冷却した。４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（０．３００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌を２時間にわたり継続した。次いで、ヨウ素（０．４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍｌ）中の溶液を滴下した。さらに１０分間にわたり攪拌した後、反応を水性ＮａＨＣＯ₃で失活させ、水性層をシクロヘキサン（３×）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。トリメトキシベンゼンを内標準として用いる定量１ＨＮＭＲによる粗混合物の分析で、５３％の５−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン、３２％の１つのヨウ素を含有する位置異性体、１１．５％の出発材料および３．６％の２つのヨウ素を含有する副産物であることが分かった。

この調製例は、リチウムテトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）などの強リチウム塩基の使用が、Ｒ₂がクロロである場合に式Ｉの化合物を高い収率および位置選択性で得るために好適でないことを示している。

Claims

式Ｉ

（式中、
Ｒ₁はハロゲンであり、およびＲ₂は水素であり、または
Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂はハロゲンである）
の化合物を調製するプロセスであって、
ａ）式Ｉ（式中、Ｒ₁はハロゲンであり、およびＲ₂は水素である）の化合物の調製のために、式ＩＩ

の化合物を非プロトン性有機溶媒中において非プロトン性極性共溶媒の存在下でマグネシウムアミド塩基と、続いてハロゲン化剤と反応させて、式Ｉ

（式中、Ｒ₁はハロゲンであり、およびＲ₂は水素である）
の化合物を得るステップ、および
ｂ）式Ｉ（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂はハロゲンである）の化合物の調製のために、前記式Ｉ（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂は水素である）の化合物を非プロトン性有機溶媒中において非プロトン性極性共溶媒の存在下でマグネシウムアミド塩基と、続いてハロゲン化剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂はハロゲンである）の化合物を得るステップ
を含むプロセス。
ステップａ）において、前記マグネシウムアミド塩基が、塩化リチウムと錯化された式ＩＶ

（式中、
Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、または
およびＸはハロゲンである）
の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
ステップｂ）において、前記マグネシウムアミド塩基が、塩化リチウムで錯化された式ＩＶ

（式中、
Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、または
およびＸはハロゲンである）
の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
反応ステップａ）およびｂ）の前記マグネシウムアミド塩基が同一であることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
反応ステップａ）における前記非プロトン性極性共溶媒が、式Ｖ

（式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、またはＲ₅、Ｒ₆もしくはＲ₇は一緒になってＣ₄〜Ｃ₇炭素環を形成する）
の化合物；
式ＶＩ

（式中、Ｒ₈およびＲ₉は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、および両方のＲ₁₀は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−鎖を表す）
の化合物；および
式ＶＩＩ

（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、または両方のＲ₁₁もしくは両方のＲ₁₂は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−鎖を表す）
の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
反応ステップｂ）における前記非プロトン性極性共溶媒が、式Ｖ

（式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、またはＲ₅、Ｒ₆もしくはＲ₇は一緒になってＣ₄〜Ｃ₇炭素環を形成する）
の化合物；
式ＶＩ

（式中、Ｒ₈およびＲ₉は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、および両方のＲ₁₀は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−鎖を表す）
の化合物；および
式ＶＩＩ

（式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、相互に独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₇シクロアルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシルアルキルであり、または両方のＲ₁₁もしくは両方のＲ₁₂は一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−鎖を表す）
の化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
ステップａ）における前記ハロゲン化剤が、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−ハロゲンアミド、塩化スルホニル、ポリハロゲン化炭化水素、塩化スルフリルおよびヘキサクロロアセトンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
ステップｂ）における前記ハロゲン化剤が、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−ハロゲンアミド、塩化スルホニル、ポリハロゲン化炭化水素、塩化スルフリルおよびヘキサクロロアセトンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
前記非プロトン性有機溶媒および前記非プロトン性極性共溶媒が、ステップａ）およびｂ）について同一であることを特徴とする、請求項１に記載のプロセス。
ａ）式ＩＩ

の化合物を、有機エーテルから選択される非プロトン性有機溶媒中において、式ＶａおよびＶＩａ

の化合物から選択される非プロトン性極性共溶媒の存在下で、式ＩＶａおよびＩＶｂ

の化合物から選択されるマグネシウムアミド塩基と、続いて、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−ハロゲンアミド、塩化スルホニル、ポリハロゲン化炭化水素、塩化スルフリルおよびヘキサクロロアセトンから選択されるハロゲン化剤と反応させて、式Ｉ

（式中、Ｒ₁はハロゲンであり、およびＲ₂は水素である）
の化合物を得るステップ、および
ｂ）前記式Ｉ（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂は水素である）の化合物を、有機エーテルから選択される非プロトン性有機溶媒中において、式ＶａおよびＶＩａ

の化合物から選択される非プロトン性極性共溶媒の存在下で、式ＩＶａおよびＩＶｂ

の化合物から選択されるマグネシウムアミド塩基と、続いて、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−ハロゲンアミド、塩化スルホニル、ポリハロゲン化炭化水素、塩化スルフリルおよびヘキサクロロアセトンから選択されるハロゲン化剤と反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ₁はクロロであり、およびＲ₂はハロゲンである）の化合物を得るステップ
を含む、請求項１に記載のプロセス。