BR112021012038A2

BR112021012038A2 - Síntese de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida ou da forma deuterada de metil-d3 da mesma

Info

Publication number: BR112021012038A2
Application number: BR112021012038-6A
Authority: BR
Inventors: Hamid Hoveyda; Guillaume Dutheuil
Original assignee: Ogeda Sa
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2021-10-19
Also published as: IL284159B1; AU2019410716A1; PL3898602T3; CA3123757A1; JP2022520698A; PT3898602T; JOP20210157A1; WO2020128003A1; CN113767094A; EP3898602A1; KR20210106528A; ES2950143T3; EP3898602B1; US20220056000A1; IL284159A; MX2021007505A

Abstract

síntese de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida ou da forma deuterada de metil-d3 da mesma. a presente invenção refere-se a um método de síntese de composto (i), em que r1 representa metila ou metil-d3, correspondendo assim a 3-metil-1,24-tiadiazol-5-carbohidrazida ou a forma deuterada de metil-d3 do mesmo. estes compostos são úteis como intermediários chave na síntese de compostos farmacêuticos, especialmente fezolinetante e fezolinetante deuterado.

Description

“SÍNTESE DE 3-METIL-1,2,4-TIADIAZOL-5-CARBOHIDRAZIDA OU DA FORMA DEUTERADA DE METIL-d3 DA MESMA”

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se ao campo de síntese química, e fornece um método de síntese de composto (I): ou um sal do mesmo, em que R1 representa metila ou metil-d3, correspondendo assim a 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida ou à forma deuterada de metil-d3 da mesma. Estes compostos são úteis como intermediários chave na síntese de compostos farmacêuticos, especialmente fezolinetante e fezolinetante deuterado.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Fezolinetante foi desenvolvido como antagonista seletivo do receptor NK-3 e é útil como composto terapêutico, particularmente no tratamento e/ou prevenção de doenças dependentes de hormônios sexuais. Fezolinetante corresponde a (R)-(4- fluorofenil)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro [1,2,4]trizolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-il)metanona e é descrito em WO2014/154895.

[0003] Fezolinetante deuterado, (R)-(4-fluorofenil)-(8-metil-3-(3-(metil-d3)-1,2,4- tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]trizolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanona, foi também desenvolvido para os mesmos fins e é descrito em WO2019/012033.

Fenzolinetante Fezolinetante deuterado

[0004] Métodos de síntese de fezolinetante, e fezolinetante deuterado são descritos em WO20141154895 e WO2019/012033. Estes métodos envolvem 3-metil- 1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida ou a forma deuterada da mesma como chave intermediário (1):

[0005] em que R1 representa metila ou metil-d3.

[0006] Um método de síntese do intermediário não deuterado 3-metil-1,2,4- tiadiazol-5-carbohidrazida (1 - 1) foi divulgado em WO2013/050424, no qual é preparado a partir do éster metílico correspondente (II-1-a), sendo este último preparado em uma etapa de acetamida, cloreto de clorocarbonilsulfenila e metilcianoformato:

[0007] Entretanto, cloreto de clorocarbonilsulfenil e metilcianoformato são reagentes perigosos que levam a problemas de origem em escala e devem ser evitados para aumento de escala. Além disso, esta rota de síntese leva a impurezas de enxofre que afetam adversamente a qualidade do produto farmacêutico final. Além disso, mesmo após a otimização, o rendimento geral para o (I-1) permanece menor que 30 %.

[0008] O intermediário deuterado correspondente 3-(metil-d3)-1,2,4-tiadiazol-5- carbohidrazida (I-2) foi obtido com o mesmo método, como descrito em WO20191012033, com as mesmas desvantagens.

[0009] Portanto, há uma necessidade para uma síntese mais segura, robusta, escalonável e mais eficiente de intermediário (1).

[0010] É aqui fornecido um método de síntese de intermediário (I) de seu éster correspondente (II), ele próprio obtido por alcoxicarbonilação do intermediário halogenado correspondente (III):

ou sais do mesmo, em que R1 representa metila ou metil-d3, R2 representa um grupo alquila ou aril alquila e X representa um átomo de halogênio.

[0011] Este tipo de alcoxicarbonilação foi relatado anteriormente em alguns heterociclos de 5 membros mais robustos, como tiofenos, furanos, tiazóis, imidazol, oxazol, pirazol e indóis. No entanto, nunca foi relatado em heterociclos menos robustos (isto é, tendo mais de 2 heteroátomos), muito mais propensos à abertura do anel, por exemplo, como anéis tiadiazol, como na presente invenção. No caso de formação de intermediários abertos de 1,2,4-tiadiazol, isso levaria a intermediários muito reativos (como mercapto-amidina) e produtos colaterais voláteis (especialmente no caso em que R1 é metila) (ver analogia para oxazol mais robusto em: Verrier et al., Beilstein J. Org. Chem., 2011, 7, 1584-1601; Bellina et al., Current Org. Chem., 2008, 12 (9), 774-790 e Strotman et al., Org. Left., 2010, 12, 3578-3581).

[0012] O processo da invenção apresenta a vantagem de não envolver nenhuma química particularmente perigosa de reagente especial. Os rendimentos gerais são muito satisfatórios (mais de 67 %), mesmo após o aumento de escala, conforme evidenciado na parte experimental abaixo.

[0013] O composto de partida halogenado de Fórmula (III) pode ser obtido por uma reação de Sandmeyer a partir do composto de amina de Fórmula (IV):

[0014] A invenção ainda fornece um novo processo para a síntese de intermediário deuterado (IV). Este processo envolve uma reação de Pinner em acetonitrila deuterada (VII-2), que é primeiro convertida em sal de Pinner (VI-2) (etapa a), e, em seguida, em acetamidina deuterada (V-2) (etapa b), antes de formar o anel tiadiazol (etapa c) para fornecer o composto (IV-2):

[0015] Este processo apresenta a vantagem de ser conduzido com uma pureza isotópica bastante satisfatória, conforme evidenciado na parte experimental abaixo.

[0016] A invenção também fornece um novo processo alternativo para a síntese de intermediário deuterado (IV). Este processo envolve a formação da N- hidroxiacetamidina deuterada (IX-2) de acetonitrila deuterada (VII-2), que é então ativada por tosilação para formar intermediário (X-2), antes de formar o anel tiadiazol para fornecer o composto (IV-2):

[0017] Este processo apresenta também a vantagem de ser conduzido com uma pureza isotópica bastante satisfatória.

SUMÁRIO

[0018] Esta invenção se refere, portanto, a um processo de fabricação de um composto de Fórmula (1): ou um sal do mesmo, em que IV representa metila ou metil-d3; o dito processo compreendendo as seguintes etapas: a) conduzir uma reação de alcoxicarbonilação em um composto de Fórmula (III):

em que X representa halo; e IV representa metila ou metil-d3; para obter um composto de Fórmula (II): em que R 1 representa metila ou metil-d3; e R 2 representa alquila ou arilalquila; e b) formar o composto de Fórmula (I) reagindo o composto de Fórmula (II) com monoidrato de hidrazina.

[0019] Em uma modalidade, no processo da invenção, X representa bromo ou iodo; preferencialmente X representa bromo. Em uma modalidade, no processo da invenção, R2 representa metila ou etila; preferencialmente R2 representa etila.

[0020] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na presença de monóxido de carbono, um catalisador de paládio, uma base e um solvente de álcool, e opcionalmente na presença de um ligante organofosforado.

[0021] Em uma modalidade, o catalisador de paládio é Pd(OAc)2, o ligante organofosforado é 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), a base é acetato de sódio e o solvente é selecionado a partir de etanol, metanol, e misturas de éter metil terc-butílico com etanol ou metanol. Preferencialmente, etapa a) é realizada em etanol como solvente ou em uma mistura de etanol e éter metil terc-butílico. Preferencialmente, etapa a) é realizada a uma temperatura variando de 50 °C a 150 °C; preferencialmente de 63 °C a 67 °C; mais preferencialmente a cerca de 65 °C. Em uma modalidade, etapa a) é realizada na presença de Fe(CO)5.

[0022] Em uma outra modalidade, o catalisador de paládio é cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)2Cl2), a base é trietilamina e o solvente é etanol.

[0023] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada por troca de lítio primeiro contatando o composto de Fórmula (III) com um reagente de organolítio; e, em seguida, adicionando um cloroformiato ou um cianoformato. Preferencialmente, o reagente de organolítio é n-hexillítio e o cloroformiato é um cloroformiato de alquila, preferencialmente cloroformiato de etila.

[0024] Em uma modalidade, o processo da invenção compreende uma etapa preliminar de reação de Sandmeyer em um composto de Fórmula (IV): ou um sal do mesmo, em que R1 representa metila ou metil-d3; levando ao composto de Fórmula

[0025] A reação de Sandmeyer pode ser realizada na presença de nitrito de sódio e bromo de hidrogênio, em um meio aquoso. Alternativamente, a reação de Sandmeyer pode ser realizada na presença de nitrito de terc-butila e iodo ou na presença de iodeto de potássio e ácido p-toluenossulfônico.

[0026] A invenção também refere-se a um processo de fabricação de 3-(metil-d3)- 1,2,4-tiadiazol-5-amina (IV-2): ou um sal do mesmo, compreendendo as seguintes etapas: a) reagir d3-acetonitrila com etanol na presença de HCl para formar o sal de Pinner de Fórmula (VI-2): b) reagir sal de Pinner (VI-2) com amônia para formar d3-acetamidina (V- 2), ou um sal do mesmo: e c1) reagir d3-acetamidina (V-2) com bromo, tiocianato e metóxido de sódio para dar o composto de Fórmula (IV-2); ou c2) reagir d3-acetamidina (V-2) primeiro com hipoclorito de sódio (NaOCl) e, em seguida, com tiocianato para dar o composto de Fórmula (IV-2).

DEFINIÇÕES

[0027] Na presente invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados: - “Sobre”, precedendo um algarismo, significa mais ou menos 10% do valor do referido algarismo. - "Solvente de álcool" refere-se a uma substância que dissolve um soluto (um líquido quimicamente distinto, sólido ou gás), resultando em uma solução, e que é um álcool, ou seja, um composto orgânico que compreende pelo menos um grupo funcional hidroxila (-OH) ligado a um átomo de carbono. Exemplos de solventes de álcool incluem metanol, etanol e álcool isopropílico. - "Reação de alcoxicarbonilação" refere-se a uma reação química de formação de ligação C-C permitindo a introdução de uma porção alcoxicarbonila em um molde. Por "porção alcoxicarbonila" é feita referência a um grupo -C(=O)-O-alquila, em que alquila é como definido abaixo, incluindo casos em que o alquila é ele próprio substituído, tal como, por exemplo, por um grupo arila (isto é, formando um grupo arilalquila), levando a -C(=O)-O-alquil-arila. - “Alquila”: refere-se um radical hidrocarbila de Fórmula CnH2n+1 em que n é um número maior ou igual a 1. Geralmente, grupos alquila desta invenção compreendem de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4. Grupos alquila podem ser lineares ou ramificados e podem ser substituídos como indicado aqui. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, n-propila, i-propila, butila e seus isômeros (por exemplo, n- butila, i-butila e t-butila); pentila e seus isômeros, hexila e seus isômeros. - “Arila” refere-se um grupo hidrocarbila aromático poli-insaturado tendo um único anel (isto é, fenila) ou múltiplos anéis aromáticos fundidos juntos (por exemplo, naftila), ou ligado covalentemente, tipicamente contendo 5 a 12 átomos; preferencialmente 6 a 10, em que pelo menos um anel é aromático.

O anel aromático pode opcionalmente incluir um a dois anéis adicionais (cicloalquila, heterociclila ou heteroarila) fundido a ele.

Exemplos não limitativos de arila compreendem fenila, bifenilila, bifenilenila, naftalen-1- ou -2-ila.

Em uma modalidade, o grupo arila é fenila.

Opcionalmente, grupos arila podem ser substituídos por um ou mais grupo(s), como, por exemplo, grupos alcóxi.

Em uma modalidade específica, o grupo arila é substituído por 1 a 3 grupo(s) alcóxi, preferencialmente por 1 a 3 grupo(s) metóxi. - “Arilalquila” refere-se uma porção aril-alquila--, em que arila e alquila são como aqui definidas.

Exemplos de grupos arilalquila incluem benzila, 4- metoxibenzila (PMB), 2,4-dimetoxibenzila (DMB) e 2,4,6- trimetoxibenzila (TMB). - “Reação de carbonilação” refere-se uma reação química de formação de ligação C-C permitindo a introdução de uma porção carbonila em um molde, por exemplo, um grupo -C(=O)-O-R2, em que R2 é, por exemplo, alquila ou arilalquila. - “Cloroformiato” refere-se um reagente com a fórmula ROC(O)Cl, em que R pode representar alquila ou arilalquila, por exemplo, levando ao cloroformiato de alquila e cloroformiato de arilalquila, respectivamente. - “Cianoformato” refere-se um reagente com a fórmula ROC(O)CN, em que R pode representar alquila ou arilalquila, por exemplo, levando ao cianoformato de alquila e cianoformato de arilalquila, respectivamente. - “Halo” ou “halogênio” refere-se fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Na presente invenção, grupos halo preferidos são bromo e iodo. - “Metil-d3” refere-se a porção deuterada -CD3. - “Reagente de organolítio” refere-se um composto organometálico que contêm ligações carbono-lítio.

Exemplos de reagente de organolítios incluem n-hexilalítio e n-butilalítio.

- “Ligante organofosforado” refere-se compostos orgânicos contendo fósforo, preferencialmente ligantes fosfina, isto é, compostos de Fórmula PR3 em que R é um derivado orgânico. Exemplos de ligante organofosforado incluem trifenilfosfina (PPh3), tri-terc-butilafosfina (PtBu3), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil (BINAP), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) e di(1-adamantila)-n-butilafosfina (cataCXium® A). - “Catalisador de paládio” refere-se um complexo de paládio capaz de catalisar uma reação. Exemplos de catalisadores de paládio incluem: acetato de paládio (Pd(OAc)2), cloreto de paládio(PdCl2), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)2Cl2). O catalisador de paládio inclui pré-catalisadores, que se tornam ativados in situ, como por exemplo Pd(PPh3)2Cl2 que é reduzido a um complexo Pd(0) ou transmetalado em um complexo de arila Pd (II) antes de participar do ciclo catalítico. - “sal de Pinner” refere-se ao produto da reação de uma nitrila com um álcool, isto é um sal iminoéster (sal alquil imidato). - “Reação de Sandmeyer” refere-se uma reação química usada para sintetizar halogenetos de arila ou heteroarila a partir de sais de aril ou heteroaril diazônio, por substituição de radical-nucleofílico aromático. - “Tiocianato” refere-se ao ânion [SCN]-. pode ser usado como um sal, com contra-íons como, por exemplo, potássio ou sódio. - “Tosilação” refere-se uma reação que permite a introdução de um grupo p-toluenossulfonila (também denominado grupo tosila) em uma porção hidroxila. Em uma modalidade preferida, a tosilação é realizada usando cloreto de p-toluenossulfonila.

DESCRIÇÃO DETALHADA Síntese de composto (I)

[0028] Esta invenção refere-se a um processo de fabricação de um composto de Fórmula (I): ou um sal do mesmo, em que R1 representa metila ou metil-d3; o dito processo compreendendo as seguintes etapas: a) conduzir uma reação de alcoxicarbonilação em um composto de Fórmula (III): em que X representa halo; e R1 representa metila ou metil-d3; para obter um composto de Fórmula (II): em que R 1 representa metila ou metil-d3; e R 2 representa alquila ou arilalquila; e b) formar o composto de Fórmula (I) reagindo o composto de Fórmula (II) com monoidrato de hidrazina.

[0029] O composto final ou os intermediários usados nos processos da invenção podem ser na forma de sais, incluindo adição de ácido e sais de base. Em uma modalidade, os sais são sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido adequados são, por exemplo, sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-

napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogênio fosfato/dihidrogênio fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato. Os sais de base adequados são, por exemplo, alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina, 2- (dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietlil)morfolina e sais de zinco. Etapa a)- Alcoxicarbonilação

[0030] Em uma modalidade, no composto de Fórmula (III), X representa bromo ou iodo. Em uma modalidade preferida, no composto de Fórmula (III), X representa bromo. Em uma outra modalidade, no composto de Fórmula (III), X representa iodo.

[0031] Em uma modalidade, no composto de Fórmula (II), R2 representa um grupo alquila C1-C4, preferencialmente metila ou etila, mais preferencialmente R2 representa etila. Em uma outra modalidade, no composto de Fórmula (II), R2 representa um grupo arilalquila, preferencialmente benzila, 4-metoxibenzila (PMB), 2,4-dimetoxibenzila (DMB) ou 2,4,6-trimetoxibenzila (TMB). Alcoxicarbonilação com CO/Pd

[0032] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na presença de monóxido de carbono. Em uma modalidade, monóxido de carbono é usado em uma pressão variando de 1 a 20 bar, preferencialmente de 3,5 a 8,5 bar, mais preferencialmente de 4 a 5 bar.

[0033] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na presença de um catalisador de paládio. Em uma modalidade, o catalisador de paládio é, por exemplo, selecionado a partir de acetato de paládio(Pd(OAc)2), cloreto de paládio(PdCl2), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, bis(dibenzilidenoacetona)paládio e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)2Cl2). Em uma modalidade preferida, o catalisador de paládio é acetato de paládio. Em uma modalidade preferida, o catalisador de paládio é cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio.

[0034] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na presença de um ligante organofosforado. Em uma modalidade, o ligante organofosforado é selecionado a partir de trifenilfosfina (PPh3), tri-terc-butilafosfina (PtBu3), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), 2,2’-bis(difenilfosfino)- 1,1’-binaftil (BINAP), 1,3-bis(di fenilfosfino)propano (dppp) e di(1-adamantila)-n- butilafosfina (cataCXium® A).

[0035] Em uma modalidade preferida, o ligante organofosforado é 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos). Em uma outra modalidade, o ligante organofosforado é trifenilfosfina (PPh3).

[0036] Alternativamente, dependendo do catalisador de paládio, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na ausência de ligante organofosforado. Este é, por exemplo, o caso quando do uso de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)2Cl2) como catalisador de paládio.

[0037] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na presença de uma base. Em uma modalidade, a base é selecionada a partir de acetato de sódio (NaOAc), N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), lutidina, N- metilmorfolina (NMM), tributilamina, trietilamina (TEA) e misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferida, a base é acetato de sódio. Em uma modalidade, a base é usada na forma seca.

[0038] Em uma modalidade, etapa a) é realizada em um solvente adaptado para obter porção R2 desejada. Em uma modalidade, etapa a) é realizada em um álcool, preferencialmente metanol ou etanol. Em uma modalidade, etapa a) é realizada em uma mistura de um solvente de álcool e éter metil terc-butílico (MTBE), como por exemplo, uma mistura de MTBE com metanol ou etanol. Em uma modalidade, quando R2 é etila, etapa a) é realizada em etanol ou em uma mistura de etanol e MTBE. O solvente pode ser seco ou não seco. Em uma modalidade, de 2 a 30 volumes de solvente são usados, preferencialmente de 5 a 10 volumes, mais preferencialmente cerca de 10 volumes.

[0039] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (III) é usado em uma concentração variando de 0,01 M a 1 M, preferencialmente de 0,1 M a 0,5 M, mais preferencialmente de 0,2 M a 0,4 M.

[0040] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de base (como acetato de sódio) está variando de 1 a 3 em relação ao composto (III); preferencialmente de 1,1 a 2; mais preferencialmente de 1,1 a 1,5, mais preferencialmente cerca de 1,3 equivalentes.

[0041] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de catalisador de paládio (como acetato de paládio) está variando de 0,003 a 0,1 em relação ao composto (III); preferencialmente de 0,005 a 0,05; mais preferencialmente de 0,005 a 0,01, mais preferencialmente cerca de 0,005 equivalentes.

[0042] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de ligante organofosforado (como Xantphos) está variando de 0,003 a 0,2 em relação ao composto (III); preferencialmente de 0,005 a 0,15; mais preferencialmente de 0,005 a 0,05, mais preferencialmente cerca de 0,005 equivalentes.

[0043] Em uma modalidade, etapa a) é realizada a uma temperatura variando de 50 °C a 150 °C, preferencialmente de 63 °C a 67 °C, mais preferencialmente a cerca de 65 °C. Alternativamente, etapa a) pode ser realizada a uma temperatura variando de 90 °C a 120 °C, preferencialmente de 100 °C a 110 °C.

[0044] Em uma modalidade, etapa a) é realizada por um período de tempo de pelo menos 3 horas, preferencialmente variando de 10 horas a 48 horas, preferencialmente de 15 a 40 horas. Em uma modalidade, etapa a) é realizada por cerca de 19 horas. Em uma modalidade, etapa a) é realizada por cerca de 30 horas. Em uma modalidade, etapa a) é realizada por cerca de 37 horas. A duração da reação é adaptada à escala de quantidades envolvidas na reação.

[0045] Em uma modalidade, após a conclusão, o produto resultante é extraído com diclorometano, éter terc-butil metílico, ou metil-cicloexano, preferencialmente com metil-cicloexano.

[0046] Em uma modalidade, o produto resultante (II) pode ser purificado por destilação.

[0047] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na presença de monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um ligante organofosforado, uma base e um solvente de álcool. Em uma modalidade, o catalisador de paládio é acetato de paládio, o ligante organofosforado é 4,5-

bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), a base é acetato de sódio e o solvente é etanol ou uma mistura de MTBE e etanol. Em uma outra modalidade, o catalisador de paládio é acetato de paládio, o ligante organofosforado é trifenilfosfina (PPh3), a base é trietilamina e o solvente é etanol ou uma mistura de MTBE e etanol.

[0048] Em uma outra modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na presença de monóxido de carbono, um catalisador de paládio, uma base e um solvente de álcool. Em uma modalidade, o catalisador de paládio é cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)2Cl2), a base é trietilamina e o solvente é etanol ou uma mistura de MTBE e etanol. Alcoxicarbonilação com Fe(CO)5

[0049] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na presença de Fe(CO)5.

[0050] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada na presença de monóxido de carbono, um catalisador de paládio, um ligante organofosforado, uma base e Fe(CO) 5 em um solvente de álcool. Modalidades detalhadas acima em relação a condições de alcoxicarbonilação e especialmente em relação a esses componentes também se aplicam quando usado com Fe(CO)5.

[0051] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de Fe(CO)5 está variando de 0,01 a 0,5 em relação ao composto (III); preferencialmente de 0,05 a 0,2; mais preferencialmente de cerca de 0,01 equivalentes. Alcoxicarbonilação por meio de troca de Li

[0052] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada por troca de lítio.

[0053] Em uma modalidade, a reação de alcoxicarbonilação de etapa a) é realizada primeiro contatando o composto de Fórmula (III) com um reagente de organolítio; e, em seguida, adicionando um cloroformiato ou um cianoformato, para obter o composto de Fórmula (II).

[0054] Em uma modalidade, o reagente de organolítio é selecionado a partir de n- hexil-lítio e n-butil-lítio; preferencialmente o reagente de organolítio é n-hexil-lítio.

[0055] Em uma modalidade, o cloroformiato é selecionado a partir de cloroformiato de alquila e cloroformiato de arilalquila; preferencialmente o cloroformiato de alquila é selecionado a partir de cloroformiato de etila, cloroformiato de metila e cloroformiato de s-butila, e o cloroformiato de arilalquila é, por exemplo, cloroformiato de benzila; mais preferencialmente o cloroformiato é um cloroformiato de alquila como cloroformiato de etila.

[0056] Em uma modalidade, o cianoformato é selecionado a partir de cianoformato de alquila e cianoformato de arilalquila; preferencialmente o cianoformato de alquila é selecionado cianoformato de metila e cianoformato de t-butila, e o cianoformato de arilalquila é, por exemplo, cianoformato de benzila; mais preferencialmente o cianoformato é um cianoformato de alquila como cianoformato de etila.

[0057] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de reagente de organolítio (preferencialmente hexil-lítio) está variando de 1 a 2 em relação ao composto (III); preferencialmente de 1 a 1,5 mais preferencialmente de cerca de 1,1 equivalentes.

[0058] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de cloroformiato (preferencialmente cloroformiato de etila) está variando de 1 a 10 em relação ao composto (III); preferencialmente de 4 a 8 mais preferencialmente de cerca de 6 equivalentes.

[0059] Em uma modalidade, a troca de lítio é realizada sob atmosfera inerte.

[0060] Em uma modalidade, a troca de lítio é realizada é um solvente seco como metiltetrahidrofurano (MeTHF), tetra-hidrofurano (THF), éter terc-butil metílico (TBME), n-hexano e misturas dos mesmos, preferencialmente em metil tetra- hidrofurano.

[0061] Em uma modalidade, a troca de lítio é realizada a uma temperatura menor que 0 °C, preferencialmente a cerca de -65 °C.

[0062] Em uma modalidade, o composto resultante de Fórmula (II) pode ser purificado por destilação. Etapa b)- Formação da acil hidrazina (etapa b)

[0063] Na etapa b), o composto de Fórmula (I) é formado reagindo o composto de Fórmula (II) com hidrazina, preferencialmente monoidrato de hidrazina.

[0064] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de hidrazina está variando de 1 a 2 em relação ao composto de Fórmula (II); preferencialmente de 1,1 a 1,2; mais preferencialmente cerca de 1,14 equivalentes.

[0065] Em uma modalidade, etapa b) é conduzida em um solvente selecionado a partir de metanol, etanol e álcool isopropílico. Em uma modalidade preferida, o solvente é álcool isopropílico. Em uma outra modalidade preferida, o solvente é etanol.

[0066] Em uma modalidade, etapa b) é conduzida a uma temperatura menor que 10 °C, preferencialmente variando de 0 °C a 5 °C.

[0067] Em uma modalidade, etapa b) é conduzida por um período de tempo de pelo menos 30 min, preferencialmente pelo menos 1 hora, preferencialmente variando de 1 hora a 48 horas, mais preferencialmente de 1 hora a 24 horas.

[0068] Em uma modalidade, após a conclusão, o composto de Fórmula (I) é recuperado como um sólido e pode ser lavado com um solvente como metanol ou álcool isopropílico. Reação de Sandmeyer (etapa preliminar)

[0069] Em uma modalidade, o processo da invenção compreende uma etapa preliminar de reação de Sandmeyer em um composto de Fórmula (IV) levando ao composto de Fórmula (III). Por exemplo, quando X é Br, o composto (III-1-a) pode ser obtido usando o método relatado por Goerdeler et al. em Chem. Ber., 1956, 89, 1534 - 1540 ou em US2007/0078155.

[0070] Em uma modalidade, o composto de haleto de Fórmula (III) é obtido por uma reação de Sandmeyer, do composto de Fórmula (IV): ou um sal do mesmo, em que IV representa metila ou metil-d3.

[0071] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada formando primeiro o sal de diazônio da amina, na presença de ácido nitroso, gerado in situ, seguido por seu deslocamento com um ânion de haleto como nucleófilo.

[0072] Em uma modalidade, a bromação por reação de Sandmeyer é realizada na presença de nitrito de sódio (NaNO2) e bromo de hidrogênio (HBr), preferencialmente em meio aquoso.

[0073] Em tal caso, no composto de Fórmula X é bromo.

[0074] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de bromo de hidrogênio está variando de 1 a 5 em relação ao composto (IV); preferencialmente de 2 a 4; mais preferencialmente cerca de 3 equivalentes.

[0075] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de nitrito de sódio está variando de 1,15 a 4 em relação ao composto (IV); preferencialmente de 1,5 a 2; mais preferencialmente cerca de 1,5 equivalentes.

[0076] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada a uma temperatura variando de temperatura ambiente a 60 °C, preferencialmente de 35 °C a 50 °C, mais preferencialmente de cerca de 40 °C a cerca de 45 °C.

[0077] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada por um período de tempo de pelo menos 30 min, preferencialmente variando de 30 minutos a 22 horas, preferencialmente de 30 minutos a 2 horas, mais preferencialmente por cerca de 1 hora.

[0078] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada na presença de 1 equivalente molar de composto de amina de Fórmula (IV), 3 equivalentes molares de bromo de hidrogênio e 1,5 equivalentes molares de nitrito de sódio, em água. Preferencialmente, a reação é conduzida a uma temperatura de cerca de 40 °C. Preferencialmente, a reação é conduzida em 5 volumes de água.

[0079] Em uma modalidade, após a conclusão, o produto é recuperado por extração com diclorometano. Preferencialmente, a fase orgânica é neutralizada usando uma solução de NaOH.

[0080] Em uma outra modalidade, a bromação por reação de Sandmeyer é realizada na presença de nitrito de terc-butila (tBuONO) e CuBr2. Nesse caso, no composto de Fórmula (III), X é bromo.

[0081] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de CuBr 2 está variando de 1 a 3 em relação ao composto (IV); preferencialmente de 1 a 11, mais preferencialmente cerca de 1,03 equivalentes.

[0082] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de terc-butilnitrito está variando de 1 a 3 em relação ao composto (IV); preferencialmente de 1 a 2; mais preferencialmente cerca de 1,5 equivalentes.

[0083] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada a uma temperatura variando de 0 °C a 40 °C, preferencialmente de 0 °C até a temperatura ambiente.

[0084] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada por um período de tempo de pelo menos 30 min, preferencialmente variando de 30 minutos a 10 horas, preferencialmente de 30 minutos a 5 horas, mais preferencialmente de 2 horas a 3 horas.

[0085] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada na presença de 1 equivalente molar de composto de amina de Fórmula (IV), 1,03 equivalentes molares de CuBr2 e 1,5 equivalentes molares de terc-butilnitrito, em acetonitrila. Preferencialmente, a reação é primeiro conduzida a uma temperatura de cerca de 0 a 5 °C e, em seguida, na temperatura ambiente.

[0086] Em uma modalidade, após a conclusão, o produto é recuperado por extração com éter terc-butil metílico.

[0087] Em uma outra modalidade, a iodinação por reação de Sandmeyer é realizada na presença de nitrito de terc-butila (tBuONO) e iodo. Nesse caso, no composto de Fórmula (III), X é iodo. Preferencialmente, tal reação é realizada em um solvente como, por exemplo, acetonitrila.

[0088] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de iodo está variando de 1 a 3 em relação ao composto (IV); preferencialmente de 1 a 2; mais preferencialmente cerca de 1 equivalente.

[0089] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de nitrito de terc- butila está variando de 1 a 5 em relação ao composto (IV); preferencialmente de 3 a 5; mais preferencialmente cerca de 4 equivalentes.

[0090] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada a uma temperatura variando de temperatura ambiente ao refluxo.

[0091] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada por um período de tempo de pelo menos 30 min, preferencialmente variando de 30 minutos a 5 horas,

preferencialmente de 30 minutos a 2 horas, mais preferencialmente por cerca de 1 hora.

[0092] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada na presença de 1 equivalente molar de composto de amina de Fórmula (IV), 1 equivalentes molares de iodo e 4 equivalentes molares de nitrito de terc-butila.

[0093] Em uma modalidade, após a conclusão, o excesso de iodo é extinto, preferencialmente por adição de Na2SO3. Em seguida, o composto resultante pode ser extraído usando éter metil-terc-butílico.

[0094] Em uma outra modalidade, a iodinação por reação de Sandmeyer é realizada na presença de nitrito de sódio (NaNO2), iodeto de potássio (KI) e ácido p- toluenossulfônico (TsOH). Nesse caso, no composto de Fórmula (III), X é iodo.

[0095] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de iodeto de potássio está variando de 1 a 4 em relação ao composto (IV); preferencialmente de 2 a 3; mais preferencialmente cerca de 2,6 equivalente.

[0096] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de nitrito de sódio está variando de 1 a 3 em relação ao composto (IV); preferencialmente de 1,5 a 2,5; mais preferencialmente cerca de 2 equivalente.

[0097] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de ácido p- toluenossulfônico está variando de 1 a 6 em relação ao composto (IV); preferencialmente de 3 a 4; mais preferencialmente cerca de 3,5 equivalente.

[0098] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é preferencialmente realizada na temperatura ambiente.

[0099] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada por um período de tempo de pelo menos 1 hora, preferencialmente variando de 1 hora a 24 horas, preferencialmente por cerca de 12 horas.

[0100] Em uma modalidade, a reação de Sandmeyer é realizada na presença de 1 equivalente molar de composto de amina de Fórmula (IV), 2,6 equivalentes molares de iodeto de potássio, cerca de 2 equivalentes molares de nitrito de sódio e 3,5 equivalentes molares de ácido p-toluenossulfônico. Síntese de Composto Deuterado (IV-2)

[0101] O intermediário não deuterado (IV-1), isto é, composto de Fórmula (IV) em que R1 é metila, também denominado como AMTD, é comercialmente disponível ou pode ser obtido por métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica.

[0102] Para o intermediário deuterado correspondente (IV-2), isto é, composto de Fórmula (IV) em que R1 é metil-d3, é não prognosticável de vias não deuteradas de síntese, qual pureza isotópica pode ser alcançada. É aqui fornecido um método de síntese de intermediário (IV-2) levando a purezas isotópicas muito altas, ou seja, uma pureza isotópica geral de mais de 90 %, mais preferencialmente de mais de 95 %. Via de d3-acetamidina

[0103] A invenção, portanto, se refere ainda a um processo de fabricação de 3- (metil-d3)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (IV-2): ou um sal do mesmo, compreendendo as seguintes etapas: a) reagir d3-acetonitrila com etanol na presença de HCl para formar o sal de Pinner de Fórmula (V1 - 2): b) reagir sal de Pinner (VI-2) com amônia para formar d3-acetamidina (V- 2), ou um sal do mesmo: e c1) reagir d3-acetamidina (V-2) com bromo, tiocianato e metóxido de sódio para dar o composto de Fórmula (IV-2); ou c2) reagir d3-acetamidina (V-2) primeiro com hipoclorito de sódio (NaOCI) e, em seguida, com tiocianato para dar o composto de Fórmula (IV-2).

[0104] Neste processo, etapa a) conduz à formação de um sal de Pinner por uma reação de Pinner. Uma “reação de Pinner” refere-se a reação catalisada por ácido de um nitrito (aqui d3-acetonitrila) com um álcool (aqui etanol) para formar um sal de imino éter também denominado como um sal de Pinner. Sais de Pinner são por si só reativos e sofrem adição nucleofílica adicional, como com amônia para formar uma amidina como na etapa b).

[0105] A última etapa pode ser conduzida por meio da “via de bromo” (etapa c1) ou por meio de “via de hipoclorito” (etapa c2), ambas fornecendo resultados satisfatórios.

[0106] Como mencionado acima, o composto final ou os intermediários usados nos processos da invenção podem ser na forma de sais, incluindo adição de ácido e sais de base. Etapa a) - Formação do sal de Pinner

[0107] Na etapa a), o sal de Pinner de Fórmula (VI-2) é obtido reagindo d3- acetonitrila com etanol na presença de HCl.

[0108] Em uma modalidade, o sal de Pinner (VI-2) é formado na etapa a) borbulhando gás HCl através de uma mistura compreendendo etanol (preferencialmente etanol absoluto) e d3-acetonitrila.

[0109] Em uma modalidade, o borbulhamento de HCl é conduzido a uma temperatura menor que 15 °C, preferencialmente menor que 10 °C.

[0110] Em uma modalidade, gás HCl é borbulhado através da mistura durante pelo menos 10 horas, preferencialmente pelo menos 8 horas, mais preferencialmente cerca de 6 horas.

[0111] Em uma modalidade, após o final do borbulhamento de HCl, a mistura de reação é agitada na temperatura ambiente, preferencialmente a uma temperatura variando de 20 °C a 25 °C.

[0112] Em uma modalidade, após o final do borbulhamento de HCl, a mistura de reação é agitada por um período de tempo de pelo menos 10 horas, preferencialmente variando de 10 horas a 24 horas, preferencialmente de 15 horas a 20 horas, mais preferencialmente por cerca de 16,5 horas.

[0113] Em uma modalidade, após a conclusão, a mistura de reação é tratada com éter terc-butil metílico (TBME), preferencialmente a uma temperatura variando de 0 °C a 5 °C, para isolar o sal de Pinner (VT-2) como um sólido. Etapa b) - Formação de acetamidina deuterada

[0114] Na etapa b), acetamidina deuterada (V-2) é formada reagindo sal de Pinner (VI-2) com amônia (NH3).

[0115] Em uma modalidade, o solvente usado na etapa b) é um álcool como etanol ou metanol; preferencialmente etanol; mais preferencialmente etanol absoluto.

[0116] Em uma modalidade, etapa b) é realizada a uma temperatura menor que 10 °C, preferencialmente a uma temperatura variando de 0 °C a 5 °C.

[0117] Em uma modalidade, amônia (NH3) é usado como um gás e é diretamente absorvida na mistura de reação. Preferencialmente de 3 a 5 equivalentes molares de amônia são usados em relação ao sal de Pinner (VI-2); preferencialmente 4,1 equivalentes molares.

[0118] Em uma modalidade, a reação de etapa b) é realizada por um período de tempo de pelo menos 1 hora, preferencialmente variando de 1 a 6 horas, preferencialmente de 2 a 4 horas, mais preferencialmente cerca de 3 horas.

[0119] Em uma modalidade, após a conclusão, a mistura de reação é evaporada e tratada com metil-ciclohexano para recuperar d3-acetamidina (V-2) sob a forma de um sólido.

[0120] Vantajosamente, d3-acetamidina (V-2) é obtida com uma pureza isotópica de pelo menos 90 %, preferencialmente de pelo menos 95 %. Etapa c1) - Ciclização para formar o anel tiadiazol por “via de bromo”

[0121] A última etapa levando ao composto de Fórmula (IV-2) pode ser realizada por “via de bromo” (etapa c1).

[0122] Na etapa c1), composto de Fórmula (IV-2) é obtido reagindo d3- acetamidina (V-2) com bromo, tiocianato e metóxido de sódio.

[0123] Em uma modalidade, o tiocianato é preferencialmente usado sob a forma de potássio tiocianato.

[0124] Em uma modalidade, o metóxido de sódio pode ser obtido pela solubilização de sódio em metanol.

[0125] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de tiocianato está variando de 1 a 2,6 em relação a d3-acetamidina (V-2); preferencialmente cerca de 1,1 equivalente.

[0126] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de metóxido de sódio (NaOMe) está variando de 2 a 5 em relação a d3-acetamidina (V-2); preferencialmente de 3 a 3,5; mais preferencialmente cerca de 3,1 equivalentes.

[0127] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de bromo (Br2) está variando de 1 a 3 em relação a d3-acetamidina (V-2); preferencialmente de 1 a 2; mais preferencialmente cerca de 1,5 equivalentes.

[0128] Em uma modalidade, o solvente usado na etapa c1) é um álcool; preferencialmente metanol. Preferencialmente, o solvente é seco, preferencialmente metanol seco.

[0129] Em uma modalidade, etapa c1) é realizada a uma temperatura menor que 10 °C, preferencialmente a uma temperatura variando de 0 °C a 5 °C.

[0130] Em uma modalidade, a reação de etapa c1) é realizada por um período de tempo de pelo menos 1 hora, preferencialmente variando de 1 a 6 horas, preferencialmente de 1 a 3 horas, mais preferencialmente cerca de 2 horas.

[0131] Em uma modalidade, o produto é extraído com acetato de etila e obtido sob a forma de um sólido.

[0132] Vantajosamente, o produto de tiadiazol (IV-2) é obtido com uma pureza isotópica de pelo menos 90 %. Etapa c2) - Ciclização para formar o anel de tiadiazol por “via de hipoclorito”

[0133] Alternativamente, a última etapa levando ao composto de Fórmula (IV-2) pode ser realizada por “via de hipoclorito” (etapa c2).

[0134] Na etapa c2), composto de Fórmula (1V-2) é obtido reagindo primeiro d3- acetamidina (V-2) com hipoclorito de sódio (Na0C1), levando à formação de intermediário (VIII-2), ou um sal do mesmo:

[0135] e, em seguida, reagir o intermediário formado (VIII-2) com tiocianato.

[0136] Em uma modalidade, o hipoclorito de sódio (NaOCl) é usado sob a forma aquosa e pode ser obtido da dissolução de NaOCl pentahidratado em água.

[0137] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de hipoclorito de sódio (NaOCl) está variando de 1 a 5 em relação a d3-acetamidina (V-2); preferencialmente de 1,5 a 2.

[0138] Em uma modalidade, o solvente usado para a reação com hipoclorito de sódio é água; preferencialmente água deionizada.

[0139] Em uma modalidade, a reação com hipoclorito de sódio é realizada a uma temperatura menor que 10 °C, preferencialmente a uma temperatura variando de 0 °C a 5 °C.

[0140] Em uma modalidade, a reação com hipoclorito de sódio é realizada por um período de tempo de pelo menos 30 minutos, preferencialmente variando de 1 a 6 horas, preferencialmente de 1 a 3 horas, mais preferencialmente cerca de 2 horas.

[0141] Em uma modalidade, o intermediário resultante (VIII-2) é extraído com acetato de etila.

[0142] Em uma modalidade, o tiocianato é preferencialmente usado sob a forma de tiocianato de sódio.

[0143] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de tiocianato está variando de 1 a 2 em relação ao intermediário (VIII-2); preferencialmente de 1 a 1,5; mais preferencialmente cerca de 1,1 equivalente.

[0144] Em uma modalidade, o solvente usado para a reação de intermediário (VIII- 2) com tiocianato é um álcool; preferencialmente metanol. Preferencialmente o solvente é seco, preferencialmente metanol seco.

[0145] Em uma modalidade, a reação de intermediário (VIII-2) com tiocianato é realizada a uma temperatura menor que 10 °C, preferencialmente a uma temperatura variando de 0 °C a 5 °C.

[0146] Em uma modalidade, a reação de intermediário (VIII-2) com tiocianato é realizada por um período de tempo de pelo menos 30 minutos, preferencialmente variando de 1 a 6 horas, preferencialmente de 1 a 3 horas, mais preferencialmente cerca de 1,5 horas.

[0147] Em uma modalidade, o produto é extraído com acetato de etila e obtido sob a forma de um sólido.

[0148] Vantajosamente, o produto de tiadiazol (IV-2) é obtido com uma pureza isotópica de pelo menos 95 %. Via de d3-hidroxiacetamidina

[0149] A invenção ainda refere-se a um outro processo de fabricação de 3-(metil- d3)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (IV-2):

[0150] ou um sal do mesmo,

[0151] compreendendo as seguintes etapas:

[0152] a) reagir d3-acetonitrila com hidroxilamina (H2N-OH) para formar d3- hidroxiacetamidina (1X-2), ou um sal do mesmo:

[0153] b) realizar a tosilação de d3-hidroxiacetamidina (IX-2) para formar intermediário (X-2), ou um sal do mesmo:

[0154] e

[0155] c) reagir intermediário (X-2) com tiocianato para dar o composto de Fórmula (IV-2). Etapa a) - Formação de hidroxiacetamidina deuterada

[0156] Na etapa a), d3-hidroxiacetamidina (IX-2) é obtida reagindo d3-acetonitrila com hidroxilamina (H2N-OH).

[0157] Em uma modalidade, hidroxilamina pode ser usado sob a forma de hidroxilamina aquosa ou cloridreto de hidroxilamina.

[0158] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de hidroxilamina está variando de 1 a 4 em relação a d3-acetonitrila; preferencialmente de 2 a 2,5; mais preferencialmente cerca de 2,2 equivalente.

[0159] Em uma modalidade, o solvente usado na etapa a) é um álcool; preferencialmente etanol. Em uma modalidade, etapa a) é realizada à temperatura de refluxo.

[0160] Em uma modalidade, a reação de etapa a) é realizada por um período de tempo de pelo menos 1 hora, preferencialmente variando de 1 a 24 horas, preferencialmente cerca de 18 horas.

[0161] Vantajosamente, a pureza isotópica é retida durante a etapa a). Etapa b) - Tosilação de hidroxiacetamidina deuterada

[0162] Na etapa b), uma reação de tosilação é realizada em d3-hidroxiacetamidina (IX-2) para dar o intermediário tosilado correspondente (X-2). Tosilação pode ser realizada na presença de cloreto de p-toluenossulfonila e uma base.

[0163] Em uma modalidade, a base é selecionado a partir de trietilamina (TEA), acetato de sódio (NaOAc), N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM) e misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferida, a base é trietilamina.

[0164] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de cloreto de p- toluenossulfonila está variando de 0,8 a 1,5 em relação a d3-hidroxiacetamidina (IX- 2); preferencialmente de 0,9 a 1,1; mais preferencialmente cerca de 0,9 equivalente.

[0165] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de base (como trietilamina) está variando de 1 a 2 em relação a d3-hidroxiacetamidina (IX-2); preferencialmente de 1 a 1,5; mais preferencialmente cerca de 1,3 equivalentes.

[0166] Em uma modalidade, o solvente usado na etapa b) é tetra-hidrofurano; preferencialmente tetra-hidrofurano seco.

[0167] Em uma modalidade, a adição de cloreto de p-toluenossulfonila é realizada a uma temperatura menor que 10 °C, preferencialmente a uma temperatura variando de 0 °C a 5 °C. Após a conclusão da adição de cloreto de p-toluenossulfonila, a reação é preferencialmente conduzida na temperatura ambiente.

[0168] Em uma modalidade, a reação de etapa b) é realizada por um período de tempo de pelo menos 30 minutos, preferencialmente variando de 30 minutos a 3 horas, preferencialmente cerca de 1 hora.

[0169] Em uma modalidade, o produto é extraído com acetato de etila. Vantajosamente, a pureza isotópica é retida durante a etapa b). Etapa c) - Ciclização para formar o anel tiadiazol

[0170] Na etapa c), composto de Fórmula (IV-2) é obtido reagindo d3- tosiloxiacetamidina (X-2) com tiocianato.

[0171] Em uma modalidade, o tiocianato é preferencialmente usado sob a forma de tiocianato de potássio.

[0172] Em uma modalidade, etapa c) pode opcionalmente ser conduzida na presença de uma base. Quando uma base é usada, pode ser selecionada a partir de N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA), acetato de sódio (NaOAc), trietilamina (TEA), N-metilmorfolina (NMM) e misturas dos mesmos.

[0173] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de tiocianato está variando de 1 a 5 em relação a d3-tosyloxiacetamidina (X-2); preferencialmente de 2 a 4: mais preferencialmente cerca de 3 equivalentes.

[0174] Em uma modalidade, o número de equivalentes molares de base (como DIPEA) está variando de 0 a 2 em relação a d3-tosyloxiacetamidina (X-2); preferencialmente de 1 a 2; mais preferencialmente de 1 a 1,5; ainda mais preferencialmente cerca de 1,1 equivalentes.

[0175] Em uma modalidade, o solvente usado na etapa c) é selecionado a partir de álcool (como metanol), dimetilformamida (DMF), acetonitrila, tetra-hidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO) e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente usado na etapa c) é metanol.

[0176] Em uma modalidade, etapa c) é realizada a uma temperatura variando de 20 °C a 50 °C, preferencialmente a cerca de 40 °C.

[0177] Em uma modalidade, a reação de etapa c) é realizada por um período de tempo de pelo menos 1 hora, preferencialmente variando de 2 a 20 horas.

[0178] Vantajosamente, o produto de tiadiazol (IV-2) é obtido com uma pureza isotópica de pelo menos 95 %.

EXEMPLOS

[0179] A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos. Os esquemas de reação, conforme descrito na seção de exemplo, ilustram, por meio de exemplos, diferentes abordagens possíveis. Material e Métodos

[0180] Todas as temperaturas relatadas são expressas em graus Celsius (°C); todas as reações foram realizadas à temperatura ambiente (temperatura ambiente), a menos que indicado de outra forma. Métodos Analíticos:

[0181] A cromatografia de camada fina analítica (TLC) foi usada para monitorar as reações, estabelecer as condições de cromatografia flash e verificar a pureza de intermediários ou produtos finais. As placas de TLC usadas foram gel de sílica 60 F254 de folha de alumínio Merck TLC. As placas de TLC foram reveladas usando irradiação ultravioleta (comprimento de onda - 254 nm) na temperatura ambiente ou revelador KMnO4 após o aquecimento a 160 °C. O agente revelador KMnO4 TLC foi preparado dissolvendo 3 g de permanganato de potássio, 20 g de carbonato de sódio em 300 ml de água destilada.

[0182] Os espectros de RMN de 1H e 13C foram registrados em um Bruker Avance 500 MHz. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, 6 unidades). As constantes de acoplamento são expressas em Hertz (Hz). Os padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são descritos como s (singuleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quádruplo), h (heptupleto), m (multipleto) ou bi- (largo).

[0183] As medições de GC foram realizadas em qualquer (Condições A) em Varian 3900 usando detector de ionização de chama (FID) a 260 °C; a coluna usada foi um RTX-1301, 30 m x 0,32 mm x 0,5 µm; temperatura de injetor foi 200 °C, razão de divisão foi 50; volume injetado foi 1 µl; o seguinte programa de temperatura foi aplicado: temperatura do forno ajustada para 60 °C durante 4 min, aumentada linearmente a uma taxa de 20 °C/min a 260 °C e mantida a 260 °C durante 10 min;

ou (Condições B) em Shimadzu GC-2010 usando detector de ionização de chama (FID) a 260 °C; temperatura de injetor foi 200 °C, razão de divisão foi 50; volume injetado foi 1 µl; a coluna usada foi um Rxi-17Sil MS, 30 m x 0,32 mm x 0,25 µm; o seguinte programa de temperatura foi aplicado: temperatura do forno ajustada para 60 °C durante 5 min, aumentada linearmente a uma taxa de 20 °C/min a 300 °C e mantida a 300 °C durante 8 min; ou (Condições C) em Varian 3900 usando detector de ionização de chama (FID) a 270 °C; a coluna usada foi um DB-624, 60 m x 0,32 mm x 3 µm; temperatura de injetor foi 200 °C, razão de divisão foi 50; volume injetado foi 1 µI; o seguinte programa de temperatura foi aplicado: temperatura do forno ajustada para 80 °C durante 4 min, aumentada linearmente a uma taxa de 20 °C/min a 260 °C e mantida a 260 °C durante 11 min.

[0184] Os espectros de GC-MS foram realizados em Shimadzu GCMS-QP2010 usando detector de ionização de elétrons (EI) a 250 °C. A coluna usada foi um Phenomenex XB-5MS, 30 m x 0,25 mm x 0,25 µm. O fluxo da coluna aplicada foi 1,50 ml/min. Temperatura de injetor foi 250 °C, razão de divisão foi 50. Volume injetado foi 1 µl. O seguinte programa de temperatura foi aplicado: manteve-se nos 40 °C iniciais durante 5 min, depois aumentou para 250 °C com 20 °C/min, então mantida a 250 °C durante 5 min.

[0185] Espectros de HPLC foram obtidos no instrumento HPLC Thermo Scientific Ultimate 3000 equipado com detector de UV.

[0186] Condições A: a coluna usada foi um Phenomenex - Kinetex EVO C18 50 x 4,6 mm x 2,6 µm. Eluente foi uma mistura de solução A (HCO2Na4 10 mM em H2O) e solução B (MeCN). Gradiente foi aplicado a uma taxa de fluxo de 1,0 ml min-1- como segue: manteve as condições iniciais de solução B a 1 % durante 3 min, aumentou linearmente para solução B a 90 % em 7 min, mantido a 90 % durante 2 min, retornou às condições iniciais em 1,0 min e mantida durante 5 min. Condições B: a coluna usada foi um Purospher Star RP18e 55 mm x 4,6 mm x 3,0 µm. Eluente foi uma mistura de solução A (HCO2NH4 20 mM em H2O) e solução B (MeCN). Gradiente foi aplicado a uma taxa de fluxo de 1,0 ml min-1 como segue: manteve as condições iniciais de solução B a 2 % durante 1 min, aumentou linearmente para solução B a 90

% em 8 min, mantida a 90 % durante 2 min, retornou às condições iniciais em 1,0 min e mantida durante 3 min.

[0187] Os espectros de HPLC-MS foram obtidos em Shimadzu LCMS-2020 usando detecção de LTV em 210 nm e ionização por eletropsia (ESI). A determinação da pureza isotópica foi determinada pela comparação da área do pico para cada isótopo no modo de monitoramento de íons selecionado.

[0188] Condições A: a coluna usada foi um SeQuant ZIC-HILIC 150 x 4,6 mm x 5 µm. Eluente foi uma mistura de solução A a 25 % (NH4Ac 20 mM em H2O) e solução B a 75 % (MeCN) a uma taxa de fluxo de 1 ml min-1.

[0189] Condições B: a coluna usada foi um YMC-Triart C18 100 x 3,0 mm x 3 µm. Eluente foi uma mistura de solução A (HCO2H a 0,1 % em H2O) e solução B (MeCN). Gradiente foi aplicado a uma taxa de fluxo de 0,5 ml min-1 como segue: manteve as condições iniciais de solução B a 0 % durante 12 min, aumentou linearmente para solução B a 90 % em 5 min, mantida a 90 % durante 6 min, retornou às condições iniciais em 0,1 min e mantida durante 7 min.

[0190] Condições C: a coluna usada foi um Phenomenex - Kinetex EVO C18 100 x 2,1 mm x 2,6 µm. Eluente foi uma mistura de solução A (HCO2H a 0,1 % em H2O) e solução B (MeCN). Gradiente foi aplicado a uma taxa de fluxo de 0,5 ml min-1 como segue: manteve as condições iniciais de solução B a 2 % durante 1 min, aumentou linearmente para solução B a 90 % em 9 min, mantida a 90 % durante 3 min, retornou às condições iniciais em 0,1 min e mantida durante 5 min. Condições D: a coluna usada foi um YMC-Triart C18 100 x 3,0 mm x 3 µm. Eluente foi uma mistura de solução A (HCO2H a 0,1 % em H2O) e solução B (MeCN). Gradiente foi aplicado a uma taxa de fluxo de 0,5 ml min-1 como segue: manteve as condições iniciais de solução B a 90 % durante 23 min, diminuiu linearmente para solução B a 1 % em 0,1 min e mantida durante 7 min.

[0191] Alternativamente, os espectros de HPLC-MS foram obtidos em um LCMS Agilent usando ionização por eletropulverização (ESI). O instrumento Agilent inclui um amostrador automático 1100, uma bomba binária 1100, um detector ultravioleta de comprimento de onda múltiplo 1100 e um espectrômetro de massa de quádruplo único

6100. Condições D: a coluna usada foi Sunfire 3,5 µm, C18, 3,0 x 50 mm. Eluente usado foi uma mistura de solução A (0,1 % TFA em H2O) e solução B (TFA a 0,1 % em MeCN). Gradiente foi aplicado a uma taxa de fluxo de 1,3 ml por minuto como segue: (para análise de compostos finais e intermediários): manteve as condições iniciais de solução B a 5 % durante 0,2 min, aumentou linearmente para solução B a 95 % em 6 min, mantida a 95 % durante 1,75 min, retornou às condições iniciais em 0,25 min e mantida durante 2,0 min.

[0192] O teor de íons de cloro foi adquirido usando Mettler Toledo DL50 ou titulador equivalente, DM-141 ou eletrodo equivalente, uma balança analítica, vidraria de laboratório padrão. Os produtos químicos usados foram titulantes: nitrato de prata de 0,1 mol/L (preparação de nitrato de prata de 0,1 mol/L: peso de aproximadamente 17 g de nitrato de prata (AgNO3) em frasco volumétrico de 1000 ml e dissolver e diluir para o volume com água deionizada. Determinar o fator de solução. Preparação da amostra: peso de 30 a 500 mg da amostra sólida em equilíbrio analítico no recipiente em função do teor de halogeneto. Diluir as amostras a 60 ml com solvente. (Água deionizada, 2-propanol, etc.) Avaliação do resultado:

[0193] onde: QI: titulante (mmol) para ponto equivalente, Mx: massa molar (mg/mmol), m: peso da amostra (mg) e V: volume da amostra (µL) Halogeneto Cloreto Mx (mg/mmol) 35,45

[0194] Ensaio com base no teor de íons cloreto foi calculado a partir do ensaio de cloreto como segue

[0195] onde 97,56 g/mol é a massa molecular do composto (V-2) e 53,45 g/mol é a massa molecular de NH4Cl, Mproduct é a massa do sal de HCL isolado e wcl- é a porcentagem em peso de íon cloreto determinada por titulações. Reagentes

[0196] Solventes, reagentes e materiais de partida foram adquiridos e usados como recebidos de vendedores comerciais, a menos que especificado de outra forma. As seguintes abreviações são usadas:

[0197] AMTD: 5-amino-3-metil-1,2,4-tiadiazol

[0198] cca.: cerca,

[0199] DCM: diclorometano,

[0200] eq: equivalente(s),

[0201] EtOAc: acetato de etila,

[0202] EtOH: etanol,

[0203] g: grama(s),

[0204] GC: cromatografia gasosa,

[0205] Hex: n-hexano,

[0206] Hex: n-hexano,

[0207] HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho,

[0208] IPA: álcool isopropílico,

[0209] L: litro(s),

[0210] LCMS: cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa

[0211] MeCN: acetonitrila,

[0212] MeOH: metanol,

[0213] ml: mililitro(s),

[0214] mol: mol(s)

[0215] mmol: milimol(s),

[0216] min: minuto(s),

[0217] MS: espectrometria de massa,

[0218] NMM: N-metilmorfolina

[0219] MW: peso molecular,

[0220] NMR: ressonância magnética nuclear

[0221] rt: temperatura ambiente,

[0222] TBME: éter terc-butil metil,

[0223] TEA: trietilamina,,

[0224] THF: tetra-hidrofurano,

[0225] TLC: cromatografia em camada fina, Ts: tosila (isto é, p-toluenossulfonila) vol.: volume (s).

[0226] Todos os compostos divulgados no presente pedido foram nomeados usando ChemDraw Ultra 12 * adquirido de CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA). Exemplo 1A: Síntese de d3-AMTD deuterado (IV-2) por via de acetamidina

[0227] A d3-acetamidina (V-2) foi obtida por reação de Pinner através de sal de Pinner (VI-2) antes de ser submetida à ciclização para formar o anel tiadiazol de composto (IV-2), por “via de bromo” (etapa c1) de por “via de hipoclorito” (etapa c2). Etapa a: Formação do sal de Pinner (VI-2)

[0228] Um frasco de vidro de três gargalos de 750 ml equipado com duas entradas de gás, termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 74 ml de EtOH absoluto, e 51,2 g (1,161 mol, 1,0 eq) de d3-acetonitrila (VII-2), então resfriado a 0 - 5 °C (resfriado por mistura de gelo-sal). Mantendo a temperatura abaixo de 10 °C, HCl gasoso foi borbulhado através da mistura durante 6 horas. A mistura de reação foi deixada aquecer até 20 - 25 °C e agitada durante 16,5 horas (a mistura tornou-se uma suspensão branca espessa difícil de agitar). À mistura, 500 ml de TBME foram adicionados, então a mistura tornou-se uma suspensão branca bem agitada. Foi agitada durante 1 hora a 0 - 5 °C, então filtrada, lavada com 2 x 50 ml de TBME frio. O sólido filtrado foi seco a 40 °C sob vácuo para dar 104,3 g de sal de Pinner sólido branco (VI-2) que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Etapa b: Formação de d3-acetamidina (V-2).

[0229] Um frasco de vidro de três gargalos de 2 L equipado com duas entradas de gás, termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 835 ml (658,8 g) de EtOH absoluto, então resfriado a 0 - 5 °C (resfriado por mistura de gelo-sal). Nesta temperatura, 57,3 g (3,37 mol, 4,1 eq) de NH3 gasoso foram absorvidos. Em seguida, a 0 - 5 °C, 104,3 g (823,8 mmol, 1,0 eq) de sal de Pinner (V1 - 2) foram adicionados e agitados durante 3 horas. A reação foi monitorada por HPLC. A mistura de reação foi evaporada até à secura a 30 °C no evaporador rotativo. Ao resíduo, 200 ml de metil-ciclohexano foram adicionados e agitados durante 15 min a 0 - 5 °C (resfriado por banho de gelo). O precipitado branco foi filtrado, lavado com 25 ml de metil-ciclohexano frio e seco a vácuo a 45 °C. Proporcionou 77,1 g (790,3 mmol) de sólido branco de cloridrato de d3-acetamidina (V-2). Rendimento corrigido: 89,3 %.(DMSO-d6): δ 9,20 (br, 1H), 8,75 (br, 2H), 7,51 (br, 1H). Pureza isotópica por HPLC- MS (condições A): 95,8 %. Teor de íon cloreto: 38,46 % p/p. Ensaio com base no teor de íon cloreto: 93,1 % p/p. Etapa c1: Síntese de d3-AMTD (IV-2) por via de bromo

[0230] Um frasco de vidro de quatro gargalos de 250 ml equipado com dois funis de gotejamento, termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 5,8 g (59,45 mmol, 1,0 eq.) de cloridreto de d3-acetamidina (V-2) (pureza isotópica: 96,5 %, ensaio com base no teor de cloreto: 64,7 % p/p), 6,35 g (65,4 mmol, 1,1 eq.) de KSCN, e 11 ml de MeOH seco (seco em uma peneira molecular de 4Å). Esta mistura (suspensão) foi resfriada abaixo de 10 °C enquanto endurecia. Mantendo a temperatura entre 0 - 5 °C, 42,6 ml (184,3 mmol, 3,1 eq) de solução de NaOMe a 25 % p/p em MeOH (54,03 g/mol) e 4,6 ml (14,26 g, 89,16 mol, 1,5 eq) de Br2 (puro, MW: 159,81 g/mol, d: 3,119 g/ml) foram adicionados simultaneamente à mistura em 25 minutos. A mistura tornou-se púrpura acinzentada, em seguida, formou-se uma suspensão branca após a adição. Após a adição, a mistura foi agitada durante 2 horas entre 0 - 10 °C e monitorada por TLC (CH2Cl2: MeOH - 5:1 fluente). À mistura, 20 ml de água foram adicionados gradualmente mantendo a temperatura abaixo de 25 °C. A mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente, em seguida 40 ml de MeOH foram removidos por destilação sob pressão reduzida (80 - 120 mbar, 40 °C). O resíduo aquoso (cerca de 40 ml) formou uma suspensão, que foi filtrada. O bolo foi lavado com 3 x 40 ml de EtOAc, obtendo 6,95 g de subproduto como um sólido branco. Cada filtrado foi usado para extração do primeiro filtrado aquoso. O filtrado aquoso foi extraído: 3 x 40 ml de EtOAc (esta é a três lavagens do bolo) e mais 3 x 40 ml de EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 50 ml de solução saturada de NaCl. O extrato foi concentrado, a 40 °C a vácuo (100 - 120 mbar). A pasta fluida formada (30 ml) foi aquecida e submetida ao refluxo durante 30 minutos, então resfriada a 0 - 5 °C. Após repousar a 0 - 5 °C durante a noite, a suspensão foi filtrada e lavada com 2 x 5 ml de EtOAc frio. O produto (IV-2) foi obtido como um sólido esbranquiçado, 1,62 g. Rendimento corrigido: 30 %. Pureza isotópica: 93,4 % por HPLC-MS (condições B) e 93 % por RMN de 1H. Ensaio por titulação: 85 % p/p. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 7,77 (br, 2H), 2,18 (s, 0,07H - atribuído ao sinal de CD2H). Etapa c2: Síntese de d3-AMTD (IV-2) por via de hipoclorito

[0231] Um frasco de vidro de quatro gargalos de 500 ml equipado com dois funis de gotejamento, termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 15,15 g (132,5 mmol, 1,0 eq.) de cloridreto de d3-acetamidina (V-2) (pureza isotópica: 96,7 %, ensaio com base no teor de cloreto: 85,7 % p/p), e 75 ml (5 de vol) de água deionizada, então resfriado a 0 - 5 °C. Mantendo a temperatura entre 0 - 5 °C, 26,95 g (164 mmol, 1,24 eq) de penta-hidrato de NaOCI dissolvido em 160 ml (10,5 de vol) de água foram adicionados à mistura de reação durante 40 minutos. A reação foi monitorada com TLC (CH2Cl2:MeOH = 5:1). Uma outra quantidade de reagente foi adicionada depois de 1 hora de agitação: mantendo a temperatura entre 0 - 5 °C, 13,48 g (82 mmol, 0,62 eq) de NaOCl pentahidratado dissolvido em 80 ml (5,25 de vol) de água foram adicionados. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 - 5 °C. Em seguida, à mistura aquosa, 85 g de NaCl foram adicionados, em seguida extraídos com 3 x 200 ml de EtOAc, em seguida secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados a vácuo (a 40 °C 10 mbar). Intermediário (VIII-2): 10,0 g de óleo vermelho.

[0232] Em seguida, um frasco de vidro de quatro gargalos de 500 ml equipado com dois funis de gotejamento, termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 10,0 g de intermediário (VIII-2) e 100 ml de MeOH seco (seco em uma peneira molecular de 4Å), então resfriado a 0 - 5 °C. A esta solução cuidadosamente foi adicionado durante 20 minutos 11,75 g (145,5 mmol, 1,1 eq) de NaSCN. A suspensão composta foi agitada durante 1,5 hora, então extinta com 60 ml de água. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada em seguida o MeOH foi separado por evaporação a 40 °C em 100 - 200 mbar a vácuo. O resíduo (80 ml) foi filtrado, o precipitado foi lavado com 3 x 100 ml de EtOAc. O licor mãe foi extraído com cada lavagem, depois no e com 100 ml de EtOAc. As fases orgânicas (4 x 100 ml) foram combinadas e concentradas a 27 ml. Este resíduo foi refluxado durante 15 minutos, então resfriado a 0 - 5 °C, repousar durante 1 hora e filtrado. O material filtrado foi o produto. Bruto: 26 % (4,1 g) de sólido amarelo pálido. Rendimento corrigido: 12 % (1,93 g). HPLC (condições B): 47 % p/p. Pureza isotópica: 96,8 % por HPLC-MS (condições B).(DMSO-d6): δ 7,77 (br, 2H), 3,46 (br, 114), 2,18 (s, 0,03H - atribuído ao sinal de CD2H). Exemplo 1B: Síntese de d3-AMTD deuterado (IV-2) por via de hidroxiacetamidina

[0233] A d3-hidroxiacetamidina (IX-2) foi obtida a partir de acetonitrila deuterada (VII-2). O intermediário tosilado correspondente (X-2) foi então ciclizado na presença de tiocianato para formar o anel tiadiazol do composto (IV-2). Etapa a: Formação de d3-hidroxiacetamidina (IX-2)

[0234] Um recipiente de vidro de 100 ml equipado com condensador de refluxo, termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 5,5 ml (4,65 g, 105,4 mmol, 1,0 eq.) d3-acetonitrila (d: 0,844 g/ml), 33 ml de EtOH, e 25,1 ml (27,87 g, 422,3 mmol, 4,0 eq) de hidroxilamina aquosa (50 % p/p, MW: 33 g/mol, d: 1,11 g/ml). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo e agitada durante 5 horas à temperatura de refluxo. O solvente foi evaporado a partir da mistura de reação a vácuo a 40 °C. O produto (IX-2) foi obtido como um sólido branco. Rendimento: 84 % (6,84 g). Pureza isotópica: 98,5 % por HPLC-MS (condições C). RMN de 1H (DMSO-d6): δ 8,67 (br, 1H), 5,33 (br, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6): δ 149,9, 16,3. Etapa b: Tosilação de d3-hidroxiacetamidina para formar composto (X-2)

[0235] Um recipiente de vidro de 500 ml equipado com termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 6,3 g (81,74 mmol 1,0 eq.) d3- hidroxiacetamidina (IX-2), 170 ml (151 g) de THE seco (da peneira molecular). A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida, 14,8 ml (10,75 g, 106,3 mmol, 1,3 eq) de TEA foram adicionados a 20 - 25 °C.

[0236] Após 30 minutos agitação, 45 ml de THE seco foram adicionados, mas algum material não dissolvido permaneceu na mistura. A mistura foi resfriada a 0 - 5 °C por um banho de gelo-sal, em seguida, em várias porções 14,02 g (73,57 mmol, 0,9 eq) de cloreto de p-toluenossulfonila foram adicionados à mistura durante 15 minutos. Após a adição a mistura foi deixada aquecer a 20 - 25 °C por remoção do banho de resfriamento e agitada durante uma hora a 20 - 25 °C. A mistura torna-se uma suspensão branca. Monitoramento: TLC: CH2Cl2:MeOH - 95:5. Após a conclusão (consumo do cloreto de p-toluenossulfonila), o precipitado (9,9 g de sólido branco) foi separado por filtração, lavado com 2 x 40 ml de THF. O filtrado foi evaporado até à secura a 40 °C a vácuo. Ao resíduo, 130 ml (118 g) de EtOAc foram adicionados, a fase orgânica foi lavada com 1 x 65 ml de água e 1 x 65 ml solução de NaCl aquosa saturada. Após a lavagem aquosa, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, lavada com 2 x 20 ml de EtOAc. O solvente foi evaporado a vácuo a 40 °C para dar um óleo incolor, que solidificou em repouso. Rendimento: 84 % (15,9 g, 68,88 mmol). Pureza isotópica foi retida (98,5 % por HPLC-MS (condições C)). Etapa c: Síntese de d3-AMTD (IV-2)

[0237] Um recipiente de vidro de 100 ml equipado com termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 6,39 g (65,76 mmol, 3,0 eq) de KSCN, 25 ml (19,8 g) de MeOH seco (em peneira molecular). Durante o endurecimento, 5,06 g (21,92 mmol, 1,0 eq) de di-N-tosiloxiacetamidina (X-2) foram adicionados à mistura como um sólido.

Após 5 minutos de agitação a 20 - 25 °C, 4,2 ml (3,12 g, 24,11 mmol, 1,1 eq) de DIPEA foram adicionados.

A mistura de reação foi agitada a 20 - 25 °C durante a noite e tornou-se gradualmente uma suspensão branca.

Monitoramento: TLC: CH2Cl2:MeOH = 95:5, visualizado por KMnO4. A reação não estava completa após 18 horas, em seguida foi aquecida a 40 °C e agitada durante 2 horas.

Em seguida, o precipitado (sólido branco) foi separado por filtração, lavado com 2 x 20 ml de MeOH.

Ao filtrado, 30 ml de água foram adicionados, em seguida o MeOH foi evaporado a 40 °C a vácuo (100 - 150 mbar). O resíduo aquoso foi extraído com 7 x 50 ml de EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, em seguida, evaporada.

O produto bruto foi 4,2 g de óleo laranja.

Após o tratamento com 10 ml de CH2Cl2, 700 mg de precipitado pegajoso foram filtrados, que foram tratados com 5 ml de iPrOAc, a partir do qual o produto foi isolado como 173 mg de sólido amarelo pálido (rendimento bruto: 7 %). Ensaio: 63 % p/p por HPLC (Condições B). %. Pureza isotópica: 73 % por HPLC-MS (condições B) Os licores mãe de tratamento de CH2Cl2 e iPrOAc foram combinados e evaporados a vácuo a 40 °C para dar 2,55 g de sólido laranja pegajoso.

Ensaio: 10 % p/p por HPLC (Condições B). Para toda a reação, rendimento corrigido: 14,5 % (ensaio 0,109 g + 0,255 g). Exemplo 2: Síntese de 3-(metil-d3)-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida deuterada (I- 2)

[0238] Pureza isotópica foi retida em todas as etapas. Etapa 1: Bromação de Sandmeyer levando a (III-2-a)

[0239] Um recipiente de vidro de 25 ml equipado com saída de gás levando a uma armadilha de gás preenchida com solução de NaOH a 10 % p/p, funil de gotejamento, termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 2,7 ml (4,61 g de solução contendo 2,85 g de HBr, 35,2 mmol, 3,0 eq.) de solução de HBr a 62 % p/p (d: 1,702 g/ml), 2,1 ml de água, e 1,39 g (11,76 mmol, 1 eq.) de composto (IV-2) (pureza isotópica: 93,4 %, ensaio por titulação: 85 %). A mistura foi aquecida a 40 °C. Em seguida, a partir do funil de gotejamento: 1,22 g (17,64 mmol, 1,5 eq.) de NaNO2 dissolvidos em 2 ml de água foram adicionados a uma taxa para manter a temperatura entre 40 - 45 °C (em 5 minutos). Durante a adição um gás marrom composto, intenso borbulhamento de gás foi observado no absorvedor e uma fase oleosa separada no fundo do frasco. Após a adição, a mistura foi agitada durante 1 hora e monitorada por TLC (Hex:EtOAc - 1:1) e HPLC. A mistura de reação foi resfriada a 20 - 25 °C. O sistema de duas fases foi extraído com 2 x 10 ml de diclorometano. A fase orgânica combinada (marrom escuro) foi lavada com: 5 ml de uma solução de NaOH a 5 % p/p. A fases foram separada. A fase orgânica foi evaporada a vácuo (300 - 100 mbar) a 40 °C para dar 1,51 g de óleo amarelo (III-2-a). Rendimento: 78 % (1,51 g). GC (condição A): 94,4 %. Pureza isotópica por GC-MS: 93,1 %. Nenhuma mudança foi observada na pureza isotópica. Etapa 2: Etoxicarbonilação levando a (II-2-b)

[0240] Sob atmosfera inerte, uma autoclave de 50 ml a 20 - 25 °C foi carregada com: 1,2 g (6,60 mmol, 1,0 eq.) de composto bruto (III-2-a) (pureza isotópica: 93,1 %, GC: 94,9 %), 12 ml (10 vol.) de etanol seco, e 706 mg (8,58 mmol, 1,3 eq.) de NaOAc. Em seguida, gás nitrogênio foi borbulhado através da mistura, em seguida, 19 mg (0,033 mmol, 0,005 eq. molar) de Xantphos, e 7,5 mg (0,033 mmol, 0,005 eq. molar) de Pd(OAc)2 foram adicionados. O frasco foi fechado, purgado com nitrogênio quatro vezes, em seguida purgado com CO quatro vezes, em seguida preenchido com CO a 4 bar. Durante a agitação intensa, a mistura foi aquecida a 65 °C. A reação foi mantida a 65 °C, enquanto a pressão foi mantida a 4 bar até que a reação estivesse completa (~45 horas). A reação foi monitorada por GC. Após a remoção do CO, e purga com nitrogênio, o solvente foi removido a vácuo a 40 °C, em seguida 15 ml de metil-ciclohexano foram adicionados, o precipitado foi filtrado e lavado com 5 ml de metil-ciclohexano. O solvente foi removido no evaporador rotativo a 40 °C a vácuo (10 mbar). Após esse processamento, o produto (II-2-b) foi isolado como óleo verde. Foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Rendimento: 52 % (706 mg). GC (Condição A): 81 %. Pureza isotópica por LCMS (Condição C): 93,4 %. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 4,43 (q, J -= 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6): δ 179,0, 175,9 (d), 158,4, 63,3, 18,2 (h), 14,3. Nenhuma diminuição foi observada na pureza isotópica. Etapa 3: Hidrazinólise levando a (I-2)

[0241] Um recipiente de vidro de 10 ml equipado com funil de gotejamento, termômetro e agitador magnético a 20 - 25 °C foi carregado com: 4 ml de IPA e 177 µl (181 mg contendo 100 mg, 3,11 mmol, 1,14 eq.) de hidrazina hidrato (55 % p/p em água, d: 1,027 g/ml). A mistura de reação foi resfriada a 0 °C. À mistura, uma solução de 595 mg (2,73 mmol, 1,0 eq.) de composto (II-2-b) (pureza isotópica: 93,4 %, GC: 81 %) em 2 ml de IPA foi adicionada a partir do funil de gotejamento a uma taxa para manter a temperatura entre 0 - 5 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a 0 - 5 °C durante uma hora, depois durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi monitorada por HPLC. Após a conclusão a suspensão foi resfriada a D - 5° C, então filtrada, o bolo foi lavado com 2 x 1 ml de IPA frio e seco a vácuo a 35 °C. Após esse processamento, o produto (I-2) foi isolado como um sólido amarelo pálido.

Rendimento: 72 % (321 mg). HPLC-MS (Condição D): 96,4 %. Pureza isotópica por HPLC-MS (Condição C): 93,4 %. RMN de 1H (DMSO-d6): δ 10,50 (br, 1H), 4,79 (br, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6): δ 183,4, 175,0 (d), 157,8 (d), 18,0 (h). Nenhuma diminuição foi observada na pureza isotópica. Exemplo 3: Síntese de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida (I-1) Etapa 1: Bromação de Sandmeyer levando a (III-I-a)

[0242] O procedimento de bromação de Sandmeyer foi conduzido com sucesso usando 100 kg de 5-amino-3-metil-1,2,4-tiadiazol (AMTD), com um rendimento de 82 %:

[0243] 439,5 kg (295 L) de solução de HBr a 48 % e 100,0 kg AMTD são adicionados a 54 kg (L) de água em um reator. A solução é aquecida até o máximo de 40 °C e agitada até que todo o material estagnado se dissolva na verificação por amostragem. Se o material de estolagem não se dissolver completamente, então 2 horas de agitação a 40 °C é o suficiente. 89,7 kg de nitrito de sódio são dissolvidos em 150 kg (L) de água em um outro equipamento, em seguida, a solução é carregada em um recipiente. A solução de nitrito de sódio é carregada no reator em porções, leva cerca de 6 horas, mantendo a temperatura entre 40 - 45 °C. Amostragem após uma hora do final da adição. Critérios de ponto final: material de partida < 1,0 %. Se o material de partida > 1,0 %, solução de nitrito de sódio extra (10 - 20 %) é necessária para adicionar à mistura de reação. Caso a mistura de reação atenda aos critérios de ponto final, ela é resfriada a 20 - 25 °C e 399,0 kg (300 L) de DCM são adicionados. Após 10 minutos de agitação e 10 minutos de sedimentação, a fase orgânica inferior é carregada para um recipiente. A fase aquosa é extraída com 133,0 kg (100 L) de DCM no reator. O pH da fase orgânica combinada é ajustado a 10 - 11 por adição de solução de hidróxido de sódio a 5 %. Se o pH exceder 11, grande quantidade de umidade pode ser formada. A mistura é agitada durante 20 minutos e após 30 minutos de sedimentação a fase orgânica é separada para um equipamento seco e concentrada em vácuo (aprox. -0,9 bar) a no máximo 30 °C. Amostragem, critérios de ponto final para a concentração: teor de DCM máximo de 5,0 %. Após terminar a destilação, são necessárias de 4 a 6 horas de agitação em vácuo para atingir o teor máximo de DCM de 5,0 %. O teor de DCM de 2,0 % pode ser favorável na próxima etapa. Caso o material atenda aos critérios de ponto final, ele é preenchido com um cilindro revestido de PE. (126,8 kg de composto (III-1-a) foram obtidos; Rendimento: 81,6 %; pureza GC (Condições C): 97,2 %. Etapa 2: Etoxicarbonilação levando a (II-1-b)

[0244] O procedimento etoxicarbonilação foi conduzido com sucesso usando 87,5 kg de composto (III-1-a), com um rendimento de 87 %:

[0245] 87,5 kg de composto (III-1-a) são adicionados a 44 kg de etanol absoluto em um Cilindro revestido de PE e agitados até que uma solução límpida seja obtida. 383 kg (484 L) de etanol absoluto são carregados em um equipamento seco e resistente à pressão. Após inertização com N2, solução de catalisador é adicionada que é preparada a partir de 0,672 kg de acetato paládio (II) e 1,68 kg de Xantphos em 14,5 kg de ácido acético glacial. 52,5 kg de acetato de sódio anidro são adicionados à mistura. O sistema é purgado com N2 novamente e a mistura de reação é aquecida até 63 - 67 °C. O equipamento é preenchido com CO a 4 - 4,5 bar, em seguida a (II-1-a) solução é alimentada em 2 a 3 horas. Após a adição, 16 kg (20 L) de etanol são usados para o enxágue. Amostragem a cada 12 horas, critérios de ponto final: Material de partida (Ill-l-a) máx. 1,0%. Conforme a reação atinge os critérios de ponto final, a pressão é liberada via catalisador CATOX e o equipamento é purgado com N2 6 vezes. A mistura é filtrada para um recipiente seco por um filtro de processo - lavado com 80 kg (100 L) de etanol absoluto. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida a um máx. de 50 °C. O concentrado é diluído com 120 kg de metil-ciclohexano e agitado durante 30 - 40 min. A solução é filtrada por um filtro de processo que é lavado com 40 kg de metil-ciclohexano. O solvente é removido sob pressão reduzida a no máx. 50 °C e o produto é isolado por destilação fracionada a vácuo. (73,5 kg de composto (II-1-b) foram obtidos; Rendimento: 87,0 %; pureza GC (Condição A): 96,9 %. Etapa 3: Hidrazinólise levando a (I-1)

[0246] O procedimento de hidrazinólise foi conduzido com sucesso usando 50 kg de composto (II-1-b), com um rendimento de 91 %:

[0247] 50,0 kg de composto (II-1-b) é dissolvido em 212,2 kg (270 L) de álcool isopropílico. 26,7 kg de 26,7 kg de hidrato de hidrazina (solução a 55% em água) são adicionados a 340 kg (432 L) de álcool isopropílico e a mistura é resfriada até 0 °C. A solução de (II-1-b) é adicionada à solução fria de hidrato de hidrazina em porções, leva de 1 a 2 horas, mantendo a temperatura entre 0 - 5 °C. Após a conclusão da adição a mistura é agitada por mais 1 hora a 0 - 5 °C. Após 1 hora de agitação verifique se o (II-1-b) contém, se o (II-1-b) contém> 1,0 %, aqueceu a mistura até 20 - 25 °C e coletou uma amostra para monitorar o progresso da reação. O tempo de reação esperado é 20 horas, até o critério de ponto final : (II- 1-b) < 1,0 %. No caso da reação atingir critérios de ponto final a suspensão é resfriada a 0 - 5 °C e filtrada. O material filtrado é lavado com 31,8 kg (40 L) de álcool isopropílico a 0 - 5 °C. (37,5 kg de composto (1 - 1) foram obtidos; Rendimento: 91 %; Pureza: 99,9 % por HPLC (Condição A). Exemplo 4: Bromação de Sandmeyer usando terc-butilnitrito levando a (III- 1-a)

[0248] Um frasco de Schlenk foi carregado com CuBr2 (14 g, 62,68 mmol, 1,03 eq.), MeCN anidro (110 ml) e terc-butilnitrito (11 ml, 92,59 mmol, 1,5 eq.) sob N2, em seguida o resultado da mistura verde escura foi resfriado entre 0 - 5 °C (banho de gelo). A esta mistura de AMTD (7 g, 60,78 mmol, 1,0 eq.) foi em porções ao longo de 1 min. A mistura resultante foi agitada a 0 - 5 °C durante 30 min, e, em seguida, deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura foi diluída com 1:1 mistura de amônia a 25 % (50 ml) e Na2CO3 a 10 % (50 ml) e TBME (100 ml) foi adicionado. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com TBME (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 50 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (1 mbar, 30 °C) até a secura proporcionando o composto (III-1-a) como um sólido amarelo em suspensão em óleo de laranja (7,16 g, 39,99 mmol, 66 % de rendimento, > 98 % de pureza por HPLC-MS (Condições D). RMN de 1H (CDC13): δ 2,69 (s, 3H). Exemplo 5: Iodinação de Sandmeyer usando terc-butilnitrito levando a (III-1-b)

[0249] Um frasco de vidro de três gargalos de 1000 ml equipado com gás entrada, funil de gotejamento e termômetro foi carregado com 55,0 g (217,1 mmol 1,0 eq.) de iodo, 250 ml de CH3CN seco e 102,7 ml (89,54 g, 868,4 mmol, 4,0 eq.) de tBuONO. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos. Na temperatura ambiente, 25,0 g (217,1 mmol, 1,0 eq.) de AMTD foram adicionados como um sólido em porções. Após alguns minutos, a mistura reacional (marrom) começou abruptamente a refluxo, observou-se uma evolução intensa de gás e a reação foi resfriada de volta à temperatura ambiente. Este tempo (cerca de 40 minutos) foi suficiente para completar a reação de acordo com a TLC. O excesso de iodo foi extinto pela adição de 450 ml de Na2SO3 aq. a 20 % p/p, a mistura tornou-se amarela, mas após repousar tornou- se acastanhada novamente, adição de mais quantidade de Na2SO3 aq. (50 ml) tornou a mistura amarela, mas tornou-se acastanhada novamente. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com TBME (4 x 150 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com 200 ml de salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a vácuo a 30 °C. O produto (III-1-b) foi obtido como sólido acastanhado com 72,2 % de rendimento bruto (65,7 % de rendimento corrigido) (35,4 g, HPLC de pureza (Condição A): 92,3 % de área, qRMN: 91 % p/p). O produto foi purificado por recristalização em 2-propanol sob refluxo (2 ml/bruto g) com 63 % de rendimento (23,9 g, pureza HPLC (Condição A): 99,3 área %, qRMN: 99 % p/p). RMN de 1H (CDC13): δ 2,73 (s, 3H). RMN de 13C (CDC13): δ 175,9, 124,8, 18,9.

[0250] O intermediário iodado (Ill-1-b) foi convertido com sucesso em compostos (II-1-a) usando as condições do Exemplo 3 - Etapa 2 (CO, Pd(OAc)2, Xantphos) ou as condições de Exemplo 9 (CO, Pd(PPh3)2Cl2). Exemplo 6: Iodinação de Sandmeyer usando nitrito de sódio levando a (III- 1-b)

[0251] A uma mistura de AMTD (58 mg, 0,50 mmol) e ácido para- toluenossulfônico monoidratado (305 mg, 1,74 mmol) em MeCN anidro (2 ml) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (70 mg, 1,01 mmol) e potássio iodeto (215 mg, 1,3 mmol) em água (0,5 ml) a 0 °C ao longo de 5 min (solução incolor tornou-se amarela após a primeira gota e, em seguida, em direção a um xarope preto, mas termina como uma solução preta no final da adição) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com NaHCO3 sat. (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (1 - 2 mbar, 30 °C) até a secura proporcionando 149 mg como óleo escuro. HPLC-MS (Condições D): 90 % de área. (CDC13): δ 2,73 (s, 3H), RMN de 13C (CDCI3): δ 175,9, 124,8, 18,9. Exemplo 7: Etoxicarbonilação através de troca de lítio

[0252] A introdução do grupo alcoxicarbonila no tiadiazol também foi conduzida por troca de lítio:

[0253] Em um recipiente de vidro de três gargalos equipado com gás entrada, funil de gotejamento e termômetro 10,0 g (55,87 mmol, 1 eq) de composto (III-1-a) foram dissolvidos em 100 ml de MeTHF seco sob argônio. A mistura resultante foi resfriada a -65 °C. Em seguida 15,6 g (22,0 ml, 55,87 mmol) de hexil-lítio em hexano (33%) foram adicionados gota a gota durante 20 min enquanto a temperatura foi mantida a - 65 °C. Após a adição completa, a mistura de reação marrom obtida foi amostrada: mistura de reação + cloroformiato de etila + água + TBME.

[0254] A fase TBME foi analisada por HPLC (Condição B). Por controle em processo, 5,5% do material de partida não reagido foi detectado, portanto, 2,2 ml (5,58 mmol) de hexil-lítio em hexano foram adicionados à mistura de reação a -65 °C. Vinte minutos depois, o consumo completo do brometo de partida foi detectado, portanto, a mistura de reação foi transferida através de uma cânula resfriada para a mistura pré-resfriada de 32 ml (335,16 mmol, 6 eq) de cloroformato de etil e 30 ml de MeTHF seco a - 65 °C durante 15 min. Depois disso, a mistura de reação laranja escura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e, em seguida, 200 ml de água deionizada foram adicionados. As fases foram separadas e a fase orgânica seca sobre Na2SO4 e concentrada para obter 13,2 g de produto bruto marrom. Oito gramas do produto bruto foram purificados por destilação a vácuo a 1 mbar e quatro frações foram coletadas. Após destilação, a fração recolhida foi combinada e 1,9 g de produto (rendimento: 29 %, pureza de HPLC (condição B): 92 %) obtido como óleo incolor. RMN de 1H (CDCl3): δ 4,51 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,77 (s, 311), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN de 13C (CDCl3): δ 178,8, 175,2, 158,6, 63,4, 19,1, 14,3. Exemplo 8: Etoxicarbonilação com Fe(CO) 5

[0255] Alcoxicarbonilação também foi realizada com sucesso na presença de

Fe(CO)5:

[0256] Sob atmosfera inerte, uma autoclave de 270 ml a 20 - 25 °C foi carregada com: 5,0 g (28,0 mmol, 1,0 eq.) de composto bruto (III-1-a) (pureza: 96 % p/v, contendo diclorometano a 3 %), 50,0 ml (10 vol.) de etanol seco (água 256 ppm), e 3,0 g (36,55 mmol, 1,3 eq.) de NaOAc (água 256 ppm). Nitrogênio foi borbulhado através desta mistura durante 5 minutos, em seguida 80,0 mg (0,14 mmol, 0,005 eq. molar) de Xantphos, 31,5 mg (0,14 mmol, 0,005 eq. molar) de Pd(OAc)2 e 376 µL (560 mg, 2,86 mmol, 0,1 eq) de Fe(CO)s (d: 1,45 g/ml) foram adicionados. O frasco foi fechado, purgado com nitrogênio quatro vezes, em seguida purgado com CO quatro vezes, em seguida preenchido com CO a 4 bar. Durante a agitação intensa, a mistura foi aquecida a 65 °C. A pressão atingiu 5 bar durante o aquecimento. A reação foi mantida a 65 °C, enquanto a pressão foi mantida a 4 bar até que a reação estivesse completa (~ 24 horas). A reação foi monitorada por GC (Condição A), Amostragem: 0,4 ml de mistura de reação diluída com 3,6 ml de EtOH). Conversão por GC: depois de 17,5 h: 59 %, depois de 24 h: 84,5 %. Exemplo 9: Etoxicarbonilação com catalisador de Pd(PPh 3)2Cl 2

[0257] Alcoxicarbonilação também foi realizada com sucesso na presença de Pd(PPh3)2Cl2 como catalisador.

[0258] Alcoxicarbonilação no intermediário bromado (III-1-a)

[0259] Sob atmosfera inerte, autoclave de 800 ml com agitação magnética a 20 -

25 °C foi carregada com: 5,0 g (27,9 mmol, 1,0 eq.) de destilado (III-1-a), 140 ml (28 de vol) de etanol seco, e 5 ml (3,64 g, 35,9 mmol, 1,28 eq.) de TEA. Esta mistura foi purgada com nitrogênio durante 10 minutos, em seguida, 1,0 g (1,42 mmol, 0,05 eq.) de Pd(PPh3)2Cl2 foram adicionados. O frasco foi fechado, purgado com nitrogênio três vezes, em seguida purgado com CO três vezes, em seguida, preenchido com CO a 5 bar. Durante a agitação intensa, a mistura foi aquecida a 100 °C, enquanto a pressão aumentou para 6,5 bar e foi agitada até a conclusão (~31 horas). A reação foi monitorada por LCMS (Condição B) após 8 horas, após 14 horas e após 31 horas (Amostragem: 150 µL de mistura de reação foi filtrada em Celite, lavada com etanol (2 x 150 µL) e usada diretamente). Em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de 5 g Celite e lavada com 2 x 50 ml de EtOH. O EtOH foi evaporado a partir do filtrado a vácuo a 40 °C para dar 12,09 g de sólido marrom, que foi colocado em suspensão em 150 ml de TBME. Em seguida, a fase orgânica foi lavada com 3 x 50 ml de água, em seguida, evaporada a vácuo a 40 °C para dar mistura amarela de óleo e sólido. Rendimento bruto: 82,5 % (3,96 g), LCMS (Condição B): 42 % de área. RMN de 1H: estimativa de 66 n/n% (sem considerar PPh3O).

[0260] Alcoxicarbonilação no intermediário iodado (III-1-b)

[0261] Um recipiente de autoclave foi carregado com composto (III-1-b) (1 g, 4,34 mmol), TEA(0,75 ml, 5,34 mmol), diclorobis(trienilfosfina)paládio(II) (60 mg, 0,08 mmol) em etanol anidro (20 ml). Recipiente depois foi purgado com monóxido de carbono duas vezes e pressurizado a 10 bars e aquecido a 110 °C. O monitoramento de HPLC-MS (Condições D) mostrou conversão completa em 4 h. A mistura foi filtrada em Celite, sólidos lavados com EtOH (20 ml) e filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (1 - 2 mbar, 40 °C) até a secura proporcionando um sólido laranja amarelo. Este último foi solubilizado em diclorometano (5 ml) e TBME (15 ml) foi adicionado até a formação de um precipitado. Este sólido esbranquiçado foi removido por filtração e lavado com TBME (10 ml) e o filtrado foi concentrado sob alto vácuo (2 mbar, 40°C) até a secura proporcionando 854 mg como um sólido laranja. Pureza foi estimada a 59 % em peso com base em RMN de 1H (sal de PPh3O e TEA-HI detectados), levando a 67% de rendimento corrigido. Exemplo 10: Etoxicarbonilação com catalisador de Pd(OAc) 2 PPh 3

[0262] Alcoxicarbonilação também foi realizada com sucesso na presença Pd(OAc)2 - PPh3 como catalisador.

[0263] Sob atmosfera inerte, autoclave de 250 ml com mecânico agitação a 20 - 25 °C foi carregada com: 3,75 g (20,9 mmol, 1,0 eq.) de destilado (III-1-a), 105 ml (28 vol.) de etanol seco, e 3,75 ml (2,73 g, 26,99 mmol, 1,29 eq.) de TEA. Esta mistura foi purgada com nitrogênio durante ID minutos, em seguida, 578 mg (1,05 mmol, 0,105 eq.) de PPh3, e 235 mg (11,17 mmol, 0,05 eq.) de Pd(OAc)2 foram adicionados. O frasco foi fechado, purgado com nitrogênio três vezes, em seguida, purgado com CO três vezes, em seguida preenchido com CO a 5 bar. Durante a agitação intensa, a mistura foi aquecida a 100°C, enquanto a pressão aumentou para 6,5 bar e foi agitada até à conclusão (~17 horas). A reação foi monitorada por HPLC (Condições B) após 17 horas (Amostragem: 150 µl de mistura de reação foi filtrada em Celite, lavada com etanol (2 x 150 µl) e usada diretamente). Em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de 5 g de Celite e lavada com 2 x 50 ml de EtOH. O EtOH foi evaporado a partir do filtrado a vácuo a 40°C para dar 7,03 g de sólido marrom, que foi colocado em suspensão em 150 ml de TBME. Em seguida a fase orgânica foi lavada com 3 x 50 ml de água, em seguida, evaporada a vácuo a 40°C para dar mistura amarela de óleo e sólido. Rendimento bruto: 84,7% (3,05 g), LCMS (Condições B): 71% de área. RMN de 1H: estimativa de 80 n/n% (sem considerar PPh3O).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de fabricação de um composto da Fórmula (I): ou um sal do mesmo, em que R1 representa metila ou metil-d3; o dito processo caracterizado por compreender as seguintes etapas: a) conduzir uma reação de alcoxicarbonilação em um composto da Fórmula em que X representa halo; e R1 representa metila ou metil-d3; para obter um composto da Fórmula (II): em que R 1 representa metila ou metil-d3; e R 2 representa alquila ou arilalquila; e b) formar o composto da Fórmula (I) reagindo o composto da Fórmula (H) com monoidrato de hidrazina.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar bromo ou iodo.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R2 representar metila ou etila.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a reação de alcoxicarbonilação da etapa a) ser realizada na presença de monóxido de carbono, um catalisador de paládio, uma base e um solvente de álcool, e opcionalmente na presença de um ligante organofosforado.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o catalisador de paládio ser Pd(OAc)2, o ligante organofosforado ser 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), a base ser acetato de sódio e o solvente ser selecionado a partir de etanol, metanol e misturas de éter metil terc- butílico com etanol ou metanol.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, caracterizado por etapa a) ser realizada em etanol como solvente ou em uma mistura de etanol e éter metil terc-butílico.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado por etapa a) ser realizada a uma temperatura variando de 50 °C a 150 °C.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado por etapa a) ser realizada na presença de Fe(CO)5.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o catalisador de paládio ser cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)2Cl2), a base é trietilamina e o solvente ser etanol.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a reação de alcoxicarbonilação da etapa a) ser realizada por troca de lítio contactando primeiro o composto da Fórmula (III) com um reagente de organolítio; e, em seguida, adicionando um cloroformato ou um cianoformato.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o reagente de organolítio ser n-hexilítio e o cloroformato ser um cloroformato de alquila.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por compreender uma etapa preliminar de reação de Sandmeyer em um composto da Fórmula (IV): ou um sal do mesmo, em que R1 representa metila ou metil-d3; levando ao composto da Fórmula (III).

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a reação de Sandmeyer ser realizada na presença de nitrito de sódio e bromo de hidrogênio, em um meio aquoso.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a reação de Sandmeyer ser realizada na presença de nitrito de terc-butila e iodo ou na presença de iodeto de potássio e ácido p-toluenossulfônico.

15. Processo de fabricação de 3-(metil-d3)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (IV-2): ou um sal do mesmo, caracterizado por compreender as seguintes etapas: a) reagir d3-acetonitrila com etanol na presença de HCl para formar o sal de Pinner da Fórmula (VI-2): b) reagir sal de Pinner (VI-2) com amônia para formar d3-acetamidina (V- 2), ou um sal do mesmo: e c1) reagir d3-acetamidina (V-2) com bromo, tiocianato e metóxido de sódio para dar o composto da Fórmula (IV-2); ou c2) reagir d3-acetamidina (V-2) primeiro com hipoclorito de sódio (NaOCl) e, em seguida, com tiocianato para dar o composto da Fórmula (IV-2).